三唑氨基甲酸酯吡啶基磺酰胺作为LPA受体拮抗剂及其用途的制作方法

三唑氨基甲酸酯吡啶基磺酰胺作为lpa受体拮抗剂及其用途
1.相关申请的交叉引用
2.本技术根据美国35 u.s.c.
§
119(e)要求2019年11月15日提交的美国临时申请62/935,936的权益，该临时申请据此全文以引用方式并入本文用于所有目的。
技术领域
3.本公开涉及结合溶血磷脂酸(lpa)受体(诸如lpar1)并用作其拮抗剂的化合物。本公开还涉及化合物用于治疗和/或预防与一种或多种lpa受体相关的疾病和/或病症(例如lpar1相关的疾病或病症)的用途。


背景技术：

4.溶血磷脂酸(单酰基-甘油-3-磷酸酯，lpa)是可例如通过酶自分泌运动因子由溶血磷脂酰胆碱(lpc)制得的一类生物活性磷脂。典型的lpa具有甘油、在sn-1位置处的酯键连接的脂肪酸以及在sn-3位置处的磷酸酯头部基团。已经鉴定出具有各种脂肪酸的lpa，包括棕榈酰lpa(16:0)、硬脂酰lpa(18:0)、油酰基lpa(18:1)、亚油酰基lpa(18:2)和花生四烯酰基lpa(20:4)。lpa通过视紫红质样g蛋白偶联受体(gpcr)家族施加广泛的细胞应答，诸如增殖、分化、存活、迁移、粘附、侵入和形态发生。已经对六种lpa受体进行了表征，并且发现它们的组织分布和下游信号传导通路不同。这六种lpa受体通常可互换地称为lpar1-6(基因)或lpa1-6(蛋白质)。已经显示lpa受体介导的信号传导影响许多生物过程，诸如伤口愈合、免疫、致癌、血管新生和神经形成。
5.涉及lpa受体缺陷型小鼠或某些工具化合物的体内研究已经表明lpa受体在多种疾病(包括癌症、纤维化、炎症、疼痛和心血管疾病)中作为可能的药物靶标的潜能。最近，已经在临床上结合纤维化疾病状态(诸如特发性肺纤维化(ipf)和全身性硬化症)研究了lpar1拮抗剂。
6.但仍然需要具有期望的选择性、效力、代谢稳定性或减少的有害作用的lpa拮抗剂。


技术实现要素：

7.本公开提供了可用作溶血磷脂酸受体1(lpar1)的抑制剂的化合物。本公开还涉及化合物用于通过所述化合物结合lpar1来治疗和/或预防疾病和/或病症的用途。
8.在一个实施方案中，本文提供了式(i)的化合物，
[0009][0010]
或其药学上可接受的盐，
[0011]
其中：
[0012]
r1为任选地被1至3个取代基取代的c
1-6
烷基，这些取代基独立地选自卤素、氰基、c
1-3
烷氧基、
–
n(r
1a
)2、
–
c(o)or
1a
、
–
c(o)n(r
1a
)2、
–
nr
1a
c(o)r
1a
、
–
nr
1a
c(o)or
1a
、
–
s(o)
0-2r1a
、
–
s(o)2n(r
1a
)2和
–
nr
1a
s(o)2r
1a
，其中每个r
1a
独立地为h或c
1-6
烷基；或
[0013]
r1为c
3-6
环烷基；6至10元芳基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至10元杂环基；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂芳基，其中每个环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选地被1至3个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、氰基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、
–
n(r
1a
)2、
–
c(o)n(r
1a
)2、
–
nr
1a
c(o)r
1a
、
–
s(o)
0-2r1a
、
–
s(o)2n(r
1a
)2和
–
nr
1a
s(o)2r
1a
，其中每个r
1a
独立地为h或c
1-6
烷基；或
[0014]
r1为-o-r
1b
或-n(r
1b
)2，其中每个r
1b
独立地为h、c
1-6
烷基或c
3-6
环烷基，其中每个c
1-6
烷基或c
3-6
环烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和-c(o)n(r
1c
)2的取代基取代，其中每个-r
1c
独立地为h或c
1-3
烷基；
[0015]
r2为氢或任选地被1至3个取代基取代的c
1-6
烷基，这些取代基独立地选自氘、卤素、氰基、c
1-3
烷氧基和c
3-10
环烷基；或
[0016]
r2为任选地被1至3个取代基取代的c
3-6
环烷基，这些取代基独立地选自卤素、氰基、c
1-3
烷氧基和c
1-6
烷基；
[0017]
r3为氢、卤素、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、-o-r
3a
或-n(r
3a
)2，其中该c
1-6
烷基任选地被1至3个独立地选自c
1-3
烷氧基和卤素的取代基取代，并且其中每个r
3a
独立地为任选地被1至3个卤素取代的c
1-3
烷基；或
[0018]
每个r4独立地为氘、卤素、c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基或c
1-3
烷氧基，其中该c
1-6
烷基或c
3-10
环烷基任选地被1至3个卤素取代：
[0019]
n为0、1或2；
[0020]
r5为任选地被1至3个取代基取代的c
1-6
烷基，这些取代基独立地选自卤素、氰基、c
1-3
烷氧基、-c(o)n(r
1a
)和-n(r
1a
)2，其中每个r
1a
独立地为h、c
1-6
烷基或c
3-10
环烷基；或
[0021]
r5为c
3-6
环烷基或具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至6元杂环基，其中该环烷基或杂环基任选地被1至3个独立地选自卤素、氰基、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基的取代基取代；
[0022]
x为nh或o；
[0023]
y为氢或任选地被1至3个取代基取代的c
1-6
烷基，这些取代基独立地选自卤素、氰基、c
1-3
炔基、c
1-3
烷氧基和-c(o)nh-ry，其中ry为c
1-3
烷基；并且
[0024]
z为c
1-8
烷基；c
1-6
烷氧基；c
3-6
环烷基；c
6-12
芳基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至12元杂环基；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至12元杂芳基，其中该烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基各自任选地被1至3个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、氰基、c
1-3
烷基、c
1-3
烯基、c
1-3
烷氧基和c
3-6
环烷基，其中该c
1-3
烷基任选地被1至3个选自c
1-3
烷氧基和卤素的取代基取代；或
[0025]
y和z与它们所连接的碳一起形成c
3-6
环烷基；c
6-12
芳基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至12元杂环基；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至12元杂芳基，其中该环烷基、芳基、杂环基或杂芳基各自任选地被1至3个取代基取代，这些取代基独立地选自氰基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
6-10
芳基和卤素，其中该c
1-3
烷基任选地被1至3个独立地选自c
1-3
烷氧基和卤素的取代基取代，并且其中该c
6-10
芳基任选地被1至3个独立地选自c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基和卤素的取代基取代。
[0026]
在一些实施方案中，本文提供了药物组合物，这些药物组合物包含本文提供的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂或载体。在一些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂或载体。
[0027]
在一些实施方案中，本文提供的药物组合物还包含一种或多种(例如一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)附加治疗剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物还包含治疗有效量的一种或多种(例如一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)附加治疗剂或其药学上可接受的盐。
[0028]
在一些实施方案中，本公开提供了抑制对其有需要的受试者的lpar1活性的方法，这些方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(例如式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物)或其药学上可接受的盐，或本文提供的药物组合物。
[0029]
在一些实施方案中，本公开提供了治疗患有lpar1介导的病症的患者的方法，这些方法包括向患者施用治疗有效量的本文提供的化合物(例如式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物)或其药学上可接受的盐，或本文提供的药物组合物。
具体实施方式
[0030]
本公开涉及lpa受体拮抗剂，诸如lpar1的拮抗剂。本公开还涉及与lpar1拮抗剂有关的组合物和方法，以及此类化合物用于治疗和/或预防lpar1介导的疾病和病症的用途。本公开还涉及治疗和/或预防肝病的组合物和方法，包括lpar1拮抗剂与一种或多种附加治疗剂组合。
[0031]
通常认为患有某些lpar1介导的疾病(诸如癌症、纤维化、炎症、疼痛、心血管疾病或肝病，包括非酒精性脂肪性肝病(nafld)和非酒精性脂肪性肝炎(nash))的患者可受益于用lpar1拮抗剂和任选的一种或多种附加治疗剂治疗。
[0032]
定义和一般参数
[0033]
进行以下描述时应理解，本公开被认为是所要求保护的主题的例证并且不旨在将所附权利要求限制于所说明的具体实施方案。本公开通篇使用的标题是为了方便而提供
的，并且不应被解释为以任何方式限制权利要求。在任何标题下例示的实施方案可与在任何其他标题下例示的实施方案组合。
[0034]
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。必须注意的是，如本文和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“化合物”包括多种此类化合物，并且提及“测定”包括参考本领域技术人员已知的一种或多种测定和其等同物，等等。
[0035]
如本说明书中所用，以下术语和短语通常旨在具有如下所述的含义，除非使用它们的上下文另有指示。
[0036]
不在两个字母或符号之间的破折号(
“‑”
)用于指示取代基的连接点。例如，-conh2通过碳原子连接。化学基团前端或末端的破折号是为了方便；可在没有一个或多个破折号的情况下描绘化学基团，而不会丧失其普通含义。通过结构中的线绘制的波浪线指示基团的附接点。除非化学或结构需要，否则不由书写或命名化学基团的顺序指示或暗示方向性。从环的中心出来的实线指示环上的取代基的连接点可在任何环原子处。例如，以下结构中的ra可连接到五个碳环原子中的任一个碳环原子，或ra可置换连接到氮环原子的氢：
[0037][0038]
前缀“c
u-v”指示以下基团具有u个至v个碳原子。例如，“c
1-6
烷基”指示烷基基团具有1个至6个碳原子。同样，术语“x-y元”环(其中x和y是数值范围，诸如“3元至12元杂环基”)是指含有x-y个原子(例如3-12个)的环，其中至多80％可以是杂原子，诸如n、o、s、p，并且剩余的原子是碳。
[0039]
而且，可使用或可不使用某些常用的另选化学名称。例如，二价基团(诸如二价“烷基”基团、二价“芳基”基团等)也可分别称为“亚烷基”基团(“alkylene”group或“alkylenyl”group或alkylyl group)、“亚芳基”基团(“arylene”group或“arylenyl”group或arylyl group)。
[0040]“本文公开的化合物”或“本公开的化合物”或“本文提供的化合物”或“本文所述的化合物”是指式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物。还包括本文提供的特定化合物1至164(例如表1至表7)。
[0041]
本文提及的“约”值或参数包括(并描述)涉及该值或参数本身的实施方案。在某些实施方案中，术语“约”包括指示量
±
10％。在其他实施方案中，术语“约”包括指示量
±
5％。在某些其他实施方案中，术语“约”包括指示量
±
1％。而且，对于术语“约x”包括对“x”的描述。而且，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一个”和“该”包括复数指代。因此，例如，提及“化合物”包括多种此类化合物，并且提及“测定”包括参考本领域技术人员已知的一种或多种测定和其等同物。
[0042]“烷基”是指无支链或支链的饱和烃链。如本文所用，烷基具有1至20个碳原子(即c
1-20
烷基)、1至8个碳原子(即c
1-8
烷基)、1至6个碳原子(即c
1-6
烷基)、1至4个碳原子(即c
1-4
烷基)或1至3个碳原子(即c
1-3
烷基)。烷基基团的示例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。当具有特定碳数的烷基残基由化学名称命名或通过分子式鉴定时，可涵盖具有该碳
数的所有位置异构体；因此，例如，“丁基”包括正丁基(即-(ch2)3ch3)、仲丁基(即-ch(ch3)ch2ch3)、异丁基(即-ch2ch(ch3)2)和叔丁基(即-c(ch3)3)；并且“丙基”包括正丙基(即-(ch2)2ch3)和异丙基(即-ch(ch3)2)。
[0043]“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键并且具有2至20个碳原子(即c
2-20
烯基)、2至8个碳原子(即c
2-8
烯基)、2至6个碳原子(即c
2-6
烯基)或2至4个碳原子(即c
2-4
烯基)的脂族基团。烯基基团的示例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基)。
[0044]“烷氧基”是指基团“烷基-o
‑”
。烷氧基基团的示例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。
[0045]“酰基”是指基团-c(o)r，其中r为氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；它们中的每一者能够任选地被取代，如本文所定义。酰基的示例包括甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基-羰基和苯甲酰基。
[0046]“氨基”是指基团-nr
yrz
，其中ry和rz独立地选自由以下项组成的组：氢、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；它们中的每一者能够任选地被取代。
[0047]“芳基”是指具有单个环(例如单环)或包含稠合系统的多个环(例如双环或三环)的芳香族碳环基团。如本文所用，芳基具有6个至20个环碳原子(即c
6-20
芳基)、6个至12个碳环原子(即c
6-12
芳基)或6至10个碳环原子(即c
6-10
芳基)。芳基的示例包括苯基、萘基、芴基和蒽基。然而，芳基不涵盖以下定义的杂芳基或以任何方式与其重叠。如果一个或多个芳基基团与杂芳基环稠合，则所得环系为杂芳基。
[0048]“氰基”或“甲腈”是指基团-cn。
[0049]“环烷基”是指具有单个环或包含稠合、桥连和螺环系的多个环的饱和或部分饱和环状烷基基团。术语“环烷基”包括环烯基基团(即具有至少一个双键的环状基团)。如本文所用，环烷基具有3个至20个环碳原子(即c
3-20
环烷基)、3个至12个环碳原子(即c
3-12
环烷基)、3个至10个环碳原子(即c
3-10
环烷基)、3个至8个环碳原子(即c
3-8
环烷基)或3个至6个环碳原子(即c
3-6
环烷基)。环烷基的示例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
[0050]“稠合”是指一个环与相邻环结合。
[0051]“桥连”是指环稠合，其中环上的非相邻原子通过二价取代基(诸如亚烷基基团，含有一个或两个杂原子的亚烷基基团)或单个杂原子连接。奎宁环基和金刚烷基是桥连环系的示例。
[0052]“螺”是指通过两个键在同一碳原子处连接的环取代基。螺基团的示例包括1,1-二乙基环戊烷、二甲基-二氧戊环和4-苄基-4-甲基哌啶，其中环戊烷和哌啶分别是螺取代基。
[0053]“卤素”或“卤基”包括氟、氯、溴和碘。
[0054]“杂芳基”是指具有单个环、多个环或多个稠合环的芳香族基团，其中一个或多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。如本文所用，杂芳基包括1至20个碳环原子(即c
1-20
杂芳基)、3至12个碳环原子(即c
3-12
杂芳基)或3至8个碳环原子(即c
3-8
杂芳基)；以及独立地选自氮、氧和硫的1个至5个环杂原子、1个至4个环杂原子、1个至3个环杂原子、1个至2个环杂原子或1个环杂原子。杂芳基基团的示例包括嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、哒嗪基、苯并噻唑基和吡唑基。杂芳基不涵盖如上文所定义的芳基或与其重叠。
[0055]“杂环基”或“杂环”(“heterocyclic ring”或“heterocycle”)是指非芳香族环状烷基基团，其中一个或多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。如本文所用，除非另有指示，否
则“杂环基”或“杂环”是指饱和或部分饱和的环，例如，在一些实施方案中，“杂环基”或“杂环”是指在指定的情况下部分饱和的环。术语“杂环基”或“杂环”包括杂环烯基基团(即具有至少一个双键的杂环基基团)。杂环基可以是单个环或多个环，其中该多个环可以是稠合的、桥连的或螺的。如本文所用，杂环基具有2至20个碳环原子(即c
2-20
杂环基)、2至12个碳环原子(即c
2-12
杂环基)、2至10个碳环原子(即c
2-10
杂环基)、2至8个碳环原子(即c
2-8
杂环基)、3至12个碳环原子(即c
3-12
杂环基)、3至8个碳环原子(即c
3-8
杂环基)或3至6个碳环原子(即c
3-6
杂环基)；具有独立地选自氮、硫或氧的1个至5个环杂原子、1个至4个环杂原子、1个至3个环杂原子、1个至2个环杂原子或1个环杂原子。杂环基基团的示例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丁烷基、二氧戊环基、氮杂环丁烷基和吗啉基。如本文所用，术语“杂环”、“杂环基”和“杂环”可互换使用。
[0056]“羟基”(“hydroxy”或“hydroxyl”)是指基团-oh。
[0057]“氧代基”是指基团(＝o)或(o)。
[0058]“磺酰基”是指基团-s(o)2rc，其中rc为烷基、杂环基、环烷基、杂芳基或芳基。磺酰基的示例是甲基磺酰基、乙基磺酰基、苯基磺酰基和甲苯磺酰基。
[0059]
除非另有说明，否则每当基团的图形表示终止于单键键合的氮原子时，该基团表示-nh2基团。类似地，除非另有表达，否则根据本领域技术人员完成化合价或提供稳定性的知识，氢原子在必要时被暗示和认为存在。
[0060]
术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且描述包括其中所述事件或情况发生的实例和其中所述事件或情况没有发生的实例。而且，术语“任选地取代的”意指指定原子或基团上的任一个或多个氢原子可以或可以不被除氢以外的部分替代。
[0061]
术语“取代的”意指指定原子或基团上的任一个或多个氢原子被一个或多个除氢以外的取代基替代，条件是不超过指定原子的正常价。该一个或多个取代基包括但不限于烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、胺基、酰氨基、脒基、芳基、叠氮基、氨基甲酰基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、卤基、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、羟基、肼基、亚氨基、氧代基、硝基、烷基亚磺酰基、磺酸、烷基磺酰基、硫氰酸酯、硫醇、硫酮或它们的组合。通过定义具有无限附加的进一步取代基的取代基而获得的聚合物或类似的不定结构(例如，具有取代的烷基的取代的芳基，该取代的烷基自身被取代的芳基基团取代，该取代的芳基基团被取代的杂烷基基团进一步取代等)并不旨在包括在本文中。除非另有说明，否则本文所述化合物中的连续取代的最大数目是三个。例如，具有两个其他取代的芳基基团的取代的芳基基团的连续取代限于((取代的芳基)取代的芳基)取代的芳基。类似地，以上定义不旨在包括不允许的取代模式(例如，被5个氟取代的甲基或具有两个相邻氧环原子的杂芳基基团)。此类不允许的取代模式是技术人员熟知的。当用于修饰化学基团时，术语“取代的”可描述本文所定义的其他化学基团。例如，术语“取代的芳基”包括但不限于“烷基芳基”。除非另有说明，否则其中基团被描述为任选地取代的，这些基团的任何取代基本身是未被取代。
[0062]
在一些实施方案中，术语“取代的烷基”是指具有一个或多个取代基的烷基基团，该一个或多个取代基包括羟基、卤素、氨基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。在另外的实施方案中，“取代的环烷基”是指具有一个或多个取代基的环烷基基团，该一个或多个取代基包括烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氨基、烷氧基、卤素、氧代基和羟
基；“取代的杂环基”是指具有一个或多个取代基的杂环基基团，该一个或多个取代基包括烷基、氨基、卤代烷基、杂环基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤素、氧代基和羟基；“取代的芳基”是指具有一个或多个取代基的芳基基团，该一个或多个取代基包括卤素、烷基、氨基、卤代烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、烷氧基和氰基；“取代的杂芳基”是指具有一个或多个取代基的杂芳基基团，该一个或多个取代基包括卤素、氨基、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷氧基和氰基，并且“取代的磺酰基”是指基团-s(o)2r，其中r被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基包括烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。在其他实施方案中，该一个或多个取代基可进一步被卤基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代，其中的每一者被取代。在其他实施方案中，取代基可进一步被卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代，其中的每一者未被取代。
[0063]
在一些实施方案中，取代的环烷基、取代的杂环基、取代的芳基和/或取代的杂芳基包括在环原子上具有取代基的环烷基、杂环基、芳基和/或杂芳基，该环烷基、杂环基、芳基和/或杂芳基与化合物的其余部分连接。例如，在以下部分中，环丙基被甲基基团取代：
[0064][0065]
本文说明性地描述的公开内容可以在不存在本文未具体公开的任何一个或多个要素、一个或多个限制的情况下适当地实践。因此，例如，术语“包含”、“包括”、“含有”等应广泛地理解并且不受限制。另外，本文所采用的术语和表达已经用作描述的术语而非限制性的，并且不意图使用此类术语和表达来排除所示出和描述的特征的任何等同物或它们的部分，但应认识到，在所要求保护的本公开的范围内的各种修改是可能的。
[0066]
本公开的化合物可呈药学上可接受的盐的形式。术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机碱或无机酸和有机碱或有机酸)制备的盐。本公开的化合物可呈药学上可接受的盐的形式。术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机碱或无机酸和有机碱或有机酸)制备的盐。在本公开的化合物含有一个或多个酸性或碱性基团的情况下，本公开还包括其相应的药学上或毒理学上可接受的盐，特别是其药学上可利用的盐。因此，含有酸性基团的本公开的化合物可存在于这些基团上，并且可根据本公开用作例如碱金属盐、碱土金属盐或铵盐。此类盐的更精确的示例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或具有氨或有机胺(例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺)、氨基酸或本领域技术人员已知的其他碱的盐。含有一个或多个碱性基团(即可质子化的基团)的本公开的化合物可以其与无机酸或有机酸的加成盐的形式存在并且可根据本公开使用。合适的酸的示例包括氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸和本领域技术人员已知的其他酸。
[0067]
如果本公开的化合物在分子中同时含有酸性基团和碱性基团，则除了所提及的盐形式之外，本公开还包括内盐或甜菜碱(两性离子)。相应的盐可通过本领域技术人员已知的常规方法获得，例如，通过使这些与有机或无机酸或碱在溶剂或分散剂中接触，或通过与其他盐的阴离子交换或阳离子交换来获得。
[0068]
本公开还包括本公开的化合物的所有盐，其由于低生理相容性而不直接适用于药物，但其可例如用作化学反应的中间体或用于制备药学上可接受的盐。可用于与下面的化合物反应以形成药学上可接受的盐(分别为酸加成盐或碱加成盐)的酸和碱是本领域技术人员已知的。类似地，由下面的化合物制备药学上可接受的盐的方法(在公开后)是本领域技术人员已知的，并且在例如berge等人，journal of pharmaceutical science，1977年1月，第66卷第1期和其他来源中公开。
[0069]
此外，本文公开的化合物可以经受互变异构。在化合物或其前药的互变异构(例如酮-烯醇互变异构)可能发生的情况下，个别形式(例如酮和烯醇形式)各自以及其任何比率的混合物在本公开的范围内。这同样适用于立体异构体，例如对映体、顺式/反式异构体、非对映体、构象异构体等。
[0070]
术语“保护基”是指掩蔽或改变官能团的特性或整个化合物的特性的化合物部分。化学保护基和用于保护/脱保护的策略在本领域中是众所周知的。参见例如“protective groups in organic chemistry”，theodora w.greene，john wiley&sons,inc.，new york，1991年。保护基通常用于掩蔽某些官能团的反应性，以有助于所需化学反应的效率，例如以有序和计划的方式形成和断裂化学键。术语“脱保护”是指去除保护基。
[0071]
技术人员将理解，当替代性取代基的列表包括由于其化合价要求或其他原因而不能用于取代特定基团的成员时，该列表旨在用技术人员的知识解读为仅包括适合于取代特定基团的列表的那些成员。
[0072]
此外，本公开的化合物可以溶剂化物的形式存在，诸如包括作为溶剂化物水的那些，或药学上可接受的溶剂化物，诸如醇，特别是乙醇。“溶剂化物”通过溶剂和化合物的相互作用形成。
[0073]
在某些实施方案中，提供了本文所述化合物或其药学上可接受的盐或其混合物的光学异构体、外消旋物或它们的其他混合物。如果需要，可通过本领域众所周知的方法，例如通过液相色谱法分离异构体。在这些情况下，单一对映体或非对映体，即光学活性形式可通过不对称合成或通过拆分获得。例如，可通过常规方法实现拆分，诸如在拆分剂的存在下的结晶，或使用例如手性高压液相色谱(hplc)柱的色谱。
[0074]“立体异构体”是指由通过相同键键合的相同原子组成但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本发明涵盖各种立体异构体和它们的混合物，并且包括“对映体”，其是指分子彼此为不能重叠的镜像的两个立体异构体。“非对映体”是具有至少两个不对称原子但彼此不是镜像的立体异构体。
[0075]
在一些实施方案中，本文公开的化合物和它们的药学上可接受的盐可包括不对称中心，并且因此可产生对映体、非对映体和可根据绝对立体化学定义为(r)-或(s)-或对于氨基酸定义为(d)-或(l)-的其他立体异构形式。一些实施方案包括所有此类可能的异构体以及它们的外消旋和光学纯形式。光学活性(+)和(-)、(r)-和(s)-或(d)-和(l)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分，例如色谱法和分级结晶。用于制备/分离单独的对映体的常规技术包括从合适的光学纯前体手性合成或使用例如手性高压液相色谱法(hplc)拆分外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。当本文所述的化合物含有烯属双键或其他几何不对称中心时，并且除非另有说明，否则旨在化合物包括e几何异构体和z几何异构体两者。
[0076]
包括本文所述的化合物或它们的药学上可接受的盐、异构体或混合物的本文提供的组合物可包括外消旋混合物或含有对映体过量的一种对映异构体或单一非对映体或非对映体混合物的混合物。这些化合物的所有此类异构形式明确地包括在本文中，就好像每个和每一种异构形式都被具体地和单独地列出一样。
[0077]
本文给出的任何式或结构也旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子替代。可掺入本公开的化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如但不限于2h(氘、d)、3h(氚)、
11
c、
13
c、
14
c、
15
n、
18
f、
31
p、
32
p、
35
s、
36
cl和
125
i。本公开的各种同位素标记的化合物，例如其中放射性同位素诸如3h、
13
c和
14
c并入。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，诸如正电子发射断层扫描术(pet)或单光子发射电子计算机断层扫描术(spect)，包括药物或底物的组织分布测定法，或者可用于患者的放射治疗。本公开的同位素标记的化合物和其前药通常可通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来进行方案或下文所述的实施例和制剂中公开的程序来制备。
[0078]
本公开还包括本文公开的化合物的“氘化类似物”，其中连接到碳原子的1个至n个氢被氘替代，其中n是分子中的氢数。此类化合物可表现出增加的对代谢的抗性，并且因此可用于在施用于哺乳动物(例如人)时延长式(i)的任何化合物的半衰期。参见例如，foster，“deuterium isotope effects in studies of drug metabolism”，trends pharmacol.sci.第5卷(第12期)：第524-527页(1984年)。此类化合物通过本领域熟知的方法合成，例如通过采用一个或多个氢已被氘替代的起始物质。
[0079]
本公开的氘标记或取代的治疗化合物可具有有益的dmpk(药物代谢和药代动力学)特性，其涉及分布、代谢和排泄(adme)。用较重的同位素(诸如氘)取代可提供由更大的代谢稳定性而产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增长、剂量要求降低和/或治疗指数改善。
18
f标记的化合物可用于pet或spect研究。
[0080]
此类较重同位素(特别是氘)的浓度可由同位素富集因子定义。在本公开的化合物中，未特别指定为特定同位素的任何原子意味着表示该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，否则当位置被特别指定为“h”或“氢”时，则该位置被理解为具有其天然丰度同位素组成的氢。因此，在本公开的化合物中，特别指定为氘(d)的任何原子意味着表示氘。
[0081]
此外，本公开提供了药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的本公开的化合物，或其前药化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体。
[0082]“药物组合物”意指一种或多种活性成分，和一种或多种构成载体的惰性成分，以及由任何两种或更多种成分的组合、络合或聚集或由一种或多种成分的解离，或由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用直接或间接得到的任何产物。因此，本公开的药物组合物可涵盖通过将至少一种本公开的化合物和药学上可接受的载体混合而制成的任何组合物。
[0083]
如本文所用，“药学上可接受的载体”包括对所公开的化合物或其用途无害的赋形剂或试剂，诸如溶剂、稀释剂、分散介质、涂料、抗菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。使用此类载体和试剂制备药物活性物质的组合物是本领域众所周知的(参见例如，remington’s pharmaceutical sciences，mace publishing co.，philadelphia，pa，第17版，1985年；以
及modern pharmaceutics,marcel dekker,inc.第3版(g.s.banker&c.t.rhodes编))。
[0084]“ic
50”或“ec
50”是指实现最大期望效果的50％所需的抑制浓度。在许多情况下，本文中最大期望效果是对lpa诱导的lpar1活化的抑制。该术语使用评估lpa诱导的lpar1活性的浓度依赖性抑制的体外测定(诸如钙动员测定)获得。
[0085]“治疗”(“treatment”或“treating”)是用于获得包括临床结果的有益或期望结果的方法。有益或期望的临床结果包括以下中的一者或多者：a)抑制疾病或病症(例如，减少由疾病或病症引起的一种或多种症状，和/或减弱疾病或病症的程度)；b)减缓或阻止与疾病或病症相关联的一种或多种临床症状的发展(例如，稳定疾病或病症，预防或延迟疾病或病症的恶化或进展，和/或预防或延迟扩散(例如，疾病或病症的转移)；和/或c)缓解疾病，即导致临床症状的消退(例如，改善疾病状态、提供疾病或病症的部分或总体缓解、增强另一种药物的效果、延迟疾病的进展、增加生活质量和/或延长生存期)。在一些实施方案中，术语“治疗”意指出于以下目的施用式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或药学上可接受的盐：(i)延迟疾病的发作，即，使疾病的临床症状不会发展或延迟其发展；(ii)抑制疾病，即阻止临床症状的发展；和/或(iii)缓解疾病，即导致临床症状或其严重程度的消退。
[0086]“预防”(“prevention”或“preventing”)意指任何导致疾病或病症的临床症状不发展的疾病或病症的任何治疗。在一些实施方案中，化合物可施用于处于风险或患有疾病或病症家族史的受试者(包括人)。
[0087]“受试者”是指动物，诸如哺乳动物(包括人)，其已经或将是治疗、观察或实验的对象。本文所述的方法可用于人疗法和/或兽医应用。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，受试者是人。
[0088]
本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或氘化类似物的术语“治疗有效量”或“有效量”是指足以在施用于受试者时实现治疗的量，以提供治疗益处，诸如改善症状或减缓疾病进展。例如，治疗有效量可以是足以减轻响应于lpar1拮抗剂的疾病或病症的症状的量。治疗有效量可根据受试者、所治疗的疾病或病症、受试者的体重和年龄、疾病或病症的严重程度以及给药方式而变化，这可由本领域技术人员容易地确定。
[0089]
缩写和缩略语列表
[0090]
缩写
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
含义
[0091]
acn或mecn
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙腈
[0092]
aq.
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
含水的
[0093]
bn
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
苄基
[0094]
copd
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
慢性阻塞性肺病
[0095]
dast
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二乙胺基三氟化硫
[0096]
dcm
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二氯甲烷
[0097]
diea
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n,n-二异丙基乙胺
[0098]
dmf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n,n-二甲基甲酰胺
[0099]
dmso
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二甲基亚砜
[0100]
dppa
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
叠氮磷酸二苯酯
[0101]
ea
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙酸乙酯
[0102]
edta
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙二胺四乙酸
[0103]
esi
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
电喷雾离子化
[0104]
et
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙基
[0105]
et2o
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙醚
[0106]
etoac
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙酸乙酯
[0107]
h或hr(s)
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
小时
[0108]
hbss
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
hank平衡盐溶液
[0109]
hcc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
肝细胞癌
[0110]
hplc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
高效液相色谱法
[0111]
lcms或lc/ms
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
液相色谱法质谱
[0112]
lpa
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
溶血磷脂酸
[0113]
lpc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
溶血磷脂酰胆碱
[0114]
me
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
甲基
[0115]
meoh
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
甲醇
[0116]
ms
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
质谱
[0117]
m/z
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
质荷比
[0118]
nadph
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二氢烟酰胺-腺嘌呤二核苷酸磷酸酯
[0119]
nafld
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
非酒精性脂肪性肝病
[0120]
nash
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
非酒精性脂肪性肝炎
[0121]
nbs
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n-溴代丁二酰亚胺
[0122]
nmr
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
核磁共振光谱
[0123]
pbc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
原发性胆汁性肝硬化
[0124]
pe
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
石油醚
[0125]
psc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
原发性硬化性胆管炎
[0126]
rbf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
圆底烧瓶
[0127]
rpm
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
每分钟转数
[0128]
rt或rt
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
室温
[0129]
sat.
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
饱和
[0130]
tempo
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基
[0131]
tfa
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三氟乙酸
[0132]
thf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
四氢呋喃
[0133]
t3p
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
丙烷膦酸酐
[0134]
如本文所用，“lpar1拮抗剂”是指能够结合和抑制lpar1的任何试剂。lpar1也称为lpa1，是结合脂质信号传导分子溶血磷脂酸(lpa)的gpcr。lpar1的示例性参考序列包括ncbi参考序列np_001392(人蛋白)、np_001277415(小鼠蛋白)、nm_001401(人mrna)和nm_001290486(小鼠mrna)。lpar1拮抗剂可用作完全或部分lpar1激动剂的竞争性抑制剂，或用作反向激动剂。lpar拮抗剂的活性可通过本领域已知的方法(诸如castelino等人，2010 arthritis rheum.，2011年5月，第63卷第5期：第1405-1415页或swaney等人，j pharmacol exp ther.，2011年3月，第336卷第3期：第693-700页中所描述和引用的那些)来测量。
[0135]
如本文所用，“acc抑制剂”是指能够结合和抑制乙酰辅酶a羧化酶(acc)的任何试剂。acc抑制剂可用作acc的抑制剂或部分抑制剂。试剂可以是化学化合物或生物分子(例如蛋白质或抗体)。acc抑制剂的活性可通过本领域已知的方法(诸如美国专利号8,969,557和/或美国专利号10,208,063中所描述和引用的那些，这两篇专利均全文以引用方式并入本文)来测量。
[0136]
如本文所提及，“ask1抑制剂”可以是能够使细胞凋亡信号调节激酶1(ask1)蛋白失活的任何试剂。试剂可以是化学化合物或生物分子(例如蛋白质或抗体)。ask1蛋白活性可通过几种不同方法来测量。例如，ask1蛋白的活性可基于ask1蛋白磷酸化底物蛋白的能力来确定。鉴定ask1抑制剂的方法是已知的(参见例如，u.s.2007/0276050)。示例性ask1底物蛋白包括mapkk3、mapkk4、mapkk6、mapkk7或其片段。ask1蛋白活性还可通过ask1蛋白的磷酸化水平(例如，ask1蛋白中对应于人全长ask1蛋白的苏氨酸838(t838)或小鼠全长ask1蛋白的苏氨酸845(t845)的苏氨酸残基的磷酸化水平)来测量。例如，在ask1蛋白包含全长人ask1蛋白序列的情况下，ask1抑制剂可减弱全长人ask1蛋白序列中t838的磷酸化。针对人ask1 t838或小鼠ask1 t845的位点特异性抗体可用于检测磷酸化水平。
[0137]
如本文所用，“fxr激动剂”是指能够结合和活化法尼酯x受体(fxr)的任何试剂，该受体可称为胆汁酸受体(bar)或nr1h4(核受体亚家族1、h组、成员4)受体。fxr激动剂可用作fxr的激动剂或部分激动剂。试剂可以是化学化合物或生物分子(例如蛋白质或抗体)。fxr激动剂的活性可通过几种不同方法测量，例如，如pellicciari等人，journal of medicinal chemistry，2002年，第15卷第45期：第3569-3572页中所描述的在体外测定中使用荧光共振能量转移(fret)无细胞测定。
[0138]
化合物
[0139]
在一个实施方案中，本文提供了式(i)的化合物，
[0140][0141]
或其药学上可接受的盐，
[0142]
其中：
[0143]
r1为任选地被1至3个取代基取代的c
1-6
烷基，这些取代基独立地选自卤素、氰基、c
1-3
烷氧基、
–
n(r
1a
)2、
–
c(o)or
1a
、
–
c(o)n(r
1a
)2、
–
nr
1a
c(o)r
1a
、
–
nr
1a
c(o)or
1a
、
–
s(o)
0-2r1a
、
–
s(o)2n(r
1a
)2和
–
nr
1a
s(o)2r
1a
，其中每个r
1a
独立地为h或c
1-6
烷基；或
[0144]
r1为c
3-6
环烷基；6至10元芳基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至10元杂环基；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂芳基，其中每个环
烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选地被1至3个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、氰基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、
–
n(r
1a
)2、
–
c(o)n(r
1a
)2、
–
nr
1a
c(o)r
1a
、
–
s(o)
0-2r1a
、
–
s(o)2n(r
1a
)2和
–
nr
1a
s(o)2r
1a
，其中每个r
1a
独立地为h或c
1-6
烷基；或
[0145]
r1为-o-r
1b
或-n(r
1b
)2，其中每个r
1b
独立地为h、任选地被1至3个独立地选自卤素和-c(o)n(r
1c
)2的取代基取代的c
1-6
烷基或c
3-6
环烷基，并且其中每个-r
1c
独立地为h或c
1-3
烷基；
[0146]
r2为氢或任选地被1至3个取代基取代的c
1-6
烷基，这些取代基独立地选自氘、卤素、氰基、c
1-3
烷氧基和c
3-10
环烷基；或
[0147]
r2为任选地被1至3个取代基取代的c
3-6
环烷基，这些取代基独立地选自卤素、氰基、c
1-3
烷氧基和c
1-6
烷基；
[0148]
r3为氢、卤素、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、-o-r
3a
或-n(r
3a
)2，其中c
1-6
烷基任选地被1至3个独立地选自c
1-3
烷氧基和卤素的取代基取代，并且其中每个r
3a
独立地为任选地被1至3个卤素取代的c
1-3
烷基；或
[0149]
每个r4独立地为氘、卤素、c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基或c
1-3
烷氧基，其中c
1-6
烷基或c
3-10
环烷基任选地被1至3个卤素取代：
[0150]
n为0、1或2；
[0151]
r5为任选地被1至3个取代基取代的c
1-6
烷基，这些取代基独立地选自卤素、氰基、c
1-3
烷氧基、-c(o)n(r
1a
)和-n(r
1a
)2，其中每个r
1a
独立地为h、c
1-6
烷基或c
3-10
环烷基；或
[0152]
r5为c
3-6
环烷基或具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至6元杂环基，其中环烷基或杂环基任选地被1至3个独立地选自卤素、氰基、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基的取代基取代；
[0153]
x为nh或o；
[0154]
y为氢或任选地被1至3个取代基取代的c
1-6
烷基，这些取代基独立地选自卤素、氰基、c
1-3
炔基、c
1-3
烷氧基和-c(o)nh-ry，其中ry为c
1-3
烷基；并且
[0155]
z为c
1-8
烷基；c
1-6
烷氧基；c
3-6
环烷基；c
6-12
芳基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至12元杂环基；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至12元杂芳基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基各自任选地被1至3个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、氰基、c
1-3
烷基、c
1-3
烯基、c
1-3
烷氧基和c
3-6
环烷基，其中c
1-3
烷基任选地被1至3个选自c
1-3
烷氧基和卤素的取代基取代；或
[0156]
y和z与它们所连接的碳一起形成c
3-6
环烷基；c
6-12
芳基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至12元杂环基；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至12元杂芳基，其中环烷基、芳基、杂环基或杂芳基各自任选地被1至3个取代基取代，这些取代基独立地选自氰基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
6-10
芳基和卤素，其中c
1-3
烷基任选地被1至3个独立地选自c
1-3
烷氧基和卤素的取代基取代，并且其中c
6-10
芳基任选地被1至3个独立地选自c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基和卤素的取代基取代。
[0157]
在一些实施方案中，式(i)的化合物或其药学上可接受的盐为式(ia)的化合物
[0158][0159]
或其药学上可接受的盐。
[0160]
在式(i)或(ia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，
[0161]
r1为任选地被1至3个取代基取代的c
1-6
烷基，这些取代基独立地选自卤素、氰基、c
1-3
烷氧基、
–
n(r
1a
)2、
–
c(o)or
1a
、
–
c(o)n(r
1a
)2、
–
nr
1a
c(o)r
1a
、
–
nr
1a
c(o)or
1a
、
–
s(o)
0-2r1a
、
–
s(o)2n(r
1a
)2和
–
nr
1a
s(o)2r
1a
，其中每个r
1a
独立地为h或c
1-6
烷基；或
[0162]
r1为c
3-6
环烷基；6至10元芳基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至10元杂环基；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂芳基，其中每个环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选地被1至3个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、氰基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、
–
n(r
1a
)2、
–
c(o)n(r
1a
)2、
–
nr
1a
c(o)r
1a
、
–
s(o)
0-2r1a
、
–
s(o)2n(r
1a
)2和
–
nr
1a
s(o)2r
1a
，其中每个r
1a
独立地为h或c
1-6
烷基；或
[0163]
r1为-o-r
1b
或-n(r
1b
)2，其中每个r
1b
独立地为h、任选地被1至3个独立地选自卤素和-c(o)n(r
1c
)2的取代基取代的c
1-6
烷基或c
3-6
环烷基，并且其中每个-r
1c
独立地为h或c
1-3
烷基；
[0164]
r2为氢或任选地被1至3个取代基取代的c
1-6
烷基，这些取代基独立地选自卤素、氰基、c
1-3
烷氧基和c
3-10
环烷基；或
[0165]
r2为任选地被1至3个取代基取代的c
3-6
环烷基，这些取代基独立地选自卤素、氰基、c
1-3
烷氧基和c
1-6
烷基；
[0166]
r3为氢、卤素、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、-o-r
3a
或-n(r
3a
)2，其中c
1-6
烷基任选地被1至3个独立地选自c
1-3
烷氧基和卤素的取代基取代，并且其中每个r
3a
独立地为任选地被1至3个卤素取代的c
1-3
烷基；或
[0167]
每个r4独立地为氘、卤素、c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基或c
1-3
烷氧基，其中c
1-6
烷基或c
3-10
环烷基任选地被1至3个卤素取代：
[0168]
n为0、1或2；
[0169]
r5为任选地被1至3个取代基取代的c
1-6
烷基，这些取代基独立地选自卤素、氰基、c
1-3
烷氧基、-c(o)n(r
1a
)和-n(r
1a
)2，其中每个r
1a
独立地为h、c
1-6
烷基或c
3-10
环烷基；或
[0170]
r5为c
3-6
环烷基或具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至6元杂环基，其中环烷基或杂环基任选地被1至3个独立地选自卤素、氰基、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基的取代基取代；
[0171]
x为nh或o；
[0172]
y为氢或任选地被1至3个取代基取代的c
1-6
烷基，这些取代基独立地选自卤素、氰基、c
1-3
炔基、c
1-3
烷氧基和-c(o)nh-ry，其中ry为c
1-3
烷基；并且
[0173]
z为c
1-8
烷基；c
1-6
烷氧基；c
3-6
环烷基；c
6-12
芳基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至12元杂环基；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至12元杂芳基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基各自任选地被1至3个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、氰基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基和c
3-6
环烷基，其中c
1-3
烷基任选地被1至3个选自c
1-3
烷氧基和卤素的取代基取代；或
[0174]
y和z与它们所连接的碳一起形成c
3-6
环烷基；c
6-12
芳基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至12元杂环基；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至12元杂芳基，其中环烷基、芳基、杂环基或杂芳基各自任选地被1至3个取代基取代，这些取代基独立地选自氰基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
6-10
芳基和卤素，其中c
1-3
烷基任选地被1至3个独立地选自c
1-3
烷氧基和卤素的取代基取代，并且其中c
6-10
芳基任选地被1至3个独立地选自c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基和卤素的取代基取代。
[0175]
在式(i)或(ia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，
[0176]
r1为任选地被1至3个取代基取代的c
1-6
烷基，这些取代基独立地选自卤素、氰基和c
1-3
烷氧基；或
[0177]
r1为c
3-6
环烷基；具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至6元杂环基；或具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂芳基，其中环烷基、杂环基或杂芳基各自任选地被1至3个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、氰基、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基，其中c
1-3
烷基任选地被1至3个独立地选自卤素或c
1-3
烷氧基的取代基取代；
[0178]
r1为-n(r
1b
)2，其中每个r
1b
独立地为h、c
1-6
烷基或c
3-6
环烷基，其中每个c
1-6
烷基或c
3-6
环烷基任选地被1至3个卤素取代。
[0179]
r2为氢或任选地被1至3个氘或卤素取代的c
1-3
烷基；
[0180]
r3为氢、卤素、c
1-6
烷基、c
1-3
烷氧基，其中c
1-6
烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和c
1-3
烷氧基的取代基取代；
[0181]
r4为卤素；
[0182]
n为0或1；
[0183]
r5为任选地被1至3个取代基取代的c
1-3
烷基，这些取代基独立地选自卤素和氰基；
[0184]
x为nh或o；
[0185]
y为氢或任选地被1至3个取代基取代的c
1-3
烷基，这些取代基独立地选自卤素、氰基和c
1-3
烷氧基；并且
[0186]
z为c
1-8
烷基；c
3-6
环烷基；c
6-10
芳基；或具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，其中c
1-8
烷基、c
3-6
环烷基、c
6-10
芳基或者5或6元杂芳基任选地被1至3个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、c
1-3
烷基、c
1-3
烯基、c
1-3
烷氧基和c
3-6
环烷基，其中c
1-3
烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和c
1-3
烷氧基的取代基取代；或
[0187]
y和z与它们所连接的碳一起形成6至10元芳基，该芳基任选地被1至3个卤素取代。
[0188]
在一些实施方案中，式(i)的化合物或其药学上可接受的盐为式(ii)的化合物
[0189][0190]
或其药学上可接受的盐。
[0191]
在一些实施方案中，式(i)、(ia)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐为式(iia)的化合物
[0192][0193]
或其药学上可接受的盐。
[0194]
在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r1为任选地被1至3个取代基取代的c
1-6
烷基，这些取代基独立地选自卤素、氰基和c
1-3
烷氧基。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r1为任选地被1至3个取代基取代的c
1-3
烷基，这些取代基独立地选自卤素和氰基。在一些实施方案中，该1至3个取代基独立地选自f和氰基。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r1为任选地被氰基取代的c
1-3
烷基。在一些实施方案中，c
1-3
烷基选自各自任选地被1至3个取代基取代的甲基、乙基或异丙基，这些取代基独立地选自卤素、氰基和c
1-3
烷氧基。在一些实施方案中，c
1-3
烷基选自甲基、乙基或异丙基。在一些实施方案中，c
1-3
烷氧基为甲氧基。在一些实施方案中，该1至3个卤素各自独立地选自f和cl。在一些实施方案中，该1至3个卤素中的每一个卤素均为f。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r1为甲基、乙基、异丙基或氰甲基。
[0195]
在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r1为任选地被1至3个取代基取代的c
3-6
环烷基，这些取代基独立地选自卤素、氰基、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基，其中c
1-3
烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和c
1-3
烷氧基的取代基取代。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r1为任选地
被1至3个卤素取代的c
3-6
环烷基。在一些实施方案中，该1至3个卤素各自独立地选自f和cl。在一些实施方案中，该1至3个卤素中的每一个卤素均为f。在一些实施方案中，c
3-6
环烷基为任选地被1至3个取代基取代的环丙基或环丁基，这些取代基独立地选自卤素、氰基、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基，其中c
1-3
烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和c
1-3
烷氧基的取代基取代。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r1为环丙基或环丁基。
[0196]
在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r1为具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至6元杂环基，其中杂环基任选地被1至3个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、氰基、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基，其中c
1-3
烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和c
1-3
烷氧基的取代基取代。在一些实施方案中，该3至6元杂环基具有1或2个独立地选自氮和氧的杂原子。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r1为任选地被1至3个取代基取代的氧杂环丁烷基或氮杂环丁烷基，这些取代基独立地选自卤素、氰基、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基，其中c
1-3
烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和c
1-3
烷氧基的取代基取代。在一些实施方案中，该1至3个卤素中的每一个卤素均为f。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r1为任选地被1至3个取代基取代的氧杂环丁烷基或氮杂环丁烷基，这些取代基独立地选自f和-o-ch3。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r1为
[0197][0198]
在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r1为
[0199][0200]
在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r1为
[0201][0202]
在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r1为具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子并任选地被1至3个取代基取代的5至6元杂芳基，这些取代基独立地选自卤素、氰基、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基，其中c
1-3
烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和c
1-3
烷氧基的取代基取代。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r1为具有1或2个独立地选自氮和硫的杂原子并任选地被1或2个取代基取代的5元杂芳基，这些取代基独立地选自卤素、氰基、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基，其中c
1-3
烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和c
1-3
烷氧基的取代基取代。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r1为具有1或2个独
立地选自氮和硫的杂原子并任选地被1或2个取代基取代的5元杂芳基，这些取代基独立地选自卤素或任选地被1至3个独立地选自卤素和c
1-3
烷氧基的取代基取代的c
1-3
烷基。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r1为任选地被1或2个取代基取代的噻唑基，这些取代基独立地选自卤素、氰基、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基，其中c
1-3
烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和c
1-3
烷氧基的取代基取代。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r1为任选地被1或2个取代基取代的噻唑基，这些取代基独立地选自卤素或任选地被1至3个独立地选自卤素和c
1-3
烷氧基的取代基取代的c
1-3
烷基。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r1为任选地被-ch3取代的噻唑基。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r1为
[0203][0204]
在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r1为-o-r
1b
或-n(r
1b
)2，其中每个r
1b
独立地为h、c
1-6
烷基或c
3-6
环烷基，其中每个c
1-6
烷基或c
3-6
环烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和-c(o)n(r
1c
)2的取代基取代，其中每个-r
1c
独立地为h或c
1-3
烷基。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r1为-n(r
1b
)2，其中每个r
1b
独立地为h、c
1-6
烷基或c
3-6
环烷基，其中每个c
1-6
烷基或c
3-6
环烷基任选地被1至3个卤素取代。在一些实施方案中，卤素为f。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r1为
[0205]
在式(i)或(ia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r2为氢。
[0206]
在式(i)或(ia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r2为任选地被1至3个卤素取代的c
1-3
烷基。在一些实施方案中，该1至3个卤素中的每一个卤素均为f。在式(i)或(ia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r2为任选地被1至3个f取代的甲基。在式(i)或(ia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r2为甲基。在式(i)或(ia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r2为任选地被1至3个氘取代的c
1-3
烷基。在式(i)或(ia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r2为-cd3。
[0207]
在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r3为氢。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r3为卤素、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、-o-r
3a
或-n(r
3a
)2，其中c
1-6
烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和c
1-3
烷氧基的取代基取代，并且其中每个r
3a
独立地为h或任选地被1至3个卤素取代的c
1-3
烷基。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r3为卤素、c
1-6
烷基、-o-r
3a
或-n(r
3a
)2，其中c
1-6
烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和c
1-3
烷氧基的取代基取代，并且其中每个r
3a
独立地为氢或任选地被1至3个卤素取代的c
1-3
烷基。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r3为卤
素、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、-o-r
3a
、-n(r
3a
)2，其中c
1-6
烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和c
1-3
烷氧基的取代基取代，其中每个r
3a
为任选地被1至3个卤素取代的c
1-3
烷基。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r3为卤素、c
1-6
烷基或-o-r
3a
，其中c
1-6
烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和c
1-3
烷氧基的取代基取代，其中r
3a
为任选地被1至3个卤素取代的c
1-3
烷基。在一些实施方案中，每个卤素独立地选自f和cl。在一些实施方案中，每个卤素均为f。在一些实施方案中，c
1-6
烷基为任选地被1至3个f取代的甲基。在一些实施方案中，-o-r
3a
为甲氧基。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r3为-f、-cl、-ch3、-c2h5、-chf2、-ch
2-och3、-o-ch3、-nh-ch3或在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r3为-f、-cl、-ch3或-o-ch3。
[0208]
在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个r4独立地为卤素或c
1-3
烷基，其中c
1-3
烷基任选地被1至3个卤素取代。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个r4独立地为卤素。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个r4为f。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，n为0或1。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，n为0。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，n为1。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，n为2。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，两个r4是相同的。在一些实施方案中，两个r4是彼此不同的。
[0209]
在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r5为任选地被1至3个取代基取代的c
1-3
烷基，这些取代基独立地选自f和氰基。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r5为各自任选地被1至3个取代基取代的甲基、乙基或丙基，这些取代基独立地选自f和氰基。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r5为各自任选地被氰基取代的甲基、乙基或丙基。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r5为甲基。
[0210]
在式(i)或(ia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，x为nh。在式(i)或(ia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，x为o。
[0211]
在式(i)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，y为氢。
[0212]
在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物的一些实施方案中，y为任选地被1至3个取代基取代的c
1-3
烷基，这些取代基独立地选自卤素、氰基和c
1-3
烷氧基。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物的一些实施方案中，y为任选地被1至3个取代基取代的c
1-3
烷基，这些取代基独立地选自f、cl、氰基和甲氧基。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物的一些实施方案中，y为任选地被1至3个取代基取代的甲基，这些取代基独立地选自卤素、氰基和c
1-3
烷氧基。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物的一些实施方案中，y为任选地被1至3个取代基取代的甲基，这些取代基独立地选自f、cl、氰基和甲氧基。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物的一些实施方案中，y为-ch3、-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2cl、-ch
2-o-ch3或-ch
2-cn。在式(i)、
(ia)、(ii)或(iia)的化合物的一些实施方案中，y为-ch2f、-chf2或-cf3。
[0213]
在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，z为c
1-8
烷基；c
3-6
环烷基；c
6-12
芳基；或具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，其中c
1-8
烷基、c
3-6
环烷基、c
6-10
芳基或者5或6元杂芳基任选地被1至3个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、氰基、c
1-3
烷基、c
1-3
烯基、c
1-3
烷氧基和c
3-6
环烷基，其中c
1-3
烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和c
1-3
烷氧基的取代基取代。
[0214]
在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，z为c
1-8
烷基；c
3-6
环烷基；c
6-12
芳基；或具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，其中c
1-8
烷基、c
3-6
环烷基、c
6-10
芳基或者5或6元杂芳基任选地被1至3个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基和c
3-6
环烷基，其中c
1-3
烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和c
1-3
烷氧基的取代基取代。
[0215]
在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，z为任选地被1至3个取代基取代的c
6-10
芳基，这些取代基独立地选自卤素、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基，其中c
1-3
烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和c
1-3
烷氧基的取代基取代。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，z为任选地被1至3个取代基取代的苯基，这些取代基独立地选自卤素、c
1-3
烷基或c
1-3
烷氧基，其中c
1-3
烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和c
1-3
烷氧基的取代基取代。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，z为任选地被1至3个取代基取代的苯基，这些取代基独立地选自卤素、c
1-3
烷基或c
1-3
烷氧基，其中c
1-3
烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和c
1-3
烷氧基的取代基取代。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，z为任选地被1至3个取代基取代的苯基，这些取代基独立地选自f、cl、甲基和甲氧基，其中甲基任选地被1至3个独立地选自卤素和c
1-3
烷氧基的取代基取代。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，z为任选地被1至3个取代基取代的苯基，这些取代基独立地选自f、cl、甲基和甲氧基，其中甲基任选地被1至3个独立地选自f、cl和甲氧基的取代基取代。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，z为任选地被1至3个取代基取代的苯基，这些取代基独立地选自f、cl、-ch3、-cf3、-ch
2-o-ch3或-o-ch3。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，z为
[0216][0217]
在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，z为具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元或6元杂芳基，其中杂芳基任选地被1至3个独立地选自卤素和c
1-3
烷基的取代基取代，其中c
1-3
烷基任选地被1至3个卤素取代。在一些实施方案中，该1至3个卤素中的每一个卤素均为f。
[0218]
在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，z为具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元杂芳基，其中杂芳基任选地被1至3个独立地选自卤素和c
1-3
烷基的取代基取代，其中c
1-3
烷基任选地被1至3个卤素取代。在一些实施方案中，该1至3个卤素中的每一个卤素均为f。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，z为各自任选地被1或2个取代基取代的苯硫基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基或噁唑基，这些取代基独立地选自-ch3、f和cl。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，z为任选地被1至3个取代基取代的苯硫基，这些取代基独立地选自卤素和c
1-3
烷基。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，z为任选地被1或2个卤素取代的苯硫基。在一些实施方案中，该1或2个卤素独立地选自f和cl。在一些实施方案中，该1或2个卤素为cl。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，z为
[0219][0220]
在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，z为
[0221]
在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，z为具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基，其中杂芳基任选地被1至3个独立地选自卤素和c
1-3
烷基的取代基取代，其中c
1-3
烷基任选地被1至3个卤素取代。在一些实施方案中，该1至3个卤素中的每一个卤素均为f。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，z为任选地被1至3个取代基取代的吡啶基、嘧啶基、哒嗪基，这些取代基独立地选自氰基、卤素、c
1-3
烷基、c
1-3
烯基或c
1-3
烷氧基，其中c
1-3
烷基、c
1-3
烯基或c
1-3
烷氧基任选地被1至3个卤素取代。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，z为任选地被1至3个取代基取代的吡啶基或嘧啶基，这些取代基独立地选自卤素和c
1-3
烷基，其中c
1-3
烷基任选地被1至3个卤素取代。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，z为任选地被1至3个取代基取代的吡啶基，这些取代基独立地选自卤素或c
1-3
烷基，其中c
1-3
烷基任选地被1至3个卤素取代。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，z为任选地被1至3个取代基取代的嘧啶基，这些取代基独立地选自卤素和c
1-3
烷基，其中c
1-3
烷基任选地被1至3个卤素取代。在一些实施方案中，每个卤素独立地为f或cl。在一些实施方案中，c
1-3
烷基为甲基。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，z为任选地被1至3个取代基取代的吡啶基、嘧啶基、哒嗪基，这些取代基独立地选自f、-cl、br、-ch3、-c2h5、-c2h4、-chf2、-cf3、-och3和-cn。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，z为任选地被1至3个取代基取代的吡啶基或嘧啶基，这些取代基独立地选自-f、-cl、-ch3和-cf3。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，z为
[0222][0223][0224]
在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，z为
[0225][0226]
在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，z为任选地被1至3个取代基取代的c
3-6
环烷基，这些取代基独立地选自卤素、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基或c
3-6
环烷基，其中c
1-3
烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和c
1-3
烷氧基的取代基取代。在一些实施方案中，c
3-6
环烷基为环己基。在一些实施方案中，每个卤素独立地为cl或f。在一些实施方案中，c
1-3
烷基为甲基。在一些实施方案中，c
1-3
烷氧基为甲氧基。在一些实施方案中，c
3-6
环烷基为环丙基或环丁基。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，z为任选地被1至3个取代基取代的c
3-6
环烷基，这些取代基独立地选自卤素、c
1-3
烷基或c
1-3
烷氧基，其中c
1-3
烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和c
1-3
烷氧基的取代基取代。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，z为任选地被1至3个取代基取代的环己基，这些取代基独立地选自卤素、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基或c
3-6
环烷基，其中c
1-3
烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和c
1-3
烷氧基的取代基取代。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，z为任选地被1至3个取代基取代的环己基，这些取代基独立地选自卤素、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基，其中c
1-3
烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和c
1-3
烷氧基的取代基取代。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，z为任选地被1至3个f取代的环己基。
[0227]
在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，z为任选地被1至3个取代基取代的c
1-8
烷基，这些取代基独立地选自卤素、c
1-3
烷氧基或c
3-6
环烷基。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，z为任选地被1至3个取代基取代的c
1-5
烷基，这些取代基独立地选自卤素、c
1-3
烷氧基或c
3-6
环烷基。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，z为c
1-5
烷基。在一些实施方案中，每个卤素独立地选自f和cl。在一些实施方案中，c
1-3
烷氧基为甲氧基。在一些实施方案中，c
3-6
环烷基为环丙基或环丁基。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，z为被c
3-6
环烷基取代的c
1-8
烷基。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，z为被环丙基或环丁基取代的c
1-3
烷基。在式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，z为
[0228][0229]
在式(i)、(ii)、(iia)、(ii)或(iiia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，y和z与它们所连接的碳一起形成二氢茚基，该二氢茚基任选地被1至3个卤素取代。在一些实施方案中，该1至3个卤素各自独立地选自f和cl。在式(i)、(ii)、(iia)、(ii)或(iiia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，y和z与它们所连接的碳一起形成二氢茚基，该二氢茚基任选地被f取代。在式(i)、(ii)、(iia)、(ii)或(iiia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，y和z与它们所连接的碳一起形成
[0230][0231]
在一些实施方案中，式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐选自由以下项组成的组：
[0232]
[0233]
[0234]
[0235]
[0236]
[0237]
[0238]
[0239]
[0240]
[0241]
[0242]
[0243][0244]
或其药学上可接受的盐。
[0245]
在一些实施方案中，式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐选自由以下项组成的组：
[0246]
[0247]
[0248]
[0249]
[0250][0251]
或其药学上可接受的盐。
[0252]
在一些实施方案中，式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐为：
[0253][0254]
或其药学上可接受的盐。
[0255]
在一些实施方案中，式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐为：
[0256][0257]
或其药学上可接受的盐。
[0258]
在一些实施方案中，式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐为：
[0259][0260]
或其药学上可接受的盐。
[0261]
在一些实施方案中，式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐为：
[0262][0263]
或其药学上可接受的盐。
[0264]
在一些实施方案中，式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐为：
[0265][0266]
或其药学上可接受的盐。
[0267]
药物组合物和施用模式
[0268]
此外，本公开提供了药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的本公开的至少一种化合物，或其前药化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体。
[0269]
本公开的药物组合物可另外包含作为活性成分的一种或多种其他化合物，如前药化合物或其他酶抑制剂。
[0270]
组合物适用于口服、直肠、局部、肠胃外(包括皮下、肌肉内和静脉内)、眼(眼科)、肺(鼻或颊吸入)或鼻施用，尽管在任何给定情况下最合适的途径将取决于所治疗病症的性
质和严重程度以及活性成分的性质。它们可方便地以单位剂型存在并且通过药物领域熟知的方法中的任一种方法来制备。
[0271]
在实际使用中，本公开的化合物可作为活性成分与药物载体根据常规药物配混技术紧密掺合组合。根据施用所需的制剂形式，例如口服或肠胃外(包括静脉内)，载体可采取多种形式。在制备口服剂型用组合物时，可采用任何常用药物介质，在口服液体制剂(例如悬浮液、酏剂和溶液)的情况下，例如水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；或者在口服固体制剂(例如粉末、硬胶囊和软胶囊和片剂)的情况下，载体，诸如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等，其中固体口服制剂优于液体制剂。
[0272]
由于它们易于施用，片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下采用固体药物载体。如果需要，可通过标准水性或非水性技术来涂覆片剂。此类组合物和制剂应含有至少0.1％的活性化合物。当然，活性化合物在这些组合物中的百分比可以变化，并且可以方便地在单位重量的约2％至约60％之间。活性化合物在此类治疗上有用的组合物中的量使得将获得有效剂量。活性化合物还可作为例如液滴或喷雾鼻内施用。
[0273]
片剂、丸剂、胶囊等还可含有粘结剂，诸如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，诸如磷酸二钙；崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸；润滑剂，诸如硬脂酸镁；和甜味剂，诸如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型的材料之外，其还可含有液体载体，诸如脂肪油。
[0274]
各种其他材料可作为包衣存在或改变剂量单位的物理形式。例如，片剂可涂覆有虫胶、糖或两者。除了活性成分之外，糖浆或酏剂还可含有作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂(诸如樱桃或橙子调味剂)。
[0275]
在一些实施方案中，本公开的化合物还可用作具有各种抗衡阳离子的盐以产生口服可用的制剂。
[0276]
本公开的化合物还可以肠胃外施用。这些活性化合物的溶液或悬浮液可在与表面活性剂(诸如羟基丙基纤维素)适当混合的水中制备。还可在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散体。在一般的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
[0277]
适用于可注射用途的药物形式包括无菌水溶液或分散体和用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，该形式必须是无菌的，并且必须是达到容易注射的程度的流体。它必须在制造和储存条件下稳定，并且必须防止微生物诸如细菌和真菌的污染作用。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、它们的合适的混合物和植物油的溶剂或分散介质。
[0278]
任何合适的施用途径可用于向哺乳动物，尤其是人提供有效剂量的本公开的化合物的。例如，可采用口服、直肠、局部、肠胃外、眼、肺、鼻等。剂型包括片剂、锭剂、分散体、悬浮液、溶液、胶囊、霜剂、膏剂、气雾剂等。在一些实施方案中，口服施用本公开的化合物。
[0279]
试剂盒
[0280]
本文还提供了包括本公开的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或氘化类似物以及合适的包装的试剂盒。在一个实施方案中，试剂盒进一步包括使用说明书。在一个方面，试剂盒包括本公开的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或氘化类似物，以及用于
在治疗适应症(包括本文所述的疾病或病症)中使用化合物的标签和/或说明书。
[0281]
本文还提供了在合适的容器中的包括本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或氘化类似物的制品。容器可以是小瓶、广口瓶、安瓿、预加载注射器和静脉内袋。
[0282]
治疗方法和用途
[0283]
本公开还涉及本文公开的化合物用于通过所述化合物结合lpar1来治疗和/或预防疾病和/或病症的用途。本公开还涉及所述化合物用于制备用于通过所述化合物结合lpar1来治疗和/或预防疾病和/或病症的药物的用途。
[0284]
本文所提及的药物可通过常规方法制备，包括根据本公开的化合物和药学上可接受的载体的组合。
[0285]
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗和/或预防对其有需要的患者的lpar1介导的疾病或病症的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐，或包含式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
[0286]
在一些实施方案中，lpar1介导的疾病或病症包括其中存在和/或观察到lpa绝对或相对过量的那些疾病或病症。
[0287]
在一些实施方案中，lpar1介导的疾病或病症包括纤维化、伤口愈合、癌症、疼痛、呼吸道疾病、过敏性疾病、神经系统疾病、心血管疾病或炎性疾病。
[0288]
在一些实施方案中，lpar1介导的疾病或病症为间质性肺疾病(ild)。在一些实施方案中，间质性肺疾病(ild)为非特异性间质性肺炎(nsip)、结节病、石棉肺、与职业暴露有关的ild、进行性纤维化ild、特发性间质性肺炎(iip)、结缔组织疾病相关的间质性肺疾病(ctd-ild)、类风湿性关节炎相关ild、硬皮病相关ild或外因性肺泡炎。
[0289]
在一些实施方案中，lpar1介导的疾病或病症为慢性肾病(ckd)。在一些实施方案中，慢性肾病为补体肾小球病、膜性肾小球病、多囊性肾病、iga肾病、局灶性节段性肾小球硬化症(fsgs)或alport综合征。
[0290]
在一些实施方案中，lpar1介导的疾病或病症包括纤维化。在一些实施方案中，纤维化包括肺纤维化、肾纤维化、肝纤维化、眼纤维化或心肌纤维化。
[0291]
在一些实施方案中，lpar1介导的疾病或病症包括肺纤维化。在一些实施方案中，肺纤维化包括特发性肺纤维化(ipf)。在一些实施方案中，肺纤维化包括继发于全身性炎性疾病的肺纤维化，诸如类风湿性关节炎、硬皮病、狼疮、隐源性致纤维化肺泡炎、放射性纤维化、慢性阻塞性肺病(copd)、硬皮病、慢性哮喘、硅肺病、石棉诱导的肺纤维化或胸膜纤维化、急性肺损伤和急性呼吸窘迫(包括细菌性肺炎诱导的、创伤诱导的、病毒性肺炎诱导的、呼吸器诱导的、非肺脓毒症诱导的和吸入性的)。
[0292]
在一些实施方案中，lpar1介导的疾病或病症包括肾纤维化。在一些实施方案中，肾纤维化包括与损伤/纤维化相关的慢性肾病(肾纤维化)，例如继发于全身性炎性疾病诸如狼疮和硬皮病、糖尿病、肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化症、iga肾病、高血压、同种异体移植物和alport的肾小球肾炎；肠纤维化，例如硬皮病和放射性肠纤维化。
[0293]
在一些实施方案中，lpar1介导的疾病或病症包括肝纤维化。在一些实施方案中，肝纤维化包括肝硬化、酒精性肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、胆管损伤、原发性胆
汁性肝硬化、感染或病毒诱导的肝纤维化(例如慢性hcv感染)和自身免疫性肝炎。
[0294]
在一些实施方案中，lpar1介导的疾病或病症包括头颈纤维化，例如放射性头颈纤维化。
[0295]
在一些实施方案中，lpar1介导的疾病或病症包括例如因lasik(准分子激光原位角膜磨镶术)、角膜移植术或小梁切除术造成的角膜瘢痕。在一些实施方案中，式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐用于改善由于角膜手术(诸如lasik或白内障手术)引起的角膜知觉下降、由于角膜变性引起的角膜知觉下降，以及由此引起的干眼症。在一些实施方案中，式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防眼部炎症和过敏性结膜炎、春季角结膜炎和乳头性结膜炎。在一些实施方案中，式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防干燥综合征或伴有干眼症的炎性疾病。
[0296]
在一些实施方案中，lpar1介导的疾病或病症包括另一种纤维化病症，诸如增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，例如烧伤诱导的或外科的结节病、硬皮病、脊髓损伤/纤维化、骨髓纤维化、血管再狭窄、动脉粥样硬化、动脉硬化、韦格纳氏肉芽肿病、混合性结缔组织病和佩罗尼氏病。
[0297]
在一些实施方案中，lpar1介导的疾病或病症包括疼痛。在一些实施方案中，疼痛包括神经性疼痛。在一些实施方案中，疼痛包括急性疼痛。在一些实施方案中，疼痛包括慢性疼痛。
[0298]
在一些实施方案中，lpar1介导的疾病或病症包括癌症。在一些实施方案中，癌症包括卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤、头颈癌、肠癌(结肠直肠癌)和甲状腺癌。在一些实施方案中，癌症包括实体瘤，诸如在疾病的伴有或不伴有癌细胞转移的任何阶段的膀胱肿瘤、肠道肿瘤、脑肿瘤、乳腺肿瘤、子宫内膜肿瘤、心脏肿瘤、肾脏肿瘤、肺肿瘤、淋巴组织肿瘤(淋巴瘤)、卵巢肿瘤、胰腺或其他内分泌器官(甲状腺)肿瘤、前列腺肿瘤、皮肤肿瘤(黑素瘤或基底细胞癌)或血液肿瘤(诸如白血病)。在一些实施方案中，癌症包括急性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎瘤样/横纹肌样瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌(骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)、脑干胶质细胞瘤、脑肿瘤、脑和脊髓肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、胚胎瘤、子宫内膜癌、成室管膜细胞瘤、室管膜瘤、食道癌、肿瘤尤文肉瘤家族、眼癌、视网膜母细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(gist)、胃肠道间质细胞肿瘤、生殖细胞瘤、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞(肝)癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤(内分泌胰腺)、卡波西肉瘤、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、喉癌、白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、毛细胞白血病、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、伯基特淋巴瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤、waldenstrom巨球蛋白血症、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、间皮瘤、口腔癌、慢性髓性白血病、髓性白血病、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低恶性度瘤、胰腺癌、乳头瘤样增生、甲状旁腺癌、阴茎癌、鼻咽癌、中分化松果体实质肿瘤、松果体母细胞瘤和幕上原始神经外胚层
肿瘤、垂体瘤、浆细胞瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌(肾癌)、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、肿瘤尤文肉瘤家族、肉瘤、卡波西、塞扎里综合征、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌、幕上原始神经外胚层肿瘤、t细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、waldenstmm巨球蛋白血症和肾母细胞瘤。
[0299]
在一些实施方案中，lpar1介导的疾病或病症包括呼吸道疾病或过敏性疾病。在一些实施方案中，呼吸道疾病或过敏性疾病包括哮喘、细支气管周纤维化、闭塞性细支气管炎和慢性阻塞性肺病(copd)。在一些实施方案中，copd包括慢性细支气管炎或肺气肿、肺动脉高血压、间质性肺纤维化和/或气道炎症和囊性纤维化。在一些实施方案中，呼吸道疾病包括成人呼吸窘迫综合征和过敏性(外源性)哮喘、非过敏性(内源性)哮喘、急性严重哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、过敏原诱导哮喘、阿司匹林哮喘、运动诱导的哮喘、二氧化碳过度通气、儿童发作哮喘、成人发作哮喘、咳嗽变异性哮喘、职业性哮喘、激素抵抗性哮喘、季节性哮喘、季节性过敏性鼻炎、常年性变应性鼻炎和缺氧。
[0300]
在一些实施方案中，lpar1介导的疾病或病症包括神经系统疾病。在一些实施方案中，神经系统疾病包括阿尔茨海默病、脑水肿、脑缺血、中风、多发性硬化症、神经病、帕金森氏病、钝器创伤或外科创伤之后发现的神经病症(包括手术后认知功能障碍和脊髓损伤或脑干损伤)，以及疾病的神经方面(诸如腰椎退行性间盘病变和坐骨神经痛)。
[0301]
在一些实施方案中，lpar1介导的疾病或病症包括心血管疾病。在一些实施方案中，心血管疾病包括心律失常(房性心律失常或心室性心律失常或两者)；动脉粥样硬化及其并发症；心绞痛；心律紊乱；心肌局部缺血；心肌梗塞；心动脉瘤或血管动脉瘤；血管炎；中风；肢体、器官或组织的外周阻塞性动脉病；脑、心脏或其他器官或组织缺血后再灌注损伤；内毒素休克、手术休克或创伤性休克；高血压；心脏瓣膜病；心力衰竭；血压异常；休克；血管收缩(包括与偏头痛相关的血管收缩)；血管异常；以及局限于单个器官或组织的心血管机能不全。
[0302]
在一些实施方案中，lpar1介导的疾病或病症包括肺纤维化、肾纤维化、肝纤维化、瘢痕、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病(copd)、肺动脉高血压、间质性肺纤维化、关节炎、变态反应、牛皮癣、炎性肠病、成人呼吸窘迫综合征、心肌梗塞、动脉瘤、中风、癌症、疼痛、增生性疾病和炎性病症。
[0303]
在一些实施方案中，lpar1介导的疾病或病症为肝病。在一些实施方案中，肝病为丙型肝炎、肝癌、家族性混合型高脂血症、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、进行性家族性肝内胆汁淤积症、原发性胆汁性肝硬化(pbc)或(psc)。在一些实施方案中，肝病是psc。在一些实施方案中，肝病包括门脉高压。在一些实施方案中，肝癌包括肝细胞癌(hcc)、胆管癌、血管肉瘤或血管内皮瘤。在一些实施方案中，肝癌包括hcc。在一些实施方案中，nafld包括脂肪变性。在一些实施方案中，nafld包括nash。在一些实施方案中，nafld或nash包括肝纤维化。在一些实施方案中，nafld或nash包括肝硬化。在一些实施方案中，nafld或nash包括代偿期肝硬化。在一些实施方案中，nafld或nash包括失代偿期肝纤维化。在一些实施方案中，nafld包括hcc。在一些实施方案中，肝病是nash。
[0304]
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗和/或预防对其有需要的患者的nafld或nash的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其
药学上可接受的盐，或包含式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。在一些实施方案中，nafld或nash包括肝纤维化。在一些实施方案中，nafld或nash包括肝硬化。在一些实施方案中，肝硬化是代偿期肝硬化。在一些实施方案中，肝硬化是失代偿期肝硬化。在一些实施方案中，nafld或nash包括hcc。
[0305]
在一些实施方案中，本文提供了一种预防对其有需要的患者的肝脏疾病或病症的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐，或包含式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。在一些实施方案中，肝脏疾病或病症是肝纤维化。在一些实施方案中，肝脏疾病或病症是肝硬化。在一些实施方案中，肝硬化是代偿期肝硬化。在一些实施方案中，肝硬化是失代偿期肝硬化。在一些实施方案中，肝脏疾病或病症是hcc。
[0306]
在一些实施方案中，本公开涉及根据式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物在制备用于预防和/或治疗本文公开的lpar1介导的疾病或病症的药物中的用途。
[0307]
剂量
[0308]
所采用的活性成分的有效剂量可根据所采用的特定化合物、施用模式、所治疗的病症和所治疗的病症的严重程度而变化。本领域技术人员可以容易地确定此类剂量。
[0309]
当治疗或预防本公开的化合物所适用的lpar1介导的疾病或病症时，当以每千克动物体重约0.1毫克至约300毫克的日剂量施用本公开的化合物时，通常获得令人满意的结果。在一些实施方案中，本公开的化合物以单一日剂量或以每天两次至六次的分次剂量或以持续释放形式给予。对于大多数大型哺乳动物，总日剂量为约1毫克至约1000毫克，或约1毫克至约50毫克。在70kg成年人的情况下，总日剂量将通常为约0.1毫克至约200毫克。可调整该剂量方案以提供最佳治疗反应。在一些实施方案中，总日剂量为约1毫克至约900毫克、约1毫克至约800毫克、约1毫克至约700毫克、约1毫克至约600毫克、约1毫克至约400毫克、约1毫克至约300毫克、约1毫克至约200毫克、约1毫克至约100毫克、约1毫克至约50毫克、约1毫克至约20毫克或约1毫克至约10毫克。
[0310]
本技术的化合物或其组合物可使用上述任何合适的模式每天施用一次、两次、三次或四次。而且，用化合物施用或治疗可继续多天；例如，对于一个治疗循环，通常治疗将继续至少7天、14天或28天。治疗循环通常与周期之间的约1天到28天、通常约7天或约14天的静息期交替。在其他实施方案中，治疗循环也可以是连续的。
[0311]
在一些实施方案中，本文提供的方法包括向受试者施用约1mg至800mg本文所述化合物的初始日剂量，并且逐渐增加剂量直到实现临床功效为止。约5mg、10mg、25mg、50mg或100mg的递增可用于增加剂量。剂量可以每天、每隔一天、每周两次或每周一次增加。
[0312]
组合
[0313]
在一些实施方案中，本文提供的式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种附加治疗剂组合施用以治疗或预防本文公开的疾病或病症。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂是一种、两种、三种或四种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂是一种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂是两种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂是三种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂是四种附加治疗剂。
[0314]
在一些实施方案中，本文提供的药物组合物具有本文提供的式(i)、(ia)、(ii)或
(iia)的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂是一种、两种、三种或四种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂是一种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂是两种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂是三种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂是四种附加治疗剂。
[0315]
在一些实施方案中，该一种或多种附加治疗剂选自血管紧张素转化酶(ace)抑制剂、腺苷a3受体激动剂、脂联素受体激动剂、akt蛋白激酶抑制剂、amp激酶活化剂、amp活化蛋白激酶(ampk)活化剂、胰淀素受体激动剂、血管紧张素ii at-1受体拮抗剂、雄激素受体激动剂、细胞凋亡信号调节激酶1(ask1)抑制剂、atp柠檬酸裂解酶抑制剂、载脂蛋白c3(apoc3)拮抗剂、自噬蛋白调节剂、自分泌运动因子抑制剂、axl酪氨酸激酶受体抑制剂、bax蛋白刺激剂、生物活性脂质、降钙素激动剂、大麻素受体调节剂、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、半胱氨酸蛋白酶-3刺激剂、组织蛋白酶抑制剂(例如组织蛋白酶b抑制剂)、小窝蛋白1抑制剂、ccr2趋化因子拮抗剂、ccr3趋化因子拮抗剂、ccr5趋化因子拮抗剂、cd3拮抗剂、氯离子通道刺激剂、胆固醇增溶剂、cnr1抑制剂、周期蛋白d1抑制剂、细胞色素p450 7a1抑制剂、细胞色素p450 2e1(cyp2e1)抑制剂、二酰基甘油o酰基转移酶1抑制剂(dgat1)抑制剂、二酰基甘油o酰基转移酶1抑制剂(dgat2)抑制剂、cxcr4趋化因子拮抗剂、二肽基肽酶iv抑制剂、内皮唾酸蛋白调节剂、内皮一氧化氮合酶刺激剂、嗜酸粒细胞趋化因子配体抑制剂、细胞外基质蛋白调节剂、法尼酯x受体激动剂、脂肪酸合酶抑制剂、fgf1受体激动剂、成纤维细胞活化蛋白(fap)抑制剂、成纤维细胞生长因子受体配体(例如fgf-15、fgf-19、fgf-21)、鱼油、半乳糖凝集素-3抑制剂、胰高血糖素受体激动剂、胰高血糖素样肽1受体激动剂、糖皮质激素受体拮抗剂、葡萄糖6-磷酸1-脱氢酶抑制剂、谷氨酰胺酶抑制剂、谷胱甘肽前体、g-蛋白偶联胆汁酸受体1激动剂、g-蛋白偶联受体84拮抗剂、刺猬(hh)调节剂、丙型肝炎病毒ns3蛋白酶抑制剂、肝细胞核因子4α调节剂(hnf4a)、肝细胞生长因子调节剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、hmg coa还原酶抑制剂、11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-hsd1)抑制剂、缺氧诱导因子-2α抑制剂、il-1β拮抗剂、il-6受体激动剂、il-10激动剂、il-11拮抗剂、il-17拮抗剂、回肠钠胆汁酸共转运体抑制剂、胰岛素敏化剂、胰岛素配体激动剂、胰岛素受体激动剂、整联蛋白调节剂、整联蛋白拮抗剂白介素-1受体相关激酶4(irak4)抑制剂、jak2酪氨酸激酶抑制剂、酮己糖激酶(khk)抑制剂、klothoβ刺激剂、瘦蛋白、瘦蛋白类似物、5-脂氧合酶抑制剂、脂蛋白脂肪酶抑制剂、肝x受体、lpl基因刺激剂、溶血磷脂酸-1受体(lpar-1)拮抗剂、赖氨酰氧化酶同源物2(loxl2)抑制剂、lxr反向激动剂、巨噬细胞甘露糖受体1调节剂、基质金属蛋白酶(mmp)抑制剂、mch受体-1拮抗剂、mekk-5蛋白激酶抑制剂、膜铜胺氧化酶(vap-1)抑制剂、甲硫氨酸氨基肽酶-2抑制剂、甲基cpg结合蛋白2调节剂、microrna-132(mir-132)拮抗剂、microrna-21(mir-21)抑制剂、线粒体解偶联剂、混合谱系激酶-3抑制剂、髓磷脂碱性蛋白刺激剂、nacht lrr pyd结构域蛋白3(nlrp3)抑制剂、nad依赖性脱乙酰酶sirtuin-1刺激剂、nadph氧化酶抑制剂(nox)、烟酸受体1激动剂、p2x7嘌呤受体调节剂、p2y13嘌呤受体刺激剂、pde 3抑制剂、pde 4抑制剂、pde 5抑制剂、pdgf受体β调节剂、肽基-脯氨酰顺反异构酶a抑制剂、苯丙氨酸羟化酶刺激剂、磷脂酶c抑制剂、pparα激动剂、pparγ激动剂、pparδ激动剂、pparγ调节剂、pparα/δ激动剂、pparα/γ/δ激动剂、蛋白酶活化受体－2拮抗剂、蛋白激酶调节剂、rho相关蛋白激酶2(rock2)抑制剂、亚硝基谷胱甘肽还原酶(gsnor)酶抑制剂、
钠葡萄糖转运蛋白-2(sglt2)抑制剂、srebp转录因子抑制剂、stat-1抑制剂、stat-3调节剂、硬脂酰辅酶a去饱和酶-1抑制剂、亚硝基谷胱甘肽还原酶(gsnor)酶抑制剂、细胞因子信号传导抑制因子-1刺激剂、细胞因子信号传导抑制因子-3刺激剂、脾酪氨酸激酶(syk)抑制剂、转化生长因子β(tgf-β)、tgf-β拮抗剂(例如tgf-β1拮抗剂、tgf-β2拮抗剂、tgf-β3拮抗剂、潜在tgfβ复合物调节剂)、tgf-β受体拮抗剂、转化生长因子β活化激酶1(tak1)、甲状腺激素受体β激动剂、toll样受体(tlr)-4拮抗剂、转谷氨酰胺酶抑制剂、肿瘤坏死因子α(tnfα)配体抑制剂、肿瘤进展基因座2(tpl2)激酶抑制剂、酪氨酸激酶受体调节剂、gpcr调节剂、核激素受体调节剂、wnt调节剂、yap/taz调节剂和人连蛋白抑制剂。
[0316]
该一种或多种附加治疗剂的非限制性示例包括：
[0317]
ace抑制剂，诸如依那普利(enalapril)；
[0318]
乙酰辅酶a羧化酶(acc)抑制剂，诸如ndi-010976(非索司特(firsocostat))、drm-01、吉卡宾(gemcabene)、pf-05175157、qlt-091382或pf-05221304；
[0319]
乙酰辅酶a羧化酶/二酰基甘油o酰基转移酶2抑制剂，诸如pf-07055341；
[0320]
乙醛脱氢酶抑制剂，诸如adx-629；
[0321]
腺苷受体激动剂，诸如cf-102(纳莫德松(namodenoson))、cf-101、cf-502或cgs21680；
[0322]
脂联素受体激动剂，诸如adp-355或adp-399；
[0323]
胰淀素/降钙素受体激动剂，诸如kbp-042或kbp-089；
[0324]
amp活化蛋白激酶刺激剂，诸如pxl-770或o-304；
[0325]
amp激酶活化剂/atp柠檬酸裂解酶抑制剂，诸如贝派地酸(bempedoic acid)(etc-1002，esp-55016)；
[0326]
amp活化蛋白激酶/内皮一氧化氮合酶/nad依赖性脱乙酰酶sirtuin-1刺激剂，诸如ns-0200(亮氨酸+二甲双胍(metformin)+西地那非(sildenafil))；
[0327]
雄激素受体激动剂，诸如lpcn-1144；
[0328]
血管紧张素ii at-1受体拮抗剂，诸如厄贝沙坦(irbesartan)；
[0329]
血管生成素相关蛋白-3抑制剂，诸如ionis-angptl3-lrx；
[0330]
自分泌运动因子抑制剂，诸如pat-505、pat-048、glpg-1690、x-165、pf-8380、am-063或bbt-877；
[0331]
axl酪氨酸激酶受体抑制剂，诸如贝森替尼(bemcentinib)(bgb-324，r-428)；
[0332]
bax蛋白刺激剂，诸如cbl-514；
[0333]
生物活性脂质，诸如ds-102；
[0334]
1型大麻素受体(cnr1)抑制剂，诸如那马西佐单抗(namacizumab)、gwp-42004、rev-200或crb-4001；
[0335]
半胱氨酸蛋白酶抑制剂，诸如恩利卡生(emricasan)；
[0336]
pan组织蛋白酶b抑制剂，诸如vby-376；
[0337]
pan组织蛋白酶抑制剂，诸如vby-825；
[0338]
ccr2/ccr5趋化因子拮抗剂，诸如西尼韦罗(cenicriviroc)、马拉维诺(maraviroc)、ccx-872或wxsh-0213；
[0339]
ccr2趋化因子拮抗剂，诸如丙帕锗；
[0340]
ccr2趋化因子/血管紧张素ii at-1受体拮抗剂，诸如dmx-200或dmx-250；
[0341]
ccr2/ccr5趋化因子拮抗剂和fxr激动剂，诸如ljc-242(卓匹非索(tropifexor)+塞尼维罗(cenivriviroc))；ccr3趋化因子拮抗剂，诸如柏替木单抗(bertilimumab)；
[0342]
氯离子通道刺激剂，诸如科比前列酮(cobiprostone)或鲁比前列酮(lubiprostone)；
[0343]
cd3拮抗剂，诸如ni-0401(福雷芦单抗(foralumab))；
[0344]
cxcr4趋化因子拮抗剂，诸如ad-214；
[0345]
甘油二酯酰基转移酶1(dgat1)抑制剂，诸如gsk-3008356；
[0346]
二酰基甘油o酰基转移酶1(dgat1)/细胞色素p450 2e1抑制剂(cyp2e1)，诸如snp-610；
[0347]
甘油二酯酰基转移酶2(dgat2)抑制剂，诸如ionis-dgat2rx或pf-06865571；
[0348]
二肽基肽酶iv抑制剂，诸如利格列汀(linagliptin)或依格列汀(evogliptin)；
[0349]
嗜酸细胞趋化因子配体抑制剂，诸如柏替木单抗或cm-101；
[0350]
细胞外基质蛋白调节剂，诸如cnx-024；
[0351]
法尼酯x受体(fxr)激动剂，诸如agn-242266、agn-242256、ep-024297、rdx-023、bwl-200、akn-083、edp-305、gnf-5120、gs-9674、lmb-763、奥贝胆酸(obeticholic acid)、px-102、px-103、m790、m780、m450、m-480、met-409、px20606、eyp-001、tern-101、tc-100、int-2228；
[0352]
法尼酯x受体(fxr)/g蛋白偶联胆汁酸受体1(tgr5)激动剂，诸如int-767；
[0353]
脂肪酸合酶抑制剂，诸如tvb-2640；
[0354]
fgf受体激动剂/klothoβ刺激剂，诸如bfkb-8488a(rg-7992)；
[0355]
成纤维细胞生长因子19(rhfgf19)/细胞色素p450(cyp)7a1抑制剂，诸如ngm-282；
[0356]
成纤维细胞生长因子21(fgf-21)配体，诸如bms-986171、bio89-100、b-1344或bms-986036；
[0357]
成纤维细胞生长因子21(fgf-21)/胰高血糖素样肽1(glp-1)激动剂，诸如yh-25723(yh-25724；yh-22241)或akr-001；
[0358]
鱼油组合物，诸如二十碳五烯酸乙酯
[0359]
半乳糖凝集素-3抑制剂，诸如gr-md-02、gb-1107(gal-300)或gb1211(gal-400)；
[0360]
胰高血糖素样肽1受体(glp1r)激动剂，诸如ac-3174、利拉鲁肽(liraglutide)、可妥度肽(cotadutide)(medi-0382)、艾塞那肽(exenatide)、sar-425899、ly-3305677、hm-15211、yh-25723、yh-glp1、rpc-8844、pb-718或司美格鲁肽(semaglutide)；
[0361]
糖皮质激素受体拮抗剂，诸如cort-118335(米利克林(miricorilant))；
[0362]
葡萄糖6-磷酸1-脱氢酶抑制剂，诸如st001；
[0363]
g-蛋白偶联胆汁酸受体1(tgr5)激动剂，诸如rdx-009或int-777；
[0364]
热休克蛋白47(hsp47)抑制剂，诸如nd-l02-s0201；
[0365]
hmg coa还原酶抑制剂，诸如阿伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)或辛伐他汀(simvastatin)；
[0366]
缺氧诱导因子-2α抑制剂，诸如pt-2567；
[0367]
il-10激动剂，诸如聚乙二醇化伊洛白介素(peg-ilodecakin)；
[0368]
回肠钠胆汁酸共转运体抑制剂，诸如奥维昔巴特(odevixibat)(a-4250)、伏昔巴特乙醇钾水合物(volixibat potassium ethanolate hydrate)(shp-262)、gsk2330672、cj-14199或依洛昔巴特(elobixibat)(a-3309)；
[0369]
胰岛素敏化剂，诸如kbp-042、msdc-0602k、msdc-5514、px-102、rg-125(azd4076)、vvp-100x、cb-4211或eti-101；
[0370]
胰岛素配体/ds胰岛素受体激动剂，诸如ormd-0801；
[0371]
整联蛋白拮抗剂，诸如idl-2965；
[0372]
il-6受体激动剂，诸如km-2702；
[0373]
酮己糖激酶(khk)抑制剂，诸如pf-06835919；
[0374]
βklotho(klb)-fgf1c激动剂，诸如mk-3655(ngm-313)；
[0375]
5-脂氧合酶抑制剂，诸如泰鲁司特(tipelukast)(mn-001)、ds-102(af-102)；
[0376]
脂蛋白脂肪酶抑制剂，诸如cat-2003；
[0377]
lpl基因刺激剂，诸如阿利泼金(alipogene tiparvovec)；
[0378]
肝x受体(lxr)调节剂，诸如px-l603、px-l493、bms-852927、t-0901317、gw-3965或sr-9238；
[0379]
溶血磷脂酸-1受体拮抗剂，诸如bmt-053011、ud-009(cp-2090)、ar-479、itmn-10534、bms-986020或ki-16198；
[0380]
赖氨酰基氧化酶同源物2抑制剂，诸如辛妥珠单抗(simtuzumab)或pxs-5382a(pxs-5338)；
[0381]
巨噬细胞甘露糖受体1调节剂，诸如替马诺塞-cy3(锝tc 99m替马诺塞)；
[0382]
膜铜胺氧化酶(vap-1)抑制剂，诸如tern-201；
[0383]
mekk-5蛋白激酶(ask-1)抑制剂，诸如gs-4997、srt-015或gs-444217、gst-hg-151；
[0384]
mch受体-1拮抗剂，诸如csti-100(alb-127158)；
[0385]
甲硫氨酸氨基肽酶-2抑制剂，诸如zgn-839、zgn-839或zn-1345；
[0386]
甲基cpg结合蛋白2调节剂，诸如巯乙胺；
[0387]
线粒体解偶联剂，诸如2,4-二硝基苯酚或hu6；
[0388]
混合谱系激酶-3抑制剂，诸如urmc-099-c；
[0389]
髓磷脂碱性蛋白刺激剂，诸如奥利索西(olesoxime)；
[0390]
nadph氧化酶1/4抑制剂，诸如gkt-831或apx-311；
[0391]
烟酸受体1激动剂，诸如ari-3037mo；
[0392]
硝唑嗪(nitazoxinide)；
[0393]
nacht lrr pyd结构域蛋白3(nlrp3)抑制剂，诸如kddf-201406-03、nbc-6、ifm-514或jt-194(jt-349)；
[0394]
核受体调节剂，诸如dur-928(dv-928)；
[0395]
p2x7嘌呤受体调节剂，诸如sgm-1019；
[0396]
p2y13嘌呤受体刺激剂，诸如cer-209；
[0397]
pde 3/4抑制剂，诸如泰鲁司特(mn-001)；
[0398]
pde 5抑制剂，诸如西地那非或mstm-102；
[0399]
pdgf受体β调节剂，诸如bot-191或bot-509；
[0400]
肽基-脯氨酰顺反异构酶抑制剂，诸如crv-431(cpi-432-32)、nvp-018或nv-556(nvp-025)；
[0401]
苯丙氨酸羟化酶刺激剂，诸如hepastem；
[0402]
ppar激动剂(包括pparα激动剂、pparα/δ激动剂、pparα/δ/γ激动剂、pparδ激动剂)，诸如埃拉贝诺(elafibranor)(gft-505)、mbx-8025、氘化匹格列酮r-对映体、匹格列酮(pioglitazone)、drx-065、沙罗格列扎(saroglitazar)或iva-337；pparα激动剂，诸如氯贝酸铝、苯扎贝特、环丙贝特、胆碱非诺贝特、克利贝特、氯贝特、氯贝胺、非诺贝特、吉非罗齐、培马贝特(pemafibrate)、氯烟贝特、双贝特、ω-3脂肪酸(鱼油，例如二十碳五烯酸乙酯或二十二碳六烯酸)、匹立尼酸、gw409544、az 242、ly518674、ns-220、ave8134、bms-711939、阿格列扎(aleglitazar)、莫格他唑(muraglitzar)或saroglitazar；
[0403]
pparα/δ激动剂，诸如埃拉贝诺；
[0404]
pparα/δ/γ激动剂，诸如兰非贝诺(lanifibranor)；
[0405]
pparδ激动剂，诸如塞拉德帕(seladelpar)；
[0406]
蛋白酶活化受体-2拮抗剂，诸如pz-235；
[0407]
蛋白激酶调节剂，诸如cnx-014；
[0408]
rho相关蛋白激酶(rock)抑制剂，诸如redx-10178(redx-10325)或kd-025；
[0409]
氨基脲敏感胺氧化酶/血管粘附蛋白-1(ssao/vap-1)抑制剂，诸如pxs-4728a；
[0410]
s-亚硝基谷胱甘肽还原酶(gsnor)酶抑制剂，诸如sl-891；
[0411]
钠葡萄糖转运蛋白-2(sglt2)抑制剂，诸如依格列净(ipragliflozin)、依碳酸瑞格列净(remogliflozin etabonate)、埃格列净(ertugliflozin)、达格列净(dapagliflozin)、托格列净(tofogliflozin)或索格列净(sotagliflozin)；
[0412]
srebp转录因子抑制剂，诸如cat-2003或mdv-4463；
[0413]
硬脂酰辅酶a去饱和酶-1抑制剂，诸如二十烷酰氨基胆烷酸(aramchol)；
[0414]
甲状腺激素受体(thr)β激动剂，诸如瑞梅特罗(resmetriom)(mgl-3196)、mgl-3745或vk-2809；
[0415]
tlr-2/tlr-4拮抗剂，诸如vb-201(ci-201)；
[0416]
tlr-4拮抗剂，诸如jkb-121；
[0417]
酪氨酸激酶受体调节剂，诸如cnx-025或gfe-2137(再利用的硝唑尼特)；
[0418]
gpcr调节剂，诸如cnx-023；
[0419]
核激素受体调节剂，诸如px-102；
[0420]
黄嘌呤氧化酶/尿酸阴离子交换剂1(urat1)抑制剂，诸如rlbn-1001、rlbn-1127；并且
[0421]
连蛋白抑制剂，诸如醋酸拉瑞唑来(lorazotide acetate)(inn-202)。
[0422]
该一种或多种附加治疗剂的附加非限制性示例包括：
[0423]
ace抑制剂，诸如贝那普利、咪达普利；
[0424]
腺苷a3受体拮抗剂，诸如fm-101；
[0425]
adropin刺激剂，诸如rbt-2；
[0426]
白蛋白调节剂，诸如synt-002；
[0427]
醛固酮/盐皮质激素受体拮抗剂，诸如mt-3995；
[0428]
异基因骨髓源性间充质干细胞疗法，诸如orbcel-m；
[0429]
异基因扩增的脂肪源性干细胞疗法，诸如elixcyte
tm
；
[0430]
amp活化蛋白激酶刺激剂/前蛋白转化酶pc9抑制剂，诸如o-304；
[0431]
amp活化蛋白激酶刺激剂，诸如dzcy-01、mk-8722、pxl-770；
[0432]
血管紧张素ii at-1受体/ccr2趋化因子拮抗剂，诸如dmx-200；
[0433]
血管紧张素ii at-2受体激动剂，诸如mor-107、厄贝沙坦；
[0434]
血管紧张素ii受体拮抗剂，诸如氯沙坦；
[0435]
血管紧张素原配体抑制剂，诸如aln-agt；
[0436]
抗c1抗体，诸如bivv-009(苏替莫单抗(sutimlimab))；
[0437]
抗cb1抗体，诸如gfb-024；
[0438]
抗cx3cr1纳米抗体，诸如bi-655088；
[0439]
抗il-6抗体，诸如cor-001；
[0440]
抗vegf-b抗体，诸如csl-346；
[0441]
apoa1基因刺激剂/含溴区结构域的蛋白质2/含溴区结构域的蛋白质4抑制剂，诸如阿帕他隆(apabetalone)；
[0442]
骨形成蛋白-7配体调节剂，诸如bmp-7；
[0443]
钙通道抑制剂，诸如tbn(xiaotongqin)；
[0444]
大麻素cb1受体拮抗剂，诸如jnj-2463；
[0445]
cb1反向激动剂，诸如crb-4001；
[0446]
糜酶抑制剂，诸如fulacimstat(bay-1142524)；
[0447]
环氧合酶1抑制剂，诸如gly-230；
[0448]
环氧合酶2/环氧化物水解酶抑制剂，诸如cox-2/可溶性环氧化物水解酶；
[0449]
细胞色素p450 11b2抑制剂，诸如醛固酮合酶抑制剂；
[0450]
外核苷酸焦磷酸酶pde-2抑制剂，诸如bld-0409；
[0451]
内皮素et-a/内皮素et-b受体拮抗剂，诸如阿普昔腾坦(aprocitentan)；
[0452]
肠肽酶抑制剂，诸如sco-792；
[0453]
促红细胞生成素受体拮抗剂，诸如epo-018b；
[0454]
法尼酯x受体激动剂，诸如lmb-763；
[0455]
fgf/pdgf/β受体拮抗剂/p38 map激酶抑制剂，诸如吡非尼酮；
[0456]
ghr/igf1基因抑制剂，诸如atesidorsen sodium；
[0457]
gpr40激动剂/gpr84拮抗剂，诸如pbi-4050；
[0458]
g-蛋白β亚基抑制剂，诸如galleon；
[0459]
g-蛋白偶联受体84调节剂，诸如pbi-4425；
[0460]
生长激素配体/生长激素受体激动剂，诸如jintropin aq
tm
；
[0461]
生长激素受体激动剂，诸如lat-8881；
[0462]
鸟苷酸环化酶受体激动剂/鸟苷酸环化酶刺激剂，诸如praliciguat；
[0463]
鸟苷酸环化酶刺激剂，诸如mrl-001、runcaciguat；
[0464]
血红素加氧酶1调节剂，诸如rbt-1；
[0465]
hif脯氨酰羟化酶抑制剂，诸如trgx-154；
[0466]
胰岛素敏化剂/激肽释放酶1调节剂，诸如dm-199；
[0467]
整联蛋白α-v/β-3拮抗剂，诸如vpi-2690b；
[0468]
白介素33配体抑制剂，诸如medi-3506；
[0469]
kelch样ech相关蛋白1调节剂/核因子红系2相关因子2刺激剂，诸如sfx-01；
[0470]
ldha基因抑制剂，诸如nedosiran；
[0471]
5-脂氧合酶活化蛋白抑制剂，诸如azd-5718；
[0472]
溶血磷脂酸-1受体拮抗剂，诸如bms-002、epgn-696；
[0473]
细胞外基质磷酸化糖蛋白调节剂/降磷素受体激动剂，诸如tpx-200；
[0474]
mekk-5蛋白激酶抑制剂，诸如司隆色替；
[0475]
膜铜胺氧化酶抑制剂，诸如ud-014；
[0476]
中期因子配体抑制剂，诸如cab-101；
[0477]
盐皮质激素受体拮抗剂，诸如azd-9977、埃沙西林酮、非奈利酮、kbp-5074；
[0478]
肌球蛋白2抑制剂，诸如decimab
tm
；
[0479]
nadph氧化酶1抑制剂/nadph氧化酶4抑制剂，诸如setanaxib；
[0480]
nadph氧化酶抑制剂，诸如apx-115；
[0481]
nk1受体拮抗剂/κ阿片受体激动剂/μ阿片受体拮抗剂，诸如av-104；
[0482]
核因子红系2相关因子2刺激剂/tgfβ配体抑制剂，诸如
[0483]
cu01-1001；
[0484]
核因子κb抑制剂，诸如美氟尼酮、甲基巴多索隆(nsc-713200)；
[0485]
pde 4抑制剂，诸如art-648、pcs-499；
[0486]
pdgf受体β调节剂，诸如bot-191；
[0487]
pdgf/vegf受体拮抗剂，诸如ang-3070；
[0488]
pr84拮抗剂/gpr40(ffar1)/gpr120(ffar4)激动剂和过氧化物酶体增殖物活化受体(ppar)的部分活化剂，诸如pbi-4547；
[0489]
prkaa2基因刺激剂/ampk活化剂，诸如pf-06679142、pf-06685249；
[0490]
环前列腺素(pgi2)激动剂，诸如ys-1402；
[0491]
蛋白c活化剂/糖蛋白ib(gpib)拮抗剂，诸如ab-002；
[0492]
蛋白nov同源调节剂，诸如blr-200；
[0493]
蛋白酪氨酸磷酸酶-1b抑制剂，诸如msi-1436；
[0494]
反应性氧物质调节剂抑制剂，诸如sul-121；
[0495]
肾素抑制剂，诸如伊马利克仑(imarikiren)盐酸盐；
[0496]
rho相关蛋白激酶2抑制剂，诸如ang-4201、rxc-007；
[0497]
钠葡萄糖转运蛋白-2抑制剂，诸如卡格列净、达格列净丙二醇、恩格列净；
[0498]
血栓素a2受体拮抗剂/血栓素合成抑制剂，诸如ser-150；
[0499]
组织转谷氨酰胺酶抑制剂，诸如zed-1227；
[0500]
trp阳离子通道c5抑制剂，诸如gfb-887；
[0501]
trp阳离子通道c6抑制剂，诸如algx-2224；
[0502]
细胞粘附分子抑制剂，诸如糖苷细菌粘附拮抗剂；
[0503]
尿酸阴离子交换剂1(urat1)/slc22a12抑制剂，诸如维立诺雷(rdea3170)；
[0504]
vip 1/vip 2受体激动剂，诸如lbt-3627；以及
[0505]
黄嘌呤氧化酶抑制剂，诸如tmx-049、tmx-049dn。
[0506]
在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂选自a-4250、ac-3174、乙酰水杨酸、ak-20、阿利泼金、amx-342、an-3015、二十烷酰氨基胆烷酸、ari-3037mo、asp-8232、azd-2693、柏替木单抗、无水甜菜碱、bi-1467335、bms-986036、bms-986171、bmt-053011、bot-191、btt-1023、cat-2003、西尼韦罗、cbw-511、cer-209、cf-102、cgs21680、cnx-014、cnx-023、cnx-024、cnx-025、科比前列酮、考来维仑、达格列净、dcr-liv1、氘化匹格列酮r-对映体、2,4-二硝基苯酚、drx-065、ds-102、dur-928、edp-305、埃拉贝诺(gft-505)、恩利卡生、依那普利、埃格列净、依格列汀、f-351、氟斯特酮(fluasterone)(st-002)、ft-4101、gkt-831、gnf-5120、gri-0621、gr-md-02、gs-300、gs-4997、gs-9674、htd-1801、hst-202、hst-201、氢氯噻嗪、艾考布特(icosabutate)(prc-4016)二十碳五烯酸乙酯、imm-124-e、int-767、inv-240、ionis-dgat2rx、依格列净、厄贝沙坦、丙帕锗、iva-337、jkb-121、kb-ge-001、kbp-042、kd-025、m790、m780、m450、二甲双胍、西地那非、lc-280126、利格列汀、利拉鲁肽、ljn-452(卓匹非索)、lm-011、lm-002(cvi-lm-002)、lmb-763、lyn-100、mbx-8025、mdv-4463、巯乙胺、mgl-3196、mgl-3745、mp-301、msdc-0602k、那马西佐单抗、nc-101、ndi-010976、nd-l02-s0201(bms-986263)、ngm-282、ngm-313、ngm-386、ngm-395、np-160、去甲熊脱氧胆酸、nvp-022、o-304、奥贝胆酸(oca)、25hc3s、奥利索西、pat-505、pat-048、pbi-4547、聚乙二醇化伊洛白介素、比格列酮、吡非尼酮、pri-724、px20606、px-102、px-l603、px-l493、pxs-4728a、pz-235、rdx-009、依碳酸瑞格列净、rg-125(azd4076)、rpi-500、沙罗格列扎、司美格鲁肽、辛妥珠单抗、索利霉素、索格列净、他汀类(阿伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀)、共生、tcm-606f、tev-45478、tqa-3526、泰鲁司特(mn-001)、tly-012、trx-318、tvb-2640、ud-009、熊脱氧胆酸、vby-376、vby-825、vk-2809、维莫德吉、伏昔巴特乙醇钾水合物(shp-626)、vvp-100x、wav-301、wnt-974、xrx-117、zgn-839、zg-5216、zsym-008和zysm-007。
[0507]
在一些实施方案中，本文提供的方法和药物组合物包含治疗有效量的细胞凋亡信号调节激酶1(ask1)抑制剂和治疗有效量的lpar1拮抗剂，其中lpar1拮抗剂为本文提供的式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0508]
在本文公开的方法和药物组合物的一些实施方案中，ask1抑制剂是gs-4997(司隆色替(selonsertib)，sel)。
[0509]
可使用本领域技术人员已知的方法(诸如美国专利号2007/0276050、美国专利号2011/0009410和美国专利号2013/0197037中所描述的那些)来合成和表征ask1抑制剂。
[0510]
在一些实施方案中，本文提供的方法和药物组合物包含治疗有效量的乙酰辅酶a羧化酶(acc)抑制剂和治疗有效量的lpar1拮抗剂，其中lpar1拮抗剂为本文提供的式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0511]
在本文公开的方法和药物组合物的一些实施方案中，acc抑制剂为gs-0976(firsocostat，fir)。
[0512]
可使用本领域技术人员已知的方法(诸如美国专利号9,453,026和美国专利号10,
183,951中所描述的那些)来合成和表征acc抑制剂。
[0513]
在一些实施方案中，本文提供的方法和组合物包含治疗有效量的ppar激动剂(例如pparα激动剂、pparα/δ激动剂、pparα/δ/γ激动剂、pparδ激动剂)或鱼油、治疗有效量的乙酰辅酶a羧化酶(acc)抑制剂(诸如gs-0976(firsocostat，fir))和治疗有效量的lpar1拮抗剂，其中lpar1拮抗剂为本文提供的式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，ppar激动剂是pparα激动剂。在一些实施方案中，pparα激动剂选自氯贝酸铝、苯扎贝特)、环丙贝特、非诺贝特胆碱(choline fenofibrate)、克利贝特、氯贝特、氯贝胺、非诺贝特、吉非罗齐、佩玛贝特、罗尼贝特、双贝特、匹立尼酸、gw409544、az 242、ly518674、ns-220、ave8134、bms-711939、阿格列扎、莫格列扎和沙罗格列扎。在一些实施方案中，ppar激动剂(例如pparα激动剂)是贝特(fibrate)。在一些实施方案中，ppar激动剂(例如pparα激动剂)是非诺贝特。在一些实施方案中，ppar激动剂是pparα/δ激动剂(例如埃拉贝诺)。在一些实施方案中，ppar激动剂是pparα/δ/γ激动剂(例如兰非贝诺)。在一些实施方案中，ppar激动剂是pparδ激动剂(例如塞拉德帕)。在一些实施方案中，鱼油是ω-3脂肪酸或二十二碳六烯酸。在一些实施方案中，鱼油为二十碳五烯酸乙酯(例如)。
[0514]
在一些实施方案中，本文提供的方法和组合物包含治疗有效量的法尼酯x受体(fxr)激动剂和治疗有效量的lpar1拮抗剂，其中lpar1拮抗剂为本文提供的式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0515]
在本文公开的方法和药物组合物的一些实施方案中，fxr激动剂是gs-9674(cilofexor，cilo)。
[0516]
在本文公开的方法和药物组合物的一些实施方案中，fxr激动剂是具有以下结构的化合物：
[0517][0518]
或其药学上可接受的盐。
[0519]
在一些实施方案中，本文提供的方法和组合物包含治疗有效量的glp-1受体激动剂和治疗有效量的lpar1拮抗剂，其中lpar1拮抗剂为本文提供的式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，glp-1受体激动剂是利拉鲁肽或司美格鲁肽。在一些实施方案中，glp-1受体激动剂是司美格鲁肽。
[0520]
在一些实施方案中，本文提供的方法和组合物包含治疗有效量的tgfβ拮抗剂和治疗有效量的lpar1拮抗剂，其中lpar1拮抗剂为本文提供的式(i)、(ia)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，tgfβ拮抗剂为tgfβ特异性抗体。可使用本领域技术人员已知的方法(诸如pct国际申请公布号wo 2018/129329和美国专利号9,518,112中描述的那些)来制备和表征tgfβ-特异性抗体。在一些实施方案中，tgfβ拮抗剂结合tgfβ潜在相关肽(lap)，例如tgfβ1-lap。可使用本领域技术人员已知的方法(诸如美国专利号8,
198,412或美国专利号10,017,567中描述的那些)来制备和表征tgfβ1-lap特异性抗体。在一些实施方案中，tgfβ拮抗剂以环境依赖性方式(例如与tgfβ在特定组织或器官中的表现无关)结合tgfβ(例如tgfβ1)。在一些实施方案中，tgfβ拮抗剂以环境依赖性方式结合tgfβ(例如tgfβ1)。在一些实施方案中，tgfβ拮抗剂阻断位于细胞外基质(例如肝脏的结缔组织)中的潜在tgfβ(例如潜在tgfβ1)的活化。在一些实施方案中，tgfβ拮抗剂阻断位于胸腺、淋巴结或肿瘤微环境(例如患有肝癌的患者)中的潜在tgfβ(例如潜在tgfβ1)的活化。在一些实施方案中，tgfβ拮抗剂通过潜在tgfβ结合蛋白(ltbp)阻断潜在tgfβ(潜在tgfβ1)的活化。在一些实施方案中，tgfβ拮抗剂通过糖蛋白-a重复主要蛋白(garp)来阻断潜在tgfβ(例如潜在tgfβ1)的活化，如例如在美国专利号10,000,572中所描述。在一些实施方案中，tgfβ拮抗剂为argx-115。在一些实施方案中，tgfβ拮抗剂为与lap-tgfβ复合物特异性结合的抗潜在相关肽(lap)抗体。在一些实施方案中，抗lap抗体与例如肝脏中结缔组织的细胞外基质(ecm)中的lap-tgfβ复合物特异性结合。在一些实施方案中，抗lap抗体在某些免疫抑制细胞类型诸如调节性t细胞(treg)、肿瘤相关巨噬细胞或髓源抑制细胞(例如在肿瘤微环境中)的表面上与lap-tgfβ复合物特异性结合。在一些实施方案中，抗lap抗体是tls-01抗体。在一些实施方案中，抗lap抗体在任何情况下与lap-tgfβ复合物特异性结合。在一些实施方案中，抗lap抗体是tls-02抗体。在一些实施方案中，tgfβ拮抗剂包括tgfβ受体。在一些实施方案中，tgfβ拮抗剂为tgfβ受体-fc融合蛋白。在一些实施方案中，tgfβ拮抗剂为包含tgfβ受体的抗体。tgfβ拮抗剂已描述于例如pct国际公布号wo 2019/113123 a1和wo 2019/113464a1中，该拮抗剂包括可与本文提供的组合物和方法结合使用的tgfβ受体。在一些实施方案中，本文提供的方法和组合物包含治疗有效量的lpar1拮抗剂和附加治疗剂，该附加治疗剂选自ace抑制剂、腺苷a3受体拮抗剂、adropin刺激剂、白蛋白调节剂、醛固酮拮抗剂、amp活化蛋白激酶刺激剂、血管紧张素ii at-2受体激动剂、血管紧张素ii受体拮抗剂、血管紧张素原配体抑制剂、apoa1基因刺激剂、载脂蛋白l1调节剂、骨形成蛋白-7配体调节剂、含溴区结构域的蛋白质2抑制剂、含溴区结构域的蛋白质4抑制剂、钙通道抑制剂、大麻素cb1受体拮抗剂、cb1反向激动剂、ccr2趋化因子拮抗剂、糜酶抑制剂、补体c1s子成分抑制剂、cx3cr1趋化因子拮抗剂、环氧合酶1抑制剂、环氧合酶2抑制剂、细胞色素p450 11b2抑制剂、外核苷酸焦磷酸酶pde-2抑制剂、内皮素et-a受体拮抗剂、内皮素et-b受体拮抗剂、肠肽酶抑制剂、环氧化物水解酶抑制剂、促红细胞生成素受体拮抗剂、法尼酯x受体激动剂、fgf受体拮抗剂、游离脂肪酸受体1激动剂、ghr基因抑制剂、糖蛋白ib(gpib)拮抗剂、gpr40激动剂、gpr84拮抗剂、g-蛋白β亚基抑制剂、g-蛋白偶联受体120激动剂、g-蛋白偶联受体84调节剂、生长激素配体、生长激素受体激动剂、鸟苷酸环化酶受体激动剂、鸟苷酸环化酶刺激剂、血红素加氧酶1调节剂、hif脯氨酰羟化酶抑制剂、igf1基因抑制剂、igg受体fcrn大亚基p51调节剂、il-6受体拮抗剂、整联蛋白α-v/β-3拮抗剂、白介素33配体抑制剂、kelch样ech相关蛋白1调节剂、ldha基因抑制剂、5-脂氧合酶活化蛋白抑制剂、溶血磷脂酸-1受体拮抗剂、细胞外基质磷酸化糖蛋白调节剂、膜铜胺氧化酶抑制剂、中期因子配体抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂、肌球蛋白2抑制剂、nadph氧化酶1抑制剂、nadph氧化酶4抑制剂、nadph氧化酶抑制剂、nk1受体拮抗剂、核因子红系2相关因子2刺激剂、核因子κb抑制剂、κ阿片受体激动剂、μ阿片受体拮抗剂、p38 map激酶抑制剂、pde4抑制剂、pdgf受体拮抗剂、pdgf受体β调节剂、降磷素受体激动剂、prkaa2基因刺激剂、前蛋白转化酶pc9抑制剂、环前列腺素(pgi2)激动
剂、蛋白c活化剂、蛋白nov同源调节剂、蛋白酪氨酸磷酸酶-1b抑制剂、反应性氧物质调节剂抑制剂、肾素抑制剂、rho相关蛋白激酶2抑制剂、slc22a12抑制剂、钠葡萄糖转运蛋白-2抑制剂、溶质载体家族抑制剂、tgfβ配体抑制剂、tgfβ受体拮抗剂、血栓素a2受体拮抗剂、血栓素合成抑制剂、组织转谷氨酰胺酶抑制剂、trp阳离子通道c5抑制剂、trp阳离子通道c6抑制剂、色氨酸酶抑制剂、非特指型细胞粘附分子抑制剂、尿酸阴离子交换剂1抑制剂、加压素v1a受体拮抗剂、vegf受体拮抗剂、vip 1受体激动剂、vip 2受体激动剂和黄嘌呤氧化酶抑制剂。
[0521]
在一些实施方案中，本文提供的方法和组合物包含治疗有效量的lpar1拮抗剂和附加治疗剂，该附加治疗剂选自vegfr抑制剂、fgfr抑制剂、pdgfr抑制剂、自毒素抑制剂、gpr84激动剂、pask抑制剂、cftr激动剂、jak1抑制剂、adamts5抑制剂、tol2/3抑制剂、ctgf抑制剂、可溶性ptx2、抗半乳糖凝集素3抗体、整联蛋白α
v-β6/α
v-β1拮抗剂、jnk1抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂、nrf2活化剂、糜酶抑制剂、pde抑制剂、nox1/4抑制剂、白三烯/血栓素受体拮抗剂、slc22a12抑制剂、sgc抑制剂和黄嘌呤氧化酶抑制剂。
[0522]
在一些实施方案中，本文提供的方法和组合物包含治疗有效量的lpar1拮抗剂和附加治疗剂，该附加治疗剂选自尼达尼布、吡非尼酮、潘瑞鲁单抗、prm-151、gb-0139、pln-74809、cc-90001、非奈利酮、bay1142524、pcs-499、setanaxib、ser150、rdea3170、praliciguat、tmx-049、glpg1690、glpg1205、glpg1972、glpg4059、glpg2737、glpg3970和非戈替尼。
[0523]
在一些实施方案中，本文提供的方法和组合物包含治疗有效量的lpar1拮抗剂和附加治疗剂，该附加治疗剂选自a-717、acf-tei、丙氨酰-谷氨酰胺、alln-346、抗scf248抗体、抗tage单克隆抗体、抗tgfβ抗体、ast-120、bay-2327949、bi-685509、dp-001、dz-4001、gdt-01、lnp-1892、medi-8367、靶向微小核糖核酸的反义寡核苷酸疗法、mk-2060、mpc-300-iv、nav-003、neo-kidney augment
tm
(nka)、np-135、np-160、np-251、nrf-803、pbi-4610、phn-033、r-hsc-010、丹酚酸、sgf-3、spd-01、sugaheal变体、sz-005、tcf-12、umc119-06、var-400、veverimer、vs-105和xrx-221。
[0524]
附加的示例性实施方案
[0525]
实施方案1：一种式(i)的化合物，
[0526][0527]
或其药学上可接受的盐，
[0528]
其中：
[0529]
r1为任选地被1至3个取代基取代的c
1-6
烷基，这些取代基独立地选自卤素、氰基、c
1-3
烷氧基、
–
n(r
1a
)2、
–
c(o)or
1a
、
–
c(o)n(r
1a
)2、
–
nr
1a
c(o)r
1a
、
–
nr
1a
c(o)or
1a
、
–
s(o)
0-2r1a
、
–
s(o)2n(r
1a
)2和
–
nr
1a
s(o)2r
1a
，其中每个r
1a
独立地为h或c
1-6
烷基；或
[0530]
r1为c
3-6
环烷基；6至10元芳基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至10元杂环基；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂芳基，其中每个环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选地被1至3个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、氰基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、
–
n(r
1a
)2、
–
c(o)n(r
1a
)2、
–
nr
1a
c(o)r
1a
、
–
s(o)
0-2r1a
、
–
s(o)2n(r
1a
)2和
–
nr
1a
s(o)2r
1a
，其中每个r
1a
独立地为h或c
1-6
烷基；或
[0531]
r1为-o-r
1b
或-n(r
1b
)2，其中每个r
1b
独立地为h、c
1-6
烷基或c
3-6
环烷基，其中每个c
1-6
烷基或c
3-6
环烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和-c(o)n(r
1c
)2的取代基取代，其中每个-r
1c
独立地为h或c
1-3
烷基；
[0532]
r2为氢或任选地被1至3个取代基取代的c
1-6
烷基，这些取代基独立地选自卤素、氰基、c
1-3
烷氧基和c
3-10
环烷基；或
[0533]
r2为任选地被1至3个取代基取代的c
3-6
环烷基，这些取代基独立地选自卤素、氰基、c
1-3
烷氧基和c
1-6
烷基；
[0534]
r3为氢、卤素、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、-o-r
3a
或-n(r
3a
)2，其中c
1-6
烷基任选地被1至3个独立地选自c
1-3
烷氧基和卤素的取代基取代，并且其中每个r
3a
独立地为任选地被1至3个卤素取代的c
1-3
烷基；或
[0535]
每个r4独立地为氘、卤素、c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基或c
1-3
烷氧基，其中c
1-6
烷基或c
3-10
环烷基任选地被1至3个卤素取代：
[0536]
n为0、1或2；
[0537]
r5为任选地被1至3个取代基取代的c
1-6
烷基，这些取代基独立地选自卤素、氰基、c
1-3
烷氧基、-c(o)n(r
1a
)和-n(r
1a
)2，其中每个r
1a
独立地为h、c
1-6
烷基或c
3-10
环烷基；或
[0538]
r5为c
3-6
环烷基或具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至6元杂环基，其中环烷基或杂环基任选地被1至3个独立地选自卤素、氰基、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基的取代基取代；
[0539]
x为nh或o；
[0540]
y为氢或任选地被1至3个取代基取代的c
1-6
烷基，这些取代基独立地选自卤素、氰基、c
1-3
炔基、c
1-3
烷氧基和-c(o)nh-ry，其中ry为c
1-3
烷基；并且
[0541]
z为c
1-8
烷基；c
1-6
烷氧基；c
3-6
环烷基；c
6-12
芳基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至12元杂环基；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至12元杂芳基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基各自任选地被1至3个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、氰基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基和c
3-6
环烷基，其中c
1-3
烷基任选地被1至3个选自c
1-3
烷氧基和卤素的取代基取代；或
[0542]
y和z与它们所连接的碳一起形成c
3-6
环烷基；c
6-12
芳基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至12元杂环基；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至12元杂芳基，其中环烷基、芳基、杂环基或杂芳基各自任选地被1至3个取代基取代，这些取代基独立地选自氰基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
6-10
芳基和卤素，其中c
1-3
烷基任选地被1至3个独立地选自c
1-3
烷氧基和卤素的取代基取代，并且其中c
6-10
芳基任选地被1至3个独立地选
自c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基和卤素的取代基取代。
[0543]
实施方案2：根据实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物具有式(ia)：
[0544][0545]
实施方案3：根据实施方案1或实施方案2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
[0546]
r1为任选地被1至3个取代基取代的c
1-6
烷基，这些取代基独立地选自卤素、氰基和c
1-3
烷氧基；或
[0547]
r1为c
3-6
环烷基；具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至6元杂环基；或具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂芳基，其中环烷基、杂环基或杂芳基各自任选地被1至3个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、氰基、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基，其中c
1-3
烷基任选地被1至3个独立地选自卤素或c
1-3
烷氧基的取代基取代；
[0548]
r2为氢或任选地被1至3个卤素取代的c
1-3
烷基；
[0549]
r3为氢、卤素、c
1-6
烷基、c
1-3
烷氧基，其中c
1-6
烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和c
1-3
烷氧基的取代基取代；
[0550]
r4为卤素；
[0551]
n为0或1；
[0552]
r5为任选地被1至3个取代基取代的c
1-3
烷基，这些取代基独立地选自卤素和氰基；
[0553]
x为nh或o；
[0554]
y为氢或任选地被1至3个取代基取代的c
1-3
烷基，这些取代基独立地选自卤素、氰基和c
1-3
烷氧基；并且
[0555]
z为c
1-8
烷基；c
3-6
环烷基；c
6-10
芳基；或具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，其中c
1-8
烷基、c
3-6
环烷基、c
6-10
芳基或者5或6元杂芳基任选地被1至3个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基和c
3-6
环烷基，其中c
1-3
烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和c
1-3
烷氧基的取代基取代；或
[0556]
y和z与它们所连接的碳一起形成6至10元芳基，该芳基任选地被1至3个卤素取代。
[0557]
实施方案4：根据实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物具有式(ii)：
[0558][0559]
实施方案5：根据实施方案1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物具有式(iia)：
[0560][0561]
实施方案6：根据实施方案1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为任选地被1至3个取代基取代的c
1-6
烷基，这些取代基独立地选自卤素、氰基和c
1-3
烷氧基。
[0562]
实施方案7：根据实施方案1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为任选地被1至3个取代基取代的c
1-3
烷基，这些取代基独立地选自f和氰基。
[0563]
实施方案8：根据实施方案1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为任选地被氰基取代的c
1-3
烷基。
[0564]
实施方案9：根据实施方案1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为甲基、乙基、异丙基或氰甲基。
[0565]
实施方案10：根据实施方案1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为任选地被1至3个取代基取代的c
3-6
环烷基，这些取代基独立地选自卤素、氰基、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基，其中c
1-3
烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和c
1-3
烷氧基的取代基取代。
[0566]
实施方案11：根据实施方案1至5和10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为任选地被1至3个f取代的c
3-6
环烷基。
[0567]
实施方案12：根据实施方案1至5和10至11中任一项所述的化合物或其药学上可接
受的盐，其中r1为环丙基或环丁基。
[0568]
实施方案13：根据实施方案1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至6元杂环基，其中杂环基任选地被1至3个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、氰基、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基，其中c
1-3
烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和c
1-3
烷氧基的取代基取代。
[0569]
实施方案14：根据实施方案1至5和13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为任选地被1至3个取代基取代的氧杂环丁烷基或氮杂环丁烷基，这些取代基独立地选自卤素、氰基、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基，其中c
1-3
烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和c
1-3
烷氧基的取代基取代。
[0570]
实施方案15：根据实施方案1至5和13至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为任选地被-o-ch3取代的氧杂环丁烷基或氮杂环丁烷基。
[0571]
实施方案16：根据实施方案1至5和13至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为为
[0572]
实施方案17：根据实施方案1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为具有1或2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子并任选地被1至3个取代基取代的5至6元杂芳基，这些取代基独立地选自卤素、氰基、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基，其中c
1-3
烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和c
1-3
烷氧基的取代基取代。
[0573]
实施方案18：根据实施方案1至5和17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为任选地被1或2个取代基取代的噻唑基，这些取代基独立地选自卤素、氰基、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基，其中c
1-3
烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和c
1-3
烷氧基的取代基取代。
[0574]
实施方案19：根据实施方案1至5和17至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为任选地被-ch3取代的噻唑基。
[0575]
实施方案20：根据实施方案1至5和17至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为
[0576]
实施方案21：根据实施方案1至3和6至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为氢。
[0577]
实施方案22：根据实施方案1至3和6至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为任选地被1至3个卤素取代的c
1-3
烷基。
[0578]
实施方案23：根据实施方案1至3、6至20和22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为任选地被1至3个f取代的甲基。
[0579]
实施方案24：根据实施方案1至3、6至20和22至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为甲基。
[0580]
实施方案25：根据实施方案1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为氢。
[0581]
实施方案26：根据实施方案1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为卤素、c
1-6
烷基、-o-r
3a
或-n(r
3a
)2，其中c
1-6
烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和c
1-3
烷氧基的取代基取代，并且其中每个r
3a
独立地为h或任选地被1至3个卤素取代的c
1-3
烷基。
[0582]
实施方案27：根据实施方案1至24和26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为卤素、c
1-6
烷基或-o-r
3a
，其中c
1-6
烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和c
1-3
烷氧基的取代基取代，其中r
3a
为任选地被1至3个卤素取代的c
1-3
烷基。
[0583]
实施方案28：根据实施方案1至24和26至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为-f、-cl、-ch3或-o-ch3。
[0584]
实施方案29：根据实施方案1至2和4至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0或1。
[0585]
实施方案30：根据实施方案1至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0。
[0586]
实施方案31：根据实施方案1至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4为卤素或任选地被1至3个卤素取代的c
1-3
烷基。
[0587]
实施方案32：根据实施方案1至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4为卤素。
[0588]
实施方案33：根据实施方案1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4为-f。
[0589]
实施方案34：根据实施方案1至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5为任选地被1至3个取代基取代的c
1-3
烷基，这些取代基独立地选自氰基和f。
[0590]
实施方案35：根据实施方案1至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5为各自任选地被氰基取代的甲基、乙基或丙基。
[0591]
实施方案36：根据实施方案1至35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5为-ch3。
[0592]
实施方案37：根据实施方案1至3和6至36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x为nh。
[0593]
实施方案38：根据实施方案1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中y为氢。
[0594]
实施方案39：根据实施方案1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中y为任选地被1至3个取代基取代的c
1-3
烷基，这些取代基独立地选自卤素、氰基和c
1-3
烷氧基。
[0595]
实施方案40：根据实施方案1至37和39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中y为任选地被1至3个取代基取代的甲基，这些取代基独立地选自f、cl、氰基和甲氧基。
[0596]
实施方案41：根据实施方案1至37和39至40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中y为-ch3、-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2cl、-ch
2-o-ch3或-ch
2-cn。
[0597]
实施方案42：根据实施方案1至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z为c
1-8
烷基；c
3-6
环烷基；c
6-12
芳基；或具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5
或6元杂芳基，其中c
1-8
烷基、c
3-6
环烷基、c
6-10
芳基或者5或6元杂芳基任选地被1至3个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基和c
3-6
环烷基，其中c
1-3
烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和c
1-3
烷氧基的取代基取代。
[0598]
实施方案43：根据实施方案1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z为任选地被1至3个取代基取代的c
6-10
芳基，这些取代基独立地选自卤素、c
1-3
烷基或c
1-3
烷氧基，其中c
1-3
烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和c
1-3
烷氧基的取代基取代。
[0599]
实施方案44：根据实施方案1至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z为任选地被1至3个取代基取代的苯基，这些取代基独立地选自卤素、c
1-3
烷基或c
1-3
烷氧基，其中c
1-3
烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和c
1-3
烷氧基的取代基取代。
[0600]
实施方案45：根据实施方案1至44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z为任选地被1至3个取代基取代的苯基，这些取代基独立地选自-f、-cl、-ch3、-cf3、-ch
2-o-ch3或-o-ch3。
[0601]
实施方案46：根据实施方案1至45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z为
[0602][0603]
实施方案47：根据实施方案1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z为具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，其中杂芳基任选地被1至3个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素和c
1-3
烷基。
[0604]
实施方案48：根据实施方案1至42和47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z为具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元杂芳基，其中杂芳基任选地被1至3个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素和c
1-3
烷基。
[0605]
实施方案49：根据实施方案1至42和47至48中任一项所述的化合物或其药学上可
接受的盐，其中z为任选地被1或2个卤素取代的苯硫基，这些卤素独立地选自f和cl。
[0606]
实施方案50：根据实施方案1至42和47至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z为
[0607][0608]
实施方案51：根据实施方案1至42和47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z为任选地被1至3个取代基取代的吡啶基或嘧啶基，这些取代基独立地选自卤素或c
1-3
烷基，其中c
1-3
烷基任选地被1至3个卤素取代。
[0609]
实施方案52：根据实施方案1至42、47和51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z为任选地被1至3个取代基取代的吡啶基或嘧啶基，这些取代基独立地选自f、-cl、-ch3和-cf3。
[0610]
实施方案53：根据实施方案1至42、47和51至52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z为
[0611][0612]
实施方案54：根据实施方案1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z为任选地被1至3个取代基取代的c
3-6
环烷基，这些取代基独立地选自卤素、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基和c
3-6
环烷基，其中c
1-3
烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和c
1-3
烷氧基的取代基取代。
[0613]
实施方案55：根据实施方案1至42和54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z为任选地被1至3个取代基取代的环己基，这些取代基独立地选自卤素、c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基。
[0614]
实施方案56：根据实施方案1至42、54至55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z为任选地被1至3个f取代的环己基。
[0615]
实施方案57：根据实施方案1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z为任选地被1至3个取代基取代的c
1-8
烷基，这些取代基独立地选自卤素、c
1-3
烷氧基和c
3-6
环烷基。
[0616]
实施方案58：根据实施方案1至42和57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z为任选地被1至3个取代基取代的c5烷基，这些取代基独立地选自卤素、c
1-3
烷氧
基和c
3-6
环烷基。
[0617]
实施方案59：根据实施方案1至42和57至58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z为任选地被c
3-6
环烷基取代的c
1-8
烷基。
[0618]
实施方案60：根据实施方案1至42和57至59中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z为任选地被环丙基取代的c
1-3
烷基。
[0619]
实施方案61：根据实施方案1至42和57至60中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z为
[0620][0621]
实施方案62：根据实施方案1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中y和z与它们所连接的碳一起形成二氢茚基，该二氢茚基任选地被1至3个卤素取代。
[0622]
实施方案63：根据实施方案1至42和62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中二氢茚基任选地被f取代。
[0623]
实施方案64：根据实施方案1至42和62至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中y和z与它们所连接的碳一起形成
[0624][0625]
实施方案65：一种化合物，该化合物选自由以下项组成的组：
[0626][0627]
[0628]
[0629]
[0630]
[0631]
[0632]
[0633]
[0634]
[0635]
[0636][0637]
或其药学上可接受的盐。
[0638]
实施方案66：根据实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物为
[0639][0640]
实施方案67：根据实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物为
[0641][0642]
实施方案68：根据实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物为
[0643][0644]
实施方案69：根据实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物为
[0645][0646]
实施方案70：根据实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物为
[0647][0648]
实施方案71：一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的根据实施方案1至70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
[0649]
实施方案72：根据实施方案71所述的药物组合物，该药物组合物还包含附加治疗剂。
[0650]
实施方案73：一种治疗lpar1介导的疾病或病症、使lpar1介导的疾病或病症稳定或者减轻lpar1介导的疾病或病症的严重程度或进展的方法，该方法包括向对其有需要的患者施用治疗有效量的根据实施方案1至70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据实施方案71或72所述的药物组合物。
[0651]
实施方案74：根据实施方案73所述的方法，其中lpar1介导的疾病或病症选自伤口愈合、癌症、疼痛、呼吸道疾病、过敏性疾病、神经系统疾病、心血管疾病和炎性疾病。
[0652]
实施方案75：根据实施方案73所述的方法，其中lpar1介导的疾病或病症包括纤维化。
[0653]
实施方案76：根据实施方案75所述的方法，其中纤维化为肺纤维化、肾纤维化、肝纤维化、眼纤维化、心肌纤维化或全身性硬化症。
[0654]
实施方案77：根据实施方案76所述的方法，其中肺纤维化为特发性肺纤维化(ipf)。
[0655]
实施方案78：根据实施方案77所述的方法，其中肺纤维化继发于全身性炎性疾病。
[0656]
实施方案79：根据实施方案78所述的方法，其中全身性炎性疾病为类风湿性关节炎、硬皮病、狼疮、隐源性致纤维化肺泡炎、放射性纤维化、慢性阻塞性肺病(copd)、硬皮病、慢性哮喘、硅肺病、石棉诱导的肺纤维化或胸膜纤维化、急性肺损伤或急性呼吸窘迫。
[0657]
实施方案80：根据实施方案76所述的方法，其中肾纤维化与糖尿病性肾病相关。
[0658]
实施方案81：根据实施方案73所述的方法，其中lpar1介导的疾病或病症为肝病。
[0659]
实施方案82：根据实施方案81所述的方法，其中肝病包括肝纤维化。
[0660]
实施方案83：根据实施方案81或82所述的方法，其中肝病包括非酒精性脂肪肝病(nafld)。
[0661]
实施方案84：根据实施方案81至83中任一项所述的方法，其中肝病包括脂肪变性。
[0662]
实施方案85：根据实施方案81至84中任一项所述的方法，其中肝病包括非酒精性脂肪性肝炎(nash)。
[0663]
实施方案86：根据实施方案81至85中任一项所述的方法，其中肝病包括肝硬化。
[0664]
实施方案87：根据实施方案86所述的方法，其中肝硬化为代偿期肝硬化。
[0665]
实施方案88：根据实施方案86所述的方法，其中肝硬化为失代偿期肝硬化。
[0666]
实施方案89：根据实施方案81至88中任一项所述的方法，其中肝病包括肝细胞癌
(hcc)。
[0667]
实施方案90：根据权利要求81至89中任一项所述的方法，其中肝病包括原发性胆汁性肝硬化(pbc)或原发性硬化性胆管炎(psc)。
[0668]
实施方案91：根据实施方案81至89中任一项所述的方法，其中肝病包括门脉高压。
[0669]
实施方案92：根据实施方案83至91中任一项所述的方法，其中化合物或其药学上可接受的盐与附加治疗剂组合施用。
[0670]
实施方案93：根据实施方案72所述的药物组合物或根据实施方案92所述的方法，其中附加治疗剂是一种、两种、三种或四种附加治疗剂。
[0671]
实施方案94：根据实施方案72所述的药物组合物或根据实施例92或93所述的方法，其中附加治疗剂包括乙酰辅酶a羧化酶(acc)抑制剂、细胞凋亡信号调节激酶(ask-1)抑制剂、法尼酯x受体(fxr)激动剂、鱼油、胰高血糖素样肽1受体激动剂、过氧化物酶体增殖物活化受体α(pparα)激动剂或tgfβ拮抗剂。
[0672]
实施方案95：根据实施方案94所述的药物组合物或方法，其中acc抑制剂为firsocostat。
[0673]
实施方案96：根据实施方案94所述的药物组合物或方法，其中ask1抑制剂为司隆色替。
[0674]
实施方案97：根据实施方案94所述的药物组合物或方法，其中fxr激动剂为cilofexor。
[0675]
实施方案98：根据实施方案94所述的药物组合物或方法，其中pparα激动剂为贝特。
[0676]
实施方案99：根据实施方案94所述的药物组合物或方法，其中鱼油为二十碳五烯酸乙酯。
[0677]
实施方案100：根据实施方案94所述的药物组合物或方法，其中glp-1受体激动剂是利拉鲁肽或司美格鲁肽。
[0678]
实施方案101：根据实施方案94所述的药物组合物或方法，其中tgfβ拮抗剂为抗tgfβ1特异性抗体。
[0679]
实施方案102：根据实施方案94所述的药物组合物或方法，其中tgfβ拮抗剂为tgfβ受体。
[0680]
实施方案103：根据实施方案94所述的药物组合物或方法，其中附加治疗剂包括firsocostat和cilofexor。
[0681]
实施方案104：根据实施方案94所述的药物组合物或方法，其中附加治疗剂包括firsocostat和利拉鲁肽或司美格鲁肽。
[0682]
实施方案105：根据实施方案92或94所述的药物组合物或方法，其中附加治疗剂包括贝特或二十碳五烯酸乙酯。
[0683]
实施方案106：根据实施方案94所述的药物组合物或方法，其中附加治疗剂包括cilofexor和利拉鲁肽或司美格鲁肽。
[0684]
实施方案107：根据实施方案1至70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗lpar1介导的疾病或病症的药物的用途。
[0685]
实施例
[0686]
包括以下实施例以证明本公开的具体实施方案。本领域技术人员应当理解，随后的实施例中公开的技术代表在本公开的实践中充分起作用的技术，并且因此可被认为是构成其实践的具体模式。然而，根据本公开，本领域技术人员应理解，这些实施例是示例性的而非详尽的。在不脱离本公开的精神和范围的情况下，可在公开的具体实施方案中进行许多改变并且仍然获得相似或类似的结果。
[0687]
本文公开的化合物可根据以下方案和实施例的程序，使用适当的材料来制备，并且通过以下具体实施例进一步例示。此外，通过利用本文所述的程序，结合本领域普通技术，可容易地制备本文所要求保护的本公开的另外的化合物。实施例进一步说明用于制备本公开的化合物的细节。本领域技术人员将容易理解，以下制备程序的条件和方法的已知变化可用于制备这些化合物。对于合成本公开中描述的实施方案的化合物，对待合成化合物的结构的检查将提供取代基团中的每一者的标识。在一些情况下，鉴于本文的示例，通过检查过程，最终产品的标识可使明显的起始物质的标识呈现。化合物可以其药学上可接受的盐的形式分离，诸如上文所述的那些。本文所述的化合物通常在室温和压力下稳定且可分离。
[0688]
下文示出本文公开的化合物的制备的说明。除非另有说明，否则变量具有与上述相同的含义。以下呈现的实施例旨在说明本公开的特定实施方案。在如下文所描述的合成中采用的合适的起始物质、结构单元和试剂例如可从abovchem、acros organics、astatech、combi blocks、oakwood chemical或西格玛奥德里奇公司(sigma-aldrich)商购获得，或可通过文献中描述的程序常规地制备，例如在“march's advanced organic chemistry:reactions,mechanisms,and structure”，第5版；john wiley&sons或t.eicher,s.hauptmann“the chemistry of heterocycles；structures,reactions,synthesis and application”，第2版，wiley-vch，2003年；fieser等人，“fiesers'reagents for organic synthesis”john wiley&sons 2000中。
[0689]
一般方案
[0690]
方案a
[0691][0692]
方案a提供了三唑氨基甲酸酯吡啶基磺酰胺(vii)的一般合成。步骤1a描述了含有氨基甲酸酯或脲的溴代三唑(iii)的合成。溴代三唑甲酸(i)在与叠氮磷酸二苯酯(dppa)或另选地与1-丙基磷酸酐溶液和叠氮三甲基硅烷反应时发生curtius重排反应。然后用醇(ii)捕获中间体异氰酸酯以提供所需溴代三唑氨基甲酸酯，或用胺(ii)捕获中间体异氰酸酯以生成溴代三唑脲。在本文公开的方案中，“a”可以是卤素，诸如cl、br或i。
[0693]
步骤1b描述了卤代吡啶磺酰胺(v)或(vi)的合成，以随后用于步骤2与溴代三唑(iii)的交叉偶联反应。可通过在室温下用吡啶和甲磺酰氯的二氯甲烷溶液处理来将吡啶基苯胺(iv)转化成对应的吡啶基磺酰胺(v)。另选地，当用过量的甲磺酰氯和三乙胺的二氯甲烷溶液处理时，可将吡啶基苯胺转化成吡啶基双磺酰胺(vi)。
[0694]
在步骤2中，卤代吡啶磺酰胺(v)或(vi)(y＝h或-so2ch3)经由miyaura硼化转化成对应的频哪醇酯，或使用六甲基二锡转化成对应的锡烷。在同一反应釜中，用含有氨基甲酸酯的溴代三唑(iii)和附加的钯催化剂处理中间体有机金属试剂，以发生所需的交叉偶联反应(例如suzuki或stille)，以提供所需的三唑氨基甲酸酯吡啶基磺酰胺(vii)。
[0695]
方案b1
[0696][0697]
方案b1描述了溴代吡啶三唑甲酸(xi)的合成。首先，二卤代吡啶(viii)与炔丙醇发生sonagashira偶联，以生成炔基吡啶(ix)。然后，炔烃与叠氮化物发生热环加成或催化环加成，以生成对应的羟甲基三唑(x))。最后，经由四甲基哌啶氧基(tempo)和亚氯酸钠使伯醇氧化，以提供溴代吡啶三唑甲酸(xi)。
[0698]
方案b2a
[0699][0700]
方案b2a描述了吡啶基磺酰胺三唑甲酸(xiv)的一般合成。首先，溴代吡啶三唑甲
酸(xi)通过用亚硫酰氯处理而作为甲酯(xii)受到保护。在步骤5中，溴代吡啶(xii)然后与甲烷磺酰胺发生buchwald型氨基化，以提供吡啶基-甲烷磺酰胺(xiii)。另选地，在步骤7中，溴代吡啶(xii)可与叔丁基氨基甲酸酯发生buchwald型氨基化，以生成受boc-保护的苯胺(xv)。受保护的苯胺(xv)暴露于盐酸得到苯胺盐酸盐(xvi)，该苯胺盐酸盐可与甲磺酰氯反应以提供吡啶基-甲磺酰胺(xiii)。接着，酯(xiii)的碱性水解提供吡啶基磺酰胺三唑甲酸(xiv)。
[0701]
步骤10描述了吡啶基磺酰胺三唑氨基甲酸酯和脲(xviii)的一般合成。吡啶基磺酰胺三唑甲酸(xiv)经由在加热下用1-丙烷膦酸酐溶液和叠氮三甲基硅烷处理，发生curtius重排反应。中间体异氰酸酯被醇(xvii，试剂1)捕获以提供所需的吡啶基磺酰胺三唑氨基甲酸酯(xviii)，或被胺(xvii，试剂1)捕获以提供所需的吡啶基磺酰胺三唑脲(xviii)。
[0702]
方案b2b
[0703][0704]
方案b2b描述了用于吡啶基磺酰胺三唑氨基甲酸酯(xviii)的另选合成。在步骤11中，溴代吡啶三唑甲酸(xi)经由用丙烷膦酸酐和叠氮三甲基硅烷处理，发生curtius重排反应。中间体异氰酸酯被醇(xvii，试剂1)捕获以生成对应的溴代吡啶三唑氨基甲酸酯(xix)。在步骤12中，溴代吡啶与烷基磺酰胺(xx，试剂2)发生buchwald型氨基化，以提供所需的吡啶基磺酰胺三唑氨基甲酸酯(xviii)。
[0705]
实施例1：4-溴-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸的制备：
[0706][0707]
步骤1：4,5-二溴-2h-1,2,3-三唑
[0708]
在40℃下将br2(2.8mol)添加到2h-1,2,3-三唑(1.4mol)于水(600ml)中的溶液中。将所得混合物在40℃下搅拌2h。在冷却至室温后，通过过滤收集沉淀物。将固体用水(2
×
300ml)洗涤并在真空下干燥，以得到4,5-二溴-2h-1,2,3-三唑。
[0709]
步骤2：4,5-二溴-1-甲基-1h-1,2,3-三唑
[0710]
向4,5-二溴-2h-1,2,3-三唑(704.0mmol)和k2co3(1.4mol)于thf(1000ml)中的混合物中添加碘甲烷(1.0mol)。将混合物在室温下搅拌12h。将混合物过滤并用乙酸乙酯(2
×
500ml)洗涤滤饼，将滤液在40℃下浓缩，以得到粗产物，将该粗产物通过柱层析纯化，以得到4,5-二溴-1-甲基-1h-1,2,3-三唑。
[0711]
步骤3：4-溴-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲醛
[0712]
在-10℃下向4,5-二溴-1-甲基-1h-1,2,3-三唑(168.0mmol)于thf(600ml)中的溶液中添加异丙基氯化镁(252.0mmol)。将混合物搅拌15min，添加dmf(840mmol)。1h后，将混合物用250ml饱和氯化铵处理并用dcm(2
×
350ml)萃取。将合并的有机物用250ml盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，以得到4-溴-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲醛。
[0713]
步骤4：4-溴-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸
[0714]
将过硫酸氢钾(651mmol)添加到4-溴-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲醛(535.7mmol)于dmf(800ml)中的溶液中，并将所得悬浮液在室温下搅拌过夜。将混合物反应体系用h2o(1000ml)稀释，用1n hcl调节至ph 3，并且用乙酸乙酯(3
×
800ml)萃取水相。将合并的有机物用饱和na2co3(2
×
500ml)洗涤，将水相用1n hcl调节至ph 3。通过过滤分离沉淀物，并将其减压干燥，以提供4-溴-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸。
[0715]
实施例2：4-溴-1-丙基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸的制备：
[0716][0717]
步骤1：4,5-二溴-1-丙基-1h-1,2,3-三唑
[0718]
按照实施例1中描述的用于合成4,5-二溴-1-甲基-1h-1,2,3-三唑的程序(步骤2)，使用1-溴丙烷(102mmol)代替碘甲烷，获得4,5-二溴-1-丙基-1h-1,2,3-三唑。
[0719]
步骤2：4-溴-1-丙基-1h-1,2,3-三唑-5-甲醛
[0720]
按照实施例1中描述的用于合成4-溴-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲醛的程序(步骤3)，使用4,5-二溴-1-丙基-1h-1,2,3-三唑(3.7mmol)代替4,5-二溴-1-甲基-1h-1,2,3-三唑，获得4-溴-1-丙基-1h-1,2,3-三唑-5-甲醛。
[0721]
步骤3：4-溴-1-丙基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸
[0722]
按照实施例1中描述的用于合成4-溴-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸的程序(步骤4)，使用4-溴-1-丙基-1h-1,2,3-三唑-5-甲醛(3.7mmol)代替4-溴-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲醛，获得4-溴-1-丙基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸。
[0723]
实施例3：(r)-1-苯乙基(4-溴-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(中间体1)的制备：
[0724][0725]
一般根据方案a的步骤1a制备中间体1-4(实施例3至6)。
[0726]
向4-溴-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(97mmol)于甲苯(500ml)中的悬浮液中添加叠氮磷酸二苯酯(dppa)(107mmol)、n,n-二异丙基乙胺(diea)(194mmol)和(r)-1-苯基乙-1-醇(194mmol)。将混合物在80℃下加热6h。冷却至室温后，将混合物过滤并将滤液真空浓缩。将残余物通过二氧化硅色谱法纯化，以得到(r)-1-苯乙基(4-溴-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(中间体1)。lcms m/z(m+1)＝325.1。
[0727]
实施例4：(r)-1-(2-氯苯基)乙基(4-溴-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(中间体2)的制备：
[0728][0729]
按照实施例3中针对(r)-1-苯乙基(4-溴-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(中间体1)描述的合成，使用(r)-1-(2-氯苯基)乙-1-醇(36mmol)代替(r)-1-苯基乙-1-醇，获得(r)-1-(2-氯苯基)乙基(4-溴-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(中间体2)。lcms m/z(m+1)＝359.0。
[0730]
实施例5：(r)-1-(2-氯苯基)乙基(4-溴-1-丙基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(中间体3)：
[0731][0732]
按照实施例3中针对(r)-1-苯乙基(4-溴-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(中间体1)描述的合成，使用4-溴-1-丙基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(0.86mmol)代替4-溴-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸，获得(r)-1-(2-氯苯基)乙基(4-溴-1-丙基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(中间体3)。lcms m/z(m+1)＝387.1。
[0733]
实施例6：(s)-2,2-二氟-1-苯乙基(4-溴-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(中间体4)：
[0734]
[0735]
将4-溴-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(3.9mmol)、50％1-丙烷膦酸酐溶液(5.8mmol)的dmf溶液和叠氮三甲基硅烷(5.8mmol)悬浮在thf(10ml)中。逐滴添加三乙胺(9.7mmol)，并将混合物在70℃下搅拌30min。然后将混合物冷却至室温并且添加(s)-2,2-二氟-1-苯基乙-1-醇(5.8mmol)，并且将混合物再次加热至70℃，保持4h。将反应混合物冷却至室温，并且添加乙酸乙酯(25ml)和水(25ml)。分离有机层，并用25ml乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤。将滤液浓缩并通过柱层析纯化，以提供(s)-2,2-二氟-1-苯乙基(4-溴-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(中间体4)。lcms m/z(m+1)＝361.08。
[0736]
实施例7：4-(5-溴吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体5)的制备
[0737][0738]
一般根据方案b1制备中间体5。
[0739]
步骤1：3-(5-溴吡啶-2-基)丙-2-炔-1-醇
[0740]
在氮气气氛下，向5-溴-2-碘吡啶(352.2mmol)于thf(400ml)中的混合物中添加化合物丙-2-炔-1-醇(370mmol)、三乙胺(1.06mol)、碘化亚铜(17.6mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(ii)(10.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。反应完成后，将混合物用水(500ml)稀释并且将固体过滤。用乙酸乙酯(3
×
500ml)萃取滤液。将有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯和醚研磨，并且搅拌2h并过滤。将滤饼用醚洗涤，以得到3-(5-溴吡啶-2-基)丙-2-炔-1-醇。
[0741]
步骤2：(4-(5-溴吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
[0742]
将碘化亚铜(0.94mmol)和碘化四丁基铵(0.94mmol)混合在一起并溶于thf(30ml)中，搅拌20min以产生溶液。然后，添加3-(5-溴-2-吡啶基)丙-2-炔-1-醇(9.43mmol)，并且将反应体系用氩气鼓泡2min。添加五甲基环戊二烯基双(三苯基膦)氯化钌(ii)(0.47mmol)和叠氮甲基三甲基硅烷(24mmol)，并且将反应体系密封并加热至80℃，保持16h。将反应混合物真空浓缩，然后再溶于thf(50ml)中。在室温下逐滴添加氟化四丁基铵(10ml 1m的thf溶液)并搅拌1h。将混合物用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)淬灭并用dcm(3
×
100ml)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，以提供(4-(5-溴吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)甲醇。
[0743]
步骤3：4-(5-溴吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体5)
[0744]
将[5-(5-溴-2-吡啶基)-3-甲基-三唑-4-基]甲醇(4.83mmol)、2,2,6,6-四甲基哌啶氧基(tempo)(0.48mmol)和磷酸二氢钠(12.08mmol)悬浮于乙腈(50ml)和水(40ml)中。将溶液加热至45℃。然后，在1h内同时添加10ml 1m的亚氯酸钠水溶液和单独的次氯酸钠溶液(10ml 0.01m的水溶液)。将反应体系在45℃下搅拌16h。将混合物冷却至室温并浓缩以去除乙腈。过滤产物，并将滤饼用水(2
×
50ml)和二乙醚(50ml)洗涤，以提供4-(5-溴吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体5)。lcms m/z(m+1)＝283.1。
[0745]
实施例8：1-甲基-4-(5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体6)的制备
[0746][0747]
一般根据方案b2a制备中间体6。
[0748]
步骤1：4-(5-溴吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯
[0749]
将4-(5-溴吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体5)(14.1mmol)溶于40ml甲醇中。用冰浴将溶液冷却至0℃。在15min内逐滴添加三甲基硅烷化重氮甲烷(18.4mmol)。撤去冰浴，并将反应体系搅拌5h。通过添加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应并用乙酸乙酯萃取反应体系。将有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，以提供4-(5-溴吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯。
[0750]
步骤2：4-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯
[0751]
将4-(5-溴吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯(11.1mmol)、叔丁基氨基甲酸酯(33mmol)、碳酸铯(33mmol)和xantphos pd g3预催化剂(1.1mmol)悬浮于二噁烷(50ml)中。将悬浮液用氩气鼓泡10min，然后加热至95℃，保持4h。反应完成后，将混合物
冷却并用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(2
×
100ml)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，以提供4-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯。
[0752]
步骤3：4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯盐酸盐
[0753]
向4-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯(6mmol)中添加4m hcl的二噁烷溶液(14ml)并在室温下将反应体系剧烈搅拌3h。反应完成后，将溶液真空浓缩，以提供4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯盐酸盐。
[0754]
步骤4：1-甲基-4-(5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体6)
[0755]
将4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯盐酸盐(6mmol)悬浮于dcm(32ml)和吡啶(5ml)中。在15min内逐滴添加甲磺酰氯(12mmol)，并将反应体系在室温下搅拌16h。完全转化为所需的磺酰胺后，将反应体系真空浓缩并溶于thf(35ml)中。然后添加1m氢氧化钠水溶液(24ml)，并将反应体系剧烈搅拌30min。通过添加6n盐酸水溶液(1ml)将反应体系中和至ph为约5。通过旋转蒸发去除thf，并通过真空过滤收集所得沉淀物。将所收集的材料用乙醚(50ml)和水(50ml)洗涤，并真空干燥，以得到1-甲基-4-(5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体6)。lcms m/z(m+1)＝298.1。
[0756]
实施例9：4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体7)的制备
[0757][0758]
一般根据方案b1制备中间体7。
[0759]
步骤1：3-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-醇
[0760]
在氮气气氛下，向3,6-二溴-2-甲基吡啶(398.6mmol)于thf(300ml)中的混合物中添加炔丙醇(418.4mmol)、三乙胺(1.19mol)、碘化亚铜(19.9mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(ii)(11.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。反应完成后，将混合物用水(500ml)稀释并且将固体过滤。用乙酸乙酯(3
×
300ml)萃取滤液。将有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓
缩。将残余物添加到dcm(300ml)中并搅拌5min，然后过滤。将滤饼用醚(3
×
200ml)洗涤并减压浓缩，以得到3-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-醇。
[0761]
步骤2：(4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
[0762]
在氮气气氛下，向3-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-醇(176.9mmol)于thf(400ml)中的混合物中添加叠氮甲基三甲基硅烷(619.3mmol)、碘化亚铜(17.9mmol)、碘化四丁基铵(17.7mmol)和五甲基环戊二烯基双(三苯基膦)氯化钌(ii)(8.84mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌16h。浓缩后，在0℃下将残余物溶于四氢呋喃(500ml)中，然后添加氟化四丁基铵(1m thf溶液，212mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。反应完成后，将混合物用饱和碳酸氢钠溶液(500ml)淬灭并用dcm(4
×
300ml)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，以提供(4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)甲醇。
[0763]
步骤3：4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体7)
[0764]
向(4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(105.9mmol)于乙腈(300ml)和水(225ml)中的混合物中添加tempo(31.8mmol)、磷酸二氢钠(264.9mmol)和亚氯酸钠(317.9mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌16h。反应完成后，将固体过滤并用dcm(2
×
100ml)洗涤。将滤饼减压干燥，以提供(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体7)。lcms m/z(m+1)＝297.2。
[0765]
实施例10：4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体8)的制备
[0766][0767]
一般根据方案b1制备中间体8。
[0768]
步骤1：3-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)丙-2-炔-1-醇
[0769]
在氮气气氛下，向2,5-二溴-3-氟-吡啶(40mmol)于四氢呋喃(50ml)中的混合物中添加丙-2-炔-1-醇(43mmol)、三乙胺(130mmol)、碘化亚铜(1.2mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(ii)(2.0mmol)。将反应混合物加热至70℃，保持4h。反应完成后，将混合物冷却并通过硅藻土垫过滤。将滤液用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
500ml)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物通过柱层析纯化，以提供3-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)丙-2-炔-1-醇。
[0770]
步骤2：(4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)甲醇将碘化亚铜(0.87mmol)和碘化四丁基铵(0.87mmol)溶于thf(40ml)中，并搅拌20min以产生溶液。然后，添加3-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)丙-2-炔-1-醇(8.7mmol)，并且将反应体系用氩气鼓泡2min。添加五甲基环戊二烯基双(三苯基膦)氯化钌(ii)(0.45mmol)和叠氮甲基三甲基硅烷(22mmol)，并且将反应体系密封并加热至80℃，保持16h。将反应混合物真空浓缩，然后溶于
thf(50ml)中。在室温下逐滴添加氟化四丁基铵(9ml 1m的thf溶液)并搅拌1h。将混合物用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)淬灭并用dcm(3
×
100ml)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，以提供(4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)甲醇。
[0771]
步骤3：4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体8)
[0772]
将(4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(4.9mmol)、tempo(1mmol)和磷酸二氢钠(12.2mmol)悬浮于乙腈(50ml)和水(40ml)中。将溶液加热至45℃。然后，在1h内同时添加10ml 1m的亚氯酸钠水溶液和单独的次氯酸钠溶液(10ml 0.01m的水溶液)。将反应体系在45℃下搅拌16h。将混合物冷却至室温并浓缩以去除乙腈。过滤产物，并将滤饼用水(2
×
50ml)和二乙醚(50ml)洗涤，以提供4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体8)。lcms m/z(m+1)＝301.0。
[0773]
实施例11：4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-(氰甲基)-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体9)的制备
[0774][0775]
一般根据方案b1制备中间体9。
[0776]
步骤1：2-(4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-5-(羟甲基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)乙腈
[0777]
在氮气气氛下，向3-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-醇(4.4mmol)于thf(20ml)中的混合物中添加2-叠氮乙腈(5.3mmol)、碘化亚铜(0.44mmol)、碘化四丁基铵(0.44mmol)和五甲基环戊二烯基双(三苯基膦)氯化钌(ii)(0.22mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应体系通过二氧化硅塞过滤并用乙酸乙酯冲洗，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，以提供2-(4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-5-(羟甲基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)乙腈。
[0778]
步骤2：4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-(氰甲基)-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体9)
[0779]
按照实施例15中描述的用于合成4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体7)的程序，使用2-(4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-5-(羟甲基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)乙腈代替(4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)甲醇，获得4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-(氰甲基)-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体9)。lcms m/z(m+1)＝322.0。
[0780]
实施例12：1-甲基-4-(6-甲基-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体10)的制备
[0781][0782]
一般根据方案b2a制备中间体10。
[0783]
步骤1：4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯
[0784]
将4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体7)(0.02mol)溶于meoh中并在冰浴中冷却10min。逐滴添加亚硫酰氯(0.07mol)。使反应体系升温至室温，然后加热至75℃，保持5h。将反应体系浓缩并溶于乙酸乙酯(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)中。分离有机层，并用乙酸乙酯(2
×
50ml)萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，以提供4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯。
[0785]
步骤2：1-甲基-4-(6-甲基-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯
[0786]
向150ml螺帽压力容器中装入4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯(1.61mmol)、甲烷磺酰胺(4.82mmol)、烯丙基氯化钯二聚体(0.4mmol)、2-二叔丁基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(1.61mmol)、碳酸钾(4.02mmol)和四氢呋喃(50ml)。将混合物脱气5min，在氩气气氛下密封并且在磁力搅拌下加热至80℃，保持10h。将粗制混合物冷却至室温，将沉淀出的产物用乙酸乙酯和甲醇再溶解。将混合物通过硅藻土过滤，并真空去除挥发物。将粗料通过硅胶柱层析纯化，以得到1-甲基-4-(6-甲基-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯。
[0787]
步骤3：1-甲基-4-(6-甲基-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体10)
[0788]
向200ml圆底烧瓶中装入1-甲基-4-(6-甲基-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯(1.28mmol)并将其溶于四氢呋喃(42ml)中。然后添加2m氢氧化钠水溶液(2.55mmol)并将其搅拌30min，随后添加6n盐酸水溶液(2.55mmol)至ph为约5。通过旋转蒸发去除四氢呋喃，并通过真空过滤收集所得沉淀物。将所收集的材料用乙醚(50ml)和水(50ml)洗涤，并真空干燥，以得到1-甲基-4-(6-甲基-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体10)。lcms m/z(m+1)＝312.1。
[0789]
实施例13：1-甲基-4-(6-甲基-5-(n-甲基甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体11)的制备
[0790][0791]
一般根据方案b2a制备中间体11。
[0792]
步骤1：1-甲基-4-(6-甲基-5-(n-甲基甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯
[0793]
向50ml rbf中装入1-甲基-4-(6-甲基-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯(0.965mmol)(实施例12，步骤2)、碳酸铯(1.06mmol)和乙腈(5.0ml)。添加碘甲烷(0.97mmol)，并将反应体系在室温下搅拌18h。将反应体系用dcm稀释，经硅藻土过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，以提供1-甲基-4-(6-甲基-5-(n-甲基甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯。
[0794]
步骤2：1-甲基-4-(6-甲基-5-(n-甲基甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体11)
[0795]
按照实施例12中描述的用于合成1-甲基-4-(6-甲基-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体10)的程序(步骤3)，使用1-甲基-4-(6-甲基-5-(n-甲基甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯代替1-甲基-4-(6-甲基-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯，获得1-甲基-4-(6-甲基-5-(n-甲基甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体11)。
[0796]
实施例14：n-(6-溴-2-甲氧基-3-吡啶基)甲烷磺酰胺：
[0797][0798]
将6-溴-2-甲氧基-吡啶-3-胺(5.4mmol)溶于25ml dcm和5ml吡啶中。逐滴添加甲磺酰氯(16mmol)，并将反应体系在室温下搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液处理反应体系，并将各层分离，经na2so4干燥，浓缩，并且经由柱层析纯化，以提供标题化合物。
[0799]
实施例15：n-(6-溴-2-氟吡啶-3-基)-n-(甲基磺酰基)甲烷磺酰胺
[0800][0801]
将6-溴-2-氟吡啶-3-胺(5.2mmol)溶于dcm(25ml)中。添加三乙胺(42mmol)并将溶液浸没在冰浴中并搅拌15min。在15min内逐滴添加甲磺酰氯(16mmol)。撤去冰浴，并让溶液升温至室温。2h后，将混合物用水(10ml)稀释并用二氯甲烷(2
×
25ml)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，以提供n-(6-溴-2-氟吡啶-3-基)-n-(甲基磺酰基)甲烷磺酰胺。
[0802]
实施例16：n-(6-溴-2-氯吡啶-3-基)-n-(甲基磺酰基)甲烷磺酰胺
[0803][0804]
按照实施例14中针对n-(6-溴-2-氟吡啶-3-基)-n-(甲基磺酰基)甲烷磺酰胺描述的合成，使用6-溴-2-氯吡啶-3-胺(1.04mmol)代替6-溴-2-氟吡啶-3-胺，制备n-(6-溴-2-氯吡啶-3-基)-n-(甲基磺酰基)甲烷磺酰胺(方案a，步骤1b)。
[0805]
实施例17：n-(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺
[0806][0807]
按照实施例13中针对n-(6-溴-2-甲氧基-3-吡啶基)甲烷磺酰胺描述的合成，使用6-溴吡啶-3-胺(8.6mmol)代替6-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺，制备n-(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺(方案a，步骤1b)。
[0808]
实施例18：n-(6-溴吡啶-3-基)甲烷磺酰胺
[0809][0810]
按照实施例13中针对n-(6-溴-2-甲氧基-3-吡啶基)甲烷磺酰胺描述的合成，使用6-溴-2-甲基吡啶-3-胺(5.4mmol)代替6-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺，制备n-(6-溴吡啶-3-基)甲烷磺酰胺(方案a，步骤1b)。
[0811]
实施例19：化合物1至7的制备
[0812]
一般根据方案a的步骤2合成化合物1至7。例如，如下制备(r)-1-苯乙基(4-(6-甲氧基-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(化合物1)。
[0813][0814]
将n-(6-溴-2-甲氧基-3-吡啶基)甲烷磺酰胺(实施例13)(1mmol)与联(硼酸频那醇酯)(2mmol)、乙酸钾(3mmol)和pdcl2(dppf)(0.1mmol)混合。将混合物悬浮于二噁烷(6ml)中，并且用氩气鼓泡5min。将反应体系密封并加热至95℃，保持2h。完全硼化后，将反应体系冷却并添加(r)-1-苯乙基(4-溴-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(中间体1)(0.5mmol)、碳酸钾(3mmol)和xphos pd g2预催化剂(0.1mmol)和水(0.5ml)。将反应混合物用氩气鼓泡5分钟，密封，并且加热至95℃，保持4h。将混合物冷却并用水(10ml)稀释，并用乙酸乙酯(2
×
15ml)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，以提供(r)-1-苯乙基(4-(6-甲氧基-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(化合物1)。(ms(m/z)447.1[m+h]
+
)。1h nmr(400mhz，甲醇-d4)δ7.79(d,j＝8.0hz,1h),7.60(d,j＝8.0hz,1h),7.39(s,5h),5.86(s,1h),3.97(s,3h),3.89(s,3h),2.99(s,3h),1.45(s,3h)。
[0815]
按照针对化合物1描述的一般过程，通过使中间体1(实施例3)、中间体2(实施例4)、中间体3(实施例5)或中间体4(实施例6)与实施例14至16的化合物反应，根据方案a类似地制备化合物2-7(表1)。
[0816]
表1：根据方案a制备的化合物
[0817]
[0818][0819]
实施例20：化合物8至12的制备
[0820]
一般根据方案a合成化合物8至12。如下制备(r)-1-苯乙基(1-甲基-4-(5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(化合物8)。
[0821][0822]
在压力管中，在室温下，向n-(6-溴吡啶-3-基)甲烷磺酰胺(0.81mmol)(实施例18)于二噁烷(2ml)中的溶液中添加六甲基二锡(1.62mmol)。将所得溶液用n2气体脱气。然后添加pd(pph3)4(0.081mmol)，并且将混合物加热至100℃，保持3h。将反应混合物直接用于下一步骤。添加(r)-1-苯乙基(4-溴-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(中间体1，实施例3)(0.58mmol)和pd(xphos)g2预催化剂(0.145mmol)。将反应体系再次用氩气脱气并且加热至100℃，保持1h。将反应混合物冷却至室温并经硅藻土过滤。将滤液浓缩并通过硅胶柱层析纯化，随后用gilson制备型hplc(gemini柱，含有0.1％tfa的30％-90％ch3cn的h2o溶液)进行prep-hplc，以得到标题化合物。(ms(m/z)416.9[m+h]
+
)。1h nmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.48(s,1h),7.89(s,1h),7.78(d,1h),7.51
–
7.21(m,5h),5.83(q,1h),3.95(s,3h)3.06
(s,3h),1.68
–
1.48(m,3h).
[0823]
按照针对化合物8描述的一般过程，通过使中间体1(实施例3)、中间体2(实施例4)或中间体3(实施例5)与实施例17或18的化合物反应，根据方案3类似地制备化合物9-12(表2)。
[0824]
表2：根据方案a制备的化合物
[0825][0826]
[0827]
实施例21：(s)-2,2-二氟-1-苯乙基(4-(5-((氰甲基)磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(化合物13)的制备：
[0828][0829]
步骤1：4-(5-溴吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯
[0830]
将4-(5-溴吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体5)(14.1mmol)溶于40ml甲醇中。用冰浴将溶液冷却至0℃。在15min内逐滴添加三甲基硅烷化重氮甲烷(18.4mmol)。撤去冰浴，并将反应体系搅拌5h。通过添加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应并用乙酸乙酯萃取反应体系。将有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，以提供4-(5-溴吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯。
[0831]
步骤2：4-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯
[0832]
将4-(5-溴吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯(11.1mmol)、叔丁基氨基甲酸酯(33mmol)、碳酸铯(33mmol)和xantphos pd g3预催化剂(1.1mmol)悬浮于二噁烷(50ml)中。将悬浮液用氩气鼓泡10min，然后加热至95℃，保持4h。反应完成后，将混合物
冷却并用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(2
×
100ml)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，以提供4-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯。
[0833]
步骤3：4-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸
[0834]
将4-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯(2.2mmol)溶于thf(20ml)中。然后添加2m氢氧化钠水溶液(4.5mmol)，并将溶液搅拌30min。添加6n盐酸水溶液(4.5mmol)以将ph调节为约5。通过旋转蒸发去除thf，并通过真空过滤收集所得沉淀物。将所收集的材料用乙醚(50ml)和水(50ml)洗涤，并真空干燥，以得到4-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸。
[0835]
步骤4：(s)-2,2-二氟-1-苯乙基(4-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯
[0836]
向装有4-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(0.31mmol)、1-丙烷膦酸环状酸酐(50％的dmf溶液，0.47mmol)、叠氮三甲基硅烷(0.47mmol)酸和thf(1.0ml)的烧瓶中逐滴添加三乙胺(0.65mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min。添加(s)-2,2-二氟-1-苯基乙-1-醇(0.47mmol)，并将烧瓶在90℃下加热2h。将反应体系冷却至室温，用水稀释，用etoac(3
×
10ml)萃取，用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，以得到标题化合物。
[0837]
步骤5：(s)-2,2-二氟-1-苯乙基(4-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯
[0838]
在室温下将(s)-2,2-二氟-1-苯乙基(4-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(0.16mmol)和4m hcl于1,4-二噁烷(2.3ml)中的溶液搅拌18h。将反应体系浓缩，以得到(s)-2,2-二氟-1-苯乙基(4-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
[0839]
步骤6：(s)-2,2-二氟-1-苯乙基(4-(5-((氰甲基)磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(化合物13)
[0840]
向(s)-2,2-二氟-1-苯乙基(4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯盐酸盐(0.16mmol)、吡啶(0.81mmol)和dcm(5.0ml)的混合物中添加氰基甲磺酰氯(0.20mmol)。将混合物在室温下搅拌6h。将反应体系浓缩并通过反相色谱法(含0.1％tfa的30％-98％acn/水，然后含0.1％tfa的40％-65％acn/水)纯化。将残余物冻干，以得到(s)-2,2-二氟-1-苯乙基(4-(5-((氰甲基)磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(化合物13)。(ms(m/z)478.1[m+h]
+
)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.02(s,1h),10.16(bs,1h),8.36(s,1h),7.98(d,j＝8.6hz,1h),7.72(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),7.66
–
7.20(bm,5h),6.73-6.19(bm,1h),5.94(bm,1h),5.04(s,2h),3.85(s,3h).
[0841]
实施例22：化合物14至86和111至143的制备
[0842]
一般根据方案b2a，通过使中间体6(实施例8)与表3中列出的试剂1反应来制备化合物14至86和111至143。例如，如下制备(r)-1-(3-氯苯基)乙基(1-甲基-4-(5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(化合物14)。向1-甲基-4-(5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体6)(0.168mmol)于thf(1ml)中的溶液
中添加三乙胺(0.589mmol)、叠氮三甲基硅烷(0.336mmol)和50％v/v丙烷膦酸酐(1.57m)的thf(0.336mmol)溶液。将混合物在70℃下搅拌30min，或直到气体逸出停止为止。然后将混合物冷却至室温，并添加(r)-1-(3-氯苯基)乙-1-醇(0.336mmol)。然后将混合物再加热至70℃，保持1h。将反应溶液冷却至室温，真空去除挥发物并通过硅胶柱层析将剩余的残余物进行色谱分离，以得到(r)-1-(3-氯苯基)乙基(1-甲基-4-(5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯。(ms(m/z)451.1[m+h]
+
)。1h nmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.46(s,1h),7.90(d,j＝8.6hz,1h),7.75(dd,j＝8.6,2.6hz,1h),7.31(s,4h),5.79(d,j＝6.7hz,1h),3.96(s,3h),3.03(s,3h),1.56(s,3h)。
[0843]
按照针对化合物14描述的一般过程，通过使中间体6(实施例8)与表3中列出的试剂反应，根据方案b2a类似地制备化合物15-23和111-121(表3)。
[0844]
按照针对化合物14描述的一般过程，通过使中间体10(实施例12)与表4中列出的试剂反应，根据方案b2a类似地制备化合物24-85和122-143(表4)。
[0845]
按照针对化合物14描述的一般过程，通过使中间体11(实施例13)与表5中列出的试剂反应，根据方案b2a类似地制备化合物86(表5)。
[0846]
[0847]
[0848]
[0849]
[0850]
[0851]
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[0883]
[0884]
[0885]
[0886]
[0887]
[0888]
[0889]
[0890]
[0891]
[0892]
[0893]
[0894]
[0895]
[0896][0897]
实施例23：化合物87至100的制备
[0898]
一般根据方案b2b制备化合物87至100。例如，如下制备(r)-1-(2,3-二氟苯基)乙
基(1-甲基-4-(6-甲基-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(化合物87)。
[0899][0900]
步骤1：(r)-1-(2,3-二氟苯基)乙基(4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯
[0901]
向4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体7)(0.673mmol)于thf(2ml)中的溶液中添加三乙胺(1.35mmol)、叠氮三甲基硅烷(1.01mmol)和50％v/v丙烷膦酸酐(t3p)(1.57m)的thf(1.01mmol)溶液。将混合物在70℃下搅拌30min。然后将混合物冷却至室温，并添加(r)-1-(2,3-二氟苯基)乙-1-醇(试剂1)(0.336mmol)。然后将混合物再加热至70℃，保持1h。将反应溶液冷却至室温，真空去除挥发物并通过硅胶柱层析将剩余的残余物进行色谱分离，以提供(r)-1-(2,3-二氟苯基)乙基(4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯。
[0902]
步骤2：(r)-1-(2,3-二氟苯基)乙基(1-甲基-4-(6-甲基-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(化合物87)
[0903]
向配有搅拌棒的5ml微波小瓶中装入(r)-1-(2,3-二氟苯基)乙基(4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(0.526mmol)、甲烷磺酰胺(试剂2)(1.05mmol)、烯丙基氯化钯二聚体(0.053mmol)、2-二叔丁基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(0.210mmol)、碳酸钾(1.32mmol)和thf(3ml)。将混合物脱气5min，在氩气气氛下密封并且加热至80℃，保持2h。将粗制混合物冷却至室温，过滤并真空去除挥发物。将粗料通过制备型hplc(连续梯度的含0.1％v/v tfa的30％至90％mecn/h2o)纯化，以得到(r)-1-(2,3-二氟苯基)乙基(1-甲基-4-(6-甲基-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯。
[0904]
按照针对化合物87描述的一般过程，通过使中间体5(实施例7)、中间体7(实施例
9)、中间体8(实施例10)或中间体9(实施例11)与表6中列出的试剂1和甲烷磺酰胺(试剂2)反应，根据方案b2b类似地制备化合物87至100。
[0905]
[0906]
[0907]
[0908]
[0909]
[0910]
[0911][0912]
实施例24：化合物101至109的制备
[0913]
一般根据方案b2b制备化合物101至109。例如，如下制备(r)-1-(3-氟苯基)乙基
(4-(5-(乙基磺酰胺基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(化合物101)。
[0914][0915]
步骤1：(r)-1-(3-氟苯基)乙基(4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯
[0916]
向装有(4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体7)(3.37mmol)、1-丙烷膦酸环状酸酐(50％的dmf溶液，5.05mmol)、叠氮三甲基硅烷(5.05mmol)酸和thf(10.0ml)的烧瓶中逐滴添加三乙胺(6.73mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min。然后添加(1r)-1-(3-氟苯基)乙醇(5.05mmol)，烧瓶配有冷凝器并将反应体系在90℃下加热2h。将反应体系冷却至室温，用水稀释，用etoac(3
×
)萃取，用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，以得到(r)-1-(3-氟苯基)乙基(4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯。lcms-esi+(m/z):[m+h]+434.0。
[0917]
步骤2：(r)-1-(3-氟苯基)乙基(4-(5-(乙基磺酰胺基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(化合物101)
[0918]
向小瓶中装入(r)-1-(3-氟苯基)乙基(4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(0.115mmol)、乙烷磺酰胺(0.345mmol)、碳酸钾(0.345mmol)、叔丁基-xphos pd g3(0.012mmol)和thf(2.00ml)。将反应混合物用氮气脱气，密封并在70℃下加热45min。将反应体系冷却至室温，用acn/水稀释，过滤，浓缩并且通过反相色谱法(含0.1％tfa的30％-98％acn/水)纯化。将残余物冻干，以得到(r)-1-(3-氟苯基)乙基(4-(5-(乙基磺酰胺基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(化合物87)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.70(bs,1h),9.36(s,1h),7.79(d,j＝8.4hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),7.61
–
6.68(bm,4h),5.76(bs,1h),3.88(s,3h),3.13(q,j＝7.3hz,2h),2.43(s,3h),1.52(bs,3h),1.26(t,j＝7.3hz,3h).lcms-esi+(m/z):[m+h]+463.1。
[0919]
按照针对化合物101描述的一般过程，通过使中间体7与表7中列出的试剂1和试剂2反应，根据方案b2b类似地制备化合物102至109。
[0920]
[0921]
[0922]
[0923]
[0924][0925]
实施例25：(r)-1-(2,5-二氯噻吩-3-基)乙基(1-甲基-4-(5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(化合物110)的制备
[0926][0927]
步骤1：3-(5-硝基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-醇
[0928]
按照实施例5中描述的用于合成3-(5-溴吡啶-2-基)丙-2-炔-1-醇的程序，使用2-溴-5-硝基吡啶代替5-溴-2-碘吡啶，获得3-(5-硝基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-醇。
[0929]
步骤2：(1-甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
[0930]
按照实施例8中描述的用于合成3-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)丙-2-炔-1-醇的程序，使用3-(5-硝基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-醇代替3-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-醇，获得(1-甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-基)甲醇。
[0931]
步骤3：1-甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸
[0932]
按照实施例7中描述的用于合成4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体6)的程序，使用(1-甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-基)甲醇代替(4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)甲醇，获得甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸。
[0933]
步骤4：(r)-1-(2,5-二氯噻吩-3-基)乙基(1-甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯
[0934]
将悬浮于甲苯(7ml)中的3-甲基-5-(5-硝基-2-吡啶基)三唑-4-甲酸(1.08mmol)用三甲胺(2.15mmol)处理，然后用叠氮磷酸二苯酯(1.63mmol)和(r)-1-(2,5-二氯噻吩-3-基)乙-1-醇(1.68mmol)处理。将反应混合物在55℃下加热过夜。冷却至室温后，将反应混合
物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱层析纯化，以提供(r)-1-(2,5-二氯噻吩-3-基)乙基(1-甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯。
[0935]
步骤5：(r)-1-(2,5-二氯噻吩-3-基)乙基(4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯
[0936]
用锌粉(1.76mmol)处理溶于乙酸(2ml)中的(r)-1-(2,5-二氯噻吩-3-基)乙基(1-甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(0.135mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。首先用饱和nahco3处理反应混合物，然后用饱和na2co3溶液处理反应混合物，直至ph＝8。然后用乙酸乙酯萃取反应混合物。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以提供(r)-1-(2,5-二氯噻吩-3-基)乙基(4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯。
[0937]
步骤6：(r)-1-(2,5-二氯噻吩-3-基)乙基(1-甲基-4-(5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯
[0938]
将溶于二氯甲烷(1ml)的(r)-1-(2,5-二氯噻吩-3-基)乙基(4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(0.109mmol)冷却至0℃，接着用吡啶(0.372mmol)处理，随后用甲烷磺酸酐(0.138mmol)处理。将反应混合物搅拌15min并浓缩。将残余物通过hplc纯化，以提供(r)-1-(2,5-二氯噻吩-3-基)乙基(1-甲基-4-(5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯。(ms(m/z)491.4[m+h]
+
)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.09(s,1h),8.39(d,j＝2.6hz,1h),7.94(d,j＝8.6hz,1h),7.70(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.72(s,1h),3.88(s,3h),3.08(s,3h),1.50(s,3h).
[0939]
实施例26：(r)-1-(2,5-二氯吡啶-3-基)乙基(1-甲基-4-(6-甲基-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(化合物142)的制备
[0940][0941]
步骤1：1-(2,5-二氯吡啶-3-基)乙-1-醇
[0942]
向配备有搅拌棒的40ml小瓶中装入1mmol的1-(2,5-二氯吡啶-3-基)乙-1-酮、5ml甲醇、2mmol硼氢化钠，并将其搅拌过夜。第二天，将反应混合物用10ml去离子水淬灭，转移
至分液漏斗中并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，真空浓缩并通过柱层析纯化，以得到外消旋-1-(2,5-二氯吡啶-3-基)乙-1-醇。
[0943]
步骤2：(r)-1-(2,5-二氯吡啶-3-基)乙基(1-甲基-4-(6-甲基-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯
[0944]
向1-甲基-4-(5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体6)(0.064mmol)和外消旋-1-(2,5-二氯吡啶-3-基)乙-1-醇(0.128mmol)于thf(1ml)中的溶液中添加三乙胺(0.225mmol)、叠氮三甲基硅烷(0.128mmol)和50％v/v丙烷膦酸酐(1.57m)的thf(0.128mmol)溶液。将混合物加热至80℃，保持2h。将反应溶液冷却至室温，真空去除挥发物并通过硅胶柱层析将剩余的残余物进行色谱分离，以得到外消旋-1-(2,5-二氯-3-吡啶基)乙基n-[5-[5-(甲烷磺酰胺基)-6-甲基-2-吡啶基]-3-甲基-三唑-4-基]氨基甲酸酯。然后通过手性sfc将外消旋-1-(2,5-二氯-3-吡啶基)乙基n-[5-[5-(甲烷磺酰胺基)-6-甲基-2-吡啶基]-3-甲基-三唑-4-基]氨基甲酸酯分离成其单独对映体。lcms-esi+(m/z):[m+h]+500.0。1h nmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.56
–
7.59(m,4h),6.07(s,1h),4.02(s,3h),3.05(s,3h),2.54(s,3h),1.61(s,3h).
[0945]
实施例27：(r)-1-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)乙-1-醇的制备
[0946][0947]
在氩气气氛下向配备有搅拌棒的50ml圆底烧瓶中装入1ml二甲基锌(2m甲苯溶液)、5ml甲苯，并且将其在冰浴中冷却至0℃。然后添加(s)-(+)-2-哌啶子基-1,1,2-三苯基乙醇(0.1mmol)，并使混合物平衡5min。在20min内将6-氟-2-甲基烟醛(1mmol)以0.5m甲苯溶液形式逐滴添加到搅拌反应混合物中。然后过夜让反应混合物升温至室温。第二天，将反应混合物用10ml饱和氯化铵溶液淬灭，转移至分液漏斗中并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，真空浓缩并通过硅胶柱层析纯化，以得到(r)-1-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)乙-1-醇(93:7e.r.)。
[0948]
实施例28：(r)-1-(2-甲基吡啶-3-基)乙基(1-甲基-4-(6-甲基-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(化合物141)的制备
[0949]
[0950]
步骤1：1-(2-甲基吡啶-3-基)乙-1-醇
[0951]
向配备有搅拌棒的50ml圆底烧瓶中装入2-甲基烟醛(2.06mmol)、5ml thf，将其放置在氩气气氛下并且在冰浴中冷却至0℃。逐滴添加3m甲基溴化镁的二乙醚溶液(3.1mmol)，并且让反应混合物搅拌20min。将反应用20ml饱和氯化铵溶液淬灭，转移至分液漏斗中，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，真空浓缩并通过硅胶柱层析纯化，以得到外消旋-1-(2-甲基吡啶-3-基)乙-1-醇。
[0952]
步骤2：1-(2-甲基吡啶-3-基)乙基(1-甲基-4-(6-甲基-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯
[0953]
向1-甲基-4-(5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体6)(0.064mmol)和外消旋-1-(2-甲基吡啶-3-基)乙-1-醇(0.128mmol)于thf(1ml)中的溶液中添加三乙胺(0.225mmol)、叠氮三甲基硅烷(0.128mmol)和50％v/v丙烷膦酸酐(1.57m)的thf(0.128mmol)溶液。将混合物加热至80℃，保持2h。将反应溶液冷却至室温，真空去除挥发物并通过硅胶柱层析将剩余的残余物进行色谱分离，以得到外消旋-1-(2-甲基吡啶-3-基)乙基(1-甲基-4-(6-甲基-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯。然后通过手性sfc将外消旋-1-(2-甲基吡啶-3-基)乙基(1-甲基-4-(6-甲基-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯分离成其单独对映体。
[0954]
实施例29：(r)-1-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)乙基(1-甲基-4-(5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(化合物113)的制备
[0955][0956]
步骤1：1-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)乙-1-醇
[0957]
向配备有搅拌棒的50ml圆底烧瓶中装入5-氯-2-甲基烟醛(2mmol)、5ml thf，将其放置在氩气气氛下并且在冰浴中冷却至0℃。逐滴添加3m甲基溴化镁的二乙醚溶液(3mmol)，并且让反应混合物搅拌20min。将反应用20ml饱和氯化铵溶液淬灭，转移至分液漏斗中，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，真空浓缩并通过硅胶柱层析纯化，以得到外消旋-1-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)乙-1-醇。
[0958]
步骤2：1-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)乙基(1-甲基-4-(5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯
[0959]
向1-甲基-4-(5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(0.33mmol)和外消旋-1-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)乙-1-醇(0.61mmol)于thf(1ml)中的溶液中添加三乙胺(1.18mmol)、叠氮三甲基硅烷(0.67mmol)和50％v/v丙烷膦酸酐(1.57m)的thf(0.67mmol)溶液。将混合物加热至80℃，保持2h。将反应溶液冷却至室温，真空去除挥发物并通过硅胶柱层析将剩余的残余物进行色谱分离，以得到外消旋-1-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)乙基(1-甲基-4-(5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯。然后通过手性sfc将外消旋-1-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)乙基(1-甲基-4-(5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯分离成其单独对映体。lcms-esi+(m/z):[m+h]+466.0。1h nmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.40(d,j＝32.3hz,2h),8.17
–
7.48(m,3h),5.98(d,j＝6.7hz,1h),3.98(s,3h),3.05(s,3h),2.57(s,3h),1.59(s,3h).
[0960]
实施例30：(r)-1-(3-氯异噻唑-4-基)乙-1-醇的制备
[0961][0962]
步骤1：3-氯-n-甲氧基-n-甲基异噻唑-4-甲酰胺
[0963]
用hatu(1800mg，4.73mmol)、n,o-二甲基羟胺盐酸盐(370mg，3.79mmol)和n-乙基二异丙胺(900μl，5.17mmol)处理悬浮于二氯甲烷(30ml)中的3-氯异噻唑-4-甲酸(600mg，3.67mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。
[0964]
将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。浓缩有机层。将残余物通过柱层析纯化，以得到3-氯-n-甲氧基-n-甲基异噻唑-4-甲酰胺。
[0965]
步骤2：1-(3-氯异噻唑-4-基)乙-1-酮
[0966]
将溶于甲基四氢呋喃(20ml)中的3-氯-n-甲氧基-n-甲基异噻唑-4-甲酰胺(504mg，2.44mmol)冷却至0℃，然后添加甲基碘化镁溶液(3.0m，3500μl，10.5mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌2h。
[0967]
通过添加1n盐酸盐溶液将反应混合物淬灭，然后用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。浓缩有机层。将残余物通过柱层析纯化，以得到1-(3-氯异噻唑-4-基)乙-1-酮。
[0968]
步骤3：(r)-1-(3-氯异噻唑-4-基)乙-1-醇
[0969]
将溶于二氯甲烷(10ml)中的1-(3-氯异噻唑-4-基)乙-1-酮(130mg，0.804mmol)冷却至0℃，然后用(s)-(-)-2-甲基-cbs-噁唑硼烷(25mg，0.0902mmol)，然后是硼烷二甲基硫醚络合物溶液(2.0m thf溶液，900μl，1.80mmol)处理。使反应混合物升温至室温并搅拌3h。
[0970]
通过添加甲醇将反应混合物淬灭并在10min后浓缩。将残余物再溶于甲醇中，然后再次浓缩。将残余物通过柱层析纯化，以得到产物。
[0971]
实施例31：1-(2-氯-6-氟吡啶-3-基)乙-1-醇的制备
[0972][0973]
将溶于甲基四氢呋喃(20ml)中的2-氯-6-氟烟醛(400mg，2.51mmol)在冰/乙腈浴中冷却，然后逐滴添加甲基溴化镁溶液(3.0m，2400μl，7.20mmol)。
[0974]
通过添加乙醇将反应混合物淬灭，然后用乙酸乙酯稀释并用10％柠檬酸洗涤。浓缩有机层。将残余物通过柱层析纯化，以得到1-(2-氯-6-氟吡啶-3-基)乙-1-醇。
[0975]
实施例31：尾基：(r)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-醇的制备：
[0976][0977]
在100℃下将(r)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙-1-醇(1mmol)和甲醇钠(25％甲醇溶液，0.6ml)的溶液在密封管中搅拌20h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化，用0％至20％甲醇/dcm洗脱，以得到产物。
[0978]
实施例32：(r)-1-(2-乙烯基吡啶-3-基)乙-1-醇的制备：
[0979][0980]
将(r)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙-1-醇(0.3mmol，1当量)、硼酸酯(2当量)、碳酸钠(3当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.05当量)合并，用二噁烷(1ml)和水(250μl)稀释。将反应小瓶用氩气吹扫，加热至90℃并搅拌24小时。让反应体系冷却，通过硅胶柱纯化，以得到产物。
[0981]
实施例32：(r)-1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙基(4-(6-(甲氧基甲基)-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(化合物144)的制备
[0982][0983]
步骤1：(3-氨基-6-溴吡啶-2-基)甲醇
[0984]
将(3-氨基吡啶-2-基)甲醇(1.02g，8.22mmol)、nbs(1.48g，8.3mmol)于ch3cn(12ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，通过硅胶柱层析用0％-80％乙酸乙酯/己烷纯化残余物，以得到产物。
[0985]
步骤2：6-溴-2-(甲氧基甲基)吡啶-3-胺
[0986]
将(3-氨基-6-溴吡啶-2-基)甲醇(325mg，1.6mmol)、188mg浓硫酸和12ml甲醇的混合物在50℃下搅拌2小时。在将反应混合物冷却至0℃后，添加150mg氢氧化钠，并将混合物
减压浓缩。然后添加碳酸钠和水，并且用乙酸乙酯萃取混合物。收集有机相，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，通过硅胶柱层析用0％-80％乙酸乙酯/己烷纯化残余物，以得到产物(219mg，63％)。
[0987]
步骤3：n-(6-溴-2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)甲烷磺酰胺
[0988]
将6-溴-2-(甲氧基甲基)吡啶-3-胺(216mg，1mmol)溶于吡啶(2ml)和无水二氯甲烷(6ml)的混合物中，用甲磺酰氯(204mg，1.8mmol)处理，并在环境温度下搅拌24h。将反应混合物用甲醇处理，浓缩至干。通过硅胶柱层析用0％-60％乙酸乙酯/己烷纯化残余物，以得到产物(300mg，100％)。
[0989]
步骤4：4-(6-(甲氧基甲基)-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸
[0990]
在-78℃下，向微波小瓶中的4-溴-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(112mg，0.54mmol)的thf(3.5)溶液中非常慢地逐滴添加n-buli(2.5m溶液，0.65ml，1.63mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌15min。在-78℃下慢慢地逐滴添加1.9m zncl2的2-methf溶液(0.86ml，1.63mmol)。然后在10min内将混合物温热至室温。
[0991]
20min后，一次性添加n-(6-溴-2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)甲烷磺酰胺(150mg，0.51mmol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷络合物(45mg，0.054mmol)。将混合物密封并加热至70℃，保持2h。将混合物冷却至室温，然后用1ml h2o淬灭。用1m hcl溶液将水层酸化至ph4，然后用甲醇稀释，通过硅藻土过滤。将滤液浓缩至较小体积，然后通过制备型hplc纯化，以得到产物。
[0992]
步骤5：(r)-1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙基(4-(6-(甲氧基甲基)-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯
[0993]
向装有4-(6-(甲氧基甲基)-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(0.03mmol)、1-丙烷膦酸环状酸酐(50％的dmf溶液，0.06mmol)、叠氮三甲基硅烷(0.06mmol)酸和thf(1.0ml)的烧瓶中逐滴添加三乙胺(0.09mmol)。将反应混合物在65℃下搅拌30min，然后添加(r)-1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇(0.03mmol)，并将烧瓶在65℃下加热90min。将反应体系浓缩，并且通过反相hplc纯化，以提供标题化合物。lcms-esi+(m/z):514。1h nmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.40
–
8.14(m,1h),8.06
–
7.75(m,3h),6.06(s,1h),4.71(s,2h),4.02(s,3h),3.44(s,3h),3.08(s,3h),1.97
–
1.43(m,3h).
[0994]
实施例33：(r)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙基(4-(6-(甲氧基甲基)-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(化合物145)的制备
[0995][0996]
向装有4-(6-(甲氧基甲基)-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(0.03mmol)、1-丙烷膦酸环状酸酐(50％的dmf溶液，0.06mmol)、叠氮三甲基硅烷(0.06mmol)酸和thf(1.0ml)的烧瓶中逐滴添加三乙胺(0.09mmol)。将反应混合物在65℃下
甲酸(0.03mmol)、1-丙烷膦酸环状酸酐(50％的dmf溶液，0.06mmol)、叠氮三甲基硅烷(0.06mmol)酸和thf(1.0ml)的烧瓶中逐滴添加三乙胺(0.09mmol)。将反应混合物在65℃下搅拌30min，然后添加(r)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙-1-醇(0.03mmol)，并将烧瓶在65℃下加热90min。将反应体系浓缩，并且通过反相hplc纯化，以提供标题化合物。lcms-esi+(m/z):482.1。1h nmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.27(m,1h),8.07(m,1h),7.80(m,1h),7.62-6.90(m,2h),6.13(s,1h),3.99(s,6h),3.02(s,3h),1.44(m,3h)。
[1005]
实施例35：(r)-1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙基(4-(6-乙基-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(化合物147)的制备
[1006][1007]
步骤1：n-(2-乙基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺
[1008]
在氩气下将2-乙基吡啶-3-胺(0.5g，4.1mmol)溶于无水二氯甲烷(20ml)中，用甲磺酰氯(1.14g，10mmol)、0.8ml无水吡啶处理，在环境温度下搅拌24h。将混合物浓缩至干。
[1009]
在环境温度下，向前述双甲磺酸化产物混合物中添加甲醇(29ml)，随后添加甲醇钠(25％，1.1ml)。继续搅拌1小时，然后将溶液减压浓缩，随后添加水、nh4cl(饱和水溶液)和乙酸乙酯。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤，并将滤液真空浓缩，以得到标题化合物。
[1010]
步骤2：n-(6-溴-2-乙基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺
[1011]
将n-(2-乙基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺(0.22g，1.1mmol)、nbs(0.198g，1.11mmol)于ch3cn(4ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。
[1012]
将反应混合物用dcm稀释，并用水和na2s2o3洗涤。收集有机层，将其经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱层析用0％-80％乙酸乙酯/己烷纯化残余物，以得到产物。
[1013]
步骤3：4-(6-乙基-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸
[1014]
在-78℃下，向4-溴-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(934mg，4.53mmol)的thf(40ml)溶液中非常慢地逐滴添加n-buli(2.5m溶液，5.4ml，13.6mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌15min。在-78℃下慢慢地逐滴添加1.9m zncl2的2-methf溶液(7.16ml，13.6mmol)。然后在10min内将混合物升温至室温。20min后，一次性添加n-(6-溴-2-乙基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺(1.24g，4.4mmol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷络合物(375mg，0.453mmol)。将混合物密封并加热至70℃，保持2h。将混合物冷却至室温，
然后用h2o淬灭。用1m hcl溶液将水层酸化至ph 4，然后用甲醇稀释，通过硅藻土过滤。将滤液浓缩至较小体积，然后通过硅胶柱层析用0％-15％甲醇/dcm纯化，以得到产物。
[1015]
步骤4：(r)-1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙基(4-(6-乙基-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯
[1016]
向装有4-(6-乙基-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(0.03mmol)、1-丙烷膦酸环状酸酐(50％的dmf溶液，0.06mmol)、叠氮三甲基硅烷(0.06mmol)酸和thf(1.0ml)的烧瓶中逐滴添加三乙胺(0.09mmol)。将反应混合物在65℃下搅拌30min，然后添加(r)-1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇(0.03mmol)，并将烧瓶在65℃下加热90min。将反应体系浓缩，并且通过反相hplc纯化，以提供标题化合物。lcms-esi+(m/z):498。1h nmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.44
–
8.12(m,1h),7.99
–
7.73(m,3h),6.08(s,1h),4.03(s,3h),3.07(s,3h),2.94(s,2h),1.83
–
1.46(m,3h),1.30(s,3h).
[1017]
实施例36：(r)-1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙基(4-(6-乙基-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(化合物148)的制备
[1018][1019]
向装有4-(6-乙基-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(0.03mmol)、1-丙烷膦酸环状酸酐(50％的dmf溶液，0.06mmol)、叠氮三甲基硅烷(0.06mmol)酸和thf(1.0ml)的烧瓶中逐滴添加三乙胺(0.09mmol)。将反应混合物在65℃下搅拌30min，然后添加(r)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙-1-醇(0.03mmol)，并将烧瓶在65℃下加热90min。将反应体系浓缩，并且通过反相hplc纯化，以提供标题化合物。lcms-esi+(m/z):482。1h nmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.14
–
7.97(m,1h),7.87(m,3h),5.98(d,j＝8.1hz,1h),4.03(s,3h),3.07(s,3h),2.94(d,2h),1.84
–
1.44(m,3h),1.41
–
1.19(m,3h).
[1020]
实施例37：(r)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙基(4-(6-环丙基-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(化合物149)的制备
[1021]
[1022]
步骤1：n-(2-环丙基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺
[1023]
在氩气下将2-环丙基吡啶-3-胺(548mg，4.1mmol)溶于无水二氯甲烷(20ml)中，用甲磺酰氯(0.77ml，10mmol)和吡啶(0.8ml，10mmol)处理。将混合物在环境温度下搅拌24h，然后浓缩至干。在环境温度下，向前述单甲磺酸化产物和双甲磺酸化产物混合物中添加甲醇(29ml)，随后添加甲醇钠(25％，1.1ml)。继续搅拌1小时，然后将溶液减压浓缩，随后添加水、nh4cl(饱和水溶液)和乙酸乙酯。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤，并将滤液真空浓缩，以得到标题化合物。
[1024]
步骤2：n-(6-溴-2-环丙基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺
[1025]
将n-(6-溴-2-环丙基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺(0.34g，1.6mmol)、nbs(0.288g，1.62mmol)在ch3cn(4ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。
[1026]
将反应混合物用dcm稀释，并用水和na2s2o3洗涤。收集有机层，将其经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱层析用0％-80％乙酸乙酯/己烷纯化残余物，以得到产物。
[1027]
步骤3：4-(6-环丙基-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸
[1028]
在-78℃下，向4-溴-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(80mg，0.388mmol)的thf(4ml)溶液中非常慢地逐滴添加n-buli(2.5m溶液，0.47ml，1.17mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌15min。在-78℃下慢慢地逐滴添加1.9m zncl2的2-methf溶液(0.61ml，1.17mmol)。然后在10min内将混合物升温至室温。20min后，一次性添加n-(6-溴-2-环丙基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺(107mg，0.367mmol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷络合物(32mg，0.039mmol)。将混合物密封并加热至70℃，保持2h。将混合物冷却至室温，然后用h2o淬灭。用1m hcl溶液将水层酸化至ph 4，然后用甲醇稀释，通过硅藻土过滤。将滤液浓缩至较小体积，然后通过制备型hplc纯化，以得到产物。
[1029]
步骤4：(r)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙基(4-(6-环丙基-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯
[1030]
向装有4-(6-环丙基-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(0.03mmol)、1-丙烷膦酸环状酸酐(50％的dmf溶液，0.06mmol)、叠氮三甲基硅烷(0.06mmol)酸和thf(1.0ml)的烧瓶中逐滴添加三乙胺(0.09mmol)。将反应混合物在65℃下搅拌30min，然后添加(r)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙-1-醇(0.03mmol)，并将烧瓶在65℃下加热90min。将反应体系浓缩，并且通过反相hplc纯化，以提供标题化合物。lcms-esi+(m/z):492.1。1h nmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.35(s,1h),8.11(s,1h),7.87
–
7.70(m,2h),7.50(s,1h),6.16(s,1h),3.99(s,3h),3.05(s,3h),2.48(s,1h),1.64(s,3h),1.15(m,2h),0.95(m,2h).
[1031]
实施例38：(r)-1-苯乙基(4-(6-(二氟甲基)-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(化合物150)的制备
[1032][1033]
步骤1：4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯
[1034]
向4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(3g，10.1mmol)中添加甲醇(17ml)和thf(5ml)，随后在5分钟内逐滴添加h2so4(3ml)。将反应体系加热回流过夜。将反应体系冷却并浓缩，用水淬灭并用dcm萃取。将有机相经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱用0％-80％乙酸乙酯/己烷纯化残余物，以得到酯，为固体。
[1035]
步骤2：4-(5-溴-6-(二溴甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯
[1036]
向4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯(311mg，1mmol)和n-溴代琥珀酰亚胺(205mg，1.15mmol)在ccl4(4ml)中的悬浮液中添加过氧化苯甲酰(12mg，0.05当量)。将所得混合物在回流下搅拌过夜。将混合物冷却至室温。过滤并将滤液浓缩至干。通过硅胶柱层析用0-40乙酸乙酯/己烷将残余物慢慢地纯化。将期望产物从混合物中分离。1h nmr(400mhz，氯仿-d)δ7.98(d,j＝8.3hz,1h),7.89(s,1h),7.17(s,1h),4.30(s,3h),4.04(s,3h).
[1037]
步骤3：4-(5-溴-6-甲酰基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯
[1038]
将4-(5-溴-6-(二溴甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯(0.2g，0.427mmol)的吗啉(0.35ml)溶液在室温下搅拌过夜。将混合物在dcm与水之间分配。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱层析用3％-10％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱来纯化残余物，以提供产物。
[1039]
步骤4：4-(5-溴-6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯
[1040]
在0℃下向4-(5-溴-6-甲酰基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯(200mg，0.615mmol)于氯仿(6ml)中的搅拌溶液中添加dast(0.163ml，1.23mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。
[1041]
将混合物用nahco3水溶液处理并用ch2ci2萃取。将有机相分离，经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(10％-40％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)纯化，以得到标题化合物。
[1042]
步骤5：4-(5-氨基-6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯
[1043]
在烧瓶中将脯氨酸(30mg，0.258mmol)，nan3(26mg，0.4mmol)、cui(38mg，0.2mmol)和4-(5-溴-6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯(69mg，0.2mmol)合并，然后用氩气吹扫。一边用氩气冲洗，一边添加dmso(0.4ml)。将烧瓶在100℃
下搅拌2小时。将深色溶液冷却至室温并通过添加nh4cl水溶液(1.5ml)和乙酸乙酯(1ml)淬灭。将该双相混合物在室温下搅拌1h。将所得溶液通过硅藻土垫过滤，随后用乙酸乙酯和水洗涤。将滤液用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。最后，将有机相合并，经na2so4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过制备型hplc纯化，以得到产物。
[1044]
步骤6：4-(6-(二氟甲基)-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸
[1045]
将吡啶(0.15ml，1.84mmol)、4-(5-氨基-6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯(26mg，0.092mmol)的dcm(1ml)溶液合并。在0℃下添加甲烷磺酸酐(48mg，0.27mmol)。然后反应在90℃下运行2min并在室温下运行3h。通过添加水和dcm淬灭粗制混合物。将有机相分离，经na2so4干燥并蒸发得到粗料，将该粗料用于下一步骤。在环境温度下，向前述单甲磺酸化产物和双甲磺酸化产物混合物中添加甲醇(0.7ml)，随后添加甲醇钠(25％，22μl，0.12mmol)。将混合物在室温下搅拌5h。然后将溶液减压浓缩，随后添加水、nh4cl(饱和水溶液)和乙酸乙酯。将有机相浓缩。将残余物溶于0.4ml的1m氢氧化钠溶液和1ml thf中。将溶液剧烈搅拌30分钟。完成后，用浓hcl将溶液中和至ph为约5。添加盐水，并用乙酸乙酯(2
×
)萃取混合物以提供产物。
[1046]
步骤7：(r)-1-苯乙基(4-(6-(二氟甲基)-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯
[1047]
向装有4-(6-(二氟甲基)-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(0.03mmol)、1-丙烷膦酸环状酸酐(50％的dmf溶液，0.06mmol)、叠氮三甲基硅烷(0.06mmol)酸和thf(1.0ml)的烧瓶中逐滴添加三乙胺(0.09mmol)。将反应混合物在65℃下搅拌30min，然后添加(r)-1-苯基乙-1-醇(0.03mmol)，并将烧瓶在65℃下加热90min。将反应体系浓缩，并且通过反相hplc纯化，以提供标题化合物。lcms-esi+(m/z):466.9。1h nmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.15(d,j＝8.6hz,1h),8.05(d,j＝8.6hz,1h),7.35(m,5h),6.94(t,j＝54.0hz,1h),5.83(m,1h),3.99(s,3h),3.08(s,3h),1.56(s,3h).
[1048]
实施例39：(r)-1-(2-乙基吡啶-3-基)乙基(1-甲基-4-(6-甲基-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(化合物151)的制备
[1049][1050]
在氮气气氛下，向(r)-1-(2-乙烯基吡啶-3-基)乙基(1-甲基-4-(6-甲基-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(0.024mmol)于2ml meoh中的溶液中添加pd/c(10％，0.01g)。使用氢气球在氢气气氛下将混合物在室温下氢化4h，通过硅藻土垫过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化，以得到标题产物。lcms-esi+(m/z):460.1。1h nmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.67(s,1h),7.82(s,4h),6.13(m,1h),3.99(s,3h),
3.27
–
3.15(m,2h),3.10(s,3h),2.57(s,3h),1.94
–
1.56(m,3h),1.42(t,j＝7.6hz,3h).
[1051]
实施例40：1-(2-氰基-5-氟吡啶-3-基)乙基(1-甲基-4-(6-甲基-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(化合物152)的制备
[1052][1053]
步骤1：(r)-1-(5-氟-2-甲酰基吡啶-3-基)乙基(1-甲基-4-(6-甲基-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯
[1054]
将oso4(2.5重量百分比的叔丁醇溶液)(0.35ml，2.7mmol)添加到(r)-1-(5-氟-2-乙烯基吡啶-3-基)乙基(1-甲基-4-(6-甲基-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(0.276mmol)和4-甲基吗啉-n-氧化物(1.5当量)在丙酮和水(1ml:1ml)的混合物中的搅拌溶液中。将反应混合物在0℃下在丙酮/水(1ml/1ml)中搅拌。让反应混合物在环境温度下搅拌30min。将反应体系在室温下搅拌过夜。
[1055]
然后添加naio4(225mg，4当量)，并且让反应混合物在环境温度下再搅拌4h。将反应混合物用冰冷水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，并减压浓缩。将粗制残余物通过快速柱层析在硅胶上纯化，用5％-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，以得到产物。
[1056]
步骤2：1-(2-氰基-5-氟吡啶-3-基)乙基(1-甲基-4-(6-甲基-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯
[1057]
在室温下，向(r)-1-(5-氟-2-甲酰基吡啶-3-基)乙基(1-甲基-4-(6-甲基-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(0.04mmol)和乙酸铵(0.4mmol)于mecn(1ml)中的溶液中添加苯基三甲基三溴化铵(2当量)。在室温下搅拌21h后，过滤反应混合物，并将滤液浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化，以得到产物。lcms-esi+(m/z):475.1。1h nmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.60(m,1h),7.97(s,1h),7.84(s,2h),6.09(s,1h),4.02(s,3h),3.07(s,2h),2.57(s,3h),1.72(m,3h).
[1058]
实施例41：(r)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙基(4-(6-氟-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(化合物153)
[1059][1060]
步骤1：4-(6-氟-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸
[1061]
将4-溴-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(0.73mmol)溶于15ml的四氢呋喃中并且浸没在-78℃浴中，保持15min。在20min内逐滴添加1.6m正丁基锂(2.2mmol)的己烷溶液，并将其再搅拌1h。在15min内逐滴添加1.9m氯化锌(2.2mmol)的2-甲基四氢呋喃溶液。使反应混合物升温至环境温度并将其搅拌30min。将所得混合物用氩气鼓泡10min，然后添加n-(6-溴-2-氟-3-吡啶基)甲烷磺酰胺(0.73mmol)和与二氯甲烷络合的[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)(0.07mmol)。将反应体系在70℃下加热1h，然后冷却至环境温度。将反应体系用20ml乙酸乙酯稀释，并用1ml acoh和盐水淬灭。分离有机层，并将水层用thf(30ml
×
2)洗涤。将合并的有机物经na2so4干燥，浓缩以提供4-(6-氟-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
[1062]
步骤2：(r)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙基(4-(6-氟-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯
[1063]
将4-(6-氟-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(0.16mmol)、叠氮三甲基硅烷(0.32mmol)和t3p(50％的dmf溶液)(0.32mmol)溶于thf(5ml)中。在室温下逐滴添加三乙胺(0.48mmol)。将反应体系加热至70℃，保持20分钟，然后添加(r)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙-1-醇(0.32mmol)并且将反应体系在70℃下再加热2h。添加水和乙酸乙酯，并且分离各层。将有机物浓缩，然后通过柱和反相hplc纯化，以提供(r)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙基(4-(6-氟-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯。lcms-esi+(m/z):470。1h nmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.32(s,1h),8.24
–
7.91(m,2h),7.87(d,j＝8.3hz,1h),7.63
–
7.23(m,1h),6.21
–
5.93(m,1h),3.98(s,3h),3.09(s,3h),1.65(s,3h).
[1064]
实施例42：(r)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙基(4-(6-氯-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1，2，3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(化合物154)
[1065][1066]
步骤1：4-(6-氯-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸
[1067]
将4-溴-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(0.73mmol)溶于15ml的四氢呋喃中并且浸没在-78℃浴中，保持15min。在20min内逐滴添加1.6m正丁基锂(2.2mmol)的己烷溶液，并将其再搅拌1h。在15min内逐滴添加1.9m氯化锌(2.2mmol)的2-甲基四氢呋喃溶液。使反应混合物升温至环境温度并将其搅拌30min。将所得混合物用氩气鼓泡10min，然后添加n-(6-溴-2-氯-3-吡啶基)甲烷磺酰胺(0.73mmol)和与二氯甲烷络合的[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)(0.07mmol)。将反应体系在70℃下加热1h，然后冷却至环境温度。将反应体系用20ml乙酸乙酯稀释，并用1ml acoh和盐水淬灭。分离有机物，并将水层用thf(30ml
×
2)洗涤。将合并的有机物经na2so4干燥，浓缩以提供4-(6-氯-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
[1068]
步骤2：(r)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙基(4-(6-氯-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯
[1069]
将4-(6-氯-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(0.16mmol)、叠氮三甲基硅烷(0.32mmol)和t3p(50％的dmf溶液)(0.32mmol)溶于thf(5ml)中。在室温下逐滴添加三乙胺(0.48mmol)。将反应体系加热至70℃，保持20分钟，然后添加(r)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙-1-醇(0.32mmol)并且将反应体系在70℃下再加热2h。添加水和乙酸乙酯，并且分离各层。将有机物浓缩，然后通过柱和反相hplc纯化，以提供(r)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙基(4-(6-氯-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯。lcms-esi+(m/z):486。1h nmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.50
–
8.26(m,1h),8.21
–
7.10(m,4h),6.30
–
5.92(m,1h),3.99(s,3h),3.07(s,3h),1.66(s,3h).
[1070]
实施例43：(s)-2-氟-1-苯乙基(1-甲基-4-(6-(甲基氨基)-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1，2，3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(化合物155)
[1071][1072]
步骤1：n-(6-溴-2-(甲基氨基)吡啶-3-基)甲烷磺酰胺
[1073]
将n-(6-溴-2-氟吡啶-3-基)-n-(甲基磺酰基)甲烷磺酰胺(2.9mmol)溶于thf(25ml)中，并且逐滴添加2m甲胺的thf溶液(14mmol)。将反应体系在室温下搅拌16h，并浓缩并通过柱层析纯化，以提供n-(6-溴-2-(甲基氨基)吡啶-3-基)甲烷磺酰胺。
[1074]
步骤2：1-甲基-4-(6-(甲基氨基)-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸
[1075]
将4-溴-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(0.73mmol)溶于15ml的四氢呋喃中并且浸没在-78℃浴中，保持15min。在20min内逐滴添加1.6m正丁基锂(2.2mmol)的己烷溶液，并将其再搅拌1h。在15min内逐滴添加1.9m氯化锌(2.2mmol)的2-甲基四氢呋喃溶液。使反应混合物升温至环境温度并将其搅拌30min。将所得混合物用氩气鼓泡10min，然后添加n-(6-溴-2-(甲基氨基)吡啶-3-基)甲烷磺酰胺(0.55mmol)和与二氯甲烷络合的[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)(0.07mmol)。将反应体系在70℃下加热1h，然后冷却至环境温度。将反应体系用20ml乙酸乙酯稀释，并用1ml acoh和盐水淬灭。分离有机物，并将水层用thf(30ml
×
2)洗涤。将合并的有机物经na2so4干燥，浓缩以提供1-甲基-4-(6-(甲基氨基)-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
[1076]
步骤3：(s)-2-氟-1-苯乙基(1-甲基-4-(6-(甲基氨基)-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯
[1077]
将1-甲基-4-(6-(甲基氨基)-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(0.12mmol)、叠氮三甲基硅烷(0.25mmol)和t3p(50％的dmf溶液)(0.25mmol)溶于thf(5ml)中。在室温下逐滴添加三乙胺(0.36mmol)。将反应体系加热至70℃，保持20分钟，然后添加(s)-2-氟-1-苯基乙-1-醇(0.32mmol)并且将反应体系在70℃下再加热2h。添加水和乙酸乙酯，并且分离各层。将有机物浓缩，然后通过柱和反相hplc纯化，以提供(s)-2-氟-1-苯乙基(1-甲基-4-(6-(甲基氨基)-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯。lcms-esi+(m/z):464.1。1h nmr(400mhz，甲醇-d4)δ7.65
–
7.12(m,7h),6.11
–
5.87(m,1h),4.74
–
4.51(m,2h),3.99(s,3h),3.00(s,3h),2.94(s,3h).
[1078]
实施例44：(s)-2-氟-1-苯乙基(4-(3-氟-6-甲基-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(化合物156)
[1079][1080]
步骤1：n-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺
[1081]
将5-氟-2-甲基吡啶-3-胺(9.1mmol)溶于dcm(40ml)和吡啶(5ml)中。逐滴添加甲磺酰氯(18mmol)，并将溶液在室温下搅拌16h。将反应体系用碳酸氢钠水溶液淬灭，并用dcm萃取。将合并的有机物经硫酸钠干燥，浓缩，并且通过柱层析纯化，以提供n-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺。
[1082]
步骤2：n-(6-溴-5-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺
[1083]
将n-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺(1.2mmol)溶于mecn(10ml)中，并且添加n-溴琥珀酰亚胺(1.5mmol)。将反应体系在室温下搅拌12h，并浓缩并通过柱层析纯化，以提供n-(6-溴-5-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺。
[1084]
步骤3：4-(3-氟-6-甲基-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸
[1085]
将4-溴-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(0.73mmol)溶于15ml的四氢呋喃中并且浸没在-78℃浴中，保持15min。在20min内逐滴添加1.6m正丁基锂(2.2mmol)的己烷溶液，并将其再搅拌1h。在15min内逐滴添加1.9m氯化锌(2.2mmol)的2-甲基四氢呋喃溶液。使反应混合物升温至环境温度并将其搅拌30min。将所得混合物用氩气鼓泡10min，然后添加n-(6-溴-5-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺(0.69mmol)和与二氯甲烷络合的[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)(0.07mmol)。将反应体系在70℃下加热1h，然后冷却至环境温度。将反应体系用20ml乙酸乙酯稀释，并用1ml acoh和盐水淬灭。分离有机物，并将水层用thf(30ml
×
2)洗涤。将合并的有机物经na2so4干燥，浓缩以提供4-(3-氟-6-甲基-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
[1086]
步骤4：(s)-2-氟-1-苯乙基(4-(3-氟-6-甲基-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯
[1087]
将4-(3-氟-6-甲基-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲
酸(0.17mmol)、叠氮三甲基硅烷(0.35mmol)和t3p(50％的dmf溶液)(0.35mmol)溶于thf(5ml)中。在室温下逐滴添加三乙胺(0.52mmol)。将反应体系加热至70℃，保持20分钟，然后添加(s)-2-氟-1-苯基乙-1-醇(0.32mmol)并且将反应体系在70℃下再加热2h。添加水和乙酸乙酯，并且分离各层。将有机物浓缩，然后通过柱和反相hplc纯化，以提供(s)-2-氟-1-苯乙基(4-(3-氟-6-甲基-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯。lcms-esi+(m/z):467。1h nmr(400mhz，甲醇-d4)δ7.65(d,j＝11.7hz,1h),7.58
–
7.05(m,5h),6.08
–
5.78(m,1h),4.72
–
4.46(m,2h),4.01(s,3h),3.07(s,3h),2.48(s,3h).
[1088]
实施例45：(r)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙基(1-乙基-4-(6-甲基-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(化合物157)
[1089][1090]
步骤1：4-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-乙基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸
[1091]
将4-溴-1-丙基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(0.86mmol)(按照实施例1中描述的用于合成4-溴-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸的程序，使用1-溴乙烷代替碘甲烷，并且使用dmf代替thf所获得的)溶于15ml的四氢呋喃中并且浸没在-78℃浴中，保持15min。添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(0.86mmol)的thf溶液，随后在20min内逐滴添加1.6m正丁基锂(1.7mmol)的己烷溶液，并将其再搅拌1h。在15min内逐滴添加1.9m氯化锌(1.7mmol)的2-甲基四氢呋喃溶液。使反应混合物升温至环境温度并将其搅拌30min。将所得混合物用氩气鼓泡10min，然后添加叔丁基(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸酯(1.1mmol)和与二氯甲烷络合的[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)(0.09mmol)。将反应体系在70℃下加热1h，然后冷却至环境温度。将反应体系用20ml乙酸乙酯稀释，并用1ml acoh和盐水淬灭。分离有机物，并将水层用thf(30ml
×
2)洗涤。将合并的有机物经na2so4干燥，浓缩以提供4-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-乙基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸，其无需进一步纯
1h-1,2,3-三唑-4-基)-4-氟吡啶-3-基)氨基甲酸酯
[1099]
在-78℃下向(r)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙基(4-溴-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(1mmol)于四氢呋喃(15ml)中的混合物中添加1m双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.2mmol)的四氢呋喃溶液。10分钟后，添加2.5m
[1100]
正丁基锂(2.5mmol)的己烷溶液。45分钟后，添加1.9m氯化锌(2.5mmol)的2-甲基四氢呋喃溶液，并且将反应体系升温至室温并在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用氩气鼓泡5分钟，然后添加叔丁基(6-氯-4-氟吡啶-3-基)氨基甲酸酯(1.2mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)(0.1mmol)。将反应混合物加热至70℃，保持1h。反应完成后，将混合物冷却并用1n盐酸水溶液(20ml)淬灭。用乙酸乙酯(3
×
10ml)萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，以提供(r)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙基(4-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
[1101]
步骤2：(r)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙基(4-(4-氟-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯
[1102]
将4m hcl的1,4-二噁烷(1ml)溶液添加到(r)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙基(4-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(0.49mmol)中。将所得悬浮液在室温下搅拌4h。将反应体系浓缩，以得到(r)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙基(4-(5-氨基-4-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯，作为盐酸盐，将其用6ml的1:4吡啶/二氯甲烷处理。添加甲磺酰氯(0.12mmol)，并且将反应体系搅拌1h。将反应体系用碳酸氢钠淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物干燥、浓缩并通过反相hplc纯化，以提供(r)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙基(4-(4-氟-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯。lcms-esi+(m/z):[m+h]+469.92。1h nmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.66(d,j＝10.2hz,1h),8.33(d,j＝4.7hz,1h),8.06(s,1h),7.82(d,j＝11.2hz,1h),7.48(s,1h),6.09(q,j＝6.6hz,1h),3.99(s,3h),3.08(s,3h),1.62(s,3h).
[1103]
实施例47：(r)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙基(4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(中间体12)的制备
[1104][1105]
步骤1：4-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸
[1106]
将4-溴-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(50mmol)溶于500ml四氢呋喃中并且浸没在-78℃浴中，保持15分钟。在15分钟内逐滴添加1m双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的四氢呋喃溶液(54mmol)。在20分钟内逐滴添加2.5m正丁基锂(105mmol)的己烷溶液，并将其再搅拌1小时。在15分钟内逐滴添加1.9m氯化锌(105mmol)的2-甲基四氢呋喃溶液。通过浸没在水浴中，使反应混合物升温至环境温度并将其搅拌30分钟。将所得混合物用氩气鼓泡10min，然后添加叔丁基(6-溴吡啶-3-基)氨基甲酸酯(50mmol)和与二氯甲烷(5mmol)络合的[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)。将反应体系在75℃下加热3小时，然后冷却至环境温度。用350ml的2m氢氧化钠水溶液和300ml的二乙醚稀释反应体系。分离水层，并且用1m氢氧化钠水溶液(100ml)萃取有机层。用乙酸乙酯与二乙醚的1:1混合物(150ml
×
2)洗涤合并的水层。在剧烈搅拌下，在10min内逐滴添加80ml的浓盐酸，以将ph调节至4。过滤混合物，并用水(100ml)和乙酸乙酯与二乙醚的1:1混合物(100ml
×
2)洗涤滤饼。将沉淀减压干燥，以提供4-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸。
[1107]
步骤2：(r)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙基(4-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯
[1108]
向4-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-甲酸(9.4mmol)、1-丙烷膦酸环状酸酐(50％的thf溶液，14.1mmol)和叠氮三甲基硅烷(14.1mmol)酸在thf(100ml)中的混合物中逐滴添加三乙胺(23.5mmol)。将反应混合物在70℃下加热1小时，随后在同一温度下添加(r)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙-1-醇(18.8mmol)。加热24小时后，将反应体系冷却至室温，浓缩并通过硅胶色谱法纯化，以提供(r)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙基(4-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯。(ms(m/z)474.12[m+h]+)。1h nmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.67(s,1h),8.31(s,1h),
8.08(s,1h),7.94(dd,j＝8.7,2.6hz,1h),7.84(dd,j＝8.6,0.8hz,1h),7.47(s,1h),6.07(d,j＝6.7hz,1h),3.98(s,3h),1.75
–
1.46(m,12h).
[1109]
步骤3：(r)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙基(4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(中间体12)
[1110]
将4m hcl的1,4-二噁烷(20ml)溶液添加到(r)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙基(4-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(6.9mmol)中。将所得悬浮液在室温下搅拌18小时。将反应体系浓缩，以得到(r)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙基(4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(中间体12)，为盐酸盐。
[1111]
实施例48：(r)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙基(4-(5-((n-环丙基氨磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(化合物159)的制备
[1112][1113]
向盐酸盐形式的(r)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙基(4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(中间体12)(0.032mmol)于吡啶(1.0ml)中的溶液中添加n-环丙基氨磺酰氯(4.9mg，0.032mmol)。将溶液在室温下搅拌18小时，浓缩并通过反相色谱法纯化，以得到(r)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙基(4-(5-((n-环丙基氨磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯。lcms-esi+(m/z):[m+h]+493.2。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.22(s,1h),9.80(bs,1h),8.37(d,j＝2.7hz,2h),8.05(s,1h),7.90(d,j＝8.6hz,1h),7.70-7.30(m,3h),5.86(bs,1h),3.87(s,3h),2.32-2.21(m,1h),1.56(bs,3h),0.62
–
0.46(m,2h),0.44
–
0.29(m,2h).
[1114]
实施例49：(r)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙基(4-(5-((n-异丙基氨磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(化合物160)的制备
[1115][1116]
向盐酸盐形式的(r)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙基(4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(中间体12)(16mg，0.039mmol)于吡啶(1.0ml)中的溶液中添加n-异丙基氨磺酰氯(6.2mg，0.039mmol)。将溶液在室温下搅拌18小时，浓缩并通过反相色谱法纯化，以得到(r)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙基(4-(5-((n-异丙基氨磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯。lcms-esi+(m/z):[m+h]+495.3。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.03(s,1h),9.78(bs,1h),8.36(d,j＝2.7hz,2h),8.00(bs,1h),7.89(d,j＝8.6hz,1h),7.71
–
7.14(m,3h),5.86(bs,1h),3.87(s,3h),3.44
–
3.29(m,1h),1.56(bs,3h),1.01(dd,j＝8.7,6.5hz,6h).
[1117]
实施例50：(r)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙基(4-(5-(氮杂环丁烷-3-磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(化合物161)的制备
[1118][1119]
步骤1：(r)-3-(n-(6-(5-(((1-(2-氯吡啶-3-基)乙氧基)羰基)氨基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氨磺酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
[1120]
向盐酸盐形式的(r)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙基(4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(中间体12)(0.078mmol)于吡啶(2.0ml)中的溶液中添加3-氯磺酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.12mmol)。在室温下将溶液搅拌6小时后，反应不完全。添加另外的30mg(0.12mmol)的3-氯磺酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。将溶液在室温下搅拌48小时，浓缩并通过反相色谱法纯化，以得到(r)-3-(n-(6-(5-(((1-(2-氯吡啶-3-基)乙氧基)羰基)氨基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氨磺酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。lcms-esi+(m/z):[m+h]+计算值为593.17；实测值为593.02。
[1121]
步骤2：(r)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙基(4-(5-(氮杂环丁烷-3-磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯
[1122]
将(r)-3-(n-(6-(5-(((1-(2-氯吡啶-3-基)乙氧基)羰基)氨基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氨磺酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.025mmol)于dcm(1.0ml)和tfa(0.30ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。将反应体系浓缩并通过反相色谱法纯化，以得到(r)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙基(4-(5-(氮杂环丁烷-3-磺酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯，作为三氟乙酸盐。lcms-esi+(m/z):[m+h]+493.1。1h nmr(400mhz,dmso-d6,作为tfa盐)δ10.61(s,1h),9.85(bs,1h),9.40-9.20(bs,1h),9.20-9.00(bs,1h),8.49
–
8.27(m,2h),8.17-7.86(m,2h),7.73
–
7.35(m,2h),5.88(bs,1h),4.58-4.41(m,1h),4.32(bs,2h),4.14(bs,2h),3.88(s,3h),1.56(bs,3h).
[1123]
实施例51：(r)-1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙基(4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(中间体13)的制备
[1124][1125]
按照实施例47中描述的用于制备(r)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙基(4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(中间体12)的程序，使用(r)-1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇(1.7mmol)代替(r)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙-1-醇，获得(r)-1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙基(4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(中间体13)。
[1126]
实施例52：实施例51x的制备：(r)-1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙基(4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(化合物162)的制备
[1127][1128]
向盐酸盐形式的(r)-1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙基(4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(中间体13)(30mg，0.065mmol)于吡啶(3.0ml)中的溶液中添加n-甲基氨磺酰氯(17mg，0.13mmol)。将溶液在室温下搅拌18小时，浓缩并通过反相色谱法纯化，以得到(r)-1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙基(1-甲基-4-(5-((n-甲基氨磺酰基)
氨基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯。lcms-esi+(m/z):[m+h]+485.2。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.17-9.41(bs,2h),8.53-8.37(bs,1h),8.33(s,1h),8.07-7.83(m,2h),7.62(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),7.53-7.40(m,1h),5.83(bs,1h),3.88(s,3h),2.48(s,3h),1.57(bs,3h).
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实施例53：(r)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙基(1-甲基-4-(6-甲基-5-((n-甲基氨磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(化合物163)的制备
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向盐酸盐形式的(r)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙基(4-(5-氨基吡啶-2-基)-1-甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(中间体xx)(11mg，0.027mmol)于吡啶(1.0ml)中的溶液中添加甲基氨磺酰氯(3.5mg，0.027mmol)。将溶液在室温下搅拌20分钟，浓缩并通过反相色谱法纯化，以得到(r)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙基(1-甲基-4-(5-((n-甲基氨磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯。lcms-esi+(m/z):[m+h]+481.2。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.82(bs,1h),9.10(bs,1h),8.36(bs,1h),8.02(bs,1h),7.77(d,j＝8.4hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),7.50(s,1h),7.21(s,1h),5.91(bs,1h),3.88(s,3h),2.54(d,j＝4.9hz,3h),2.41(s,3h),1.57(bs,3h).
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实施例54：(r)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙基(1-甲基-4-(6-甲基-5-(n-(甲基-d3)甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸酯(化合物164)的制备
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步骤1：1-甲基-4-(6-甲基-5-(n-(甲基-d3)甲基磺酰胺基)吡啶-2-基)-1h-1,2,4×
lpa的hbss溶液/20mm hepes添加到细胞中。
[1144]
为了确定测试化合物的lpar1拮抗剂活性，将细胞与0.5nm至10μm的剂量范围内的测试化合物预温育，随后在ec
80
浓度(通常为18nm)下进行lpa 18:1攻击。在测定缓冲液中将中间拮抗剂稀释系列制备为3
×
样品。在染料上样后，将细胞从培养箱中取出，并且添加10μl 3
×
拮抗剂。将细胞在室温下黑暗中温育30min，以使板温度平衡。最终媒介物(dmso)浓度为1％。在flipr tetra上测量化合物拮抗剂活性。监测钙动员达2min，并在测定开始前5s将10μl ec
80
激动剂的hbss溶液/20mm hepes添加到细胞中。使用cbis数据分析套件(cheminnovation软件，san diego，ca)分析化合物活性。
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为了评估示例性化合物的拮抗电位，在lpar1钙动员测定中确定化合物1至110的ec
50
值。结果在表8中示出(lpar1 ec
50
)。化合物编号对应于表1至表7中的化合物编号。
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表8
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[1151][1152]
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除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
[1154]
因此，应当理解，尽管已经通过优选实施方案和任选的特征具体地公开了本公开，但是本领域技术人员可采用本文所公开的其中实施的公开内容的修改、改进和变化，并且这种修改、改进和变化被认为是在本公开的范围内。这里提供的材料、方法和实施例代表优选实施方案，是示例性的，并且不旨在限制本公开的范围。
[1155]
本文已经广泛和一般地描述了本公开。落入通用公开内容内的每个较窄种类和亚属分组也形成本公开的一部分。这包括本公开的通用描述，其前提条件或负面限制从该属中去除任何主题，而不管本文中是否具体叙述所切除的材料。
[1156]
另外，在根据马库什组描述本公开的特征或方面的情况下，本领域技术人员将认识到，本公开还由此根据马库什组的任何单个成员或成员亚组进行描述。
[1157]
应当理解，虽然已经结合上述实施方案描述了本公开，但是前面的描述和实施例旨在说明而非限制本公开的范围。本公开的范围内的其他方面、优点和修改对于本公开所属领域的技术人员将是显而易见的。