用于治疗分枝杆菌感染的氮杂吲哚甲酰胺化合物的制作方法

1.本发明涉及例如式(i)的化合物和式(ii)的化合物：
[0002][0003]
和包含所述化合物的药物组合物。本文公开的化合物和组合物是抗菌的并且可用于结核病和其它分枝杆菌感染的治疗。
[0004]
本技术中所引用的所有公开案、专利、专利申请案和其它参考文献都出于所有目的以全文引用的方式并入本文中，并且其引用的程度就如同具体地且单独地指明将每一个别公开案、专利、专利申请案或其它参考文献出于所有目的以全文引用的方式并入一般。本文中的引用参考文献不应解释为承认所述参考文献是本发明的现有技术。


背景技术：

[0005]
结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis，“m.tb”)是结核病(“tb”)(一种毁灭性传染病)的病原体。据估算每年全球有约2百万tb患者死亡。目前，药物敏感tb的治疗主要集中在40多年前引进的四种抗生素，即异烟肼、利福平(rifampicin)、乙胺丁醇和吡嗪酰胺(franz 2017)。无法恰当地治疗结核病已经导致mtb的全球抗药性并且因此致使一些药物无效。因此，本领域需要发现新的化学个体来治疗tb。


技术实现要素：

[0006]
本发明涉及式(i)和式(ii)的化合物：
[0007][0008]
其中：
[0009]
r1是氢或低级烷基；
[0010]
r2是氢、低级烷基、卤基、氰基、三氟甲基、卤代-低级烷基、二卤代-低级烷基、烷氧基或甲酰胺；
[0011]
r3是氢、低级烷基、芳基、杂芳基、卤基、氰基、三氟甲基、卤代-低级烷基、二卤代-低级烷基、烷氧基或甲酰胺；
[0012]
r4是氢、低级烷基、芳基、杂芳基、卤基、氰基、三氟甲基、卤代-低级烷基、二卤代-低级烷基、烷氧基、环烷氧基或甲酰胺；
[0013]
r5是：低级烷基、环烷基、环烯基或-ch
2-环烷基、螺(c
8-c
11
)环烷基、苯基、桥接环烷基或
[0014]
其中m是1、2或3并且n是1、2、3或4；或其中m是1或2；
[0015]
或其药学上可接受的盐。
[0016]
本发明还涉及含有上述化合物的药物组合物和治疗如结核病等微生物感染的方法。
具体实施方式
[0017]
应当理解，本文所采用的术语是用于描述特定实施例的目的，并且不意图为限制性的。进一步地，尽管在本发明的实践或测试中可以使用与本文所述的方法、装置和材料类似或等效的任何方法、装置和材料，但现在描述特定的方法、装置和材料。
[0018]
本发明涉及新型氮杂吲哚甲酰胺化合物、其制备以及其作为用于治疗结核病和其
它分枝杆菌感染的药物的用途。在某些实施例中，所述化合物具有以下通式：
[0019][0020][0021]
在本发明的一个实施例中，本发明的化合物可以与其它抗tb药剂组合来治疗tb。抗tb药剂包括但不限于利福平(rifampicin)、利福布汀(rifabutin)、利福喷丁(rifapentene)、异烟肼、乙胺丁醇、卡那霉素(kanamycin)、阿米卡星(amikacin)、卷曲霉素(capreomycin)、氯苯吩嗪(clofazimine)、环丝氨酸(cycloserine)、对氨基水杨酸、利奈唑胺(linezolid)、苏特唑胺(sutezolid)、贝达喹啉(bedaquiline)、德拉马尼(delamanid)、普托马尼(pretomanid)、莫西沙星(moxifloxacin)和左氧氟沙星(levofloxacin)。
[0022]
定义
[0023]
如本文所使用的，单独或与其它基团组合的术语“烷基”是指支链或直链单价饱和脂肪族烃基，其为一到二十个碳原子，在一个实施例中一到十六个碳原子，在另一个实施例中一到十个碳原子。
[0024]
如本文所使用的，单独或与其它基团组合的术语“烯基”是指具有烯键的直链或支链烃残基。
[0025]
如本文所使用的，术语“烷氧基”意指烷基-o
‑‑
；并且“烷酰基(alkoyl)”意指烷基-co
‑‑
。烷氧基取代基或含烷氧基取代基可以被例如一个或多个烷基或卤基取代。
[0026]
如本文所使用的，术语“环烷氧基”意指环烷基-o
‑‑
。环烷氧基取代基可以被例如一个或多个烷基或卤基取代。
[0027]
如本文所使用的，术语“卤基”或“卤素”意指氟基、氯基、溴基或碘基，在一些实施例中意指氟基、氯基或溴基。
[0028]
术语“环烷基”是指一价单碳环基团或多碳环基团，其为三到十个，在一个实施例中三到六个碳原子。此术语进一步由如以下基团例示：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降莰基、金刚烷基、茚满基等。在一个实施例中，“环烷基”部分可以任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代。除非另外明确指定，否则每个取代基可以独立地是烷基、烷氧基、卤基、氨基、羟基或氧。环烷基部分的实例包括但不限于任选地经取代的环丙基、任选地经取代的环丁基、任选地经取代的环戊基、任选地经取代的环戊烯基、任选地经取代的环己基、任选地经取代的亚环己基、任选地经取代的环庚基等或本文明确例示的环烷基部分。
[0029]
术语“杂环烷基”表示单环或多环的烷基环，其中碳环原子中的一个、两个或三个碳环原子被如n、o或s等杂原子置换。杂环烷基的实例包括但不限于吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1,3-二噁烷基等。杂环烷基可以未被取代或被取代并且在适当时可以通过其碳构架或通过其杂原子进行连接。
[0030]
单独或与其它基团组合的术语“低级烷基”是指支链或直链烷基，其为一到九个碳原子，在一个实施例中一到六个碳原子，在另一实施例中一到四个碳原子，在另外的实施例中四到六个碳原子。此术语进一步以如以下基团例示：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、正己基、2-乙基丁基等。
[0031]
术语“芳基”是指具有至少一个芳香族环的6到12个碳原子的芳香族单碳环基或多碳环基。此类基团的实例包括但不限于苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、1,2-二氢萘基、茚满基、1h-茚基等。
[0032]
烷基、低级烷基和芳基可以是经取代的或未经取代的。当被取代时，一般将存在例如1到4个取代基。这些取代基可以任选地与其所连接的烷基、低级烷基或芳基形成环。取代基可以包括例如：含碳基团，如烷基、芳基、芳烷基(例如，经取代和未经取代的苯基、经取代和未经取代的苄基)；卤素原子和含卤素基团如卤代烷基(例如，三氟甲基)；含氧基团如醇类(例如，羟基、羟烷基、芳基(羟基)烷基)、醚类(例如，烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、芳氧基烷基，在其它实施例中，例如，甲氧基和乙氧基)、醛类(例如，甲醛)、酮类(例如，烷基羰基、烷基羰基烷基、芳基羰基、芳基烷基羰基、芳基羰基烷基)、酸类(例如，羧基、羧基烷基)、酸衍生物如酯类(例如，烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基羰基氧基烷基)、酰胺类(例如，氨基羰基、单烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基或二烷基氨基羰基烷基、芳基氨基羰基)、氨基甲酸酯类(例如，烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、氨基羰基氧基、单烷基氨基羰基氧基或二烷基氨基羰基氧基、芳基氨基羰基氧基)和脲类(例如，单烷基氨基羰基氨基或二烷基氨基羰基氨基或芳基氨基羰基氨基)；含氮基团如胺类(例如，氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、氨基烷基、单烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基)、叠氮化物、腈类(例如，氰基、氰基烷基)、硝基；含硫基团，如硫醇、硫醚、亚砜和砜(例如，烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫代烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基
烷基、芳基硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基硫代烷基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基烷基)；以及含有一个或多个杂原子的杂环基团(例如，噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、氮丙啶基、氮杂啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、四氢呋喃基、吡喃基、吡喃酮基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、六氢氮杂卓基(hexahydroazepinyl)、哌嗪基、吗啉基、硫茚基(thianaphthyl)、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、羟吲哚基、异吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、7-氮杂吲哚基、苯并吡喃基、香豆素基、异香豆素基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、吡啶并吡啶基、苯并噁嗪基、喹喔啉基、色烯基、色满基、异色满基、酞嗪基和咔啉基)。
[0033]
如从本文所提供的公开内容中容易地理解，任何提及的属于一类基团内的基团可以以相同的方式被取代或未被取代。例如，苯基可以以与芳基相同的方式被取代。
[0034]
术语“杂芳基”是指含一个、两个或三个选自n、o和s的环杂原子、剩余环原子为c的具有至少一个芳香族环的5到12个原子的芳香族单环或多环基团。此类基团的实例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、噁唑基、噻唑基等。
[0035]
上文所描述的杂芳基可以独立地被一个、两个或三个取代基取代。取代基可以包括例如：含碳基团，如烷基、芳基、芳烷基(例如，经取代和未经取代的苯基、经取代和未经取代的苄基)；卤素原子和含卤素基团如卤代烷基(例如，三氟甲基)；含氧基团如醇类(例如，羟基、羟烷基、芳基(羟基)烷基)、醚类(例如，烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、芳氧基烷基)、醛类(例如，甲醛)、酮类(例如，烷基羰基、烷基羰基烷基、芳基羰基、芳基烷基羰基、芳基羰基烷基)、酸类(例如，羧基、羧基烷基)、酸衍生物如酯类(例如，烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基羰基氧基烷基)、酰胺类(例如，氨基羰基、单烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基或二烷基氨基羰基烷基、芳基氨基羰基)、氨基甲酸酯类(例如，烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、氨基羰基氧基、单烷基氨基羰基氧基或二烷基氨基羰基氧基、芳基氨基羰基氧基)和脲类(例如，单烷基氨基羰基氨基或二烷基氨基羰基氨基或芳基氨基羰基氨基)；含氮基团如胺类(例如，氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、氨基烷基、单烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基)、叠氮化物、腈类(例如，氰基、氰基烷基)、硝基；含硫基团如硫醇、硫醚、亚砜和砜(例如，烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫代烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、芳基硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基硫代烷基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基烷基)；以及含有一个或多个杂原子的杂环基团(例如，噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、氮丙啶基、氮杂啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、四氢呋喃基、吡喃基、吡喃酮基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、六氢氮杂卓基、哌嗪基、吗啉基、硫茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、羟吲哚基、异吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、7-氮杂吲哚基、苯并吡喃基、香豆素基、异香豆素基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、吡啶并吡啶基、苯并噁嗪基、喹喔啉基、色烯基、色满基、异色满基、酞嗪基、苯并噻唑基和咔啉基)。
[0036]
在一些情况下，术语前面会加上“(c
#-c
#
)”。如从本文所提供的公开内容中容易地理解，这定义了与所述术语相关联的碳原子数。例如，(c
1-c6)烷基意指其中支链或直链单价饱和脂肪族烃基具有一到6个碳原子的烷基。如从本文所提供的公开内容中容易地理解，所
有取代定义同样适用于这些结构。例如，(c
1-c6)烷基可以以与烷基被取代的方式相同的方式被取代。
[0037]
本文所公开的任何范围意指所述范围内的所有的整数的单位量作为本发明的一部分被具体地公开。因此，例如，1到12个单位意指1、2、3
…
12个单位均作为本发明的实施例被包括在内。
[0038]
式i的化合物可以具有一个或多个不对称碳原子并且可以以光学纯对映异构体、对映异构体的混合物(例如，外消旋体)、光学纯非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构外消旋体或非对映异构外消旋体的混合物的形式存在。光学活性形式可以例如通过拆分外消旋体、通过不对称合成或不对称色谱法(利用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)获得。本发明涵盖所有这些形式。
[0039]
在本发明方法的实践中，有效量的任一本发明化合物或任何本发明化合物的组合通过单独或组合的本领域中已知的任何常见且可接受的方法来施用。因此，所述化合物或组合物可以例如经眼地、口服地(例如，口腔)、舌下地、肠胃外地(例如，肌内地、静脉内地或皮下地)、直肠地(例如，通过栓剂或洗涤剂)、经皮地(例如，皮肤电穿孔)或通过吸入(例如，通过气雾剂)，以及以固体、液体或气态剂型，包括片剂和悬浮液的形式施用。施用可以以单一单位剂型连续疗法或以单一剂量任意疗法进行。治疗性组合物还可以结合如双羟萘酸等亲脂性盐呈油乳液或分散体形式，或呈生物可降解的持续释放组合物形式以用于皮下或肌内施用。
[0040]
可用于制备本发明的组合物的药物载体可以是固体、液体或气体。因此，所述组合物可以采取以下形式：片剂、丸剂、胶囊、栓剂、粉剂、肠溶包衣或其它保护剂型(例如，结合在离子交换树脂上或包装在脂质-蛋白质囊泡中)、持续释放剂型、溶液、悬浮液、酏剂、气雾剂等。载体可以选自各种油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水、盐水、葡萄糖水溶液和二醇为代表性液体载体，尤其(当与血液等渗时)是用于可注射溶液。举例来说，用于静脉内施用的剂型包括通过将固体活性成分溶解于水中产生水溶液并且使所述溶液无菌而制备的活性成分的无菌水溶液。合适的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物可以经受常规药物添加剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂等。e.w.martin的《雷明顿氏药物科学(remington's pharmaceutical sciences)》中描述了合适的药物载体和其剂型。在任何情况下，此类组合物将含有有效量的活性化合物以及合适的载体以便制备恰当剂型用于向接受者恰当施用。
[0041]
本发明化合物的剂量取决于多种因素，例如施用方式、受试者的年龄和体重、以及待治疗的受试者的病状，并且最终将由主治医生或兽医决定。由主治医生或兽医确定的活性化合物的此类量在本文中和权利要求书中被称为“治疗有效量”。例如，本发明化合物的剂量通常在每天约1到约1000mg的范围内。在一个实施例中，治疗有效量为每天约10mg到约500mg的量。
[0042]
应当理解，本发明的化合物可以在官能团处衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。能够体内产生通式i的母体化合物的生理学上可接受且代谢上不稳定的衍生物也属于本发明的范围内。
[0043]
本发明的化合物可以从可商购获得的起始材料开始并利用本领域技术人员已知的一般合成技术和程序来制备。化学品可以购自如以下公司：奥德里奇公司(aldrich)、阿格诺科技有限公司(argonaut technologies)、vwr和lancaster等。色谱法用品和设备可以购自如以下公司：威斯康星州伯灵顿的analogix公司(analogix,inc,burlington,wis.)；弗吉尼亚州夏洛茨维尔拜泰齐公司(biotage ab,charlottesville,va.)；新泽西州庞普顿平原分析销售与服务公司(analytical sales and services,inc.,pompton plains,n.j.)；内布拉斯加州林肯市teledyne isco公司(teledyne isco,lincoln,nebr.)；新泽西州布里奇波特vwr国际公司(vwr international,bridgeport,n.j.)；加利福尼亚州帕洛阿尔托的瓦里安公司(varian inc.,palo alto,calif.)和特拉华州纽瓦克的multigram ii梅特勒-托莱多仪器公司(multigram ii mettler toledo instrument newark,del.)等。拜泰齐(biotage)、isco和analogix柱为标准色谱法中使用的预装填硅胶柱。
[0044]
在一些实施例中，r5是并且m是1-3且n是1-4。在另一个实施例中，m是1并且n是1。在另一个实施例中，m是1并且n是2。在另一个实施例中，m是1并且n是3。在另一个实施例中，m是1并且n是4。在另一个实施例中，m是2并且n是1。在另一个实施例中，m是2并且n是2。在另一个实施例中，m是2并且n是3。在另一个实施例中，m是2并且n是4。在另一个实施例中，m是3并且n是1。在另一个实施例中，m是3并且n是2。在另一个实施例中，m是3并且n是3。在另一个实施例中，m是3并且n是4。在m不等于n的情况下，在胺和所得酰胺中存在立体中心。产物可以是混合物，或者也可以是酰胺的经拆分的单独的立体异构体，尽管没有进行绝对立体化学分配。在此类情况下，没有后缀a或b的数(mpl-xxx)意指外消旋混合物，而后缀a和b(如mpl-xxxa和mpl-xxxb)意在指示经拆分的对映异构体，尽管没有为每个对映异构体分配绝对构型。通过使用配备有手性柱的超流体色谱法(sfc)可以最有效地分离立体异构体。
[0045]
本发明的代表性化合物的合成
[0046]
本发明的化合物可以根据以下示出通用方法a和b的路线制备：
[0047][0048]
实例
[0049]
本公开通过以下实例进一步说明，所述实例不应被解释为将本公开的范围或精神限制于本文中所描述的具体程序内。应当理解，所提供的实例用以说明某些实施例且并不
由此旨在限制本公开的范围。应当进一步理解，在不脱离本公开的精神和/或所附权利要求书的范围的情况下，可以诉诸本领域的技术人员可以想到的各种其它实施例、修改和其等效物。
[0050]
所使用的缩写：abpr，自动背压调节器；acn，乙腈；aq.，水溶液；9-bbn，9-硼双环[3.3.1]壬烷；binap，2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘；bms，硼烷-二甲基硫醚；boc，叔丁氧羰基；
[0051]
cdi，1,1'-羰基二咪唑；m-cpba，间氯过苯甲酸；dabco：1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷；dcm，二氯甲烷；dea，二乙胺；dmap，4-二甲氨基吡啶；dme，二甲氧基乙烷；dmf，二甲基甲酰胺；dmso，二甲亚砜；edci，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；esi，电喷射离子化；eq，当量；vhmds，双(三甲基硅基)胺；nbs，n-溴代琥珀酰亚胺；hobt，羟基苯并三唑；hplc，高效液相色谱法；ipa，异丙醇；lah，氢化铝锂；lcms或lc-ms，液相色谱-质谱法；lda，二异丙基氨基锂；min，分钟；m/z，质荷比；ncs，n-氯代琥珀酰亚胺；nfsi，n-氟代二苯磺酰亚胺；nis，n-碘代琥珀酰亚胺；nm，纳米；nmp，n-甲基-2-吡咯烷酮；nmi，1-甲基咪唑；nmr，核磁共振；1h nmr，质子nmr；pd(dppf)cl2，1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)；pd2(dpa)3，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；prep-hplc，制备型hplc；prep-tlc，制备型tlc；psi，磅每平方英寸；sfc，超临界流体色谱法；tbaf，四正丁基氟化铵；tcfh，n,n,n',n'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐；tea，三乙胺；thf，四氢呋喃；tlc，薄层色谱法；tips，三异丙基硅基；tipscl，三异丙基氯硅烷；tmeda，四甲基乙二胺；tms，三甲基硅基；tmscl，氯(三甲基)硅烷；tos，对甲苯磺酰基；toscl，4-甲苯磺酰氯；ul，微升；umol，微摩尔；xantphos，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽；xphos，2-双环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯；δ，以ppm为单位的化学位移。
[0052]
通过tlc或lcms监测反应，并通过lcms和/或nmr对化合物进行表征。shimadzu lc20-ms2010或lc20-ms2020用于lc/ms分析。varian 400mhz、varian 500mhz或bruker 500mhz用于nmr测量。
[0053]
prep-hplc纯化的一般条件：仪器：gilson gx281；流速：25ml/min；检测器：uv 220和uv 254。
[0054]“[水(x)-y]；b％：j％-k％，l min”代表流动相：a：含x的水；b：y；梯度j％-k％b，经l min。例如，
‘
[水(0.225％fa)-acn]；b％：36％-66％，11min’意指流动相：a：含0.025％甲酸的水，b：乙腈；梯度：36％-66％b，经11min。
[0055]
实例1：mpl-015
[0056]
4-(三氟甲基)-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0057][0058]
向4-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(1.5g，6.52mmol，1eq)于dmf(20ml)中的溶液中添加cdi(1.59g，9.78mmol，1.5eq)，并在25℃下搅拌0.5小时。然后，向上述溶液中添加(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-胺(1.60g，10.43mmol，1.6eq)，并在
25℃下搅拌12小时。lcms显示出起始材料被完全消耗并且检测到一个具有期望的ms的主峰。将混合物添加到水(70ml)中并用etoac(200ml
×
3)萃取，并将有机相用水(30ml
×
3)和盐水(30ml
×
3)洗涤，并经na2so4干燥并过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，dcm/meoh＝1/0到200/1)纯化。获得呈白色固体的化合物4-(三氟甲基)-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(2.07g，5.67mmol，86.92％产率，100％纯度)。
[0059]
lcms(esi)m/z:366.2[m+h]
+
[0060]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.78(s,1h),8.63(d,j＝8.4hz,1h),8.56(d,j＝4.9hz,1h),7.50(d,j＝4.9hz,1h),7.40(s,1h),4.47-4.35(m,1h),2.47-2.35(m,2h),2.10(quin,j＝7.1hz,1h),1.96(br d,j＝2.7hz,1h),1.83(t,j＝5.4hz,1h),1.86-1.80(m,1h),1.73(ddd,j＝1.8,6.4,13.6hz,1h),1.26-1.20(m,4h),1.11-1.05(m,6h)。
[0061]
实例2：mpl-016
[0062]
4-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰氯的合成
[0063][0064]
向4-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(150mg，851.44umol，1eq)于dcm(8.0ml)中的溶液中添加草酰氯(1.62g，12.77mmol，1.12ml，15eq)。然后，向上述溶液中添加3滴dmf(3.11mg，42.57umol，3.28ul，0.05eq)并在25℃下搅拌2小时。lcms显示出起始材料被完全消耗并且检测到期望的ms。将残余物在减压下浓缩以得到残余物，向所得残余物中添加dcm(25ml
×
3)并将混合物在减压下浓缩以得到呈黄色固体的化合物4-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰氯(160mg，粗制物)。
[0065]
lcms(esi)m/z:190.9[m+h]
+
；
[0066]
4-甲基-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0067][0068]
将4-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰氯(160mg，822.13umol，0.91eq)添加到(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-胺(138.46mg，903.44umol，1eq)和tea(365.68mg，3.61mmol，502.99ul，4.0eq)于dcm(10ml)中的溶液中，并在25℃下搅拌2.0小时。lcms显示出起始材料被完全消耗并且检测到期望的ms。将混合物添加到水(20ml)中并用dcm(30ml
×
3)萃取。将有机相经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，dcm:meoh＝1/0到14:1)纯化。获得呈黄色固体的化合物4-甲基-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(15mg，48.17umol，
5.33％产率，100％纯度)。lcms(esi)m/z:312.2[m+h]
+
；
[0069]
1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝11.96(br s,1h),8.33(br d,j＝8.4hz,1h),8.17(d,j＝4.6hz,1h),7.21(s,1h),6.91(d,j＝4.6hz,1h),4.43-4.25(m,1h),2.51(s,3h),2.45-2.29(m,2h),2.05(quin,j＝7.0hz,1h),1.93(br s,1h),1.80(br t,j＝5.2hz,1h),1.71-1.63(m,1h),1.21(s,3h),1.17(br d,j＝9.5hz,1h),1.07-1.00(m,6h)。
[0070]
实例3：mpl-017
[0071]
4-环丙基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰氯的合成
[0072][0073]
向4-环丙基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(150mg，741.81umol，1eq)于dcm(10ml)中的溶液中添加草酰氯(3.77g，29.67mmol，2.60ml，40eq)。然后，向上述溶液中添加3滴dmf(2.71mg，37.09umol，2.85ul，0.05eq)并在25℃下搅拌2.0小时。lcms显示出起始材料被完全消耗并且检测到期望的ms。将残余物在减压下浓缩以得到残余物，向所得残余物中添加dcm(25ml
×
3)并将混合物在减压下浓缩以得到呈黄色固体的化合物4-环丙基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰氯(160mg，粗制物)。lcms(esi)m/z:217[m+h]
+
；
[0074]
4-环丙基-n-(4,4-二甲基环己基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0075][0076]
将4,4-二甲基环己胺(90mg，707.40umol，1eq)添加到4-环丙基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰氯(160mg，725.12umol，1.03eq)于dcm(10ml)中的溶液中。然后，向上述溶液中添加tea(214.75mg，2.12mmol，295.39ul，3.0eq)，并在25℃下搅拌12小时。lcms显示出检测到期望的ms。将混合物添加到水(15ml)中并用dcm(50ml
×
3)萃取，并将有机相经na2so4干燥并过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，dcm:meoh＝1/0到50:1)纯化。获得呈白色固体的化合物4-环丙基-n-(4,4-二甲基环己基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(44.4mg，139.84umol，19.77％产率，98.086％纯度)。lcms(esi)m/z:312.2[m+h]
+
；
[0077]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝13.01(br s,1h),8.61(br d,j＝7.9hz,1h),8.25(d,j＝5.7hz,1h),7.55(s,1h),6.94(d,j＝6.0hz,1h),3.78-3.64(m,1h),2.44-2.35(m,1h),1.71-1.63(m,2h),1.59-1.48(m,2h),1.44-1.36(m,2h),1.36-1.24(m,4h),1.18-1.13(m,2h),0.93(s,3h),0.91(s,3h)。
[0078]
实例4：mpl-019
[0079]
4,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰氯的合成
[0080][0081]
向4,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(100mg，525.77umol，1eq)于dcm(6.0ml)中的溶液中添加草酰氯(8.70g，68.54mmol，6.0ml，128.28eq)。然后，向上述溶液中添加3滴dmf(1.92mg，26.29umol，2.02ul，0.05eq)并在25℃下搅拌1.5小时。lcms显示出起始材料被完全消耗并且检测到期望的ms。将残余物在减压下浓缩以得到残余物，向所得残余物中添加dcm(25ml
×
3)并将混合物在减压下浓缩以得到呈黄色固体的化合物4,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰氯(100mg，粗制物)。lcms(esi)m/z:205.1[m+h]
+
；
[0082]
n-(4,4-二甲基环己基)-4,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0083][0084]
向4,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰氯(100mg，479.29umol，1eq)和4,4-二甲基环己胺(121.96mg，958.57umol，2.0eq)于dcm(10ml)中的溶液中添加tea(145.50mg，1.44mmol，200.13ul，3.0eq)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。lcms显示出起始材料被完全消耗并且检测到期望的ms。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，dcm:meoh＝1/0到150:1)纯化。获得呈白色固体的化合物n-(4,4-二甲基环己基)-4,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(64.7mg，186.68umol，38.95％产率，99.671％纯度，fa)。lcms(esi)m/z:300.2[m+h]
+
；
[0085]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝11.57(br s,1h),8.25(d,j＝7.9hz,1h),8.12(s,1h),7.10(s,1h),6.85(s,1h),3.81-3.66(m,1h),2.47-2.46(m,3h),2.45(s,3h),1.70-1.63(m,2h),1.59-1.47(m,2h),1.43-1.36(m,2h),1.32-1.23(m,2h),0.92(d,j＝10.4hz,6h)
[0086]
实例5：mpl-022
[0087]
4-环丙基-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0088][0089]
向4-环丙基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(200mg，989.08umol，1eq)于dmf(10ml)中的溶液中添加hatu(451.29mg，1.19mmol，1.2eq)、diea(383.49mg，2.97mmol，
516.84ul，3.0eq)和(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-胺(166.75mg，1.09mmol，1.1eq)。将反应在25℃下搅拌3.0小时。lcms显示出起始材料被完全消耗并检测到期望的ms。将混合物添加到水(40ml)中，用etoac(50
×
3ml)萃取。将有机相用盐水(20ml
×
2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过prep-hplc(柱：phenomenex synergi c18 150*30mm*4um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：36％-66％，11min)纯化。获得呈浅棕色固体的化合物4-环丙基-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(16mg，47.41umol，4.79％产率，100％纯度)。lcms(esi)m/z:338.2[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝12.03(br s,1h),8.34(d,j＝8.4hz,1h),8.14(d,j＝5.1hz,1h),7.31(s,1h),6.68(d,j＝5.1hz,1h),4.36(quin,j＝8.0hz,1h),2.46-2.33(m,2h),2.29-2.21(m,1h),2.10-2.00(m,1h),1.94(br s,1h),1.83-1.78(m,1h),1.72-1.63(m,1h),1.22(s,3h),1.19-1.11(m,3h),1.05(t,j＝3.5hz,6h),1.01-0.95(m,2h)。
[0090]
实例6：mpl-029
[0091]
4-甲基-n-(4-甲基环己基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0092][0093]
将4-甲基环己胺(70mg，618.37umol，1eq)添加到4-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰氯(110mg，565.21umol，9.14e-1eq)于dcm(8.0ml)中的溶液中。然后，向上述溶液中添加tea(187.72mg，1.86mmol，258.21ul，3.0eq)，并在25℃下搅拌2.0小时。lcms显示出起始材料被完全消耗。将混合物添加到水(15ml)中并用dcm(50ml
×
3)萃取。将有机相经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，dcm:meoh＝1/0到50:1)纯化。获得呈黄色固体的化合物4-甲基-n-(4-甲基环己基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(57mg，210.06umol，33.97％产率，100％纯度)。
[0094]
lcms(esi)m/z:272.2[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝12.65(br s,1h),8.46(br d,j＝8.2hz,1h),8.27(br s,1h),7.36(s,1h),7.14(br d,j＝4.0hz,1h),3.80-3.60(m,1h),2.60(s,3h),1.84(br d,j＝10.6hz,2h),1.69(br d,j＝12.3hz,2h),1.41-1.27(m,3h),1.08-0.94(m,2h),0.87(d,j＝6.4hz,3h)。
[0095]
实例7：mpl-031
[0096]
n-环辛基-4-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0097][0098]
将4-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰氯(130mg，667.98umol，0.91eq)添加到环辛胺(100mg，786.00umol，1.07eq)和tea(222.83mg，2.20mmol，306.51ul，3.0eq)于dcm(8.0ml)中的溶液中，并在25℃下搅拌2.0小时。lcms显示出起始材料被完全消耗并且检测
到期望的ms。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，dcm:meoh＝1/0到90:1)纯化。然后，将残余物通过prep-hplc(柱：phenomenex synergi c18 150*30mm*4um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：35％-55％，11min)纯化。获得呈浅棕色固体的化合物n-环辛基-4-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(27.3mg，95.66umol，13.03％产率，100％纯度)。
[0099]
lcms(esi)m/z:286.2[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝11.99(br s,1h),8.28-8.10(m,2h),7.22(s,1h),6.94(br s,1h),4.09-3.96(m,1h),2.52(br s,3h),1.83-1.66(m,6h),1.62-1.47(m,8h)。
[0100]
实例8：mpl-010
[0101]
n-(4,4-二甲基环己基)-4-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0102][0103]
向4-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(80mg，347.61umol，1eq)于dmf(5.0ml)中的溶液中添加cdi(73.27mg，451.89umol，1.3eq)，并在25℃下搅拌15min。然后，向上述溶液中添加4,4-二甲基环己胺(66.34mg，521.41umol，1.5eq)并在25℃下搅拌12小时。lcms显示出起始材料被完全消耗并且检测到一个具有期望的ms的主峰。将混合物用dcm(20ml)稀释并用水(20ml
×
5)和hcl(1m，20ml)洗涤。将有机层经无水na2so4干燥并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，dcm:meoh＝1/0到80:1)纯化。获得呈白色固体的化合物n-(4,4-二甲基环己基)-4-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(30.1mg，87.99umol，25.31％产率，99.203％纯度)。
[0104]
lcms(esi)m/z:340.1[m+h]
+
；
[0105]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝12.71(br s,1h),8.56-8.42(m,2h),7.46(d,j＝4.9hz,1h),7.33(d,j＝1.2hz,1h),3.82-3.62(m,1h),1.70-1.61(m,2h),1.59-1.45(m,2h),1.43-1.34(m,2h),1.33-1.21(m,2h),0.92(d,j＝9.3hz,6h)。
[0106]
实例9：mpl-013
[0107]
4-氰基-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0108][0109]
向4-氰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰氯(100mg，486.38umol，1.0eq)和(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-胺(149.09mg，972.76umol，2.0eq)于dcm(10ml)中的溶液中添加tea(147.65mg，1.46mmol，203.10ul，3.0eq)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。
lcms显示出起始材料被完全消耗并且检测到期望的质量。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，dcm:meoh＝1/0到200:1)纯化。获得呈白色固体的化合物4-氰基-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(87.3mg，270.78umol，55.67％产率，100％纯度)。
[0110]
lcms(esi)m/z:323.2[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝12.86(s,1h),8.63(br d,j＝8.6hz,1h),8.52(d,j＝4.9hz,1h),7.64(d,j＝4.9hz,1h),7.48(s,1h),4.46-4.32(m,1h),2.47-2.32(m,2h),2.09(quin,j＝7.4hz,1h),1.99-1.92(m,1h),1.85-1.79(m,1h),1.76-1.67(m,1h),1.24(s,3h),1.20(d,j＝9.5hz,1h),1.07(t,j＝3.5hz,6h)。
[0111]
实例10：mpl-024
[0112]
4,6-二甲基-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0113][0114]
向4,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰氯(100mg，479.29umol，1eq)和(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-胺(146.91mg，958.57umol，2.0eq)于dcm(10ml)中的溶液中添加tea(145.50mg，1.44mmol，200.13ul，3.0eq)。将混合物在25℃下搅拌1.0小时。lcms显示出起始材料被完全消耗并且检测到期望的质量。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，dcm:meoh＝1/0到170:1)纯化。获得呈白色固体的化合物4,6-二甲基-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(84mg，257.77umol，53.78％产率，99.87％纯度)。
[0115]
lcms(esi)m/z:326.2[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝11.55(s,1h),11.62-11.50(m,1h),8.36(br d,j＝8.6hz,1h),7.13(d,j＝2.0hz,1h),6.85(s,1h),4.48-4.28(m,1h),2.47-2.46(m,3h),2.45(s,3h),2.43-2.26(m,2h),2.12-2.02(m,1h),1.93(br s,1h),1.80(br t,j＝5.2hz,1h),1.75-1.65(m,1h),1.24-1.19(m,4h),1.08-1.02(m,6h)。
[0116]
实例11：mpl-036
[0117]
4-氰基-n-环辛基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0118][0119]
向4-氰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰氯(100mg，486.38umol，1.0eq)和环辛胺(123.76mg，972.76umol，2.0eq)于dcm(10ml)中的溶液中添加tea(147.65mg，1.46mmol，203.10ul，3.0eq)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。lcms显示出起始材料被完全消耗并且检测到期望的ms。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过prep-hplc(柱：
daicel chiralpak as-h(250mm*30mm，5um)；流动相：[0.1％nh3h2o etoh]；b％：25％-25％，min)从sfc纯化。获得呈白色固体的化合物4-氰基-n-环辛基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(10mg，33.74umol，6.94％产率，100％纯度)。
[0120]
lcms(esi)m/z:297.2[m+h]+；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝12.80(br s,1h),8.55-8.43(m,2h),7.60(br d,j＝4.6hz,1h),7.42(s,1h),4.03(br s,1h),1.81-1.43(m,14h)。
[0121]
实例12：mpl-037
[0122]
n-环辛基-4-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0123][0124]
向4-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(200mg，869.02umol，1eq)于dmf(4.5ml)中的溶液中添加cdi(183.18mg，1.13mmol，1.3eq)，并在25℃下搅拌15min。然后，向上述溶液中添加环辛胺(176.90mg，1.39mmol，1.6eq)，并在25℃下搅拌12小时。lcms显示出检测到一个具有期望的ms的主峰。将混合物添加到水(10ml)中并用etoac(15ml
×
3)萃取，并且将有机相用水(10ml
×
3)和盐水(10ml
×
3)洗涤，并经na2so4干燥并过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，dcm/meoh＝1/0到160:1)纯化。获得呈白色固体的化合物n-环辛基-4-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(212.3mg，622.08umol，71.58％产率，99.437％纯度)。
[0125]
lcms(esi)m/z:340.1[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.73(br s,1h),8.62-8.44(m,2h),7.47(d,j＝4.7hz,1h),7.37(s,1h),4.06(br dd,j＝3.8,8.1hz,1h),1.85-1.64(m,6h),1.63-1.46(m,8h)。
[0126]
实例13：mpl-039
[0127]
n-环辛基-4-环丙基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0128][0129]
将环辛胺(100mg，786.00umol，1eq)添加到4-环丙基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰氯(160mg，725.12umol，9.23e-1
eq)于dcm(10ml)中的溶液中。然后，向上述溶液中添加tea(238.61mg，2.36mmol，328.21ul，3.0eq)并在25℃下搅拌2.0小时。lcms显示出起始材料被完全消耗并且检测到期望的ms。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，dcm:meoh＝1/0到80:1)纯化。获得呈浅棕色固体的化合物n-环辛基-4-环丙基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(106.1mg，333.83umol，42.47％产率，97.984％纯度)。
[0130]
lcms(esi)m/z:312.2[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝13.10(br s,1h),8.66(br d,j＝7.9hz,1h),8.26(d,j＝6.0hz,1h),7.59(s,1h),6.95(d,j＝6.0hz,1h),4.09-3.94(m,1h),2.45-2.37(m,1h),1.81-1.62(m,6h),1.52(br t,j＝10.9hz,8h),1.38-1.28(m,2h),1.20-1.13(m,2h)。
[0131]
实例14：mpl-041
[0132]
4,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰氯的合成
[0133][0134]
向4,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(100mg，525.77umol，1eq)于dcm(6.0ml)中的溶液中添加草酰氯(8.70g，68.54mmol，6.0ml，128.28eq)。然后，向上述溶液中添加3滴dmf(1.92mg，26.29umol，2.02ul，0.05eq)并在25℃下搅拌1.5小时。lcms显示出起始材料被完全消耗并且检测到期望的质量。将残余物在减压下浓缩以得到残余物，向所得残余物中添加dcm(25ml x 3)并将混合物在减压下浓缩以得到呈黄色固体的化合物4,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰氯(100mg，粗制物)。lcms(esi)m/z:205.0[m+h]
+
；
[0135]
n-环辛基-4,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0136][0137]
向4,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰氯(100mg，479.29umol，1eq)和环辛胺(121.96mg，958.57umol，2.0eq)于dcm(10ml)中的溶液中添加tea(145.50mg，1.44mmol，200.13ul，3.0eq)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。lcms显示出起始材料被完全消耗并且检测到期望的ms。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，dcm:meoh＝1/0到150:1)纯化。获得呈白色固体的化合物n-环辛基-4,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(114.7mg，330.72umol，69.00％产率，99.602％纯度，fa)。
[0138]
lcms(esi)m/z:300.2[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝11.54(br s,1h),8.27(d,j＝7.9hz,1h),8.13(s,1h),7.11(s,1h),6.85(s,1h),4.10-3.95(m,1h),2.47-2.46(m,3h),2.45(s,3h),1.80-1.47(m,14h)。
[0139]
实例15：mpl-068
[0140]
路线
二氯-4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.4g，9.95mmol，48.22％产率，85％纯度)。
[0148]
5,6-二氯-4-氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
[0149][0150]
在n2下向5,6-二氯-4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(580mg，2.83mmol，1eq)和nah(565.75mg，14.15mmol，60％纯度，5eq)于thf(8ml)中的溶液中添加到toscl(1.08g，5.66mmol，2eq)。将混合物在25℃下搅拌12小时。tlc和lcms显示出检测到期望的ms。通过在0℃下添加饱和nh4cl水溶液(50ml)来将反应混合物淬灭，并且然后用etoac(50ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/etoac＝1:0到10:1)纯化。获得呈白色固体的产物1 5,6-二氯-4-氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(600mg，1.67mmol，59.04％产率)。
[0151]
5-氯-4-氟-6-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
[0152][0153]
向甲基硼酸(1.09g，18.23mmol，5eq)于dme(6ml)和h2o(0.6ml)中的溶液中添加5,6-二氯-4-氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(1.31g，3.65mmol，1eq)、pd(dppf)cl2.ch2cl2(297.83mg，364.70umol，0.1eq)和na2co3(1.16g，10.94mmol，3eq)。将混合物在120℃下搅拌12小时。tlc和lcms显示出检测到期望的ms并且反应物10被消耗。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/etoac＝1:0到10:1)纯化。获得呈白色固体的产物5-氯-4-氟-6-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(680mg，2.01mmol，55.04％产率，100％纯度)。
[0154]
5-氯-4-氟-6-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸的合成
[0155][0156]
向co2(88.33mg，2.01mmol，1eq)于thf(8ml)中的溶液中添加lda(2m，1.51ml，1.5eq)，在n2下在-78℃下搅拌混合物1小时，然后添加5-氯-4-氟-6-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(680mg，2.01mmol，1eq)，并在相同温度下搅拌所述混合物0.5小时。lcms显示出检测到期望的ms。在-78℃下用饱和nh4cl水溶液(30ml)将反应淬灭，在减压下浓缩以去除thf。然后用hcl(2m)酸化至ph＝5。然后用etoac(50ml
×
3)萃取。将合并的有机
层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。在浓缩之后将粗产物在不纯化的情况下直接用于下一步骤。获得呈棕色固体的粗产物5-氯-4-氟-6-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(700mg，1.83mmol，91.11％产率)。lcms(esi)m/z 382.9[m+h]
+
[0157]
5-氯-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸的合成
[0158][0159]
向5-氯-4-氟-6-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(700mg，1.83mmol，1eq)于thf(4ml)中的溶液中添加naoh(2m，4.57ml，5eq)(在水中)，将混合物在75℃下搅拌3小时。lc-ms显示出起始材料13被完全消耗。将混合物在减压下浓缩以得到残余物，然后用水(10ml)稀释，用hcl(2m)酸化至ph＝5。将混合物过滤并将滤饼用10ml
×
3的石油醚洗涤，在减压下干燥以得到粗产物。将粗产物通过用etoac(5ml)洗涤而纯化。获得呈棕色固体的产物5-氯-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(200mg，437.43umol，23.92％产率，50％纯度)。lcms(esi)m/z 228.9[m+h]
+
[0160]
5-氯-4-氟-6-甲基-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0161][0162]
向5-氯-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(80mg，349.95umol，1eq)于dmf(1ml)中的溶液中添加cdi(85.12mg，524.92umol，1.5eq)，将混合物在25℃下搅拌0.5小时，然后添加(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-胺(80.45mg，524.92umol，1.5eq)，将混合物在25℃下搅拌0.5小时。lcms显示出反应被消耗并且检测到期望的ms。在不后处理(workup)的情况下将残余物通过prep
‑‑
hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：60％-82％，11min)纯化。获得呈白色固体的产物5-氯-4-氟-6-甲基-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(4.7mg，12.19umol，3.48％产率，94.392％纯度)。
[0163]
lcms(esi)m/z 364.2[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.50(br s,1h),8.44(d,j＝8.4hz,1h),7.26(d,j＝2.1hz,1h),4.35(br t,j＝8.5hz,1h),2.62(s,3h),2.47-2.37(m,2h),2.06(quin,j＝6.9hz,1h),1.94(br s,1h),1.81(br t,j＝5.2hz,1h),1.69(ddd,j＝2.1,6.4,13.7hz,1h),1.23(s,3h),1.18(d,j＝9.5hz,1h),1.07-1.04(m,6h)。
[0164]
实例16：mpl-108
[0165]
4-(三氟甲基)-n-(1,7,7-三甲基降莰烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0166][0167]
向4-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(100mg，434.51umol，1eq)于dmf(3.0ml)中的溶液中添加cdi(105.68mg，651.77umol，1.5eq)，并在25℃下搅拌15min。然后，向上述溶液中添加1,7,7-三甲基降莰烷-2-胺(113.21mg，738.67umol，1.7eq)，并在25℃下搅拌12小时。lcms显示出起始材料被完全消耗并且检测到期望的ms。将混合物添加到水(10ml)中并用etoac(15ml
×
3)萃取，并且将有机相用水(10ml
×
3)和盐水(10ml
×
3)洗涤，并经na2so4干燥并过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，dcm/meoh＝1/0到200/1)纯化。获得呈白色固体的化合物4-(三氟甲基)-n-(1,7,7-三甲基降莰烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(141.2mg，382.38umol，88.00％产率，98.952％纯度)。lcms(esi)m/z:366.2[m+h]
+
[0168]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.77(br s,1h),8.57(d,j＝4.9hz,1h),8.32(br d,j＝8.5hz,1h),7.55-7.43(m,2h),4.43(br s,1h),2.28-2.16(m,1h),1.83-1.67(m,3h),1.47-1.39(m,1h),1.29(br t,j＝12.1hz,1h),1.18(dd,j＝4.9,13.0hz,1h),1.02-0.95(m,3h),0.88(s,3h),0.80(s,3h)。
[0169]
实例17：mpl-119
[0170]
4-氯-n-(4,4-二甲基环己基)-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0171][0172]
向4-氯-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(75mg，356.10umol，1eq)于dmf(2.5ml)中的溶液中添加cdi(92.39mg，569.75umol，1.6eq)，并在30℃下搅拌1小时。然后，向上述溶液中添加4,4-二甲基环己胺(58.90mg，462.93umol，1.3eq)，并在30℃下搅拌11小时。lcms显示出起始材料被完全消耗并且检测到期望的ms。将混合物添加到水(10ml)中并用etoac(15ml
×
3)萃取。将有机相用水(10ml
×
3)、盐水(10ml
×
3)洗涤，经na2so4干燥并过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，dcm:meoh＝1:0到300:1)纯化。获得呈白色固体的化合物4-氯-n-(4,4-二甲基环己基)-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(58.1mg，181.50umol，50.97％产率，99.913％纯度)。
[0173]
lcms m/z:320.1[m+1]
+
；1h nmr(400mhz,meod)δ＝12.29(s,1h),8.34(br d,j＝7.8hz,1h),7.23-7.15(m,2h),3.79-3.66(m,1h),2.54(s,3h),1.67(br dd,j＝3.2,12.8hz,2h),1.59-1.49(m,2h),1.42(br d,j＝12.8hz,2h),1.28(dt,j＝3.2,13.1hz,2h),0.96(s,3h),0.93(s,3h)。
[0174]
实例18：mpl-126
[0175]
5-氯-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0176][0177]
向5-氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(80mg，406.94umol，1eq)于dmf(2.0ml)中的溶液中添加cdi(92.38mg，569.71umol，1.4eq)，并在30℃下搅拌1小时。然后，向上述溶液中添加(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-胺(106.03mg，691.79umol，1.7eq)，并在30℃下搅拌2小时。lcms显示出起始材料被完全消耗并且检测到期望的ms。将混合物添加到水(10ml)中并用etoac(15ml
×
3)萃取。将有机相用水(10ml
×
3)和盐水(10ml
×
3)洗涤，经na2so4干燥并过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，dcm:meoh＝1/0到200:1)纯化。获得呈白色固体的化合物5-氯-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(62.4mg，187.50umol，46.08％产率，99.713％纯度)。lcms(esi)m/z 332.2[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.26(s,1h),8.67(br d,j＝8.4hz,1h),8.58(s,1h),7.78(s,1h),7.25(s,1h),4.40(td,j＝7.9,16.4hz,1h),2.47-2.34(m,2h),2.10(quin,j＝6.9hz,1h),1.96(br s,1h),1.82(br t,j＝5.6hz,1h),1.72(br dd,j＝6.4,12.2hz,1h),1.26-1.19(m,4h),1.10-1.03(m,6h)。
[0178]
实例19：mpl-127
[0179]
5-氯-n-(4,4-二甲基环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0180][0181]
向5-氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(80mg，406.94umol，1eq)于dmf(2.0ml)中的溶液中添加cdi(92.38mg，569.71umol，1.4eq)，并在30℃下搅拌1小时。然后，向上述溶液中添加4,4-二甲基环己胺(88.01mg，691.79umol，1.7eq)，并在30℃下搅拌2小时。lcms显示出起始材料被完全消耗并且检测到期望的ms。将混合物添加到水(10ml)中并用etoac(15ml
×
3)萃取。将有机相用水(10ml
×
3)和盐水(10ml
×
3)洗涤，经na2so4干燥并过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，dcm:meoh＝1/0到200:1)纯化。获得呈白色固体的化合物5-氯-n-(4,4-二甲基环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(57.3mg，186.63umol，45.86％产率，99.604％纯度)。产物的纯度和结构经lcms和1h nmr确认。
[0182]
lcms(esi)m/z 306.1[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.26(s,1h),8.62-8.51(m,2h),7.76(s,1h),7.20(s,1h),3.83-3.68(m,1h),1.68(br dd,j＝3.1,12.7hz,2h),1.60-1.50(m,2h),1.42(br d,j＝13.0hz,2h),1.34-1.24(m,2h),0.96(s,3h),0.94(s,3h)。
[0183]
实例19a：mpl-136
[0184]
5,7-二甲基-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]
吡啶-2-甲酰胺的合成
[0185][0186]
向5,7-二甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(50mg，262.88umol，1eq)于dmf(2.0ml)中的溶液中添加cdi(59.68mg，368.04umol，1.4eq)，并在30℃下搅拌0.5小时。然后，向上述溶液中添加(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-胺(68.49mg，446.90umol，1.7eq)，并在30℃下搅拌12小时。lcms显示出检测到期望的ms。将混合物添加到水(10ml)中并用etoac(15ml
×
3)萃取，并且将有机相用水(10ml
×
3)和盐水(10ml
×
3)洗涤，并经na2so4干燥并过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过prep-tlc(sio2，dcm:meoh＝10:1)纯化。获得呈白色固体的化合物5,7-二甲基-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(13.6mg，41.79umol，15.90％产率，100％纯度)。
[0187]
lcms(esi)m/z:326.2[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝11.84(br s,1h),8.49(br d,j＝8.6hz,1h),7.25(s,1h),7.07(s,1h),4.45-4.29(m,1h),2.66(s,3h),2.43(s,3h),2.42-2.28(m,2h),2.12-2.02(m,1h),1.93(br s,1h),1.79(br t,j＝5.1hz,1h),1.74-1.65(m,1h),1.22-1.18(m,4h),1.07-1.02(m,6h)。
[0188]
实例20：mpl-137
[0189]
n-(4,4-二甲基环己基)-5,7-二甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0190][0191]
向5,7-二甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(50mg，262.88umol，1eq)于dmf(2.0ml)中的溶液中添加cdi(55.41mg，341.75umol，1.3eq)，并在30℃下搅拌0.5小时。然后，向上述溶液中添加4,4-二甲基环己胺(50.17mg，394.33umol，1.5eq)，并在30℃下搅拌12小时。lcms显示出起始材料被完全消耗并且检测到期望的ms。将混合物添加到水(10ml)中并用etoac(15ml
×
3)萃取，并且将有机相用水(10ml
×
3)和盐水(10ml
×
3)洗涤，并经na2so4干燥并过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：25％-50％，11min)纯化。获得的化合物不纯。将残余物通过prep-tlc(sio2，dcm:meoh＝13:1)纯化。获得呈白色固体的化合物n-(4,4-二甲基环己基)-5,7-二甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(6.4mg，21.38umol，8.13％产率，100％纯度)。
[0192]
lcms(esi)m/z:300.2[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝11.87(br s,1h),8.39(br d,j＝8.1hz,1h),7.26(s,1h),7.06(s,1h),3.83-3.66(m,1h),2.69(s,3h),2.45(s,3h),1.72-1.63(m,2h),1.61-1.47(m,2h),1.45-1.37(m,2h),1.30(br dd,j＝3.5,13.2hz,2h),0.94(d,j＝8.7hz,6h)。
[0193]
实例21：mpl-140
[0194]
路线
[0195][0196]
n-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯的合成
[0197][0198]
向5-溴-2-氯-3-氟-吡啶(16g，76.03mmol，1eq)和氨基甲酸叔丁酯(9.35g，79.84mmol，1.05eq)于二噁烷(200ml)中的溶液中添加pd2(dba)3(2.09g，2.28mmol，0.03eq)、xantphos(4.40g，7.60mmol，0.1eq)和cs2co3(49.55g，152.07mmol，2eq)。在n2下在85℃下将混合物搅拌24小时。tlc和lc-ms显示出起始材料被完全消耗并且检测到一个具有期望的ms的主峰。将混合物用etoac(100ml)稀释并用h2o(50ml
×
3)洗涤。将有机层经无水na2so4干燥并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/etoac＝1:0到5:1)纯化。获得呈黄色固体的产物n-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(16.7g，47.39mmol，62.33％产率，70％纯度)。lcms(esi)m/z 247.0[m+h]
+
[0199]
n-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯的合成
[0200][0201]
向甲基硼酸(18.20g，304.06mmol，5eq)于dme(200ml)和h2o(20ml)中的溶液中添加n-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(15g，60.81mmol，1eq)、pd(dppf)cl2.ch2cl2(2.48g，3.04mmol，0.05eq)和na2co3(19.34g，182.43mmol，3eq)。将混合物在120℃下搅拌36小时。tlc和lcms显示出检测到期望的ms。将混合物过滤并且将过滤物用盐水(100ml
×
2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物，在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/etoac＝1:0到5:1)纯化。获得呈棕色油状物的产物n-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(9.6g，38.19mmol，62.80％产率，90％纯度)并且纯度来自h nmr。
[0202]
lcms(esi)m/z 227.2[m+h]
+
[0203]
n-(5-氟-4-碘-6-甲基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯的合成
[0204][0205]
在n2下在-78℃下向n-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(3g，13.26mmol，1eq)和tmeda(4.62g，39.78mmol，6.00ml，3eq)于thf(10ml)中的溶液中添加n-buli(2.5m，26.52ml，5eq)。将混合物在相同的温度下搅拌0.5小时，并逐滴添加i2(10.10g，39.78mmol，8.01ml，3eq)(在20ml thf中)，将混合物在n2下在-78℃下搅拌11.5小时。tlc和lc-ms显示出检测到期望的ms。通过添加饱和nh4cl水溶液(50ml)和饱和na2so3水溶液(100ml)将反应混合物淬灭，然后用etoac(100ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/etoac＝1:0到20:1)纯化。获得呈白色固体的产物n-(5-氟-4-碘-6-甲基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(3.6g，9.20mmol，69.39％产率，90％纯度)。
[0206]
lcms(esi)m/z 352.9[m+h]
+
[0207]
n-[5-氟-6-甲基-4-(2-三甲基硅基乙炔基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯的合成
[0208][0209]
在n2下向n-(5-氟-4-碘-6-甲基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(3.4g，9.66mmol，1eq)于thf(30ml)中的溶液中添加tea(2.93g，28.97mmol，4.03ml，3eq)、cui(367.77mg，1.93mmol，0.2eq)和pd(pph3)2cl2(677.69mg，965.52umol，0.1eq)。然后将乙炔基(三甲基)硅烷(2.84g，28.97mmol，4.01ml，3eq)添加到混合物中，将混合物在n2下在20℃下搅拌12小时。tlc(石油醚:etoac＝5:1，rf＝0.5)指示反应物被完全消耗并且形成许多新斑点。将溶剂在减压下去除以得到粗产物。将残余物通过快速硅胶色谱法(40g硅胶快速柱，在40ml/min下的0～5％etoac/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈棕色固体的化合物n-[5-氟-6-甲基-4-(2-三甲基硅基乙炔基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(3.1g，6.73mmol，69.70％产率，70％纯度)。
[0210]
4-氟-5-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶的合成
[0211][0212]
向n-[5-氟-6-甲基-4-(2-三甲基硅基乙炔基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(2.4g，7.44mmol，1eq)于t-buoh(50ml)中的溶液中添加t-buok(2.51g，22.33mmol，3eq)。将混合物
在80℃下搅拌12小时。tlc(石油醚:etoac＝2:1，rf＝0.2)指示反应物被完全消耗并检测到一个具有较大极性的主要新斑点。在不后处理的情况下将混合物直接用于下一步骤。化合物4-氟-5-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶(1.12g，粗制物)在t-buoh溶液中。
[0213]
4-氟-5-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶的合成
[0214][0215]
向4-氟-5-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶(1.12g，7.46mmol，1eq)于t-buoh(50ml)中的溶液中添加t-buok(2.51g，22.38mmol，3eq)和4-甲基苯磺酰氯(2.13g，11.19mmol，1.5eq)。将混合物在20℃下搅拌12小时。tlc指示反应物被完全消耗并形成两个新斑点。lcms显示出一个具有期望的质量的主峰。在减压下去除溶剂，将产物重新溶解在etoac(20ml)中，并将有机层用水(20ml)和饱和nacl(在水中，20ml)洗涤。将分离的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，所述粗产物通过快速硅胶色谱法(20g硅胶快速柱，在36ml/min下的0～20％etoac/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈白色固体的化合物4-氟-5-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(1.98g，6.38mmol，85.48％产率，98％纯度)。lcms(esi)m/z 305.1[m+h]
+
[0216]
4-氟-5-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸的合成
[0217][0218]
在n2下在-78℃下向4-氟-5-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(1.7g，5.59mmol，1eq)于thf(20ml)(通过na干燥并蒸馏)中的溶液中逐滴添加lda(2m，4.19ml，1.5eq)。将混合物在-78℃下搅拌1.5小时。然后迅速将n2气囊用co2气囊交换，将混合物逐渐温热至20℃，并在co2下搅拌12小时。lc-ms显示出反应物被完全消耗并且检测到两个峰，其中一个峰具有期望的质量。将反应混合物在减压下过滤；将滤饼用etoac(10ml
×
3)洗涤。将产物在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。获得呈黄色固体的化合物4-氟-5-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(2.1g，粗制物)。lcms(esi)m/z 349.0[m+h]
+
[0219]
4-氟-5-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸的合成
[0220][0221]
将4-氟-5-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(2.1g，6.03mmol，1eq)重新溶解在naoh(2m，20ml，6.63eq)中。将混合物在20℃下搅拌12小时。
[0222]
lc-ms显示出反应物被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。向反应
混合物中添加hcl(6m，在水中)以调节ph＝5。过滤，将滤饼用水(20ml
×
2)洗涤。获得呈白色固体的化合物4-氟-5-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(545mg，2.75mmol，45.62％产率，98％纯度)。lcms(esi)m/z 195.0[m+h]
+
[0223]
4-氟-5-甲基-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0224][0225]
向4-氟-5-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(0.1g，515.03umol，1eq)于dmf(3ml)(通过cah2干燥)中的溶液中添加cdi(100.21mg，618.04umol，1.2eq)，并将混合物在20℃下搅拌0.5小时。然后，添加(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-胺(94.72mg，618.04umol，1.2eq)，并将混合物在20℃下搅拌1小时。lc-ms显示出反应物被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将反应混合物滴入到水(20ml)中。分离出呈白色固体的产物。过滤，将滤饼用水(5ml x 2)洗涤以得到粗产物。将残余物通过快速硅胶色谱法(12g硅胶快速柱，在40ml/min下的0～50％etoac/石油醚梯度的洗脱液)纯化。将通过tlc(石油醚:etoac＝3:1，rf＝0.4)发现含有产物的所有级分合并并蒸发。获得呈白色固体的化合物4-氟-5-甲基-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(15mg，45.54umol，8.84％产率，100％纯度)。
[0226]
lcms(esi)m/z 330.2[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.16(br s,1h)8.50(d,j＝8.54hz,1h)8.43(d,j＝2.14hz,1h)7.21(s,1h)4.25-4.34(m,1h)2.38(d,j＝3.20hz,3h)2.32-2.36(m,1h)2.25-2.31(m,1h)1.94-2.04(m,1h)1.81-1.89(m,1h)1.72(t,j＝5.26hz,1h)1.62(ddd,j＝13.69,6.45,2.14hz,1h)1.14(s,3h)1.11(d,j＝9.61hz,1h)0.95-1.00(m,6h)。
[0227]
实例22：mpl-160
[0228]
n-(4,4-二甲基环己-2-烯-1-基)-4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0229][0230]
向4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(100mg，555.14umol，1eq)于dmf(1ml)中的溶液中添加4,4-二甲基环己-2-烯-1-胺(116.67mg，721.68umol，1.3eq，hcl)、1-甲基咪唑(182.31mg，2.22mmol，177.00ul，4eq)和[氯(二甲氨基)亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(202.49mg，721.68umol，1.3eq)。将混合物在30℃下搅拌2小时。lcms显示出存在痕量起始材料并且存在主要的期望化合物。将反应逐滴添加到h2o(20ml)中。存在大量沉淀，通过过
滤器收集所述沉淀。将滤饼在etoac(20ml)中稀释，用无水mgso4干燥，过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：45％-70％，11min)纯化。经lcms和1h nmr确认，获得呈白色固体的化合物n-(4,4-二甲基环己-2-烯-1-基)-4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(20mg，69.61umol，12.54％产率，100％纯度)。
[0231]
lcms(esi)m/z 288.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝12.44(br s,1h),8.45(br d,j＝7.8hz,1h),8.30(dd,j＝5.4,8.3hz,1h),7.28(s,1h),6.99(dd,j＝5.4,10.3hz,1h),5.58-5.52(m,1h),5.48-5.42(m,1h),4.49-4.40(m,1h),1.84(br d,j＝5.4hz,1h),1.70-1.54(m,2h),1.49-1.40(m,1h),1.02(s,3h),0.97(s,3h)。
[0232]
实例23：mpl-166
[0233]
n-(3-双环[3.2.1]辛基)-4-氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0234][0235]
向4-氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(50mg，254.34umol，1eq)于dmf(1ml)中的溶液中添加双环[3.2.1]辛烷-3-胺(49.34mg，305.20umol，1.2eq，hcl)、1-甲基咪唑(83.53mg，1.02mmol，81.09ul，4eq)和[氯(二甲氨基)亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(92.77mg，330.64umol，1.3eq)。将混合物在30℃下搅拌12小时。lcms显示出不存在起始材料并且存在主要的期望化合物。将反应逐滴添加到h2o(20ml)中。存在大量沉淀，通过过滤器收集所述沉淀。将滤饼在etoac(20ml)中稀释，用无水mgso4干燥，过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：30％-58％，11min)纯化。获得呈白色固体的化合物n-(3-双环[3.2.1]辛基)-4-氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(20mg，65.84umol，25.89％产率，100％纯度)。
[0236]
lcms(esi)m/z 304.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝12.48(br s,1h),8.73(s,1h),8.53(br d,j＝6.8hz,1h),8.19(s,1h),7.32(s,1h),4.20-4.07(m,1h),2.24(br s,2h),1.73(br d,j＝12.2hz,2h),1.69-1.58(m,2h),1.52(br d,j＝7.6hz,2h),1.46-1.32(m,4h)。
[0237]
实例24：mpl-200
[0238]
路线
[0239][0240]
三甲基-(2,4,6-三氟-3-吡啶基)硅烷的合成
[0241][0242]
在-100℃下将含2,4,6-三氟吡啶(5g，37.57mmol，1eq)的thf(78ml)逐滴添加到含n-buli(2.5m，15.78ml，1.05eq)的己烷中。在-100℃下在45min之后，在-75℃下在45min之后，一次性添加氯(三甲基)硅烷(4.08g，37.57mmol，4.77ml，1eq)。tlc显示出起始材料被消耗。通过饱和nh4cl水溶液(40ml)将反应溶液淬灭，用石油醚(50ml
×
2)萃取。将有机层经na2so4干燥并过滤并在减压下浓缩以得到液体。将液体通过柱色谱法(sio2，石油醚)纯化。获得呈无色液体的化合物三甲基-(2,4,6-三氟-3-吡啶基)硅烷(6.0g，27.77mmol，73.91％产率，95％纯度)。
[0243]
(4,6-二氟-5-三甲基硅基-2-吡啶基)肼的合成
[0244][0245]
向三甲基-(2,4,6-三氟-3-吡啶基)硅烷(9g，43.85mmol，1eq)于thf(80ml)中的溶液中添加nh2nh2.h2o(5.16g，87.70mmol，5.01ml，2eq)。将混合物在50℃下搅拌2小时。tlc显示出检测到期望的产物。将混合物在减压下浓缩。将残余物用h2o(50ml)稀释。将水相用etoac(30ml
×
3)萃取。将合并的有机相用盐水(10ml
×
2)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤。将滤液在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(sio2，石油醚/etoac＝50/1到5/1)纯化。获得呈黄色固体的化合物(4,6-二氟-5-三甲基硅基-2-吡啶基)肼(4.5g，18.64mmol，42.51％产率，90％纯度)。
[0246]
4,6-二氟-5-三甲基硅基-吡啶-2-胺的合成
[0247][0248]
在n2下向(4,6-二氟-5-三甲基硅基-2-吡啶基)肼(5g，23.01mmol，1eq)于etoh(65ml)中的溶液中添加雷尼镍(raney-ni)(394.29mg，2.30mmol，50％纯度，0.1eq)。将悬浮液在真空下脱气，并用h2吹扫若干次。将混合物在h2(20psi)下在30℃下搅拌48小时。tlc显示出起始材料被消耗。将混合物过滤并将滤饼用etoac(50ml)洗涤。将滤液在减压下浓缩以得到呈黄色固体的4,6-二氟-5-三甲基硅基-吡啶-2-胺(4.58g，18.11mmol，78.72％产率，80％纯度)。
[0249]
n-(4,6-二氟-5-三甲基硅基-2-吡啶基)氨基甲酸乙酯的合成
[0250][0251]
在n2下在0℃下向4,6-二氟-5-三甲基硅基-吡啶-2-胺(4.58g，22.64mmol，1eq)和py(7.16g，90.57mmol，7.31ml，4eq)于dcm(45ml)中的溶液中逐滴添加氯甲酸乙酯(9.83g，90.57mmol，8.62ml，4eq)。将混合物在20℃下搅拌15min。tlc显示出起始材料被消耗并形成一个新斑点。用饱和nahco3(20ml)将混合物淬灭，用etoac(20ml
×
2)萃取。将有机层用0.5m aq.hcl(20ml
×
2)洗涤并经na2so4干燥并过滤并在减压下浓缩以得到液体。将液体通过柱色谱法(sio2，石油醚/etoac＝100/1到10/1)纯化。获得呈黄色液体的化合物n-(4,6-二氟-5-三甲基硅基-2-吡啶基)氨基甲酸乙酯(5.4g，17.72mmol，78.24％产率，90％纯度)。
[0252]
n-(4,6-二氟-3-碘-5-三甲基硅基-2-吡啶基)氨基甲酸乙酯的合成
[0253][0254]
在n2下在-78℃下经0.5小时向n-(4,6-二氟-5-三甲基硅基-2-吡啶基)氨基甲酸乙酯(4.4g，16.04mmol，1eq)和tmeda(3.73g，32.08mmol，4.84ml，2eq)于thf(30ml)中的溶液中逐滴添加n-buli(2.5m，12.83ml，2eq)。然后，在-78℃下经1小时将含i2(8.14g，32.08mmol，6.46ml，2eq)的thf(14ml)添加到上述溶液中。tlc显示出起始材料被消耗。通过饱和nh4cl(50ml)将反应淬灭，用etoac(50ml
×
3)萃取。将有机层经na2so4干燥并过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/etoac＝100/1到10/1)纯化。获得呈黄色液体的化合物n-(4,6-二氟-3-碘-5-三甲基硅基-2-吡啶基)氨基甲酸乙酯(4.5g，10.12mmol，63.09％产率，90％纯度)。
[0255]
n-[4,6-二氟-5-三甲基硅基-3-(2-三甲基硅基乙炔基)-2-吡啶基]氨基甲酸酯的
合成
[0256][0257]
将含n-(4,6-二氟-3-碘-5-三甲基硅基-2-吡啶基)氨基甲酸乙酯(4.5g，11.24mmol，1eq)、乙炔基-三甲基-硅烷(11.04g，112.43mmol，15.58ml，10eq)和pd(pph3)2cl2(789.17mg，1.12mmol，0.1eq)、cui(642.39mg，3.37mmol，0.3eq)的tea(45ml)脱气，然后在n2下加热到80℃持续12小时。lcms显示出检测到期望的产物。将混合物用etoac(50ml)稀释并用水(50ml)和aq.1m hcl(50ml
×
2)洗涤。将有机层经na2so4干燥并过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/etoac＝100/1到10/1)纯化。获得呈黄色固体的化合物n-[4,6-二氟-5-三甲基硅基-3-(2-三甲基硅基乙炔基)-2-吡啶基]氨基甲酸乙酯(4g，9.18mmol，81.61％产率，85％纯度)。lcms(esi),m/z 371.4[m+h]
+
[0258]
4,6-二氟-5-三甲基硅基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸乙酯的合成
[0259][0260]
将n-[4,6-二氟-5-三甲基硅基-3-(2-三甲基硅基乙炔基)-2-吡啶基]氨基甲酸乙酯(4g，9.18mmol，1eq)和cui(3.50g，18.35mmol，2eq)于dmf(40ml)中的混合物在150℃下搅拌2小时。lcms显示出检测到期望的产物。将混合物用etoac(200ml)稀释并用3％aq.licl(40ml
×
2)洗涤，随后用盐水(40ml)洗涤。将有机相na2so4干燥并过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/etoac＝100/1到10/1)纯化。获得呈黄色固体的化合物4,6-二氟-5-三甲基硅基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸乙酯(1.1g，3.50mmol，38.14％产率，95％纯度)。lcms(esi),m/z 371.4[m+h]
+
[0261]
4,6-二氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
[0262][0263]
将4,6-二氟-5-三甲基硅基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸乙酯(1.1g，3.69mmol，1eq)溶解于tbaf(1m，11.00ml，2.98eq)(在thf中)并在25℃下搅拌12小时。tlc显示出起始材料被消耗。通过水(20ml)将混合物淬灭并用etoac(30ml
×
2)萃取。将有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/etoac＝100/1到10/1)纯化。获得呈黄色固体的化合物4,6-二氟-1h-吡咯并
[2,3-b]吡啶(560mg，粗制物)。
[0264]
6-氟-4-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
[0265][0266]
将4,6-二氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(560mg，3.63mmol，1eq)和naome(392.60mg，7.27mmol，2eq)于meoh(5.6ml)中的混合物在50℃下搅拌12小时。lcms显示出起始材料被消耗并且检测到期望的产物。将混合物用etoac(10ml)稀释并用水(5ml)洗涤，随后用盐水(5ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥并过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过prep-tlc(sio2，石油醚/etoac＝3/1)纯化。获得呈白色固体的化合物6-氟-4-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(400mg，2.41mmol，66.25％产率，100％纯度)。lcms(esi),m/z 166.9[m+h]
+
[0267]
6-氟-4-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
[0268][0269]
向6-氟-4-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(444mg，2.67mmol，1eq)、tea(811.22mg，8.02mmol，1.12ml，3eq)和dmap(65.29mg，534.45umol，0.2eq)于thf(10ml)中的溶液中添加toscl(1.02g，5.34mmol，2eq)。将混合物在30℃下搅拌12小时。lcms显示出检测到75％期望的产物，并且剩余25％的起始材料。将混合物用etoac(40ml)稀释并用水(20ml
×
2)洗涤，随后用盐水(20ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥并过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将此残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/etoac＝50/1到5/1)纯化。呈黄色固体的化合物6-氟-4-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(686mg，1.61mmol，60.10％产率，75％纯度)。lcms(esi),m/z 321.1[m+h]
+
[0270]
6-氟-4-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸的合成
[0271][0272]
在n2下在-78℃下向6-氟-4-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(450mg，1.40mmol，1eq)于thf(6ml)中的溶液中逐滴添加lda(2m，1.40ml，2eq)。将混合物在n2下在-78℃下搅拌1小时。然后将混合物在co2(15psi)气氛下在-78℃下搅拌0.5小时。lcms显示出不存在起始材料并检测到主要的期望化合物。未对反应进行后处理并将反应溶
液用于下一步骤中。lcms(esi),m/z 365.0[m+h]
+
[0273]
6-氟-4-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸的合成
[0274][0275]
在n2下将naoh水溶液(2m，6ml，8.56eq)添加到上述步骤的含6-氟-4-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(511mg，1.40mmol，1eq)的溶液(6m thf)中，并在70℃下搅拌1小时。lcms显示出检测到期望的产物。将反应溶液在减压下浓缩以去除thf，并将水溶液用etoac(5ml
×
2)萃取。将水溶液用aq.2m hcl中和至ph＝4。然后形成沉淀物，将其过滤并收集滤饼。获得呈白色固体的化合物6-氟-4-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(120mg，342.59umol，24.43％产率，60％纯度)。lcms(esi),m/z 211.0[m+h]
+
[0276]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-氟-4-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0277][0278]
在n2下向6-氟-4-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(120mg，570.99umol，1eq)于dmf(2ml)中的溶液中添加cdi(97.21mg，599.54umol，1.05eq)，将混合物在30℃下搅拌1小时。然后，向上述溶液中添加1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(97.80mg，682.49umol，1.2eq)，并在30℃下搅拌1小时。lcms显示出检测到期望的产物。将混合物通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：55％-85％，10min)纯化。获得呈白色固体的化合物n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-氟-4-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(44mg，130.98umol，23.03％产率，99.86％纯度)。
[0279]
lcms(esi),m/z 336.1[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.06(s,1h),8.04(d,j＝8.1hz,1h),7.10(s,1h),6.38(s,1h),3.97-3.81(m,3h),3.70-3.48(m,1h),1.89(br d,j＝9.3hz,2h),1.67-1.37(m,2h),0.69(br d,j＝14.5hz,2h),0.51(dt,j＝4.7,14.1hz,2h),0.02
‑‑
0.09(m,6h)。
[0280]
实例25：mpl-209
[0281]
路线
[0282][0283]
(4-溴吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三异丙基-硅烷
[0284][0285]
向nah(2.54g，63.44mmol，60％纯度，2.5eq)于thf(50ml)中的溶液中添加4-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(5g，25.38mmol，1eq)和氯三异丙基硅烷(7.34g，38.06mmol，8.15ml，1.5eq)。将混合物在0℃下搅拌。将混合物在10℃下搅拌12小时。lcms显示出无起始材料。tlc(石油醚:etoac＝5:1，rf＝1)显示出观察到一个新斑点。用10ml的饱和nh4cl水溶液将反应混合物淬灭。将混合物在减压下浓缩。将所得溶液用etoac(15ml
×
3)萃取。将有机层经无水na2so4干燥并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚:etoac＝1:0到3:1)纯化。获得呈白色固体的产物(4-溴吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三异丙基-硅烷(8.9g，22.67mmol，89.32％产率，90％纯度)。lcms(esi)m/z 355.0[m+h]
+
[0286]
(4-氟吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三异丙基-硅烷
[0287][0288]
在n2下在-78℃下向(4-溴吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三异丙基-硅烷(15g，42.45mmol，1eq)于thf(150ml)中的溶液中添加n-buli(2.5m，33.96ml，2eq)。将混合物在n2下在-78℃下搅拌0.5小时。在-78℃下添加nfsi(20g，63.42mmol，1.49eq)于thf(50ml)中的溶液。将混合物在n2下在10℃下搅拌11.5小时。lcms显示出无起始材料。tlc(石油醚/etoac＝1:0，rf＝1)显示出观察到新斑点。用饱和nh4cl水溶液(30ml)将反应淬灭。将混合物在减压下浓缩。将残余物用h2o(20ml)稀释。将水相用etoac(50ml
×
3)萃取并用水(50ml
×
3)洗涤。将有机层经无水na2so4干燥并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法
(sio2，石油醚/etoac＝1:0)纯化。获得呈黄棕色油状物的产物(4-氟吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三异丙基-硅烷(9.3g，28.62mmol，67.42％产率，90％纯度)。lcms(esi)m/z 293.2[m+h]
+
[0289]
4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[0290][0291]
向(4-氟吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三异丙基-硅烷(17g，58.13mmol，1eq)于thf(50ml)中的溶液中添加tbaf(于thf中的溶液)(1m，85.00ml，1.46eq)。将混合物在10℃下搅拌2小时。lcms显示出无起始材料。tlc(石油醚/etoac＝5:1，rf＝0.15)显示出无起始材料并观察到新斑点。将混合物在减压下浓缩。将残余物用etoac(30ml)稀释。将水相用h2o(30ml
×
3)洗涤。将有机层经无水na2so4干燥并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/etoac＝1:0到3:1)纯化。获得呈白色固体的产物4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(10g，55.10mmol，94.79％产率，75％纯度)。lcms(esi)m/z 137.0[m+h]
+
[0292]
3-溴-4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[0293][0294]
在0℃下向4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(5g，36.73mmol，1eq)于dcm(50ml)中的溶液中添加nbs(8.50g，47.75mmol，1.3eq)于dcm(50ml)中的溶液。将混合物在10℃下搅拌12小时。lcms显示出检测到期望的质量。tlc(石油醚/etoac＝3:1，rf＝0.10)显示出观察到新斑点。将混合物过滤并且将滤饼用30ml
×
3的dcm洗涤。将水相用30ml
×
3的水洗涤。将有机层经无水na2so4干燥并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/etoac＝1:0到3:1)纯化。获得呈黄色固体的产物3-溴-4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(9.7g，40.60mmol，55.27％产率，90％纯度)。lcms(esi)m/z 217.0[m+h]
+
[0295]
3-溴-4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-氧化物
[0296][0297]
在0℃下向3-溴-4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(5g，23.25mmol，1eq)于dcm(50ml)中的溶液中添加m-cpba(19g，93.59mmol，85％纯度，4.02eq)于dcm(100ml)中的溶液。将混合物在10℃下搅拌12小时。lcms显示出无起始材料，检测到期望的质量。用饱和na2so3水溶液(30ml)将反应淬灭。将混合物过滤并且将滤饼用na2co3(50ml)洗涤。将混合物过滤并且过
滤物是产物1。将粗产物在不纯化的情况下直接用于下一步骤。获得呈黄色固体的产物1 3-溴-4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-氧化物(8g，17.31mmol，37.23％产率，50％纯度)。lcms(esi)m/z[m+h]
+
[0298]
3-溴-6-氯-4-氟-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸甲酯
[0299][0300]
在0℃下向3-溴-4-氟-7-氧负离子基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-鎓(7g，30.30mmol，1eq)和hmds(4.89g，30.30mmol，6.35ml，1eq)于thf(100ml)中的溶液中添加氯甲酸甲酯(8.59g，90.90mmol，7.04ml，3eq)。然后将混合物在10℃下搅拌12小时。lcms显示出起始材料被完全消耗。在减压下去除溶剂并用etoac(20ml)稀释。然后将混合物用nahco3(30ml
×
3)洗涤，将有机层经无水na2so4干燥并且在减压下浓缩以得到残余物。将粗产物在不纯化的情况下直接用于下一步骤。获得呈白色固体的产物3-溴-6-氯-4-氟-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸甲酯(5g，粗制物)。lcms(esi)m/z 309.0[m+h]
+
[0301]
3-溴-6-氯-4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[0302][0303]
向3-溴-6-氯-4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸甲酯(5g，16.26mmol，1eq)于meoh(40ml)中的溶液中添加naoh(溶解在水中)(2m，27.03ml，3.32eq)。将混合物在15℃下搅拌12小时。lcms显示出起始材料被完全消耗。将混合物用etoac(30ml)稀释，将有机相用饱和盐水(30ml
×
3)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚:etoac＝1:0到5:1)纯化。tlc(石油醚:etoac＝5:1，rf＝0.20)显示出观察到新斑点。获得呈白色固体的3-溴-6-氯-4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(2g，7.62mmol，46.84％产率，95％纯度)。lcms(esi)m/z 369.0[m-tms+h]
+
[0304]
3-溴-6-氯-4-氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶
[0305][0306]
在0℃下向3-溴-6-氯-4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.8g，11.22mmol，1eq)于thf(40ml)中的溶液中添加nah(1.35g，33.67mmol，60％纯度，3eq)。添加toscl(3.21g，16.84mmol，1.5eq)。将混合物在15℃下搅拌12小时。lcms显示出无起始材料。tlc(石油醚/etoac＝10:1，rf＝0.50)显示出无起始材料并观察到新斑点。用10ml的饱和nh4cl水溶液将
反应混合物淬灭。然后用水(10ml)稀释，用hcl(2m)酸化至ph＝6。将混合物在减压下浓缩。将所得溶液用etoac(30ml
×
3)萃取。将有机层经无水na2so4干燥并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/etoac＝1:0到10:1)纯化。获得呈白色固体的产物3-溴-6-氯-4-氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(4.16g，9.28mmol，82.64％产率，90％纯度)。lcms(esi)m/z 404.9[m-tms+h]
+
[0307]
4-氟-3,6-二甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶
[0308][0309]
3-溴-6-氯-4-氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(3.4g，8.42mmol，1eq)、meb(oh)2(5.04g，84.23mmol，10eq)、k2co3(3.49g，25.27mmol，3eq)、pd(dppf)cl2.ch2cl2(687.86mg，842.31umol，0.1eq)于dmf(50ml)中的混合物。然后将混合物在n2下在120℃下搅拌12小时。lcms显示出不存在起始材料并且存在主要的期望化合物。将反应混合物添加到水(100ml)中。将所得溶液用etoac(30ml
×
3)萃取。将有机层经无水na2so4干燥并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/etoac＝1:0到10:1)纯化。获得呈白色固体的产物4-氟-3,6-二甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(1.2g，3.58mmol，42.51％产率，95％纯度)。lcms(esi)m/z 318.9[m+h]
+
[0310]
4-氟-3,6-二甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸
[0311][0312]
在-78℃下在n2下向4-氟-3,6-二甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(1.1g，3.46mmol，1eq)于thf(10ml)中的溶液中添加lda(2m，3ml，1.74eq)。将混合物在-78℃下搅拌1.5小时。然后将混合物在二氧化碳(152.06mg，3.46mmol，1eq)下在-78℃下搅拌0.5小时。lc-ms显示出剩余13％的起始材料。用饱和nh4cl水溶液(2ml)将反应淬灭。将混合物过滤以得到产物1。将水相用饱和na2co3水溶液酸化至ph＝9。将混合物用20ml
×
2的etoac洗涤。将混合物用hcl(2m)酸化至ph＝5。将混合物过滤以得到产物。将粗产物在不纯化的情况下直接用于下一步骤。获得呈黄色固体的产物4-氟-3,6-二甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(1.25g，粗制物)。lcms(esi)m/z363.0[m+h]
+
[0313]
4-氟-3,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸
[0314][0315]
向4-氟-3,6-二甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(1g，
acn]；b％：58％-88％，10min)纯化。lcms显示出在prep-hplc之后的产物不够纯，然后将产物用mecn(10ml)洗涤。过滤，将滤饼在冻干机中干燥。获得呈白色固体的化合物n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-氟-3-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(70mg，219.13umol，14.67％产率，100％纯度)。
[0324]
lcms(esi)m/z 320.0[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝11.93(br s,1h)8.21(dd,j＝7.86,5.57hz,1h)7.79(br d,j＝7.63hz,1h)6.85(dd,j＝10.91,5.26hz,1h)3.57-3.69(m,1h)2.51(s,3h)1.89-1.99(m,2h)1.42-1.56(m,2h)0.70(br d,j＝14.65hz,2h)0.52(td,j＝13.73,4.58hz,2h)-0.10-0.03(m,6h)。
[0325]
实例27：mpl-213
[0326]
4-氟-n-[(1r,2r,3s,5r)-2-羟基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0327][0328]
向4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(50mg，277.57umol，1eq)于dmf(2ml)中的溶液中添加cdi(54.01mg，333.08umol，1.2eq)。将混合物在30℃下搅拌0.5小时。然后添加(1r,2r,3s,5r)-3-氨基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-2-醇(65.77mg，388.60umol，1.4eq)。将混合物在30℃下搅拌另外的12小时。lcms显示出反应物被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将混合物过滤；将滤液通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18100*30mm*5um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：44％-64％，11min)纯化。获得呈白色固体的化合物4-氟-n-[(1r,2r,3s,5r)-2-羟基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(53mg，155.36umol，55.97％产率，97.138％纯度)。
[0329]
lcms(esi)m/z 332.2[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝ppm 12.55(br s,1h),8.32(dd,j＝8.22,5.48hz,1h),8.02(d,j＝8.61hz,1h),7.26(d,j＝1.96hz,1h),7.01(dd,j＝10.37,5.28hz,1h),4.44-4.60(m,2h),2.21-2.30(m,1h),2.07-2.16(m,1h),1.89(br d,j＝5.48hz,2h),1.57-1.70(m,2h),1.26(s,3h),1.20(s,3h),1.06(s,3h)。
[0330]
实例28：mpl-216
[0331]
n-[(1r,2r,3s,5r)-2-羟基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-3-基]-4-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0332][0333]
向4-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(150mg，651.77umol，1eq)于dmf
(4ml)中的溶液中添加cdi(116.25mg，716.94umol，1.1eq)。将混合物在30℃下搅拌0.5小时。然后添加(1r,2r,3s,5r)-3-氨基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-2-醇(143.42mg，847.30umol，1.3eq)。将混合物在30℃下搅拌11.5小时。lcms显示出存在主要的期望化合物和少量起始材料。然后添加(1r,2r,3s,5r)-3-氨基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-2-醇(0.2eq，22mg)。将混合物在30℃下搅拌2小时。lcms显示出存在主要的期望化合物和少量起始材料。将反应逐滴添加到h2o(20ml)中。存在大量沉淀，通过过滤器收集所述沉淀。将滤饼转移到底部烧瓶中。将残余物通过perp-hplc(柱：ymc-actus triart c18 100*30mm*5um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：50％-79％，11min)纯化。获得呈白色固体的化合物n-[(1r,2r,3s,5r)-2-羟基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-3-基]-4-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(88.2mg，223.01umol，34.22％产率，96.434％纯度)。
[0334]
lcms(esi),m/z 382.2[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝12.81(br s,1h),8.55(d,j＝4.3hz,1h),8.23(d,j＝9.0hz,1h),7.49(d,j＝5.1hz,1h),7.40(s,1h),4.62-4.54(m,1h),4.53(s,1h),2.26(br t,j＝10.8hz,1h),2.12(br s,1h),1.90(br d,j＝5.1hz,2h),1.71(br dd,j＝8.0,13.5hz,1h),1.64(d,j＝9.8hz,1h),1.27(s,3h),1.22(s,3h),1.07(s,3h)。
[0335]
实例29：mpl-218
[0336]
4-氯-n-[(1r,2r,3s,5r)-2-羟基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-3-基]-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0337][0338]
向4-氯-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(50mg，237.40umol，1eq)于dmf(2ml)中的溶液中添加cdi(50.04mg，308.62umol，1.3eq)。将混合物在30℃下搅拌0.5小时。然后添加(1r,2r,3s,5r)-3-氨基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-2-醇(56.26mg，332.36umol，1.4eq)。将混合物在30℃下搅拌另外的12小时。lcms显示出反应物被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将混合物过滤；将滤液通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 100*30mm*5um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：53％-78％，11min)纯化。获得呈白色固体的化合物4-氯-n-[(1r,2r,3s,5r)-2-羟基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-3-基]-6甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(44mg，115.14umol，48.50％产率，94.693％纯度)。
[0339]
lcms(esi)m/z 332.2[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝12.36(s,1h),8.04(d,j＝9.16hz,1h),7.24(d,j＝2.14hz,1h),7.19(s,1h),4.44-4.63(m,2h),2.55(s,3h),2.27(br t,j＝11.14hz,1h),2.10-2.17(m,1h),1.91(br d,j＝5.65hz,2h),1.69(dd,j＝13.35,7.55hz,1h),1.63(d,j＝9.92hz,1h),1.28(s,3h),1.23(s,3h),1.08(s,3h)。
[0340]
实例30：mpl-219
[0341]
4,5-二氟-n-[(1r,2r,3s,5r)-2-羟基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺
[0342][0343]
向4,5-二氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(90mg，454.26umol，1eq)和cdi(88.39mg，545.11umol，1.2eq)于dmf(2ml)中的溶液中。将混合物在30℃下搅拌3小时。添加(1r,2r,3s,5r)-3-氨基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-2-醇(92.27mg，545.11umol，1.2eq)。将混合物在30℃下搅拌1小时。lc-ms显示出起始材料被完全消耗。将反应混合物添加到水(20ml)中，然后过滤，并且将滤饼用10ml的水洗涤，在真空下干燥以得到产物。将粗产物通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 100*30mm*5um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：43％-72％,11min)纯化，然后冻干。获得呈黄色固体的产物4,5-二氟-n-[(1r,2r,3s,5r)-2-羟基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(48.2mg，135.85umol，29.91％产率，98.468％纯度)。
[0344]
lcms(esi)m/z 349.9[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.68(br s,1h),8.50(dd,j＝3.4,9.8hz,1h),8.07(d,j＝9.0hz,1h),7.34(s,1h),4.57-4.50(m,2h),2.28(br t,j＝11.2hz,1h),2.16-2.09(m,1h),1.90(br d,j＝5.8hz,2h),1.70-1.59(m,2h),1.27(s,3h),1.21(s,3h),1.07(s,3h)。
[0345]
实例31：mpl-221
[0346]
4-氟-n-[(1r,2r,3s,5r)-2-羟基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
[0347][0348]
向4-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(100mg，555.14umol，1eq)和cdi(117.02mg，721.68umol，1.3eq)于dmf(1.5ml)中的溶液中。将混合物在30℃下搅拌0.5小时。然后添加(1r,2r,3s,5r)-3-氨基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-2-醇(122.15mg，721.68umol，1.3eq)。将混合物在30℃下搅拌11.5小时。lc-ms显示出大部分起始材料被消耗。将反应混合物添加到水(20ml)中，然后过滤，并且将滤饼用10ml的水洗涤，在真空下干燥以得到产物。将残余物在ch3cn(5ml)和h2o(20ml)中稀释，然后冻干。获得呈白色固体的产物4-氟-n-[(1r,2r,3s,5r)-2-羟基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(61.1mg，181.29umol，32.66％产率，98.326％纯度)。
[0349]
lcms(esi)m/z 332.2[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝12.47(br s,1h),8.67(d,j＝2.4hz,1h),8.19(br d,j＝8.8hz,1h),8.09(d,j＝1.7hz,1h),7.41(s,1h),4.61-4.49(m,2h),2.34-2.25(m,1h),2.16-2.09(m,1h),1.90(br d,j＝5.4hz,2h),1.75-1.60(m,2h),1.27(s,3h),1.23(s,3h),1.07(s,3h)。
[0350]
实例32：mpl-222
[0351]
4-氯-n-[(1r,2r,3s,5r)-2-羟基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0352][0353]
向4-氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(50mg，254.34umol，1eq)于dmf(1.5ml)中的溶液中添加cdi(45.36mg，279.77umol，1.1eq)。将混合物在30℃下搅拌0.5小时。然后添加(1r,2r,3s,5r)-3-氨基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-2-醇(45.20mg，267.05umol，1.05eq)。将混合物在30℃下搅拌11.5小时。lcms显示出不存在起始材料。将反应逐滴添加到h2o(20ml)中。存在大量沉淀，通过过滤器收集所述沉淀。将滤饼转移到底部烧瓶中。将残余物通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 100*30mm*5um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：25％-55％，11min)纯化。获得呈白色固体的化合物4-氯-n-[(1r,2r,3s,5r)-2-羟基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(33mg，94.72umol，37.24％产率，99.840％纯度)。
[0354]
lcms(esi),m/z 348.0[m+h]
+
[0355]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ＝10.58(br s,1h),8.85(s,1h),8.28(s,1h),7.53(br d,j＝7.5hz,1h),7.01(s,1h),4.61-4.55(m,1h),2.78-2.71(m,1h),2.37-2.28(m,1h),2.11-2.05(m,2h),1.68(br dd,j＝6.2,13.0hz,1h),1.49(d,j＝10.5hz,1h),1.41(s,3h),1.35(s,3h),1.16(s,3h)。
[0356]
实例33：mpl-223
[0357]
路线
[0358][0359]
n-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2,2-二甲基-丙酰胺的合成
[0360][0361]
向5-甲氧基吡啶-3-胺(10g，80.55mmol，1eq)于ch2cl2(100ml)中的冰冷溶液中添加tea(24.45g，241.66mmol，33.64ml，3eq)。然后在0℃下添加2,2-二甲基丙酰氯(10.68g，88.61mmol，10.90ml，1.1eq)。将混合物逐渐温热至10℃并搅拌12小时。tlc(石油醚:etoac＝1:1，rf＝0.3)指示起始材料被完全消耗并检测到一个具有较低极性的主要新斑点。向混合物中添加水(100ml)，随后添加ch2cl2(200ml)。将分离的有机层用盐水(饱和200ml)洗涤，然后经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到粗产物，所述粗产物通过快速硅胶色谱法(80g硅胶快速柱，在60ml/min下的0～80％etoac/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈白色固体的化合物n-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2,2-二甲基-丙酰胺(15g，68.43mmol，84.94％产率，95％纯度)。
[0362]
n-(4-碘-5-甲氧基-3-吡啶基)-2,2-二甲基-丙酰胺的合成
[0363][0364]
向n-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2,2-二甲基-丙酰胺(14g，67.22mmol，1eq)于经干燥的thf(150ml)中的溶液中添加tmeda(25.00g，215.12mmol，32.46ml，3.2eq)。将溶液冷却至-78℃，然后在n2下添加n-buli(2.5m，86.05ml，3.2eq)(保持温度低于-60℃)。将混合物在-78℃下搅拌3小时。逐滴添加含i2(27.30g，107.56mmol，21.67ml，1.6eq)的经干燥的thf(80ml)(保持温度低于-60℃)。在添加之后将混合物温热至10℃并搅拌另外的12小时。tlc(石油醚:etoac＝1:1，rf＝0.4)指示起始材料被完全消耗并形成一个新斑点。向混合物中添加na2so3(饱和水溶液，100ml)，在减压下去除thf。将产物用ch2cl2(150ml
×
3)萃取，将合并的有机层经na2so4干燥。过滤，将滤液在40℃下在减压下浓缩直至剩下100ml溶剂。将产物在ch2cl2中重结晶，过滤以得到产物。获得呈粉红色固体的化合物n-(4-碘-5-甲氧基-3-吡啶基)-2,2-二甲基-丙酰胺(19.2g，54.59mmol，81.20％产率，95％纯度)。
[0365]
4-碘-5-甲氧基-吡啶-3-胺的合成
[0366][0367]
将反应物n-(4-碘-5-甲氧基-3-吡啶基)-2,2-二甲基-丙酰胺(12g，35.91mmol，1eq)溶解在hcl(6m，150ml，25.06eq)中。将混合物在80℃下搅拌12小时。tlc(石油醚:etoac＝1:1，rf＝0.3)指示起始材料被完全消耗并检测到一个具有较大极性的新斑点。添加naoh
(6m，在水中)以将ph调节到8。将产物用etoac(50ml
×
4)萃取，将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥。过滤并在减压下浓缩以得到产物。获得呈黄色固体的化合物4-碘-5-甲氧基-吡啶-3-胺(8.4g，31.92mmol，88.87％产率，95％纯度)。
[0368]
4-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸的合成
[0369][0370]
向4-碘-5-甲氧基-吡啶-3-胺(3g，12.00mmol，1eq)、2-氧代丙酸(2.26g，18.00mmol，1.81ml，1.5eq)和dabco(2.69g，24.00mmol，2.64ml，2eq)的混合物中添加dmf(100ml)。然后在n2下添加pd(oac)2(538.74mg，2.40mmol，0.2eq)。将混合物在115℃下搅拌4小时。lcms显示出反应物被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将dmf通过油泵在减压下去除。向混合物中添加甲苯(60ml)，并在超声波中洗涤15min。然后小心地除去甲苯，同时保留棕色固体。将固体重新溶解在水(50ml)中，将混浊液体在超声波中洗涤，同时逐滴添加hcl(6m，在水中)以将ph调节到5。过滤，将滤饼在超声波中用mecn(20ml)洗涤(30min)，过滤以得到产物。获得呈棕色固体的化合物4-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(2.03g，10.04mmol，83.64％产率，95％纯度)。lcms(esi)m/z 193.1[m+h]
+
[0371]
n-[(1r,2r,3s,5r)-2-羟基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-3-基]-4-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0372][0373]
向4-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(50mg，260.18umol，1eq)于dmf(1ml)中的溶液中添加cdi(54.85mg，338.24umol，1.3eq)。将混合物在30℃下搅拌0.5小时。然后，添加(1r,2r,3s,5r)-3-氨基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-2-醇(57.25mg，338.24umol，1.3eq)，并将混合物在30℃下搅拌1小时。lcms显示出反应物被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将混合物过滤，将滤液通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 100*30mm*5um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：27％-57％，11min)纯化。获得呈白色固体的化合物n-[(1r,2r,3s,5r)-2-羟基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-3-基]-4-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(88mg，244.89umol，94.12％产率，95.569％纯度)。
[0374]
lcms(esi)m/z 344.2[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.48(br s,1h),8.57(br s,1h),8.18(br d,j＝9.00hz,1h),7.89(br s,1h),7.45(s,1h),4.48-4.61(m,2h),4.04(s,3h),2.25-2.33(m,1h),2.10-2.18(m,1h),1.91(br d,j＝5.80hz,2h),1.71(br dd,j＝13.43,7.48hz,1h),1.64(d,j＝9.92hz,1h),1.28(s,3h)1.26-1.26(m,1h),1.24(s,3h),1.08(s,3h)。
[0375]
实例34：mpl-226
[0376]
路线
[0377][0378]
n-[5-氟-4-(2-三甲基硅基乙炔基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
[0379][0380]
在n2下向n-(5-氟-4-碘-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(20g，59.15mmol，1eq)、pd(pph3)2cl2(2.08g，2.96mmol，0.05eq)、cui(3.38g，17.75mmol，0.3eq)于thf(200ml)中的溶液中添加乙炔基(三甲基)硅烷(58.10g，591.51mmol，81.94ml，10eq)和tea(17.96g，177.45mmol，24.70ml，3eq)。将混合物在n2下在30℃下搅拌5小时。lcms显示出仍剩余8％的起始材料并且期望的化合物为主要产物。将混合物在减压下浓缩。将残余物用h2o(100ml)稀释。将水相用etoac(100ml
×
3)萃取。将合并的有机相用饱和nacl(100ml
×
2)洗涤。将有机层经无水na2so4干燥并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/etoac＝1:0到10:1)纯化。获得呈黄色固体的产物n-[5-氟-4-(2-三甲基硅基乙炔基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(16g，51.88mmol，87.70％产率)。lcms(esi)m/z 309.1[m+h]
+
[0381]
4-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶
[0382][0383]
向n-[5-氟-4-(2-三甲基硅基乙炔基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(16g，51.88mmol，1eq)于t-buoh(200ml)中的溶液中添加t-buok(17.46g，155.63mmol，3eq)。将混合物在80℃下搅拌9小时。lcms显示出检测到期望的化合物质量。tlc(石油醚:etoac＝1:1)显示出大部分起始材料1被消耗并观察到新斑点。将混合物在减压下浓缩。将混合物用etoac(50ml)稀释。将滤液用水(50ml
×
3)洗涤。将有机层经无水na2so4干燥并且在减压下浓
缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/etoac＝1:0到1:1)纯化。获得呈黄色固体的粗产物4-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶(4.7g，32.80mmol，63.23％产率，95％纯度)。lcms(esi)m/z[m+h]
+
[0384]
3-溴-4-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶
[0385][0386]
在0℃下向4-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶(4.2g，30.85mmol，1eq)于mecn(50ml)中的溶液中添加nbs(8g，44.95mmol，1.46eq)。将混合物在30℃下搅拌12小时。lcms显示出检测到期望的质量。tlc(石油醚/etoac＝3:1，rf＝0.10)显示出观察到新斑点。将粗产物在不纯化的情况下直接用于下一步骤。获得呈黄色固体的产物3-溴-4-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶(6g，粗制物)。
[0387]
lcms(esi)m/z 216.9[m+h]
+
[0388]
3-溴-4-氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶
[0389][0390]
向3-溴-4-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶(6g，27.90mmol，1eq)于t-buoh(10ml)中的溶液中添加t-buok(9.39g，83.71mmol，3eq)和toscl(6.92g，36.28mmol，1.3eq)。将混合物在25℃下搅拌12小时。lc-ms显示出起始材料被完全消耗。将混合物在减压下浓缩。将混合物用etoac(50ml)稀释。将滤液用水(50ml
×
3)洗涤。将有机层经无水na2so4干燥并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/etoac＝1:0到5:1)纯化。获得呈黄色固体的产物3-溴-4-氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(3.8g，9.78mmol，35.04％产率，95％纯度)。lcms(esi)m/z 369.0[m-tms+h]
+
[0391]
4-氟-3-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶
[0392][0393]
3-溴-4-氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(3.8g，10.29mmol，1eq)、meb(oh)2(6.16g，102.92mmol，10eq)、pd(dppf)cl2.ch2cl2(840.51mg，1.03mmol，0.1eq)、k2co3(4.27g，30.88mmol，3eq)于dmf(40ml)中的混合物。然后将混合物在n2下在120℃下搅拌12小时。lcms显示出不存在起始材料并且存在主要的期望化合物。将反应混合物添加到水(100ml)中。将所得溶液用etoac(30ml
×
3)萃取。将有机层经无水na2so4干燥并且在减压下
浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/etoac＝1:0到10:1)纯化。获得呈黄色固体的产物4-氟-3-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶(2g，5.33mmol，51.77％产率，40％纯度)。lcms(esi)m/z 137.1[m-tms+h]
+
[0394]
4-氟-3-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶
[0395][0396]
向4-氟-3-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶(2g，13.32mmol，1eq)于t-buoh(15ml)中的溶液中添加t-buok(3.74g，33.30mmol，2.5eq)和toscl(3.30g，17.32mmol，1.3eq)。将反应在30℃下搅拌12小时。lc-ms显示出起始材料被完全消耗。将反应混合物添加到水(100ml)中。将所得溶液用etoac(30ml
×
3)萃取。将有机层经无水na2so4干燥并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/etoac＝1:0到10:1)纯化。获得呈白色固体的产物4-氟-3-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(750mg，2.46mmol，18.50％产率)。lcms(esi)m/z 305.1[m+h]
+
[0397]
4-氟-3-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸
[0398][0399]
在-78℃下在n2下向4-氟-3-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(750mg，2.46mmol，1eq)于thf(10ml)中的溶液中添加lda(2m，2.46ml，2eq)。将混合物在-78℃下搅拌2小时。然后将混合物在co2(15psi)下在-78℃下搅拌1小时。lc-ms显示出剩余3％的起始材料。用饱和nh4cl水溶液(2ml)将反应淬灭。将水相用饱和na2co3水溶液调节至ph＝9。将混合物用20ml
×
2的etoac洗涤。将混合物用hcl(2m)酸化至ph＝5。将混合物过滤以得到产物。将粗产物在不纯化的情况下直接用于下一步骤。获得呈黄色固体的产物4-氟-3-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(858.45g，粗制物)。lcms(esi)m/z 349.1[m+h]
+
[0400]
4-氟-3-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸
[0401][0402]
向4-氟-3-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(961.29mg，2.76mmol，1eq)于thf(10ml)中的溶液中添加naoh(于水中的溶液)(2m，10ml，7.25eq)。将混合物在30℃下搅拌12小时。lcms显示出无起始材料并检测到期望的质量。将混合物用hcl(2m)酸化至ph＝8并且在减压下浓缩。将混合物用etoac(20ml)洗涤并且用hcl(2m)酸化至
ph＝5。将混合物过滤并将滤饼用10ml
×
3的石油醚洗涤，在减压下干燥以得到产物。将残余物在ch3cn(5ml)和h2o(20ml)中稀释，然后冻干。获得呈白色固体的产物4-氟-3-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(430mg，1.99mmol，72.23％产率，90％纯度)。lcms(esi)m/z 195.0[m+h]
+
[0403]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-氟-3-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
[0404][0405]
向4-氟-3-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(200mg，1.03mmol，1eq)和cdi(200.43mg，1.24mmol，1.2eq)于dmf(2.5ml)中的溶液中。将混合物在30℃下搅拌3小时。添加1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(177.13mg，1.24mmol，1.2eq)。将混合物在30℃下搅拌1小时。lc-ms显示出起始材料被完全消耗。将反应混合物添加到水(20ml)中，过滤并将滤饼用10ml的水洗涤，在真空下干燥以得到产物。将粗产物通过prep-hplc(柱：phenomenex synergi c18 150*30mm*4um；流动相：[水(0.05％hcl)-acn]；b％：28％-48％，10min)纯化，然后冻干以得到产物。获得呈白色固体的产物n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-氟-3-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(74.8mg，216.26umol，20.99％产率，92.359％纯度)。
[0406]
lcms(esi)m/z 320.0[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝13.52(br s,1h),8.99(s,1h),8.58(br d,j＝7.8hz,1h),8.46(d,j＝4.4hz,1h),3.82-3.69(m,1h),2.60(s,3h),2.07-2.00(m,2h),1.69-1.60(m,2h),0.80(br d,j＝14.5hz,2h),0.62(dt,j＝4.8,13.8hz,2h),0.08(s,3h),0.04(s,3h)。
[0407]
实例35：mpl-229
[0408]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4,5-二氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0409][0410]
向4,5-二氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(40mg，188.54umol，1eq)于dmf(1.5ml)中的溶液中添加cdi(33.63mg，207.40umol，1.1eq)。将混合物在30℃下搅拌0.5小时。然后添加1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(29.72mg，207.40umol，1.1eq)。将混合物在30℃下搅拌11.5小时。lcms显示出存在主要的期望化合物和少量起始材料。将反应逐滴添加到h2o(20ml)中。存在大量沉淀，通过过滤器收集所述沉淀。将滤饼转移到底部烧瓶中。将粗产物通过prep-tlc(sio2，石油醚:etoac＝5:1)纯化。获得呈白色固体的化合物n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4,5-二氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(30mg，
88.39umol，46.88％产率，99.423％纯度)。
[0411]
lcms(esi),m/z 338.0[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝9.55(br s,1h),6.80(s,1h),6.04(br d,j＝8.2hz,1h),3.91(br d,j＝8.2hz,1h),2.63(d,j＝3.1hz,3h),2.18(br d,j＝10.2hz,2h),1.59-1.53(m,2h),0.83-0.68(m,4h),0.10(s,3h),0.06(s,3h)。
[0412]
实例36：mpl-001
[0413]
4-氯-n-螺[3.5]壬烷-7-基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0414][0415]
向4-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(190mg，966.48umol，1eq)于dmf(4ml)中的溶液中添加cdi(188.06mg，1.16mmol，1.2eq)和螺[3.5]壬烷-7-胺(188.40mg，1.35mmol，1.4eq)。将混合物在30℃下搅拌12小时。lcms显示出不存在起始材料并且存在主要的期望化合物。存在大量沉淀。将混合物逐滴添加到h2o(20ml)中。存在大量沉淀，通过过滤器收集所述沉淀。将滤饼用h2o(10ml)洗涤。将固体用ch3cn(1ml)和h2o(10ml)稀释，然后冻干。经lcms和1h nmr确认，获得呈白色固体的化合物4-氯-n-螺[3.5]壬烷-7-基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(140mg，435.75umol，45.09％产率，98.92％纯度)。lcms(esi)m/z 318.1[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.48(br s,1h),8.40-8.31(m,1h),8.27(d,j＝5.0hz,1h),7.29-7.22(m,2h),3.73(br s,1h),1.88-1.81(m,2h),1.80-1.73(m,4h),1.70(br d,j＝7.8hz,4h),1.43-1.28(m,4h)。
[0416]
实例37：mpl-002
[0417]
4-氟-n-螺[3.5]壬烷-7-基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0418][0419]
向4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(200mg，1.11mmol，1eq)于dmf(2ml)中的溶液中添加cdi(234.04mg，1.44mmol，1.3eq)。将混合物在30℃下搅拌0.5小时。添加螺[3.5]壬烷-7-胺(200.97mg，1.44mmol，1.3eq)，并将反应混合物在30℃下搅拌12小时。lcms显示出不存在起始材料并且存在主要的期望化合物。将反应逐滴添加到h2o(20ml)中。存在大量沉淀，通过过滤器收集所述沉淀。将滤饼在ch3cn(5ml)和h2o(20ml)中稀释，然后冻干。在不进一步纯化的情况下移送残余物。经lcms和1h nmr确认，获得呈白色固体的化合物4-氟-n-螺[3.5]壬烷-7-基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(210mg，674.76umol，60.77％产率，96.83％纯度)。
[0420]
lcms(esi)m/z 302.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝12.43(br s,1h),8.34-8.18(m,1h),8.34-8.18(m,1h),7.21(s,1h),6.97(dd,j＝5.3,10.1hz,1h),3.71(br s,1h),1.84-1.63(m,10h),1.40-1.26(m,1h),1.40-1.26(m,1h),1.40-1.23(m,2h)。
[0421]
实例38：mpl-003
[0422]
4-氯-n-(4,4-二甲基环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0423][0424]
向4-氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(800mg，4.07mmol，1eq)于dmf(8ml)中的溶液中添加cdi(989.77mg，6.10mmol，1.5eq)，将混合物在30℃下搅拌2.5小时，然后添加4,4-二甲基环己胺(776.60mg，6.10mmol，1.5eq)。将混合物在30℃下搅拌另外的0.5小时。lc-ms显示出剩余20％的起始材料4并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将混合物添加到水(100ml)中，过滤并将滤饼用20ml
×
3的石油醚洗涤，在减压下干燥以得到产物。获得呈白色固体的产物4-氯-n-(4,4-二甲基环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(692.4mg，2.24mmol，55.14％产率，99.104％纯度)。
[0425]
lcms(esi)m/z 306.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-δ6)＝12.43(br s,1h),8.72(s,1h),8.59(br d,j＝7.6hz,1h),8.18(s,1h),7.33(s,1h),3.76(br d,j＝6.6hz,1h),1.67(br d,j＝10.3hz,2h),1.60-1.50(m,2h),1.45-1.37(m,2h),1.34-1.24(m,2h),0.94(br d,j＝9.0hz,6h)。
[0426]
实例39：mpl-006
[0427]
4-氯-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0428][0429]
向4-氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(250mg，1.27mmol，1eq)于dmf(3ml)中的溶液中添加cdi(268.06mg，1.65mmol，1.3eq)。将混合物在30℃下搅拌0.5小时。然后添加(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-胺(292.35mg，1.91mmol，1.5eq)。将混合物在30℃下搅拌11.5小时。lcms显示出不存在起始材料。将反应逐滴添加到h2o(20ml)中。存在大量沉淀，通过过滤器收集所述沉淀。将滤饼用etoac(30ml)稀释，用无水mgso4干燥，过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚:etoac＝1:1)纯化。获得呈白色固体的化合物4-氯-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(259mg，775.07umol，60.95％产率，99.305％纯度)。
[0430]
lcms(esi),m/z 331.15[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝12.46(br s,1h),8.74(s,1h),8.71(br d,j＝8.6hz,1h),8.19(s,1h),7.39(s,1h),4.46-4.35(m,1h),2.48-2.35(m,2h),2.10(br t,j＝7.2hz,1h),2.01-1.92(m,1h),1.83(br t,j＝5.1hz,1h),1.72(br dd,j＝6.4,11.7hz,1h),1.27-1.20(m,4h),1.11-1.05(m,6h)。
[0431]
实例40：mpl-007
[0432]
4-溴-n-(4,4-二甲基环己基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0433][0434]
向4-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2.00g，8.30mmol，1eq)和cdi(2.02g，12.45mmol，1.5eq)于dmf(20ml)中的溶液中，将混合物在25℃下搅拌30min，然后添加4,4-二甲基环己胺(1.58g，12.45mmol，1.5eq)，将混合物在n2下在25℃下搅拌0.5小时。lc-ms显示出起始材料4被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将混合物添加到licl溶液(300ml，3％)中并过滤。将滤饼用50ml的水洗涤，在减压下干燥以得到产物。获得呈白色固体的产物4-溴-n-(4,4-二甲基环己基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(2.24g，6.40mmol，77.14％产率，100％纯度)。
[0435]
lcms(esi)m/z 352.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-δ6)δ＝12.48(br s,1h),8.42(br d,j＝7.6hz,1h),8.18(br d,j＝4.9hz,1h),7.40(br d,j＝4.9hz,1h),7.20(s,1h),3.73(br d,j＝7.8hz,1h),1.67(br d,j＝10.7hz,2h),1.59-1.50(m,2h),1.41(br d,j＝12.5hz,2h),1.33-1.24(m,2h),0.94(br d,j＝11.0hz,6h)。
[0436]
实例41：mpl-008
[0437]
4-氰基-n-(4,4-二甲基环己基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0438][0439]
向4-氰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(500mg，2.67mmol，1eq)于dmf(8ml)中的溶液中添加cdi(563.15mg，3.47mmol，1.3eq)。将混合物在30℃下搅拌0.5小时。添加4,4-二甲基环己胺(441.87mg，3.47mmol，1.3eq)，并将反应混合物在30℃下搅拌12小时。lcms显示出不存在起始材料并且存在主要的期望化合物。将反应逐滴添加到h2o(50ml)中。存在大量沉淀，通过过滤器收集所述沉淀。将滤饼在ch3cn(5ml)和h2o(20ml)中稀释，然后冻干。在不进一步纯化的情况下移送残余物。经lcms和1h nmr确认，获得呈白色固体的化合物4-氰基-n-(4,4-二甲基环己基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(520mg，1.74mmol，65.29％产率，99.41％纯度)。
[0440]
lcms(esi)m/z 297.1[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.87(br s,1h),8.54-8.50(m,1h),8.54-8.50(m,1h),7.65(d,j＝4.9hz,1h),7.43(s,1h),3.81-3.71(m,1h),1.69(br dd,j＝3.6,13.0hz,2h),1.61-1.50(m,2h),1.43(br d,j＝12.5hz,2h),1.34-1.26(m,2h),0.95(d,j＝11.1hz,6h)。
[0441]
实例42：mpl-009
[0442]
4-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰氯的合成
[0443][0444]
向4-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(300mg，1.56mmol，1eq)于dcm(10ml)中的溶液中添加dmf(5.71mg，78.06umol，6.01ul，0.05eq)和(cocl)2(2.90g，22.85mmol，2ml，14.64eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。lcms显示出起始材料2被消耗并形成期望的产物。将混合物在减压下直接浓缩以得到残余物。将残余物在不经任何纯化的情况下直接用于下一步骤中。获得呈白色固体的化合物4-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰氯(300mg，1.35mmol，86.68％产率，95％纯度)。lcms(esi)m/z 207.1[m+h]
+
[0445]
n-(4,4-二甲基环己基)-4-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0446][0447]
向4-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰氯(300mg，1.42mmol，1eq)于dcm(8ml)中的溶液中添加tea(288.27mg，2.85mmol，396.52ul，2eq)和4,4-二甲基环己胺(181.22mg，1.42mmol，1eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。lcms显示出起始材料3被消耗并形成期望的产物。将混合物在减压下直接浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚:etoac＝10:1到0:1)纯化。获得呈白色固体的化合物n-(4,4-二甲基环己基)-4-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(85mg，282.03umol，19.80％产率，100％纯度)。
[0448]
lcms(esi)m/z 302.2[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝11.97(br s,1h),8.19(d,j＝5.5hz,1h),8.13(br d,j＝7.9hz,1h),7.18(d,j＝2.0hz,1h),6.68(d,j＝5.6hz,1h),3.97(s,3h),3.78-3.66(m,1h),1.73-1.63(m,2h),1.59-1.37(m,4h),1.28(dt,j＝3.7,13.2hz,2h),0.94(d,j＝7.8hz,6h)。
[0449]
实例43：mpl-012
[0450]
4-溴-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0451][0452]
向4-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2.00g，8.30mmol，1eq)和cdi(2.02g，12.45mmol，1.5eq)于dmf(20ml)中的溶液中，将混合物在25℃下搅拌30min，然后添加(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-胺(1.53g，9.96mmol，1.2eq)，将混合物在n2下在25℃
下搅拌0.5小时。lc-ms显示出起始材料1被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将混合物添加到licl溶液(300ml，3％)中并过滤，将滤饼用50ml的水洗涤，在减压下干燥以得到产物。获得呈白色固体的产物4-溴-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(1.85g，4.74mmol，57.09％产率，96.464％纯度)。
[0453]
lcms(esi)m/z 377.9[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-δ6)δ＝12.52(br s,1h),8.55(br d,j＝8.4hz,1h),8.19(br d,j＝5.0hz,1h),7.41(br d,j＝5.0hz,1h),7.24(s,1h),4.38(br s,1h),2.47-2.39(m,2h),2.08(br t,j＝7.0hz,1h),1.95(br s,1h),1.82(br d,j＝5.2hz,1h),1.71(br dd,j＝5.4,12.7hz,1h),1.25-1.18(m,4h),1.10-1.04(m,6h)。
[0454]
实例44：mpl-014
[0455]
4-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰氯的合成
[0456][0457]
向4-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(300mg，1.56mmol，1eq)于dcm(10ml)中的溶液中添加dmf(5.71mg，78.06umol，6.01ul，0.05eq)和(cocl)2(2.90g，22.85mmol，2ml，14.64eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。lcms显示出起始材料1被消耗并形成期望的产物。将混合物在减压下直接浓缩以得到残余物。将残余物在不经任何纯化的情况下直接用于下一步骤中。获得呈白色固体的化合物4-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰氯(300mg，1.35mmol，86.68％产率，95％纯度)。
[0458]
4-甲氧基-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0459][0460]
向4-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰氯(300mg，1.42mmol，1eq)于dcm(8ml)中的溶液中添加tea(288.27mg，2.85mmol，396.52ul，2eq)并添加(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-胺(174.65mg，1.14mmol，0.8eq)。将混合物在25℃下搅拌2小时。lcms显示出起始材料2被消耗并形成期望的产物。将混合物在减压下直接浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚:etoac＝10:1到0:1)纯化。获得呈白色固体的化合物4-甲氧基-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(100mg，305.42umol，21.44％产率，100％纯度)。lcms(esi)m/z 328.2[m+h]
+
[0461]
实例45：mpl-018
[0462]
路线
[0463][0464]
乙基2-甲基-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酸酯
[0465][0466]
在n2下向4-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(100.00mg，508.67umol，1eq)于dcm(5ml)中的溶液中添加草酰氯(645.64mg，5.09mmol，445.27ul，10eq)和dmf(1.12mg，15.26umol，1.17ul，0.03eq)，将混合物在80℃下搅拌12小时。lc-ms显示出起始材料1被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。获得呈黄色固体的粗产物4-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰氯(109mg，506.89umol，99.65％产率)并且将所述粗产物在不纯化的情况下直接用于下一步骤。
[0467]
4-氯-n-(4,4-二甲基环己基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0468][0469]
向4-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰氯(109mg，506.89umol，1eq)于dcm(3ml)中的溶液中添加4,4-二甲基环己胺(161.23mg，1.27mmol，2.5eq)和tea(128.23mg，1.27mmol，176.38ul，2.5eq)，将混合物在n2下在25℃下搅拌0.5小时。tlc和lc-ms显示出起始材料3被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将混合物用dcm:meoh(30ml)稀释并用盐水(30ml)洗涤，然后用dcm:meoh(30ml
×
3)萃取。将有机层经无水na2so4干燥并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，dcm:meoh＝1:0到100:1)纯化。获得呈白色固体的产物4-氯-n-(4,4-二甲基环己基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(110.2mg，353.97umol，69.83％产率，98.226％纯度)。lcms(esi)m/z 306.1[m+h]
+
[0470]
n-(4,4-二甲基环己基)-4-(甲氨基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0471][0472]
向4-氯-n-(4,4-二甲基环己基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(100mg，327.01umol，1eq)于甲胺(33.85mg，327.01umol，5ml，1eq)中的溶液中，将混合物在30ml的高压釜中在120℃下搅拌24小时。tlc和lc-ms显示出起始材料1被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将反应混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱
法(sio2，dcm:meoh＝1:0到25:1)和prep.hplc(柱：phenomenex synergi c18 150*30mm*4um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：14％-34％，11min)纯化。获得呈白色固体的产物n-(4,4-二甲基环己基)-4-(甲氨基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(42.1mg，118.74umol，36.31％产率，97.702％纯度，fa)。
[0473]
lcms(esi)m/z 301.2[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-δ6)δ＝7.99(br d,j＝7.1hz,1h),7.91(d,j＝5.7hz,1h),7.19-7.16(m,1h),7.11(br s,1h),6.14(br d,j＝5.5hz,1h),3.77-3.64(m,1h),2.89(br d,j＝4.6hz,3h),1.74-1.63(m,2h),1.54-1.38(m,4h),1.32-1.21(m,2h),0.93(d,j＝7.3hz,6h)。
[0474]
实例46：mpl-023
[0475]
路线
[0476][0477]
4-氯-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0478][0479]
向4-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(150mg，712.19umol，1eq)于dce(5ml)中的溶液中添加(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-胺(327.46mg，2.14mmol，3eq)和三甲基铝(2m，712.19ul，2eq)。将混合物在50℃下搅拌36小时。tlc和lc-ms显示出起始材料1被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将混合物用水(30ml)稀释并且用dcm:meoh(30ml
×
3)萃取。将有机层经无水na2so4干燥并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，dcm:meoh＝1:0到200:1)纯化。获得呈白色固体的产物4-氯-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(149mg，359.21umol，50.44％产率，80％纯度)。
[0480]
4-(甲氨基)-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0481][0482]
向4-氯-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(100mg，301.35umol，1eq)于甲胺(31.20mg，301.35umol，5ml，1eq)中的溶液
中，将混合物在30ml的高压釜中在120℃下搅拌12小时。tlc和lc-ms显示出起始材料3被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将反应混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，dcm:meoh＝1:0到50:1)和prep.hplc(柱：phenomenex synergi c18 150*30mm*4um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：17％-37％，11min)纯化。获得呈白色固体的产物4-(甲氨基)-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(41.5mg，109.15umol，36.22％产率，97.963％纯度，fa)。
[0483]
lcms(esi)m/z 327.2[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-δ6)δ＝8.17(br d,j＝8.4hz,1h),7.92(d,j＝5.7hz,1h),7.33-7.25(m,1h),7.22(s,1h),6.18(d,j＝5.7hz,1h),4.37-4.29(m,1h),2.91(d,j＝4.6hz,3h),2.46-2.36(m,2h),2.08-2.00(m,1h),1.94(br s,1h),1.82(br t,j＝5.3hz,1h),1.70-1.62(m,1h),1.23(s,3h),1.17-1.12(m,1h),1.06(t,j＝3.6hz,6h)。
[0484]
实例47：mpl-027
[0485]
4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰氯的合成
[0486][0487]
在n2下向4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(100mg，555.14umol，1eq)于dcm(5ml)中的溶液中添加草酰氯(1.41g，11.10mmol，971.88ul，20eq)和dmf(1.22mg，16.65umol，1.28ul，0.03eq)，将混合物在n2下在25℃下搅拌1.5小时。tlc显示出起始材料7被完全消耗并且检测到一个主要斑点。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。在浓缩之后将呈黄色固体的粗产物在不纯化的情况下直接用于下一步骤。获得呈黄色固体的产物4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰氯(110.24mg，555.14umol，100.00％产率)。
[0488]
n-环辛基-4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0489][0490]
在n2下向4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰氯(110mg，553.93umol，1eq)于dcm(3ml)中的溶液中添加环辛胺(105.71mg，830.89umol，1.5eq)和tea(112.10mg，1.11mmol，154.20ul，2eq)，将混合物在n2下在25℃下搅拌12小时。tlc和lc-ms显示出起始材料1被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将反应混合物用dcm(20ml)稀释并用hcl(1m，20ml)洗涤，然后用dcm(20ml
×
3)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，dcm:meoh＝1:0到10:1)纯化。获得呈白色固体的产物n-环辛基-4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(18.5mg，62.33umol，11.25％产率，97.488％纯度)。
[0491]
lcms(esi)m/z 290.2[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-δ6)δ＝12.44(br s,1h),8.32
(dt,j＝3.0,5.3hz,2h),7.25(d,j＝2.0hz,1h),7.01(dd,j＝5.4,10.3hz,1h),4.10-3.96(m,1h),1.81-1.67(m,6h),1.59-1.46(m,8h)。
[0492]
实例48：mpl-028
[0493]
4-氟-n-(4-甲基环己基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0494][0495]
在n2下向4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰氯(110mg，553.93umol，1eq)于dcm(3ml)中的溶液中添加4-甲基环己胺(94.06mg，830.90umol，1.5eq)和tea(112.10mg，1.11mmol，154.20ul，2eq)，将混合物在n2下在25℃下搅拌3小时。tlc和lc-ms显示出起始材料1被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将反应混合物用dcm(20ml)稀释并用hcl(1m，20ml)洗涤，然后用dcm(20ml
×
3)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，dcm:meoh＝1:0到10:1)纯化。获得呈白色固体的产物1 4-氟-n-(4-甲基环己基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(24.3mg，84.80umol，15.31％产率，96.08％纯度)。
[0496]
lcms(esi)m/z 275.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-δ6)δ＝12.45(br s,1h),8.35-8.27(m,2h),7.23(s,1h),7.00(dd,j＝5.4,10.3hz,1h),3.79-3.66(m,1h),1.86(br d,j＝9.7hz,2h),1.71(br d,j＝12.3hz,2h),1.41-1.28(m,3h),1.10-0.97(m,2h),0.89(d,j＝6.4hz,3h)。
[0497]
实例49：mpl-033
[0498]
4-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰氯的合成
[0499][0500]
在n2下向4-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(100.00mg，508.67umol，1eq)于dcm(5ml)中的溶液中添加草酰氯(645.64mg，5.09mmol，445.27ul，10eq)和dmf(1.12mg，15.26umol，1.17ul，0.03eq)，将混合物在80℃下搅拌1.5小时。lc-ms显示出起始材料1被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。获得呈黄色固体的粗产物4-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰氯(109mg，506.89umol，99.65％产率)并且将所述粗产物在不纯化的情况下直接用于下一步骤。
[0501]
4-氯-n-环辛基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0502][0503]
向4-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰氯(109mg，506.89umol，1eq)和环辛胺(128.98mg，1.01mmol，2eq)于dcm(3ml)中的溶液中添加tea(102.58mg，1.01mmol，141.11ul，2eq)，将混合物在n2下在25℃下搅拌0.5小时。tlc和lc-ms显示出起始材料3被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将反应混合物用溶剂dcm:meoh＝10:1(40ml)稀释并用盐水(20ml
×
2)洗涤，然后将有机层经无水na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，dcm:meoh＝1:0到100:1)纯化。获得呈白色固体的产物4-氯-n-环辛基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(71.8mg，233.43umol，46.05％产率，99.419％纯度)。
[0504]
lcms(esi)m/z 306.2[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-δ6)δ＝12.47(s,1h),8.41(d,j＝7.8hz,1h),8.27(d,j＝5.3hz,1h),7.30-7.24(m,2h),4.04(br dd,j＝4.3,8.5hz,1h),1.81-1.66(m,6h),1.61-1.47(m,8h)。
[0505]
实例50：mpl-034
[0506]
4-氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰氯的合成
[0507][0508]
在n2下向4-氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(100mg，508.67umol，1eq)于dcm(5ml)中的溶液中添加草酰氯(645.64mg，5.09mmol，445.27ul，10eq)和dmf(1.12mg，15.26umol，1.17ul，0.03eq)，将混合物在80℃下搅拌0.5小时。lc-ms显示出起始材料4被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。获得呈黄色固体的粗产物4-氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰氯(109mg，506.89umol，99.65％产率)并且将所述粗产物在不纯化的情况下直接用于下一步骤。lcms(esi)m/z 211.0[m-cl+ome]
+
[0509]
4-氯-n-环辛基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0510][0511]
向4-氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰氯(109mg，506.89umol，1eq)于dcm(3ml)中的溶液中添加环辛胺(193.47mg，1.52mmol，3eq)和tea(153.88mg，1.52mmol，211.66ul，
3eq)，将混合物在n2下在25℃下搅拌0.5小时。tlc和lc-ms显示出起始材料5被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将反应混合物用溶剂dcm:meoh＝10:1(40ml)稀释并用盐水(20ml
×
2)洗涤。然后，将有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，dcm:meoh＝1:0到50:1)纯化。获得呈黄色固体的产物4-氯-n-环辛基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(44.7mg，145.39umol，28.68％产率，99.462％纯度)。产物经1h nmr确认。纯度来自lcms。
[0512]
lcms(esi)m/z 306.2[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-δ6)＝12.43(br s,1h),8.72(s,1h),8.62(br d,j＝7.9hz,1h),8.18(s,1h),7.37(s,1h),4.11-4.02(m,1h),1.83-1.66(m,6h),1.63-1.43(m,8h)。
[0513]
实例51：mpl-035
[0514]
4-溴-n-环辛基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0515][0516]
向4-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(100mg，414.87umol，1eq)和cdi(100.91mg，622.30umol，1.5eq)于dmf(3ml)中的溶液中，将混合物在25℃下搅拌30min，然后添加环辛胺(79.17mg，622.30umol，1.5eq)，将混合物在n2下在25℃下搅拌12小时。tlc和lc-ms显示出起始材料1被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将混合物用dcm(20ml)稀释并用水(20ml
×
5)和hcl(1m，20ml)洗涤。将有机层经无水na2so4干燥并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，dcm:meoh＝1:0到200:1)纯化。获得呈白色固体的产物4-溴-n-环辛基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(74.4mg，209.36umol，50.47％产率，98.562％纯度)。
[0517]
lcms(esi)m/z 350.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-δ6)δ＝12.47(br s,1h),8.43(br d,j＝7.5hz,1h),8.18(br d,j＝4.9hz,1h),7.40(br d,j＝4.6hz,1h),7.21(br s,1h),4.04(br s,1h),1.81-1.66(m,6h),1.52(br d,j＝9.9hz,8h)。
[0518]
实例52：mpl-038
[0519]
4-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰氯的合成
[0520][0521]
向4-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(200mg，1.04mmol，1eq)于dcm(4ml)中的溶液中添加dmf(3.80mg，52.04umol，4.00ul，0.05eq)和(cocl)2(2.90g，22.85mmol，2ml，21.95eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。lcms显示出起始材料1被消耗并形成期望的产物。将混合物在减压下直接浓缩以得到残余物。将残余物在不经任何纯化的情况下直接
用于下一步骤中。获得呈白色固体的化合物4-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰氯(200mg，902.11umol，86.68％产率，95％纯度)。lcms(esi)m/z 206.9[m+h]
+
[0522]
n-环辛基-4-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0523][0524]
向4-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰氯(200mg，949.59umol，1eq)于dcm(6ml)中的溶液中添加tea(288.27mg，2.85mmol，396.52ul，3eq)和环辛胺(241.63mg，1.90mmol，2eq)。将混合物在25℃下搅拌2小时。lcms显示出起始材料2被消耗并形成期望的产物。将混合物在减压下直接浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，dcm:meoh＝100:1到20:1)纯化。获得呈白色固体的化合物n-环辛基-4-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(150mg，495.72umol，52.20％产率，99.6％纯度)。lcms(esi)m/z 302.2[m+h]
+
[0525]
实例53：mpl-040
[0526]
n-环辛基-4-(甲氨基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺
[0527][0528]
含4-氯-n-环辛基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(100mg，327.01umol，1eq)的甲胺(33.85mg，327.01umol，4ml，1eq)，将混合物在30ml的高压釜中在120℃下搅拌12小时。tlc和lc-ms显示出起始材料被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将反应混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，dcm:meoh＝1:0到30:1)纯化。获得呈白色固体的产物n-环辛基-4-(甲氨基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(41.9mg，135.75umol，41.51％产率，97.323％纯度)。
[0529]
lcms(esi)m/z 239.0[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝11.51(br s,1h),7.95-7.86(m,2h),7.13(s,1h),6.85(br d,j＝4.8hz,1h),6.07(d,j＝5.7hz,1h),4.01(br s,1h),2.84(br d,j＝4.4hz,3h),1.84-1.58(m,8h),1.58-1.48(m,6h)。
[0530]
实例54：mpl-043
[0531]
4-氟-6-甲基-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0532]
[0533]
向dmf(4ml)中添加4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(650mg，502.16umol，1eq)和cdi(122.14mg，753.24umol，1.5eq)，将混合物在30℃下搅拌0.5小时，然后在n2下添加(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-胺(76.96mg，502.16umol，1eq)，将混合物在30℃下搅拌0.5小时。lc-ms显示出起始材料14被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将混合物添加到水(20ml)中并搅拌10min，然后过滤并将滤饼用10ml
×
3的石油醚洗涤，在减压下干燥以得到产物。将残余物通过prep-hplc(柱：phenomenex synergi c18 150*30mm*4um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：44％-74％，11min)纯化。获得呈白色固体的产物4-氟-6-甲基-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(10.1mg，30.41umol，6.06％产率，99.184％纯度)。
[0534]
lcms(esi)m/z 330.2[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-δ6)δ＝12.25(br s,1h),8.36(br d,j＝8.3hz,1h),7.22(s,1h),6.90(d,j＝11.4hz,1h),4.40-4.30(m,1h),2.53(s,3h),2.45-2.35(m,2h),2.06(br t,j＝6.8hz,1h),1.94(br s,1h),1.84-1.79(m,1h),1.69(br dd,j＝5.9,12.9hz,1h),1.23(s,3h),1.18(br d,j＝9.6hz,1h),1.07-1.04(m,6h)。
[0535]
实例55：mpl-044
[0536]
n-环辛基-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0537][0538]
向dmf(3ml)中添加4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(500mg，386.27umol，1eq)和cdi(93.95mg，579.41umol，1.5eq)，将混合物在30℃下搅拌0.5小时，然后在n2下添加环辛胺(49.14mg，386.27umol，1eq)，将混合物在30℃下搅拌0.5小时。lc-ms显示出起始材料1被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将混合物添加到水(20ml)中并搅拌10min，然后过滤并将滤饼用10ml
×
3的石油醚洗涤，在减压下干燥以得到产物。将残余物通过prep-hplc(nomenex synergi c18 150*30mm*4um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：39％-68％，11min)纯化。获得呈白色固体的产物n-环辛基-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(10mg，32.93umol，8.53％产率，99.902％纯度)。
[0539]
lcms(esi)m/z 304.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-δ6)δ＝12.21(br s,1h),8.23(br d,j＝7.8hz,1h),7.19(d,j＝2.0hz,1h),6.89(d,j＝11.2hz,1h),4.09-3.96(m,1h),2.53(s,3h),1.82-1.66(m,6h),1.60-1.44(m,8h)。
[0540]
实例56：mpl-045
[0541]
4-氯-6-甲基-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0542]
[0543]
向4-氯-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(200mg，949.59umol，1eq)于dmf(5ml)中的溶液中添加(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-胺(291.08mg，1.90mmol，2eq)和cdi(184.77mg，1.14mmol，1.2eq)。将混合物在30℃下搅拌12小时。lcms显示出其已被完全消耗并且示出了主要的期望化合物。将混合物用etoac(30ml)稀释。将其用5％licl水溶液(10ml
×
3)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。将滤液残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚:etoac＝1:1)纯化。然后将残余物冻干。获得呈白色固体的化合物4-氯-6-甲基-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(200mg，558.08umol，58.77％产率，96.51％纯度)。
[0544]
lcms(esi)m/z 346.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3)9.67(br s,1h),7.06(s,1h),6.85(s,1h),6.09(br d,j＝8.4hz,1h),4.56-4.47(m,1h),2.76-2.68(m,1h),2.63(s,3h),2.52-2.46(m,1h),2.04-1.99(m,1h),1.97-1.88(m,2h),1.71-1.67(m,1h),1.27(s,3h),1.19(d,j＝7.2hz,3h),1.10(s,3h),0.95(d,j＝9.9hz,1h)。
[0545]
实例57：mpl-062
[0546]
4,5-二氟-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺
[0547][0548]
向4,5-二氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(100mg，504.73umol，1eq)于dmf(1ml)中的溶液中添加cdi(98.21mg，605.68umol，1.2eq)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。添加(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-胺(92.83mg，605.68umol，1.2eq)。将混合物在25℃下搅拌11.5小时。lcms显示出检测到期望的化合物质量。tlc显示出大部分起始材料被消耗并观察到新斑点。将反应混合物添加到水(15ml)中。然后过滤并将滤饼用10ml的水洗涤，在真空下干燥以得到粗产物。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/etoac＝1:0到10:1)纯化。获得呈白色固体的产物4,5-二氟-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(24.4mg，70.56umol，13.98％产率，96.4％纯度)。
[0549]
lcms(esi)m/z 334.2[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.61(br s,1h),8.50-8.47(m,1h),7.34(s,1h),4.42-4.30(m,1h),2.45-2.41(m,1h),2.37(br s,1h),2.11-2.03(m,1h),1.95(br s,1h),1.82(br s,1h),1.70(br dd,j＝5.3,12.9hz,1h),1.23(s,3h),1.18(br d,j＝9.3hz,1h),1.06(br s,6h)。
[0550]
实例58：mpl-063
[0551]
n-(4,4-二甲基环己基)-4,5-二氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0552]
[0553]
向4,5-二氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(100mg，504.73umol，1eq)于dmf(1ml)中的溶液中添加cdi(98.21mg，605.67umol，1.2eq)。将混合物在30℃下搅拌0.5小时。添加4,4-二甲基环己胺(77.06mg，605.67umol，1.2eq)，并将混合物在30℃下搅拌11.5小时。lcms显示出仍剩余27％的起始材料。将反应混合物添加到水(15ml)中，过滤并将滤饼用10ml的水洗涤，在真空下干燥以得到粗产物。将粗产物通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：55％-75％，11min)纯化。获得呈白色固体的产物n-(4,4-二甲基环己基)-4,5-二氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(21.2mg，68.98umol，13.67％产率，100％纯度)。纯度来自lcms并且产物经1h nmr确认。
[0554]
lcms(esi)m/z 308.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝12.59(br s,1h),8.52-8.46(m,1h),8.36(br d,j＝7.8hz,1h),7.29(s,1h),3.73(br d,j＝7.6hz,1h),1.68(br d,j＝9.8hz,2h),1.59-1.47(m,2h),1.45-1.37(m,2h),1.33-1.23(m,2h),0.94(d,j＝8.1hz,6h)。
[0555]
实例59：mpl-064
[0556]
路线
[0557][0558]
3-溴-5-氯-6-氟-吡啶-2-胺的合成
[0559][0560]
向ncs(28.59g，214.09mmol，1.2eq)于ch3cn(200ml)中的溶液中添加6-氟吡啶-2-胺(20g，178.40mmol，1eq)，将混合物在70℃下搅拌6小时。然后添加ncs(2g)，将混合物在70℃下搅拌4小时。lc-ms显示出起始材料1被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将混合物在减压下浓缩以得到残余物并用水(100ml)稀释，并用etoac(150ml
×
3)萃取。将有机层经无水na2so4干燥并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/etoac＝1:0到10:1)纯化。获得呈棕色固体的产物5-氯-6-氟-吡啶-2-胺(16.7g，102.56mmol，57.49％产率，90％纯度)。
[0561]
3-溴-5-氯-6-氟-吡啶-2-胺的合成
[0562][0563]
向5-氯-6-氟-吡啶-2-胺(16.7g，113.95mmol，1eq)于dcm(200ml)中的溶液中添加nbs(30.42g，170.93mmol，1.5eq)，将混合物在25℃下搅拌1小时。tlc显示出起始材料2被完全消耗并且检测到一个主要斑点。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/etoac＝1:0到10:1)纯化。获得呈棕色固体的产物3-溴-5-氯-6-氟-吡啶-2-胺(21.0g，88.49mmol，77.65％产率，95％纯度)。
[0564]
5-氯-6-氟-3-(2-三甲基硅基乙炔基)吡啶-2-胺的合成
[0565][0566]
向3-溴-5-氯-6-氟-吡啶-2-胺(10g，44.36mmol，1eq)于tea(80ml)中的溶液中添加乙炔基(三甲基)硅烷(43.57g，443.57mmol，61.45ml，10eq)、cui(2.53g，13.31mmol，0.3eq)、pd(pph3)4(2.56g，2.22mmol，0.05eq)，将混合物在n2下在50℃下搅拌12小时。lc-ms显示出起始材料3被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/etoac＝1:0到50:1)纯化。获得呈棕色固体的产物5-氯-6-氟-3-(2-三甲基硅基乙炔基)吡啶-2-胺(9.2g，30.32mmol，68.35％产率，80％纯度)。lcms(esi)m/z 243.1[m+h]
+
[0567]
5-氯-6-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
[0568][0569]
在n2下向5-氯-6-氟-3-(2-三甲基硅基乙炔基)吡啶-2-胺(9.2g，37.90mmol，1eq)于nmp(100ml)中的溶液中添加kotbu(12.76g，113.70mmol，3eq)。将混合物在80℃下搅拌12小时。lcms显示出起始材料5被完全消耗。将作为粗产物的混合物直接用于下一步骤。
[0570]
lcms(esi)m/z 171.0[m+h]
+
[0571]
5-氯-6-氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
[0572][0573]
在n2下向5-氯-6-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(6.46g，37.87mmol，1eq)于nmp(80ml)中的溶液中添加toscl(14.44g，75.75mmol，2eq)。将混合物在25℃下搅拌12小时。lcms显示出起始材料6被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将反应混合物
添加到水(500ml)中并用(200ml
×
4)萃取。将有机层经无水na2so4干燥并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/etoac＝1/0到10/1)纯化。获得呈白色固体的产物5-氯-6-氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(2.4g，7.02mmol，18.54％产率，95％纯度)。
[0574]
5-氯-6-氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸的合成
[0575][0576]
在n2下在-70℃下将lda(2m，4.06ml，1.1eq)添加到5-氯-6-氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(2.4g，7.39mmol，1eq)于thf(50ml)中的溶液中，然后将混合物搅拌1小时，然后添加co2(325.24mg，7.39mmol，1eq)，将混合物在-70℃下搅拌0.5小时。lc-ms显示出检测到期望的产物。通过在-70℃下添加饱和nh4cl水溶液(30ml)将反应混合物淬灭，然后在减压下浓缩以去除thf，然后用50ml水稀释，过滤并将滤饼用50ml的水洗涤，在减压下干燥以得到粗产物。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/etoac＝1:0到1:1，含有1％acoh)纯化。获得呈黄色固体的产物5-氯-6-氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(800mg，2.06mmol，27.89％产率，95％纯度)。
[0577]
5-氯-6-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸的合成
[0578][0579]
向5-氯-6-氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(750mg，2.03mmol，1eq)和naoh(2m，4.29ml，4.22eq)于thf(4ml)中的溶液中，将混合物在75℃下搅拌3小时。lc-ms显示出起始材料8被完全消耗。将混合物在减压下浓缩以去除thf，然后用hcl(2m)酸化至ph＝5。将混合物过滤并将滤饼用10ml
×
3的石油醚洗涤，在减压下干燥以得到产物。获得呈白色固体的产物5-氯-6-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(350mg，1.55mmol，76.19％产率，95％纯度)。
[0580]
5-氯-6-氟-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0581][0582]
向5-氯-6-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(175mg，815.54umol，1eq)和cdi(198.36mg，1.22mmol，1.5eq)于dmf(2ml)中的溶液中，将混合物在25℃下搅拌30min，然后添加(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-胺(187.49mg，1.22mmol，1.5eq)，将混合物在
n2下在25℃下搅拌0.5小时。lc-ms显示出检测到一个具有期望的质量的主峰。将混合物添加到licl溶液(100ml，3％)中，过滤并将滤饼用20ml的水洗涤，在减压下干燥以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/etoac＝1/0到10/1)纯化。获得呈白色固体的产物5-氯-6-氟-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(126.3mg，359.79umol，44.12％产率，99.655％纯度)。
[0583]
lcms(esi)m/z 350.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-δ6)δ＝9.82(br s,1h),8.06(d,j＝8.8hz,1h),6.77(d,j＝2.2hz,1h),6.05(br d,j＝8.3hz,1h),4.55(br s,1h),2.79-2.70(m,1h),2.53-2.45(m,1h),2.03(br d,j＝2.6hz,1h),1.96-1.88(m,2h),1.68(br dd,j＝2.2,6.1hz,1h),1.27(s,3h),1.19(d,j＝7.0hz,3h),1.12(s,3h),0.93(d,j＝9.6hz,1h)。
[0584]
实例60：mpl-065
[0585]
5-氯-n-(4,4-二甲基环己基)-6-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶e-2-甲酰胺的合成
[0586][0587]
向5-氯-6-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(200mg，932.05umol，1eq)于dmf(2ml)中的溶液中添加cdi(226.70mg，1.40mmol，1.5eq)，将混合物在30℃下搅拌0.5小时，然后添加4,4-二甲基环己胺(177.87mg，1.40mmol，1.5eq)，并将混合物在30℃下搅拌另外的0.5小时。tlc和lc-ms显示出起始材料7被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将混合物添加到水(20ml)中并搅拌10min，过滤并将滤饼在减压下干燥以得到粗产物。将粗产物通过柱色谱法(sio2，dcm:meoh＝1:0到500:1)纯化。获得呈白色固体的产物5-氯-n-(4,4-二甲基环己基)-6-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(89.2mg，271.55umol，29.13％产率，98.572％纯度)。纯度来自lcms。产物经1h nmr确认。
[0588]
lcms(esi)m/z 324.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-δ6)＝12.48(s,1h),8.49(d,j＝9.5hz,1h),8.34(d,j＝7.9hz,1h),7.18(d,j＝1.8hz,1h),3.77-3.67(m,2h),1.71-1.63(m,2h),1.52(br d,j＝14.6hz,2h),1.40(br d,j＝12.5hz,2h),1.31-1.23(m,2h),0.93(d,j＝9.8hz,6h)。
[0589]
实例61：mpl-065a
[0590]
5-氯-n-环辛基-6-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0591][0592]
向5-氯-6-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(175mg，815.54umol，1eq)和cdi(198.36mg，1.22mmol，1.5eq)于dmf(2ml)中的溶液中，将混合物在25℃下搅拌30min，然后添加环辛胺(155.64mg，1.22mmol，1.5eq)。将混合物在n2下在25℃下搅拌0.5小时。lc-ms显示出检测到一个具有期望的质量的主峰。将混合物添加到licl溶液(100ml，3％)中，过滤并将滤饼用20ml的水洗涤，在减压下干燥以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油
醚/etoac＝1/0到10/1)纯化。获得呈白色固体的产物5-氯-n-环辛基-6-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(51.3mg，157.03umol，19.25％产率，99.113％纯度)。
[0593]
lcms(esi)m/z 324.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝9.57(br s,1h),8.05(d,j＝8.8hz,1h),6.72(d,j＝2.2hz,1h),6.07(br d,j＝8.3hz,1h),4.23(br s,1h),2.00-1.93(m,2h),1.78-1.61(m,12h),1.77-1.54(m,1h)。
[0594]
实例62：mpl-066
[0595]
路线
[0596][0597]
4,5-二氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
[0598][0599]
在0℃下向4,5-二氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.2g，20.76mmol，1eq)于dcm(30ml)中的溶液中逐滴添加含m-cpba(17.92g，83.05mmol，80％纯度，4eq)的thf(20ml)。将混合物在15℃下搅拌12小时。lcms显示出其是主要的起始材料。通过添加饱和na2so3(5ml)将混合物淬灭，然后逐滴添加饱和na2co3。将混合物用二氯甲烷:甲醇(v:v＝10:1)萃取，用无水na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚:etoac＝5:2到二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化。获得呈白色固体的化合物4,5-二氟-7-氧负离子基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-鎓(3.35g，15.75mmol，75.87％产率，80％纯度)。
[0600]
6-氯-4,5-二氟-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸甲酯的合成
[0601][0602]
在0℃下向4,5-二氟-7-氧负离子基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-鎓(2.8g，16.46umol，1eq)于thf(30ml)中的溶液中添加hmds(2.66g，16.46mmol，3.45ml，1eq)和氯甲
酸甲酯(4.67g，49.38mmol，3.82ml，3eq)(9.55g)。将混合物在10℃下搅拌12小时。lcms显示出不存在起始材料。将混合物在减压下浓缩直至没有thf。将残余物添加到饱和nahco3(20ml)中。将水相用etoac(20ml
×
3)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(10ml
×
2)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚:etoac＝1:0到5:1)纯化。获得呈白色固体的化合物6-氯-4,5-二氟-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸甲酯(2.31g，6.56mmol，39.84％产率，70％纯度)。
[0603]
6-氯-4,5-二氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
[0604][0605]
向6-氯-4,5-二氟-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸甲酯(2.31g，9.37mmol，1eq)于thf(11ml)中的溶液中添加naoh(2m，11ml，2.35eq)。将混合物在10℃下搅拌12小时。lcms显示出不存在起始材料。将混合物在减压下浓缩直至没有thf。将混合物用etoac(10
×
3ml)萃取，将有机相用无水na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。获得呈白色固体的化合物6-氯-4,5-二氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.460g，4.65mmol，49.59％产率，60％纯度)。
[0606]
6-氯-4,5-二氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
[0607][0608]
在n2下在0℃下向nah(1.38g，34.47mmol，60％纯度，10eq)于thf(10ml)中的溶液中添加6-氯-4,5-二氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(650mg，3.45mmol，1eq)于thf(10ml)中的溶液，然后在n2下在0℃下添加4-甲基苯磺酰氯(1.97g，10.34mmol，3eq)。在n2气氛下在10℃下将混合物搅拌12小时。tlc(石油醚:etoac＝5:1)显示出无起始材料。在-0℃下用饱和nh4cl水溶液(5ml)将反应淬灭。将水相用etoac(20ml
×
3)萃取。将合并的己烷相经无水na2so4干燥并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚:etoac＝1:0到5:1)纯化。获得呈白色固体的产物6-氯-4,5-二氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(1.1g，2.89mmol，83.79％产率，90％纯度)。
[0609]
6-氯-4,5-二氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
[0610][0611]
向6-氯-4,5-二氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(1.22g，3.56mmol，
1eq)、甲基硼酸(1.07g，17.80mmol，5eq)、k2co3(1.48g，10.68mmol，3eq)和pd(dppf)cl2dcm(260.45mg，355.95umol，0.1eq)的溶液中添加dme(30ml)，将混合物在n2下在110℃下搅拌12小时。lcms显示出起始材料被完全消耗。将反应混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚:etoac＝1:0到1:1)纯化。获得呈白色固体的产物4,5-二氟-6-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(850.27mg，2.37mmol，66.70％产率，90％纯度)。
[0612]
4,5-二氟-6-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸的合成
[0613][0614]
在n2下在-78℃下将4,5-二氟-6-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(500mg，1.55mmol，1eq)于thf(5ml)中的溶液用lda(2m，1.16ml,1.5eq)逐滴处理。将反应搅拌1.5小时。将混合物在co2(68.27mg，1.55mmol，1eq)下在10℃下搅拌10.5小时。lcms显示出不存在起始材料并且存在主要的期望化合物。在-78℃下用饱和nh4cl水溶液(5ml)将反应淬灭。将水相用etoac(5ml
×
3)萃取。将合并的己烷相经无水na2so4干燥并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。获得呈白色油状物的产物4,5-二氟-6-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(427mg，699.35umol，45.08％产率，60％纯度)。
[0615]
4,5-二氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸的合成
[0616][0617]
向4,5-二氟-6-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(100mg，272.97umol，1eq)于thf(1ml)中的溶液中逐滴添加tbaf(1m，818.91ul，3eq)。将混合物在80℃下搅拌12小时。lcms显示出不存在起始材料。将混合物在减压下浓缩直至没有thf。将残余物用etoac(20ml)溶解。将有机相用饱和盐水(20ml
×
3)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。获得呈白色固体的化合物4,5-二氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(26mg，91.91umol，33.67％产率，75％纯度)。
[0618]
4,5-二氟-6-甲基-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0619][0620]
向4,5-二氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(46mg，216.82umol，1eq)于dmf(1.5ml)中的溶液中添加cdi(38.67mg，238.51umol，1.1eq)。将混合物在30℃下搅拌0.5小时。然后添加(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-胺(34.89mg，227.67umol，1.05eq)。将混合物在30℃下搅拌11.5小时。lcms显示出不存在起始材料。将反应逐滴添加到h2o(20ml)中。存在大量沉淀，通过过滤器收集所述沉淀。将滤饼转移到底部烧瓶中。将粗产物通过prep-tlc(sio2，石油醚:etoac＝5:1)纯化。获得呈白色固体的化合物4,5-二氟-6-甲基-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(6.4mg，18.42umol，8.50％产率，100％纯度)。
[0621]
lcms(esi),m/z 348.4[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝9.92(br s,1h),6.86(s,1h),6.12(br d,j＝7.4hz,1h),4.61-4.45(m,1h),2.77-2.68(m,1h),2.64(br d,j＝2.7hz,3h),2.47(br s,1h),2.05-1.88(m,3h),1.81-1.62(m,2h),1.26(s,3h),1.19(br d,j＝7.0hz,3h),1.10(s,3h)。
[0622]
实例63：mpl-067
[0623]
4-氯-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0624][0625]
向4,5-二氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(40mg，188.54umol，1eq)于dmf(1ml)中的溶液中添加cdi(33.63mg，207.40umol，1.1eq)。将混合物在30℃下搅拌0.5小时。然后添加4,4-二甲基环己胺(26.39mg，207.40umol，1.1eq)。将混合物在30℃下搅拌11.5小时。lcms显示出不存在起始材料。将反应逐滴添加到h2o(20ml)中。存在大量沉淀，通过过滤器收集所述沉淀。将滤饼转移到底部烧瓶中。将粗产物通过prep-tlc(sio2，石油醚:etoac＝5:1)纯化。获得呈白色固体的化合物n-(4,4-二甲基环己基)-4,5-二氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(8.4mg，25.96umol，13.77％产率，99.326％纯度)。
[0626]
lcms(esi),m/z 322.[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝12.39(br s,1h),8.30(d,j＝7.8hz,1h),7.23(s,1h),3.72(br d,j＝7.4hz,1h),2.54-2.52(m,3h),1.67(br d,j＝9.4hz,2h),1.58-1.46(m,2h),1.45-1.37(m,2h),1.29(br d,j＝12.5hz,2h),0.93(d,j＝8.2hz,6h)。
[0627]
实例64：mpl-070
[0628]
路线
[0629][0630]
5,6-二甲基-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
[0631][0632]
向5,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.31g，8.96mmol，1eq)于nmp(20ml)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰氯(2.05g，10.75mmol，1.2eq)。将混合物在20℃下搅拌3小时。tlc指示反应物6被完全消耗并形成许多新斑点。用水(100ml)将混合物淬灭并用etoac(100ml
×
3)萃取。将有机层经na2so4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(40g硅胶快速柱，在40ml/min下的0～30％etoac/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈白色固体的化合物5,6-二甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(1.5g，4.99mmol，55.73％产率)。
[0633]
5,6-二甲基-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸的合成
[0634][0635]
在-78℃下向5,6-二甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(1.5g，4.99mmol，1eq)于thf(50ml)中的溶液中逐滴添加lda(2m，2.62ml，1.05eq)。添加后，将混合物在n2气氛下在此温度下搅拌1小时，然后将所得混合物在co2气氛(15psi)下在-78℃下搅拌2小时。lc-ms显示出反应物7被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。用nh4cl(100ml)将混合物淬灭并用etoac(100ml
×
3)萃取。将有机层经na2so4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(40g硅胶快速柱，在40ml/min下的0～5％meoh/dcm的洗脱液)纯化。获得呈白色固体的化合物5,6-二甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(1.3g，3.77mmol，75.59％产率)。
[0636]
5,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸的合成
[0637][0638]
向5,6-二甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(1.1g，3.19mmol，1eq)于etoh(12ml)中的溶液中添加naoh(2m，12ml，7.51eq)，将所得混合物在80℃下搅拌12小时。lc-ms显示出反应物8被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将混合物
7.28(m,1h),7.38-7.28(m,1h),7.38-7.28(m,1h),7.38-7.28(m,1h),4.03(br s,1h),1.81-1.63(m,6h),1.59-1.45(m,1h),1.59-1.45(m,7h)。
[0658]
实例68：mpl-094
[0659]
n-(4,4-二甲基环己基)-4-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
[0660][0661]
向4-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(100mg，555.14umol，1eq)于dmf(1ml)中的溶液中添加cdi(108.02mg，666.16umol，1.2eq)。将混合物在30℃下搅拌0.5小时。添加4,4-二甲基环己胺(84.75mg，666.16umol，1.2eq)。将混合物在30℃下搅拌11.5小时。lcms显示出检测到期望的化合物质量。将反应混合物添加到水(15ml)中。然后将其过滤并将滤饼用10ml的水洗涤，在真空下干燥以得到粗产物。获得呈白色固体的产物n-(4,4-二甲基环己基)-4-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(36.5mg，119.84umol，21.59％产率，95％纯度)。
[0662]
lcms(esi)m/z 290.2[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝12.44(br s,1h),8.64(d,j＝2.2hz,1h),8.52(br d,j＝7.9hz,1h),8.08(s,1h),7.33(s,1h),3.75(br s,1h),1.68(br d,j＝10.5hz,2h),1.61-1.48(m,2h),1.45-1.37(m,2h),1.30(br d,j＝12.3hz,2h),0.94(d,j＝8.8hz,6h)。
[0663]
实例69：mpl-095
[0664]
路线
[0665][0666]
4-溴-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶的合成
[0667][0668]
向4-溴-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶(3.11g，15.78mmol，1eq)于dcm(50ml)中的溶液中添加toscl(3.91g，20.52mmol，1.3eq)、dmap(192.83mg，1.58mmol，0.1eq)和tea(3.19g，31.57mmol，4.39ml，2eq)。将混合物在15℃下搅拌12小时。lcms显示出不存在起始材料并且
存在主要的期望化合物。将混合物在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(0～50％etoac/石油醚梯度的洗脱液，40g硅胶柱)纯化。将通过tlc(石油醚:etoac＝3:1，rf＝0.3)发现含有产物的所有级分合并并蒸发。获得呈黄色固体的化合物4-溴-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(5g，13.52mmol，85.68％产率，95％纯度)。lcms(esi)m/z 352.4[m+h]
+
[0669]
1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲腈的合成
[0670][0671]
将4-溴-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(4g，11.39mmol，1eq)、zn(cn)2(2.67g，22.78mmol，1.45ml，2eq)、pd(t-bu3p)2(582.04mg，1.14mmol，0.1eq)于dmf(50ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次，并且然后将混合物在n2气氛下在110℃下搅拌12小时。lcms显示出不存在起始材料并且存在主要的期望化合物。将混合物用etoac(200ml)稀释。将其用5％licl水溶液(80ml
×
3)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(0～50％etoac/石油醚梯度的洗脱液，80g硅胶柱)纯化。将通过tlc(石油醚:etoac＝3:1，rf＝0.3)发现含有产物的所有级分合并并蒸发。获得呈白色固体的化合物1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲腈(690mg，2.09mmol，18.34％产率，90％纯度)。
[0672]
4-氰基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸的合成
[0673][0674]
在n2气氛下在-78℃下向1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲腈(690mg，2.32mmol，1eq)于thf(10ml)中的溶液中添加lda(2m，1.51ml，1.3eq)。将混合物在-78℃下搅拌1小时。然后然后将混合物在co2(102.13mg，2.32mmol，1eq)气氛下在-78℃下搅拌0.5小时。lcms显示出不存在起始材料并且存在主要的期望化合物。在-78℃下用饱和nh4cl水溶液(5ml)将反应淬灭。存在大量白色沉淀，将所述白色沉淀过滤。将滤饼在减压下干燥。将残余物在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。获得呈白色固体的化合物4-氰基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(1.0g，粗制物)。lcms(esi)m/z 342.0[m+h]
+
[0675]
4-氰基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸的合成
[0676][0677]
向4-氰基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(1g，2.93mmol，1eq)于thf(10ml)中的溶液中添加tbaf(1m，20ml，6.83eq)。将混合物在80℃下搅拌12小时。lcms显
示出不存在起始材料并且存在主要的期望化合物。将混合物在减压下浓缩。将残余物用h2o(50ml)稀释。将水相用etoac(15ml
×
3)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(10ml
×
2)洗涤。将残余物在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。获得呈白色固体的化合物4-氰基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(210mg，1.01mmol，34.47％产率，90％纯度)。lcms(esi)m/z 188.0[m+h]
+
[0678]
4-氟-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0679][0680]
向4-氰基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(60mg，320.59umol，1eq)于dmf(1ml)中的溶液中添加cdi(51.98mg，320.59umol，1eq)。将混合物在30℃下搅拌0.5小时。添加(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-胺(63.88mg，416.77umol，1.3eq)，并将混合物在30℃下搅拌12小时。lcms显示出不存在起始材料并且存在主要的期望化合物。将反应逐滴添加到h2o(20ml)中。存在大量沉淀，通过过滤器收集所述沉淀。将滤饼在ch3cn(5ml)和h2o(20ml)中稀释，然后冻干。将残余物通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：45％-75％，11min)纯化。经lcms和1h nmr确认，获得呈白色固体的化合物4-氰基-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(20mg，62.03umol，19.35％产率，100％纯度)。
[0681]
lcms(esi)m/z 323.2[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝12.78(br s,1h),9.00(s,1h),8.76(br d,j＝8.8hz,1h),8.64(s,1h),7.53(s,1h),7.54-7.51(m,1h),4.38(br d,j＝9.2hz,1h),2.45-2.34(m,2h),2.08(br t,j＝6.4hz,1h),1.94(br s,1h),1.82(br d,j＝6.1hz,1h),1.74-1.67(m,1h),1.22(s,3h),1.19(d,j＝9.2hz,1h),1.07-1.04(m,6h)。
[0682]
实例70：mpl-096
[0683]
4-氰基-n-环辛基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0684][0685]
向4-氰基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(100mg，534.32umol，1eq)于dmf(1ml)中的溶液中添加cdi(112.63mg，694.61umol，1.3eq)。将混合物在30℃下搅拌0.5小时。添加环辛胺(1.92g，15.09mmol，28.25eq)，并将反应混合物在30℃下搅拌12小时。lcms显示出不存在起始材料并且存在主要的期望化合物。将反应逐滴添加到h2o(20ml)中。存在大量沉淀，通过过滤器收集所述沉淀。将滤饼用etoac(50ml)稀释，用无水mgso4干燥，过滤。将滤液
在真空下浓缩。将粗产物通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18150*30mm*5um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：45％-72％，11min)纯化。然后将其通过制备型tlc(石油醚:etoac＝1:1，rf＝0.3)纯化。经lcms和1h nmr确认，获得呈白色固体的化合物4-氰基-n-环辛基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(10mg，33.74umol，6.31％产率，100％纯度)。
[0686]
lcms(esi)m/z 297.2[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3-d)10.71(br s,1h),9.08(s,1h),8.64(s,1h),7.03(s,1h),6.39(br d,j＝7.0hz,1h),4.34-4.21(m,1h),2.05-1.96(m,2h),1.75(br d,j＝9.2hz,4h),1.69-1.62(m,8h)。
[0687]
实例71：mpl-097
[0688]
4-氰基-n-(4,4-二甲基环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0689][0690]
向4-氰基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(60mg，320.59umol，1eq)于dmf(1ml)中的溶液中添加cdi(67.58mg，416.77umol，1.3eq)。将混合物在30℃下搅拌0.5小时。添加4,4-二甲基环己胺(53.02mg，416.77umol，1.3eq)，并将反应混合物在30℃下搅拌12小时。lcms显示出不存在起始材料并且存在主要的期望化合物。将反应逐滴添加到h2o(20ml)中。存在大量沉淀，通过过滤器收集所述沉淀。将滤饼用etoac(50ml)稀释，用无水mgso4干燥，过滤。将滤液在真空下浓缩。将粗产物通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：42％-68％，11min)纯化。经lcms和1h nmr确认，获得呈白色固体的化合物4-氰基-n-(4,4-二甲基环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(15mg，49.44umol，15.42％产率，97.69％纯度)。
[0691]
lcms(esi)m/z 297.2[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝12.78(br s,1h),9.00(s,1h),8.70-8.62(m,2h),7.48(s,1h),7.51-7.45(m,1h),7.51-7.45(m,1h),3.83-3.69(m,1h),3.83-3.69(m,1h),1.68(br d,j＝9.6hz,2h),1.61-1.48(m,2h),1.45-1.37(m,2h),1.33-1.23(m,2h),0.93(d,j＝9.2hz,5h),0.97-0.89(m,1h)。
[0692]
实例72：mpl-106
[0693]
4-氟-n-(1,7,7-三甲基降莰烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0694][0695]
向4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(100mg，555.14umol，1eq)于dmf(2ml)中的溶液中添加cdi(108.02mg，666.16umol，1.2eq)。将混合物在30℃下搅拌0.5小时。然后添加1,7,7-三甲基降莰烷-2-胺(102.10mg，666.16umol，1.2eq)。将混合物在30℃下搅拌另外的0.5小时。lc-ms显示出起始材料3被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将
混合物在减压下浓缩以去除dcm，并添加到水(20ml)中，过滤。将滤饼用10ml的水洗涤，在减压下干燥以得到产物。将残余物通过柱色谱法(sio2，dcm:meoh＝1:0到200:1)纯化。获得呈白色固体的产物4-氟-n-(1,7,7-三甲基降莰烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(112.3mg，356.07umol，64.14％产率，100％纯度)。
[0696]
lcms(esi)m/z 316.2[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-δ6)＝12.50(br s,1h),8.33(dd,j＝5.5,8.2hz,1h),8.12(br d,j＝8.5hz,1h),7.37(d,j＝1.8hz,1h),7.02(dd,j＝5.3,10.4hz,1h),4.38(br s,1h),2.20(br s,1h),1.82-1.64(m,3h),1.40(br d,j＝10.1hz,1h),1.27(br s,1h),1.14(dd,j＝4.7,13.0hz,1h),0.96(s,3h),0.87(s,3h),0.78(s,3h)。
[0697]
实例73：mpl-107
[0698]
4-氰基-n-(1,7,7-三甲基降莰烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0699][0700]
向4-氰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(110mg，587.75umol，1eq)于dmf(2ml)中的溶液中添加cdi(114.36mg，705.30umol，1.2eq)，将混合物在30℃下搅拌0.5小时，然后添加1,7,7-三甲基降莰烷-2-胺(108.10mg，705.30umol，1.2eq)。将混合物在30℃下搅拌另外的0.5小时。lc-ms显示出起始材料4被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将混合物添加到水(20ml)中，过滤。将滤饼用10ml的水洗涤，在减压下干燥以得到呈白色固体的4-氰基-n-(1,7,7-三甲基降莰烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(129.2mg，400.74umol，68.18％产率，100％纯度)。
[0701]
lcms(esi)m/z 323.2[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-δ6)＝12.80(br s,1h),8.52(d,j＝4.7hz,1h),8.32(br d,j＝8.2hz,1h),7.64(d,j＝4.7hz,1h),7.57(s,1h),4.40(br s,1h),2.26-2.17(m,1h),1.82-1.64(m,3h),1.45-1.37(m,1h),1.28(br t,j＝11.8hz,1h),1.17(dd,j＝4.6,12.8hz,1h),0.97(s,3h),0.87(s,3h),0.78(s,3h)。
[0702]
实例74：mpl-109
[0703]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0704][0705]
向4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(50mg，277.57umol，1eq)于dmf(2ml)中的
溶液中添加cdi(67.51mg，416.35umol，1.5eq)，将混合物在30℃下搅拌0.5小时，然后添加1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(59.66mg，416.35umol，1.5eq)，并将混合物在30℃下搅拌另外的0.5小时。lc-ms显示出起始材料6被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将混合物添加到水(20ml)中并搅拌10min，过滤。将滤饼在减压下干燥以得到粗产物。获得呈白色固体的产物n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(40.3mg，122.81umol，44.24％产率，93.072％纯度)。
[0706]
lcms(esi)m/z 306.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-δ6)＝12.43(br s,1h),8.32(dd,j＝5.4,8.3hz,2h),7.22(s,1h),7.00(dd,j＝5.4,10.3hz,1h),3.78-3.66(m,1h),1.99(br s,2h),1.59(br d,j＝13.4hz,2h),0.78(br d,j＝14.4hz,2h),0.66-0.55(m,2h),0.12-0.01(m,6h)。
[0707]
实例75：mpl-110
[0708]
4-氰基-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0709][0710]
向4-氰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(600.00mg，3.21mmol，9.69e-1eq)于dmf(6ml)中的溶液中添加cdi(804.70mg，4.96mmol，1.5eq)，将混合物在25℃下搅拌0.5小时，然后添加1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(711.16mg，4.96mmol，1.5eq)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。lcms(在meoh中)显示出反应被消耗。将混合物逐滴添加到水(50ml)中并搅拌10min，过滤。将滤饼在减压下干燥以得到粗产物。获得呈白色固体的产物4-氰基-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(705.1mg，2.19mmol，66.18％产率，97.026％纯度)。
[0711]
lcms(esi)m/z 313.2[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.84(br s,1h),8.51(br d,j＝4.9hz,2h),7.63(d,j＝4.6hz,1h),7.41(s,1h),3.73(br d,j＝8.1hz,1h),2.01(br d,j＝9.8hz,2h),1.68-1.54(m,2h),0.84-0.75(m,2h),0.62(dt,j＝4.5,14.1hz,2h),0.12-0.01(m,6h)。
[0712]
实例76：mpl-111
[0713]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0714]
[0715]
向4-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(0.2g，869.02umol，1eq)于dmf(5ml，通过cah2干燥)中的溶液中添加cdi(183.18mg，1.13mmol，1.3eq)。将混合物在15℃下搅拌0.5小时。然后添加1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(161.89mg，1.13mmol，1.3eq)。将混合物在15℃下搅拌另外的1小时。lc-ms显示出反应物被完全消耗并且检测到期望的质量。将反应混合物混合到水(50ml)中。过滤，将滤饼用水(10ml*2)洗涤。获得呈白色固体的化合物n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(258.7mg，705.96umol，81.24％产率，96.992％纯度)。
[0716]
lcms(esi)m/z 355.13[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.59(br s,1h)8.45(d,j＝4.73hz,1h)8.41(d,j＝8.24hz,1h)7.38(d,j＝4.88hz,1h)7.24(d,j＝1.53hz,1h)3.59-3.67(m,1h)1.92(br dd,j＝9.23,3.59hz,2h)1.46-1.56(m,2h)0.69(br d,j＝14.50hz,2h)0.53(td,j＝14.19,4.73hz,2h)0.00(s,3h)-0.07
‑‑
0.03(m,3h)。
[0717]
实例77：mpl-118
[0718]
n-环辛基-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0719][0720]
向4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(60mg，309.02umol，1eq)于dmf(1.5ml)中的溶液中添加cdi(60.13mg，370.82umol，1.2eq)，将混合物在30℃下搅拌0.5小时，然后添加4,4-二甲基环己胺(47.18mg，370.82umol，1.2eq)，将混合物在30℃下搅拌另外的0.5小时。lc-ms显示出起始材料1被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将混合物添加到水(20ml)中，过滤并将滤饼用10ml
×
3的石油醚洗涤，在减压下干燥以得到粗产物。将粗产物通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：50％-80％，11min)纯化。获得呈白色固体的产物n-(4,4-二甲基环己基)-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(23.6mg，76.58umol，24.78％产率，98.445％纯度)。
[0721]
lcms(esi)m/z 304.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-δ6)＝12.23(br s,1h),8.24(d,j＝7.9hz,1h),7.17(d,j＝2.2hz,1h),6.89(d,j＝11.4hz,1h),3.72(br d,j＝7.9hz,1h),2.53(s,3h),1.67(br d,j＝9.6hz,2h),1.51(br d,j＝12.3hz,2h),1.45-1.38(m,2h),1.32-1.23(m,2h),0.93(d,j＝7.9hz,6h)。
[0722]
实例78：mpl-120
[0723]
5-甲氧基-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0724]
[0725]
向5-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(100mg，520.37umol，1eq)于dmf(1ml)中的溶液中添加cdi(109.69mg，676.48umol，1.3eq)。将混合物在30℃下搅拌0.5小时。然后添加(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-胺(103.68mg，676.48umol，1.3eq)。将混合物在30℃下搅拌12小时。lcms显示出不存在起始材料并且存在主要的期望化合物。将反应逐滴添加到h2o(20ml)中。存在大量沉淀，通过过滤器收集所述沉淀。将滤饼在ch3cn(5ml)和h2o(20ml)中稀释，然后冻干。将残余物通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：34％-64％，11min)纯化。获得呈白色固体的化合物5-甲氧基-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(40mg，117.87umol，22.65％产率，96.48％纯度)。
[0726]
lcms(esi)m/z 328.2[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝11.97(br s,1h),8.61(br d,j＝8.3hz,1h),8.42(s,1h),7.13(s,1h),7.11-7.07(m,1h),7.09(s,1h),4.36(quin,j＝8.1hz,1h),3.87(s,3h),2.39-2.32(m,1h),2.41(br s,1h),2.11-2.02(m,1h),1.92(br s,1h),1.79(br t,j＝5.4hz,1h),1.73-1.64(m,1h),1.68(br dd,j＝6.5,11.9hz,1h),1.24-1.16(m,4h),1.07-1.01(m,6h)。
[0727]
实例79：mpl-121
[0728]
n-(4,4-二甲基环己基)-5-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0729][0730]
向5-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(100mg，520.37umol，1eq)于dmf(1ml)中的溶液中添加cdi(109.69mg，676.48umol，1.3eq)。将混合物在30℃下搅拌0.5。然后添加4,4-二甲基环己胺(86.07mg，676.48umol，1.3eq)。将混合物在30℃下搅拌12小时。lcms显示出不存在起始材料并且存在主要的期望化合物。将反应逐滴添加到h2o(20ml)中。存在大量沉淀，通过过滤器收集所述沉淀。将滤饼在ch3cn(5ml)和h2o(20ml)中稀释，然后冻干。在不进一步纯化的情况下移送残余物。经lcms和1h nmr确认，获得呈黄色固体的化合物n-(4,4-二甲基环己基)-5-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(80mg，253.71umol，48.76％产率，95.58％纯度)。
[0731]
lcms(esi)m/z 302.2[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝11.71(br s,1h),8.46-8.29(m,2h),7.01(s,1h),6.91(s,1h),3.81(s,3h),3.72(br d,j＝8.8hz,1h),3.76-3.66(m,1h),1.64(br d,j＝9.2hz,2h),1.58-1.46(m,2h),1.42-1.35(m,2h),1.30-1.22(m,2h),0.93(s,3h),0.91(s,3h)。
[0732]
实例80：mpl-122
[0733]
7-氟-5-甲基-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0734][0735]
向7-氟-5-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(50mg，206.01umol，1eq)于dmf(1ml)中的溶液中添加cdi(43.43mg，267.82umol，1.3eq)。将混合物在30℃下搅拌0.5小时。添加(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-胺(37.89mg，247.22umol，1.2eq)，并将混合物在30℃下搅拌12小时。lcms显示出存在起始材料和主要的期望化合物。添加(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-胺(16mg，0.6eq)，并将混合物在30℃下再搅拌12小时。lcms显示出存在起始材料和主要的期望化合物。添加[氯(二甲氨基)亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(75.14mg，267.82umol，1.3eq)和1-甲基咪唑(50.74mg，618.04umol，49.27ul，3eq)，并将混合物在30℃下搅拌12小时。lcms显示出不存在起始材料并且存在主要的期望化合物。将反应逐滴添加到h2o(20ml)中。存在大量沉淀，通过过滤器收集所述沉淀。将滤饼在etoac(20ml)中稀释，用无水mgso4干燥，过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过prep.tlc(sio2，石油醚:etoac＝2:1，rf＝0.3)纯化。获得呈白色固体的化合物7-氟-5-甲基-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(15mg，45.44umol，22.05％产率，99.78％纯度)。
[0736]
lcms(esi)m/z 330.2[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,氯仿-d)10.08(br s,1h),7.20(d,j＝2.7hz,1h),6.77(s,1h),6.13(br d,j＝8.5hz,1h),4.59-4.52(m,1h),2.79-2.69(m,1h),2.53(s,3h),2.51-2.45(m,1h),2.05-2.00(m,1h),1.96-1.87(m,2h),1.68(br dd,j＝2.1,6.2hz,1h),1.26(s,3h),1.19(d,j＝7.0hz,3h),1.11(s,3h),0.93(d,j＝10.1hz,1h)。
[0737]
实例81：mpl-124
[0738]
5-甲基-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0739][0740]
向5-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(120mg，272.46umol，1eq)于dmf(1ml)中的溶液中添加cdi(66.27mg，408.69umol，1.5eq)。将混合物在30℃下搅拌0.5小时。添加(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-胺(62.64mg，408.69umol，1.5eq)，并将混合物在30℃下搅拌12小时。lcms显示出不存在起始材料并且存在主要的期望化合物。将反应逐滴添加到h2o(20ml)中。存在大量沉淀，通过过滤器收集所述沉淀。将滤饼在etoac(10ml)中稀释，用无水mgso4干燥，过滤。将滤液在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(50～100％etoac/石油醚梯度的洗脱液，4g硅胶柱)纯化。将通过tlc(石油醚:etoac＝0:1，rf＝0.3)发现含有产物的所有级分合并并蒸发。获得呈白色固体的化合物5-甲基-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(30mg，94.91umol，34.83％
产率，98.52％纯度)。
[0741]
lcms(esi)m/z 312.2[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝11.88(br s,1h),8.67(s,1h),8.55(br d,j＝8.5hz,1h),7.43(s,1h),7.13(s,1h),4.39(quin,j＝8.1hz,1h),2.47-2.41(m,1h),2.37(br d,j＝6.7hz,1h),2.08(br t,j＝7.1hz,1h),1.95(br s,1h),1.81(br t,j＝5.2hz,1h),1.71(br dd,j＝6.0,12.8hz,1h),1.25-1.19(m,4h),1.08-1.04(m,6h)。
[0742]
实例82：mpl-125
[0743]
n-(4,4-二甲基环己基)-5-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0744][0745]
向5-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(200mg，454.10umol，1eq)于dmf(1ml)中的溶液中添加cdi(95.72mg，590.33umol，1.3eq)。将混合物在30℃下搅拌0.5小时。添加4,4-二甲基环己胺(75.11mg，590.33umol，1.3eq)，并将混合物在30℃下搅拌12小时。lcms显示出不存在起始材料并且存在主要的期望化合物。将反应逐滴添加到h2o(20ml)中。存在大量沉淀，通过过滤器收集所述沉淀。将滤饼在etoac(5ml)中稀释，用无水mgso4干燥，过滤。将滤液在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(50～100％etoac/石油醚梯度的洗脱液，12g硅胶柱)纯化。将通过tlc(石油醚:etoac＝0:1，rf＝0.2)发现含有产物的所有级分合并并蒸发。获得呈白色固体的化合物n-(4,4-二甲基环己基)-5-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(15mg，50.31umol，11.08％产率，95.72％纯度)。
[0746]
lcms(esi)m/z 286.2[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝11.86(br s,1h),8.64(s,1h),8.43(br d,j＝8.1hz,1h),7.41(s,1h),7.07(s,1h),3.74-3.70(m,1h),2.48(br s,3h),1.65(br d,j＝10.7hz,2h),1.57-1.47(m,2h),1.39(br d,j＝12.7hz,2h),1.30-1.21(m,2h),0.92(br d,j＝10.7hz,6h)。
[0747]
实例83：mpl-128
[0748]
5-氟-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0749][0750]
向5-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(70mg，388.60umol，1eq)于dmf(1ml)中的溶液中添加cdi(81.91mg，505.17umol，1.3eq)。将混合物在30℃下搅拌0.5小时。然后添加(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-胺(77.42mg，505.17umol，1.3eq)。将反应混合物在30℃下搅拌12小时。lcms显示出存在主要的起始材料和期望的化合物。添加(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-胺(38.5mg，0.5eq)。将混合物在30℃下搅拌另外的12小时。lcms显示出不存在起始材料并且存在主要的期望化合物。将反应逐滴添加到h2o(20ml)中。
存在大量沉淀，通过过滤器收集所述沉淀。将滤饼稀释在etoac(20ml)中并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(0～40％etoac/石油醚梯度的洗脱液，4g硅胶柱)纯化。将通过tlc(石油醚:etoac＝3:1，rf＝0.3)发现含有产物的所有级分合并并蒸发。经lcms和1h nmr确认，获得呈白色固体的化合物5-氟-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(50mg，158.24umol，40.72％产率，99.81％纯度)。
[0751]
lcms(esi)m/z 316.2[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝12.13(s,1h),8.63(d,j＝8.7hz,1h),8.38(s,1h),7.32(s,1h),7.24(s,1h),4.38(quin,j＝8.1hz,1h),2.44(br t,j＝11.9hz,1h),2.37(q,j＝6.7hz,1h),2.08(quin,j＝7.2hz,1h),1.95(br s,1h),1.81(t,j＝5.8hz,1h),1.71(br dd,j＝6.5,12.7hz,1h),1.23(s,3h),1.21(d,j＝9.6hz,1h),1.08-1.04(m,6h)。
[0752]
实例84：mpl-129
[0753]
n-(4,4-二甲基环己基)-5-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0754][0755]
向5-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(60mg，333.08umol，1eq)于dmf(1ml)中的溶液中添加cdi(70.21mg，433.01umol，1.3eq)。将混合物在30℃下搅拌0.5小时。然后添加4,4-二甲基环己胺(55.09mg，433.01umol，1.3eq)。将反应混合物在30℃下搅拌12小时。lcms显示出存在主要的起始材料和期望的化合物。添加4,4-二甲基环己胺(28mg，0.5eq)。将混合物在30℃下搅拌另外的12小时。lcms显示出无起始材料但有一种主要产物。将反应逐滴添加到h2o(20ml)中。存在大量沉淀，通过过滤器收集所述沉淀。将滤饼在ch3cn(5ml)和h2o(20ml)中稀释，然后冻干。将粗产物通过硅胶柱色谱法(0～50％etoac/石油醚梯度的洗脱液，4g硅胶柱)纯化。将通过tlc(石油醚:etoac＝3:1，rf＝0.3)发现含有产物的所有级分合并并蒸发。然后将粗产物通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 50*30mm*5um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：47％-75％，11min)纯化。经lcms和1h nmr确认，获得呈白色固体的化合物n-(4,4-二甲基环己基)-5-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(50mg，172.80umol，51.88％产率，100％纯度)。
[0756]
lcms(esi)m/z 290.1[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,氯仿-d)10.39(br s,1h),8.51(s,1h),7.11(s,1h),6.80(s,1h),6.21(br d,j＝7.8hz,1h),4.03-3.95(m,1h),1.97-1.91(m,2h),1.56-1.46(m,4h),1.44-1.36(m,2h),0.98(s,6h)。
[0757]
实例85：mpl-130
[0758]
路线
[0759][0760]
5-溴-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-3ah-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0761][0762]
向5-溴-3ah-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(500mg，2.07mmol，1eq)于dmf(5ml)中的溶液中添加cdi(504.53mg，3.11mmol，1.5eq)，将混合物在30℃下搅拌0.5小时，然后添加(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-胺(476.88mg，3.11mmol，1.5eq)并将混合物在相同温度下搅拌另外的0.5小时。lcms显示出检测到期望的质量。将混合物逐滴添加到水(50ml)中并搅拌10min，过滤并将滤饼在减压下干燥以得到粗产物。获得呈白色固体的产物5-溴-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-3ah-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(750mg，1.79mmol，86.48％产率，90％纯度)。
[0763]
2-[[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]氨甲酰基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酸甲酯的合成
[0764][0765]
向5-溴-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(450mg，1.20mmol，1eq)于dmf(2ml)中的溶液中添加meoh(2ml)、pd(oac)2(26.85mg，119.59umol，0.1eq)、pph3(62.73mg，239.18umol，0.2eq)和tea(605.06mg，5.98mmol，832.27ul，5eq)。将混合物用co排空3次，并在3atm的一氧化碳下在80℃下搅拌108小时。lc-ms显示出检测到一个具有期望的质量的峰并且反应物6被完全消耗。将混合物过滤并将过滤物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物在不进行纯化的情况下直接用于下一步骤。获得呈棕色固体的粗产物2-[[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]氨甲酰基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酸甲酯(400mg，1.13mmol，94.11％产率)并且将所述粗产物在不纯化的情况下直接用于下一步骤。
[0766]
2-[[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]氨甲酰基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酸的合成
[0767][0768]
向2-[[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]氨甲酰基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酸甲酯(400mg，1.13mmol，1eq)于meoh(5ml)中的溶液中添加lioh(2m，4.26ml，7.56eq)(在水中)，将混合物在25℃下搅拌12小时。lc-ms显示出起始材料7被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将混合物在减压下浓缩以得到残余物，用etoac(20ml
×
2)萃取。将合并的无机层在减压下浓缩以得到残余物(2ml)。将残余物通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30 5u；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：30％-56％，11min)纯化。获得呈棕色固体的产物2-[[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]氨甲酰基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酸(5.2mg，14.70umol，1.31％产率，96.482％纯度)。
[0769]
lcms(esi)m/z 342.2[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.60(br s,1h),8.83(s,1h),8.75(br d,j＝8.3hz,1h),8.51(s,1h),7.46(s,1h),4.41(br t,j＝8.4hz,1h),2.45(br s,2h),2.10(br t,j＝7.2hz,1h),1.96(br s,1h),1.82(br t,j＝5.3hz,1h),1.73(br dd,j＝7.2,12.6hz,1h),1.25-1.20(m,4h),1.09-1.04(m,6h)。
[0770]
实例86和87：mpl-131和mpl-133
[0771]
路线
[0772][0773]
5-溴-n-(4,4-二甲基环己基)-3ah-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0774][0775]
向5-溴-3ah-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(500mg，2.07mmol，1eq)于dmf(5ml)中的溶液中添加cdi(504.53mg，3.11mmol，1.5eq)。将混合物在30℃下搅拌0.5小时。然后添加4,4-二甲基环己胺(395.87mg，3.11mmol，1.5eq)，并且将混合物在相同温度下搅拌另外的0.5小时。lcms显示出检测到期望的质量并且反应物1被消耗。将混合物在减压下浓缩以得到残余物，然后用水(30ml)稀释，用hcl(2m)酸化至ph＝5。将混合物过滤并将滤饼用10ml
×
3的
石油醚洗涤，在减压下干燥以得到产物。将粗产物在不纯化的情况下直接用于下一步骤。获得呈棕色固体的产物5-溴-n-(4,4-二甲基环己基)-3ah-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(550mg，1.56mmol，75.37％产率，99.563％纯度)。lcms(esi)m/z 350.0[m]
+
[0776]
2-[(4,4-二甲基环己基)氨甲酰基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酸酯的合成
[0777][0778]
向5-溴-n-(4,4-二甲基环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(550mg，1.57mmol，1eq)于dmf(3ml)中的溶液中添加meoh(3ml)、pd(oac)2(35.25mg，157.03umol，0.1eq)、pph3(82.37mg，314.06umol，0.2eq)和tea(794.49mg，7.85mmol，1.09ml，5eq)。将混合物用co排空3次，并在3atm的一氧化碳下在80℃下搅拌108小时。lc-ms显示出检测到一个具有期望的质量的峰并且反应物3被消耗。将混合物过滤并将过滤物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物在不进行纯化的情况下直接用于下一步骤。获得呈棕色固体的粗产物2-[(4,4-二甲基环己基)氨甲酰基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酸甲酯(500mg，1.52mmol，96.67％产率)并且将所述粗产物在不纯化的情况下直接用于下一步骤。lcms(esi)m/z 330.1[m+h]
+
[0779]
2-[(4,4-二甲基环己基)氨甲酰基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酸的合成
[0780][0781]
向2-[(4,4-二甲基环己基)氨甲酰基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酸甲酯(500mg，1.52mmol，1eq)(含有50mg的5-溴-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的粗产物)于meoh(5ml)中的溶液中添加lioh(2m，5.74ml，7.56eq)(在水中)。将混合物在25℃下搅拌12小时。lc-ms显示出起始材料4被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将混合物在减压下浓缩以得到残余物，用etoac(20ml
×
2)萃取，并将合并的无机层在减压下浓缩以得到残余物(2ml)。将残余物通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：27％-51％，11min)和prep-hplc(柱：phenomenex synergi c18 150*30mm*4um；流动相：[水(0.05％hcl)-acn]；b％：19％-49％，10min)纯化。获得呈白色固体的产物2-[(4,4-二甲基环己基)氨甲酰基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酸(5mg，15.84umol，1.04％产率，99.903％纯度)。纯度来自lcms，并且产物经h nmr确认。并且获得呈白色固体的产物2 2-[(4,4-二甲基环己基)氨甲酰基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酸(350mg，1.11mmol，73.11％产率)。
[0782]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝13.17(br s,1h),8.90-8.83(m,2h),8.71(s,1h),7.58(s,1h),3.78(br d,j＝7.4hz,1h),1.73-1.65(m,2h),1.63-1.51(m,2h),1.47-1.38(m,2h),1.35-1.24(m,2h),0.95(s,3h)。
[0783]
n2-(4,4-二甲基环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2,5-二甲酰胺的合成
[0784][0785]
向2-[(4,4-二甲基环己基)氨甲酰基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酸(80.00mg，253.67umol，1eq)于dmf(1.5ml)中的溶液中添加cdi(61.70mg，380.51umol，1.5eq)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时，然后添加nh3.h2o(44.45mg，380.51umol，48.85ul，1.5eq)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。lcms显示出反应被消耗并且检测到期望的质量。将混合物添加到水(15ml)中并搅拌5min，然后过滤并将滤饼在减压下干燥以得到粗产物。将粗产物通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 100*30mm*5um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：31％-54％，11min)纯化。获得呈白色固体的产物n2-(4,4-二甲基环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2,5-二甲酰胺(19.2mg，60.99umol，24.04％产率，99.872％纯度)。纯度来自lcms。产物经1h nmr确认。
[0786]
lcms(esi)m/z 315.2[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.33(s,1h),8.75(s,1h),8.55(d,j＝8.1hz,1h),8.35(s,1h),8.00(br d,j＝2.9hz,1h),7.44(br d,j＝2.6hz,1h),7.34(d,j＝1.2hz,1h),3.81-3.72(m,1h),1.67(br dd,j＝3.8,13.3hz,2h),1.61-1.50(m,2h),1.41(br d,j＝12.5hz,2h),1.33-1.24(m,2h),0.94(d,j＝11.6hz,6h)。
[0787]
实例88：mpl-132
[0788]
n2-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2,5-二甲酰胺的合成
[0789][0790]
向2-[[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]氨甲酰基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酸(100.00mg，292.91umol，1eq)于dmf(2ml)中的溶液中添加cdi(71.24mg，439.36umol，1.5eq)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时，然后添加nh3.h2o(51.33mg，439.36umol，56.41ul，1.5eq)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。lcms显示出反应被消耗并且检测到期望的质量。在不后处理的情况下将反应混合物通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：36％-63％，11min)纯化。获得呈白色固体的产物n2-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2,5-二甲酰胺(33.1mg，97.02umol，33.12％产率，99.783％纯度)。纯度来自lcms。产物经1h nmr确认。
[0791]
lcms(esi)m/z 341.2[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝8.77(s,1h),8.69(br d,j＝8.5hz,1h),8.40(s,1h),8.06(br s,1h),7.50(br s,1h),7.41(s,1h),4.46-4.35(m,1h),2.48-2.37(m,2h),2.16-2.06(m,1h),1.98-1.93(m,1h),1.82(t,j＝5.2hz,1h),1.72(ddd,j＝2.1,6.4,13.6hz,1h),1.25-1.20(m,4h),1.09-1.05(m,6h)。
[0792]
实例89：mpl-134
[0793]
5-氟-7-甲基-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0794][0795]
向5-氟-7-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(40mg，206.01umol，1eq)于dmf(1.5ml)中的溶液中添加cdi(50.11mg，309.02umol，1.5eq)，将混合物在30℃下搅拌0.5小时，然后添加(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-胺(47.36mg，309.02umol，1.5eq)并将混合物在相同温度下搅拌另外的0.5小时。lcms显示出检测到期望的质量。将混合物逐滴添加到水(15ml)中并搅拌10min，过滤并将滤饼在减压下干燥以得到粗产物。将残余物通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：51％-81％，11min)纯化。获得呈白色固体的产物5-氟-7-甲基-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(23.6mg，71.64umol，34.78％产率，100％纯度)。
[0796]
lcms(esi)m/z 330.2[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-δ6)＝12.05(s,1h),8.57(d,j＝8.6hz,1h),7.18(d,j＝1.7hz,1h),7.09(s,1h),4.39(br s,1h),2.68(s,3h),2.47-2.32(m,2h),2.08(s,1h),1.94(br d,j＝2.4hz,1h),1.86-1.79(m,1h),1.72(ddd,j＝2.0,6.5,13.6hz,1h),1.25-1.19(m,4h),1.07(t,j＝3.5hz,6h)。
[0797]
实例90：mpl-135
[0798]
n-(4,4-二甲基环己基)-5-氟-7-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0799][0800]
向5-氟-7-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(50mg，257.52umol，1eq)于dmf(1.5ml)中的溶液中添加cdi(62.63mg，386.27umol，1.5eq)。将混合物在30℃下搅拌0.5小时，然后添加4,4-二甲基环己胺(49.14mg，386.27umol，1.5eq)。将混合物在相同温度下搅拌另外的0.5小时。lcms显示出检测到期望的质量。将混合物逐滴添加到水(15ml)中并搅拌10min，过滤并将滤饼在减压下干燥以得到粗产物。获得呈白色固体的产物n-(4,4-二甲基环己基)-5-氟-7-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(56.6mg，186.57umol，72.45％产率，100％纯度)。
[0801]
lcms(esi)m/z 304.2[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-δ6)＝12.02(br s,1h),8.43(br d,j＝8.3hz,1h),7.14(s,1h),7.07(s,1h),3.82-3.67(m,1h),2.67(s,3h),1.72-1.63(m,2h),1.60-1.49(m,2h),1.45-1.37(m,2h),1.33-1.23(m,2h),0.94(d,j＝8.1hz,6h)。
[0802]
实例91：mpl-138
[0803]
路线
[0804][0805]
5-氯-4-氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶
[0806][0807]
向5-氯-4-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶(770mg，4.51mmol，1eq)于thf(10ml)中的溶液中添加nah(270.83mg，6.77mmol，60％纯度，1.5eq)。将混合物在0℃下搅拌10分钟。然后添加toscl(1.72g，9.03mmol，2eq)。将混合物在n2气氛下在25℃下搅拌12小时。tlc和lcms显示出起始材料被完全消耗。通过添加饱和nh4cl水溶液(20ml)将反应混合物淬灭。将混合物在减压下浓缩并用etoac(150ml)稀释，将有机相用盐水(50ml
×
3)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(0～10％etoac/石油醚梯度，20g硅胶柱)纯化。将所有级分合并并蒸发。获得呈黄色固体的化合物5-氯-4-氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(1.1g，3.32mmol，73.53％产率，98％纯度)。lcms(esi)m/z 324.9[m+h]
+
[0808]
5-氯-4-氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸
[0809][0810]
在n2气氛下在1小时内在-78℃下向5-氯-4-氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(1.1g，3.39mmol，1eq)于thf(15ml)中的溶液中添加lda(2m，2.54ml，1.5eq)。然后将混合物在co2(149.07mg，3.39mmol，1eq)下在-78℃下搅拌0.5小时。lcms和tlc显示出不存在起始材料并且检测到一个具有期望的质量的主峰。用饱和nh4cl水溶液(20ml)将反应淬灭，在减压下浓缩以去除thf，然后用hcl(2m)酸化至ph＝5，用etoac(20ml
×
3)萃取。将混合物通过硅藻土垫(celite pad)过滤，并且将滤饼浓缩以得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(10～25％etoac/石油醚梯度的洗脱液，20g硅胶柱)纯化。将通过tlc(石油醚:etoac＝
1:1，rf＝0.2)发现含有产物的所有级分合并并蒸发。获得呈白色固体的化合物5-氯-4-氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(0.98g，2.55mmol，75.32％产率，96％纯度)。lcms(esi)m/z 368.9[m+h]
+
[0811]
5-氯-4-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸
[0812][0813]
向5-氯-4-氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(560mg，1.52mmol，1eq)于naoh(2m，3.50ml，4.61eq)和thf(3ml)中的溶液中。将混合物在75℃下搅拌3小时。lcms显示出不存在起始材料并且存在主要的期望化合物。将混合物在减压下浓缩以得到残余物，然后用hcl(2m)酸化至ph＝5。将混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤饼浓缩以得到粗产物。将残余物在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。获得呈白色固体的化合物5-氯-4-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(240mg，1.12mmol，73.65％产率，100％纯度)。lcms(esi)m/z 215.0[m+h]
+
[0814]
5-氯-4-氟-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
[0815][0816]
向(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-胺(42.85mg，279.61umol，1.2eq)和cdi(75.56mg，466.02umol，2eq)的溶液中添加dmf(1ml)。将混合物在30℃下搅拌0.5小时，然后在n2气氛下添加5-氯-4-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(50mg，233.01umol，1eq)。将混合物在30℃下搅拌3小时。lcms显示出不存在起始材料并且存在主要的期望化合物。将混合物添加在水(10ml)中并搅拌10min。将混合物用etoac(15ml
×
3)萃取。将有机相用饱和盐水(4ml
×
3)洗涤。将混合物用无水na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗产物通过反相hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：55％-84％，11min)纯化。获得呈白色固体的化合物5-氯-4-氟-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(9.2mg，25.51umol，10.95％产率，97％纯度)。
[0817]
lcms(esi)m/z 350.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝1.02-1.10(m,1h)1.06(s,3h)1.19(br d,j＝9.54hz,1h)1.23(s,3h)1.71(br dd,j＝11.86,6.24hz,1h)1.81(br t,j＝5.01hz,1h)1.90-2.00(m,1h)2.08(br t,j＝7.34hz,1h)2.29-2.45(m,1h)2.29-2.45(m,1h)4.29-4.47(m,1h)7.42(s,1h)8.46(s,1h)8.70(br d,j＝8.56hz,1h)12.64(br s,1h)。
[0818]
实例92：mpl-139
[0819]
5-氯-n-(4,4-二甲基环己基)-4-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
[0820][0821]
向5-氯-4-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(40mg，186.41umol，1eq)和cdi(60.45mg，372.82umol，2eq)的溶液中添加dmf(1ml)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时，然后在n2气氛下添加4,4-二甲基环己胺(28.46mg，223.69umol，1.2eq)。将混合物在n2气氛下在25℃下搅拌3小时。lcms显示出起始材料被消耗并且无期望的产物。将混合物添加在水(10ml)中并搅拌10min。将混合物用etoac(15ml
×
3)萃取。将有机相用盐水(4ml
×
3)洗涤。将混合物用无水na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗产物通过反相hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：52％-77％，11min)纯化。获得呈白色固体的化合物5-氯-n-(4,4-二甲基环己基)-4-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(8.5mg，25.99umol，13.94％产率，99％纯度)。
[0822]
lcms(esi)m/z 324.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝1.00-1.12(m,6h)1.19(br d,j＝9.54hz,1h)1.23(s,3h)1.70(br dd,j＝12.10,6.48hz,1h)1.81(br t,j＝5.26hz,1h)1.94(br s,1h)2.07(br t,j＝7.21hz,1h)2.30-2.45(m,2h)2.45-2.55(m,31h)4.36(quin,j＝8.01hz,1h)4.28-4.45(m,1h)7.22(s,1h)8.48
[0823]
(s,1h)8.53(br d,j＝8.56hz,1h)12.54(br s,1h)。
[0824]
实例93：mpl-141
[0825]
n-(4,4-二甲基环己基)-4-氟-5-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0826][0827]
向4-氟-5-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(0.1g，515.03umol，1eq)于dmf(5ml，通过cah2干燥)中的溶液中添加cdi(100.21mg，618.04umol，1.2eq)。将混合物在20℃下搅拌0.5小时。然后添加4,4-二甲基环己胺(78.63mg，618.04umol，1.2eq)，并将混合物在20℃下搅拌1小时。lc-ms显示出反应物被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将反应混合物滴入到水(20ml)中。分离出呈白色固体的产物。过滤，将滤饼重新溶解在dmf(8ml)中，然后通过prep-hplc(fa条件，柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：30％-55％，11min)纯化。获得呈白色固体的化合物n-(4,4-二甲基环己基)-4-氟-5-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(18mg，59.33umol，11.52％产率，100％纯度)。
[0828]
lcms(esi)m/z 303.17[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝0.95(d,j＝10.68hz,6h)1.26-1.35(m,2h)1.43(br d,j＝12.36hz,2h)1.51-1.61(m,2h)1.69(br dd,j＝13.12,3.81hz,2h)2.49(d,j＝3.05hz,3h)3.72-3.81(m,1h)7.29(s,1h)8.53(br d,j＝7.93hz,1h)8.56(s,1h)12.38(br s,1h)。
actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：45％-70％，11min)纯化。获得呈白色固体的化合物n-(2,2-二氟螺[2.5]辛烷-6-基)-4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(7.2mg，21.16umol，7.58％产率，95％纯度)。
[0838]
lcms(esi)m/z 324.1[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝1.25(br t,j＝8.54hz,2h)1.37-1.62(m,4h)1.68-1.82(m,2h)1.89(br dd,j＝12.44,3.28hz,2h)3.83-3.98(m,1h)7.01(dd,j＝10.22,5.34hz,1h)7.27(d,j＝1.83hz,1h)8.32(dd,j＝8.32,5.42hz,1h)8.40(br d,j＝7.78hz,1h)12.48(br s,1h)。
[0839]
实例96：mpl-157
[0840]
n-(4,4-二甲基环己基)-5-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0841][0842]
向4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(30.39mg，168.69umol，1eq)于dmf(0.5ml)中的溶液中添加双环[3.2.1]辛烷-3-胺(30mg，185.56umol，1.1eq，hcl)、1-甲基咪唑(55.40mg，674.77umol，53.79ul，4eq)和[氯(二甲氨基)亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(61.53mg，219.30umol，1.3eq)。将混合物在30℃下搅拌2小时。lcms显示出不存在起始材料并且存在主要的期望化合物。将反应逐滴添加到h2o(20ml)中。存在大量沉淀，通过过滤器收集所述沉淀。将滤饼在etoac(20ml)中稀释，用无水mgso4干燥，过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过prep.hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：45％-74％，11min)纯化。获得呈白色固体的化合物n-(3-双环[3.2.1]辛基)-4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(10mg，34.36umol，20.37％产率，98.72％纯度)。
[0843]
lcms(esi)m/z 288.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)8.31(dd,j＝5.7,7.9hz,1h),7.18(s,1h),6.92(dd,j＝5.5,9.9hz,1h),4.34-4.22(m,1h),2.30(br s,2h),1.91-1.83(m,2h),1.78-1.65(m,4h),1.53-1.42(m,4h)。
[0844]
实例97：mpl-158
[0845]
4-氟-n-(4-氟-4-甲基-环己基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0846][0847]
向4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(100mg，555.14umol，1eq)于dmf(1ml)中的溶液中添加4-氟-4-甲基-环己胺(120.99mg，721.68umol，1.3eq，hcl)、1-甲基咪唑(227.88mg，2.78mmol，221.25ul，5eq)和[氯(二甲氨基)亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(233.64mg，832.71umol，1.5eq)。将混合物在30℃下搅拌2小时。lcms显示出不存在起始材料并且存在主要的期望化合物。将反应逐滴添加到h2o(20ml)中。存在大量沉淀，通过过滤
actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：31％-60％，11min)纯化。获得呈白色固体的化合物4-氯-n-螺[2.5]辛烷-6-基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(30mg，98.32umol，35.42％产率，99.56％纯度)。
[0858]
lcms(esi)m/z 304.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)8.74(s,1h),8.15(s,1h),7.33(s,1h),4.01-3.91(m,1h),1.98-1.93(m,2h),1.93-1.84(m,2h),1.67-1.58(m,2h),1.01(br d,j＝13.6hz,2h),0.37-0.33(m,2h),0.31-0.26(m,2h)。
[0859]
实例100：mpl-164
[0860]
4-氯-n-(1,1-二氟螺[2.5]辛烷-6-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0861][0862]
向4-氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(50mg，254.34umol，1eq)于dmf(1ml)中的溶液中添加cdi(49.49mg，305.20umol，1.2eq)。将混合物在30℃下搅拌0.5小时。添加2,2-二氟螺[2.5]辛烷-6-胺(60.32mg，305.20umol，1.2eq，hcl)。将混合物在n2下在30℃下搅拌1.5小时。lc-ms显示出反应物1被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将反应混合物添加到h2o(10ml)中并搅拌10min，然后用etoac(30ml
×
3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。获得呈白色固体的化合物4-氯-n-(2,2-二氟螺[2.5]辛烷-6-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(5.3mg，15.57umol，6.12％产率，99.833％纯度)。
[0863]
lcms(esi)m/z 340.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)＝8.72(s,1h),8.13(s,1h),7.31(s,1h),4.05-3.94(m,1h),2.03(br d,j＝9.0hz,2h),1.83(br t,j＝10.9hz,2h),1.69-1.45(m,4h),1.17-1.08(m,2h)。
[0864]
实例101：mpl-167
[0865]
4-氯-n-(4-氟-4-甲基-环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
[0866][0867]
向4-氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(100mg，508.67umol，1eq)于dmf(1ml)中的溶液中添加1-甲基咪唑(208.82mg，2.54mmol，202.74ul，5eq)、[氯(二甲氨基)亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(214.08mg，763.01umol，1.5eq)和4-氟-4-甲基-环己胺(110.86mg，661.27umol，1.3eq，hcl)。将混合物在25℃下搅拌12小时。lcms显示出不存在起始材料并且存在主要的期望化合物。将反应混合物添加到水(15ml)中，然后过滤，并且将滤饼用10ml的水洗涤，在真空下干燥以得到粗产物。将粗产物通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30 5u；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：28％-55％，11min)纯化。获得呈白色固体的产物4-氯-n-(4-氟-4-甲基-环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(20mg，
64.11umol，12.60％产率，99.3％纯度)。
[0868]
lcms(esi)m/z 310.1[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.61(br s,1h),8.76(s,1h),8.70(d,j＝8.2hz,0.3h),8.54(d,j＝7.6hz,0.7h),8.23(s,1h),7.41-7.38(m,1h),4.03-3.97(m,0.7h),3.88(br s,0.3h),1.89-1.83(m,3h),1.77-1.63(m,3h),1.63-1.54(m,2h),1.42(s,1h),1.38(s,1h),1.35(s,0.5h),1.30(s,0.5h)。
[0869]
实例102：mpl-169
[0870]
4-氯-n-(4,4-二甲基环己-2-烯-1-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
[0871][0872]
在n2气氛下向4-氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(50mg，254.34umol，1eq)于dmf(1ml)中的溶液中添加cdi(82.48mg，508.67umol，2eq)。将混合物在n2气氛下在30℃下搅拌0.5小时。然后添加4,4-二甲基环己-2-烯-1-胺(38.21mg，305.20umol，1.2eq)。将混合物在n2气氛下在30℃下搅拌2小时。lcms显示出不存在起始材料并且存在主要的期望化合物。将混合物添加在水(10ml)中并搅拌10min。将混合物用etoac(15ml
×
3)萃取。将混合物用无水na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗产物通过反相hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：65％-83％，9min)纯化。获得呈白色固体的化合物4-氯-n-(4,4-二甲基环己-2-烯-1-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(10.6mg，34.54umol，13.58％产率，99％纯度)。
[0873]
lcms(esi)m/z 304.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝0.95-1.10(m,6h)1.23(br s,1h)1.42-1.53(m,1h)1.56-1.75(m,2h)1.86(br d,j＝3.91hz,1h)4.49(br d,j＝5.62hz,1h)5.47(dd,j＝10.03,2.45hz,1h)5.55-5.61(m,1h)7.42(s,1h)8.18(s,1h)8.73(s,1h)8.78(br d,j＝8.07hz,1h)12.49(br s,1h)。
[0874]
实例103：mpl-170
[0875]
n-(4-双环[2.2.2]辛基)-4-氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0876][0877]
向4-氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(50mg，254.34umol，1eq)和双环[2.2.2]辛烷-4-胺(61.68mg，381.50umol，1.5eq，hcl)于dmf(1ml)中的溶液中添加hobt(51.55mg，381.50umol，1.5eq)和edci(73.13mg，381.50umol，1.5eq)、tea(77.21mg，763.01umol，106.20ul，3eq)，将混合物在n2下在25℃下搅拌4小时。lc-ms显示出起始材料1被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将混合物添加到水(15ml)中并搅拌10min，过滤并将滤饼在减压下干燥。获得呈白色固体的产物n-(4-双环[2.2.2]辛基)-4-氯-1h-吡咯并
[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(54.9mg，179.67umol，70.64％产率，99.417％纯度)。
[0878]
lcms(esi)m/z 304.0[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,甲醇-d4)＝12.34(br s,1h),8.71(s,1h),8.16(s,1h),7.96(s,1h),7.38(s,1h),2.01-1.89(m,6h),1.69-1.60(m,6h),1.58-1.52(m,1h)。
[0879]
实例104：mpl-174
[0880]
路线
[0881][0882]
3-溴-4-氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
[0883][0884]
在0℃下向3-溴-4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.50g，6.98mmol，1eq)和nah(837.12mg，20.93mmol，60％纯度，3eq)于thf(15ml)中的溶液中添加toscl(1.86g，9.77mmol，1.4eq)，将混合物在25℃下搅拌12小时。tlc和lcms显示出起始材料3被消耗并且检测到期望的质量。将反应混合物用etoac(100ml)稀释并用盐水(50ml
×
3)洗涤。将有机层经无水na2so4干燥并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/etoac＝1:0到3:1)纯化。获得呈棕色固体的产物3-溴-4-氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(1.8g，4.88mmol，69.89％产率)。
[0885]
4-氟-3-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸的合成
[0886][0887]
向3-溴-4-氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(400mg，1.08mmol，1eq)和甲基硼酸(648.52mg，10.83mmol，10eq)于dme(4.5ml)和h2o(0.5ml)中的溶液中添加na2co3(344.49mg，3.25mmol，3eq)、pd(dppf)cl2.ch2cl2(88.47mg，108.34umol，0.1eq)、甲基硼酸(648.52mg，10.83mmol，10eq)。将混合物在n2下在80℃下搅拌12小时。lcms显示出反应完成。将混合物在减压下浓缩以去除dme，并用水(100ml)稀释，然后用dcm(100ml
×
3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法
(sio2，石油醚/etoac＝1:0到1:1)纯化。获得呈白色固体的产物4-氟-3-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(1.18g，1.55mmol，143.15％产率，40％纯度)。
[0888]
4-氟-3-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸的合成
[0889][0890]
在n2下在-78℃下向4-氟-3-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(480mg，1.58mmol，1eq)于thf(6ml)中的溶液中添加lda(2m，1.18ml，1.5eq)，并将混合物在相同温度下搅拌1小时。然后添加co2(69.41mg，1.58mmol，1eq)，并将混合物在相同温度下搅拌0.5小时。lcms显示出检测到期望的产物。用饱和nh4cl水溶液(30ml)将反应淬灭，在减压下浓缩以去除thf。然后用hcl(2m)酸化至ph＝5。将混合物过滤并将滤饼用30ml
×
3的石油醚洗涤，在减压下干燥以得到产物。获得呈白色固体的产物4-氟-3-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(500mg，1.44mmol，91.01％产率)。
[0891]
4-氟-3-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸的合成
[0892][0893]
向4-氟-3-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(500mg，1.44mmol，1eq)于thf(3ml)中的溶液中添加naoh(2m，2.18ml，3.04eq)，将混合物在75℃下搅拌2小时。lcms显示出检测到期望的产物。将反应在减压下浓缩以去除thf，然后用hcl(2m)酸化至ph＝5。将混合物过滤并将滤饼用30ml
×
3的石油醚洗涤，在减压下干燥以得到产物。在浓缩之后将粗产物在不纯化的情况下直接用于下一步骤。获得呈棕色固体的产物4-氟-3-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(220mg，453.23umol，31.58％产率，40％纯度)。
[0894]
4-氟-3-甲基-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0895][0896]
向4-氟-3-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(220mg，1.13mmol，1eq)于dmf(3ml)中的溶液中添加cdi(275.59mg，1.70mmol，1.5eq)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时，然后添加(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-胺(260.49mg，1.70mmol，1.5eq)并将混合物在相同温度下搅拌0.5小时。lcms显示出反应物7被消耗并且检测到期望的质量。将残
余物在不进一步后处理的情况下通过prep—hplc(柱：ymc-actus triart c18 100*30mm*5um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：65％-88％，11min)纯化。获得呈白色固体的产物4-氟-3-甲基-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(37.6mg，113.48umol，10.02％产率，99.417％纯度)。
[0897]
lcms(esi)m/z 330.2[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)＝9.94(br s,1h),8.37(dd,j＝5.4,7.7hz,1h),6.80(dd,j＝5.4,10.6hz,1h),5.95(br d,j＝8.7hz,1h),4.59-4.45(m,1h),2.82-2.74(m,1h),2.72(s,3h),2.54-2.47(m,1h),2.09-2.01(m,1h),1.98-1.90(m,2h),1.69(ddd,j＝2.4,6.0,14.2hz,1h),1.28(s,3h),1.23(d,j＝7.2hz,3h),1.11(s,3h),0.94(d,j＝9.9hz,1h)。
[0898]
实例105：mpl-187
[0899]
4-氯-6-氧负离子基-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-鎓-2-甲酰胺的合成
[0900][0901]
向4-氯-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(90mg，271.22umol，1eq)和m-cpba(175.51mg，813.65umol，80％纯度，3eq)于dcm(3ml)中的溶液中。将混合物在30℃下搅拌24小时。lcms显示出大部分起始材料被消耗。将混合物用na2so3(10ml)稀释。将其用dcm:meoh(15ml
×
3，10:1)萃取。将有机层经无水na2so4干燥并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过prep-tlc(sio2，dcm:meoh＝10:1)纯化。获得呈白色固体的产物4-氯-6-氧负离子基-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-鎓-2-甲酰胺(10.4mg，29.90umol，11.02％产率，100％纯度)。纯度来自lcms并且产物经1h nmr确认。
[0902]
lcms(esi)m/z 348.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝12.23(br s,1h),8.63(br d,j＝8.3hz,1h),8.32(s,1h),8.17(d,j＝1.5hz,1h),7.39(s,1h),4.37(quin,j＝8.0hz,1h),2.44(br s,1h),2.38(br d,j＝6.8hz,1h),2.36-2.36(m,1h),2.07(br t,j＝7.2hz,1h),1.95(br s,1h),1.82(br t,j＝5.4hz,1h),1.69(br dd,j＝6.4,11.7hz,1h),1.23(s,4h),1.19(d,j＝9.5hz,1h),1.08-1.04(m,6h)。
[0903]
实例106：mpl-188
[0904]
4-氟-n-(1,7,7-三甲基降莰烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
[0905]
[0906]
向4-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(40mg，222.05umol，1eq)于dmf(1ml)中的溶液中添加cdi(43.21mg，266.47umol，1.2eq)。将混合物在30℃下搅拌0.5小时。添加1,7,7-三甲基降莰烷-2-胺(40.84mg，266.47umol，1.2eq)。将混合物在30℃下搅拌11.5小时。lcms显示出起始材料1被完全消耗。将反应混合物添加到水(20ml)中，过滤并将滤饼用10ml的水洗涤，在真空下干燥以得到产物。获得呈白色固体的产物4-氟-n-(1,7,7-三甲基降莰烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(19.9mg，63.10umol，28.42％产率，100％纯度)。
[0907]
lcms(esi)m/z 316.1[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝8.65(d,j＝2.7hz,1h),8.33(d,j＝8.4hz,1h),8.09(d,j＝2.0hz,1h),7.51(s,1h),4.43-4.37(m,1h),2.23-2.16(m,1h),1.78(ddd,j＝4.2,9.2,13.0hz,1h),1.71-1.64(m,2h),1.45-1.38(m,1h),1.26(br t,j＝12.7hz,1h),1.17(dd,j＝4.9,13.0hz,1h),0.97(s,3h),0.87(s,3h),0.78(s,3h)。
[0908]
实例107：mpl-189
[0909]
4-氯-n-(1,7,7-三甲基降莰烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0910][0911]
向4-氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(150mg，763.01umol，1eq)和cdi(148.46mg，915.61umol，1.2eq)于dmf(5ml)中的溶液中。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。添加1,7,7-三甲基降莰烷-2-胺(140.33mg，915.61umol，1.2eq)。将混合物在25℃下搅拌11.5小时。lcms显示出无起始材料。将反应混合物添加到水(20ml)中，过滤并将滤饼用10ml的水洗涤，在真空下干燥以得到产物。将残余物在ch3cn(5ml)和h2o(20ml)中稀释并然后冻干。获得呈白色固体的产物4-氯-n-(1,7,7-三甲基降莰烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(196.1mg，590.95umol，77.45％产率，100％纯度)。
[0912]
lcms(esi)m/z 332.2[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.44(br s,1h),8.73(s,1h),8.42(br d,j＝8.5hz,1h),8.19(s,1h),7.51(s,1h),4.45-4.37(m,1h),2.24-2.15(m,1h),1.78(ddd,j＝4.1,9.1,13.0hz,1h),1.74-1.65(m,2h),1.43(dt,j＝4.0,10.3hz,1h),1.27(br t,j＝11.6hz,1h),1.19(dd,j＝5.0,12.9hz,1h),0.97(s,3h),0.87(s,3h),0.78(s,3h)。
[0913]
实例108：mpl-191
[0914]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
[0915][0916]
向4-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(200mg，1.11mmol，1eq)和cdi(216.04mg，1.33mmol，1.2eq)于dmf(2ml)中的溶液中。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。添加1,1-二甲
基硅杂环己烷-4-胺(190.93mg，1.33mmol，1.2eq)。将混合物在25℃下搅拌11.5小时。lcms显示出无起始材料。将反应混合物添加到水(20ml)中。然后过滤并将滤饼用10ml的水洗涤，在真空下干燥以得到产物。将粗产物通过在100℃下从etoac(20ml)中重结晶来纯化以得到粗产物。将期望的产物通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：42％-70％，11min)纯化。将残余物在ch3cn(5ml)和h2o(20ml)中稀释，然后冻干以得到p2。获得呈白色固体的产物n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(54.9mg，177.06umol，15.95％产率，98.5％纯度)。获得呈白色固体的产物2n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(40mg，121.80umol，10.97％产率，93.0％纯度)。
[0917]
lcms(esi)m/z 306.1[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.43(br s,1h),8.64(d,j＝2.4hz,1h),8.53(br d,j＝8.1hz,1h),8.08(d,j＝1.5hz,1h),7.32(s,1h),3.74(dt,j＝8.5,11.1hz,1h),2.01(br d,j＝9.5hz,2h),1.66-1.54(m,2h),0.78(br d,j＝14.5hz,2h),0.62(dt,j＝4.7,14.1hz,2h),0.09(s,3h),0.04(s,3h)。
[0918]
实例109：mpl-192
[0919]
4-氯-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0920][0921]
向4-氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(150mg，763.01umol，1eq)于dmf(4ml)中的溶液中添加cdi(160.84mg，991.91umol，1.3eq)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。然后添加1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(142.14mg，991.91umol，1.3eq)。将混合物在30℃下搅拌11.5小时。lcms显示出不存在起始材料。将反应逐滴添加到h2o(20ml)中。存在大量沉淀，通过过滤器收集所述沉淀。将滤饼用etoac(30ml)稀释，用无水mgso4干燥，过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物在ch3cn(5ml)和h2o(20ml)中稀释，在不进一步纯化的情况下冻干。获得呈白色固体的化合物4-氯-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(116.2mg，342.06umol，44.83％产率，94.75％纯度)。
[0922]
lcms(esi),m/z 322.1[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ＝10.78(br s,1h),8.85(s,1h),8.32-8.28(m,1h),6.93(d,j＝1.5hz,1h),6.28(br d,j＝7.9hz,1h),4.04-3.95(m,1h),2.28-2.21(m,2h),1.70-1.63(m,2h),1.29-1.25(m,1h),0.89-0.71(m,4h),0.10(d,j＝16.5hz,6h)。
[0923]
实例110：mpl-194
[0924]
4-氟-6-甲基-n-(1,7,7-三甲基降莰烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0925][0926]
向4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(100mg，515.03umol，1eq)于dmf(0.5ml)中的溶液中添加cdi(108.57mg，669.54umol，1.3eq)。将混合物在15℃下搅拌0.5小时。添加1,7,7-三甲基降莰烷-2-胺(102.62mg，669.54umol，1.3eq)，并将混合物在15℃下搅拌1.5小时。lcms显示出不存在起始材料并且存在主要的期望化合物。将反应逐滴添加到h2o(20ml)中。存在大量沉淀，通过过滤器收集所述沉淀。将滤饼在ch3cn(5ml)和h2o(20ml)中稀释，然后冻干。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚:etoac＝3:1到2:1)纯化。根据lcms，将产物在ch3cn(5ml)中稀释并置于超声波下2小时。存在大量沉淀，通过过滤器收集所述沉淀。将滤饼在ch3cn(5ml)和h2o(20ml)中稀释，然后冻干。将4-氟-6-甲基-n-(1,7,7-三甲基降莰烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(100mg，303.57umol，1eq)在ch3cn(10ml)中稀释并置于超声波下2小时。存在大量沉淀，通过过滤器收集所述沉淀。将滤饼在ch3cn(5ml)和h2o(20ml)中稀释，然后冻干。获得呈白色固体的化合物4-氟-6-甲基-n-(1,7,7-三甲基降莰烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(65mg，196.34umol，64.68％产率，99.50％纯度)。
[0927]
lcms(esi)m/z 330.1[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,氯仿-d)9.57(br s,1h),6.84(s,1h),6.72(d,j＝10.5hz,1h),6.16(br d,j＝8.5hz,1h),4.49-4.42(m,1h),2.64-2.61(m,3h),2.50-2.42(m,1h),1.84(tdd,j＝3.9,8.4,16.4hz,1h),1.74(t,j＝4.5hz,1h),1.58(ddd,j＝4.4,9.4,13.9hz,2h),1.52-1.45(m,1h),1.30-1.23(m,1h),1.00(s,3h),0.92(s,3h),0.89(s,3h)。
[0928]
实例111：mpl-195
[0929]
4-氯-6-甲基-n-(1,7,7-三甲基降莰烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0930][0931]
向4-氯-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(0.3g，1.42mmol，1eq)于dmf(5ml)(通过cah2干燥)中的溶液中添加cdi(277.16mg，1.71mmol，1.2eq)。将混合物在15℃下搅拌0.5小时。然后添加1,7,7-三甲基降莰烷-2-胺(261.97mg，1.71mmol，1.2eq)，将混合物在30℃下搅拌另外的12小时。lcms显示出反应物3被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将反应混合物滴入到水(30ml)中；分离出呈白色固体的产物。过滤，将滤饼用水(10ml
×
2)洗涤以得到粗产物，所述粗产物通过快速硅胶色谱法(4g
硅胶快速柱，在18/min下的0～30％etoac/石油醚梯度的洗脱液)纯化。将通过tlc(石油醚:etoac＝2:1，rf＝0.5)发现含有产物的所有级分合并并在减压下浓缩以得到呈浅黄色固体的4-氯-6-甲基-n-(1,7,7-三甲基降莰烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(297mg，854.35umol，59.98％产率，99.492％纯度)。
[0932]
lcms(esi)m/z 346.1[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.29(s,1h),8.14(d,j＝8.61hz,1h),7.32(d,j＝2.35hz,1h),7.16(s,1h),4.37(br s,1h),2.51-2.54(m,3h),2.18(br t,j＝11.74hz,1h),1.72-1.83(m,1h),1.62-1.72(m,2h),1.37-1.45(m,1h),1.21-1.29(m,1h),1.14(dd,j＝12.72,4.89hz,1h),0.95(s,3h),0.85(s,3h),0.76(s,3h)。
[0933]
实例112：mpl-196
[0934]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-氟-4-甲氧基-1h-吲哚-2-甲酰胺
[0935][0936]
向6-氟-4-甲氧基-1h-吲哚-2-甲酸(160mg，764.91umol，1eq)和cdi(148.84mg，917.90umol，1.2eq)于dmf(2ml)中的溶液中。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。添加1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(131.54mg，917.90umol，1.2eq)。将混合物在25℃下搅拌11.5小时。lcms显示出无起始材料。tlc显示出观察到一个斑点。将反应混合物添加到水(20ml)中，过滤并将滤饼用10ml的水洗涤，在真空下干燥以得到产物。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/etoac＝1:0到10:1)纯化。将残余物在ch3cn(5ml)和h2o(20ml)中稀释，然后冻干。获得呈白色固体的产物n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-氟-4-甲氧基-1h-吲哚-2-甲酰胺(141.9mg，421.30umol，55.08％产率，99.3％纯度)。
[0937]
lcms(esi)m/z 335.2[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝11.57(s,1h),8.13(d,j＝8.1hz,1h),7.22(d,j＝1.7hz,1h),6.71(dd,j＝1.3,9.5hz,1h),6.45(dd,j＝1.8,12.1hz,1h),3.88(s,3h),3.75-3.64(m,1h),2.00-1.92(m,2h),1.62-1.52(m,2h),0.76(br d,j＝14.5hz,2h),0.59(dt,j＝4.7,14.2hz,2h),0.08(s,3h),0.03(s,3h)。
[0938]
实例113：mpl-202
[0939]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
[0940][0941]
向4-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(200mg，1.04mmol，1eq)和cdi(202.51mg，1.25mmol，1.2eq)于dmf(2ml)中的溶液中。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。添加1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(178.97mg，1.25mmol，1.2eq)。将混合物在25℃下搅拌11.5小时。lcms显示出无起始材料。将反应混合物添加到水(20ml)中。然后过滤并将滤饼用10ml的水洗涤，在真空下干燥以得到产物。将残余物在ch3cn(5ml)和h2o(20ml)中稀释，然后冻
干。获得呈黄色固体的产物n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(137.3mg，407.41umol，39.15％产率，94.2％纯度)。
[0942]
lcms(esi)m/z 318.2[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.02(br s,1h),8.43(s,1h),8.37(d,j＝8.2hz,1h),7.79(s,1h),7.28(s,1h),3.97(s,3h),3.77-3.67(m,1h),2.05-1.95(m,2h),1.66-1.54(m,2h),0.77(br d,j＝14.5hz,2h),0.61(dt,j＝4.6,14.1hz,2h),0.09(s,3h),0.03(s,3h)。
[0943]
实例116：mpl-208
[0944]
4-氯-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0945][0946]
向4-氯-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(330mg，1.57mmol，1eq)于dmf(5ml)中的溶液中添加cdi(330.28mg，2.04mmol，1.3eq)。将混合物在10℃下搅拌0.5小时。然后添加1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(291.89mg，2.04mmol，1.3eq)。将混合物在30℃下搅拌另外的1小时。lcms显示出反应物1被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将反应混合物滴入到水(50ml)中，过滤以得到粗产物，将所述粗产物重新溶解在dmf(5ml)中，过滤。将滤液通过prep-hplc(柱：phenomenex synergi c18 150*30mm*4um；流动相：[水(0.05％hcl)-acn]；b％：53％-83％，10min)纯化。获得呈白色固体的化合物4-氯-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(110mg，327.48umol，20.90％产率，100％纯度)。
[0947]
lcms(esi)m/z 336.1[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.20(br s,1h),8.26(d,j＝8.09hz,1h),7.10(d,j＝1.98hz,1h),7.08(s,1h),3.61(td,j＝11.22,8.09hz,1h),2.44(s,3h),1.84-1.94(m,2h),1.45-1.56(m,2h),0.69(br d,j＝14.50hz,2h),0.52(td,j＝14.08,4.81hz,2h),0.00(s,3h)-0.05(s,3h)。
[0948]
实例117：mpl-215
[0949]
4-氰基-n-[(1r,2r,3s,5r)-2-羟基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0950][0951]
向4-氰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(100mg，534.32umol，1eq)和cdi(112.63mg，694.61umol，1.3eq)于dmf(1.5ml)中的溶液中。将混合物在30℃下搅拌0.5小时。然后添加(1r,2r,3s,5r)-3-氨基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-2-醇(117.57mg，694.61umol，1.3eq)。将混合物在30℃下搅拌11.5小时。lc-ms显示出大部分起始材料被消耗。将反应混
合物添加到水(20ml)中，然后过滤，并且将滤饼用10ml的水洗涤，在真空下干燥以得到产物。将残余物在ch3cn(5ml)和h2o(20ml)中稀释，然后冻干。获得呈白色固体的产物4-氰基-n-[(1r,2r,3s,5r)-2-羟基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(58.3mg，159.32umol，29.82％产率，92.478％纯度)。
[0952]
lcms(esi)m/z 321.2[m-oh-]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝12.89(br s,1h),8.54-8.50(m,1h),8.23(br d,j＝9.0hz,1h),7.64(d,j＝4.9hz,1h),7.49(s,1h),4.62-4.49(m,2h),2.27(br t,j＝11.1hz,1h),2.17-2.09(m,1h),1.90(br d,j＝5.6hz,2h),1.75-1.61(m,2h),1.27(s,3h),1.23(s,3h),1.07(s,3h)。
[0953]
实例118：mpl-126
[0954]
5-氯-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0955][0956]
向5-氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(80mg，406.94umol，1eq)于dmf(2.0ml)中的溶液中添加cdi(92.38mg，569.71umol，1.4eq)，并在30℃下搅拌1小时。然后，向上述溶液中添加(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-胺(106.03mg，691.79umol，1.7eq)，并在30℃下搅拌2小时。lcms显示出起始材料被完全消耗并且检测到期望的质量。将混合物添加到水(10ml)中并用etoac(15ml
×
3)萃取。将有机相用水(10ml
×
3)和盐水(10ml
×
3)洗涤，经na2so4干燥并过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，dcm:meoh＝1/0到200:1)纯化。获得呈白色固体的化合物5-氯-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(62.4mg，187.50umol，46.08％产率，99.7％纯度)。
[0957]
lcms(esi)m/z 332.2[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.26(s,1h),8.67(br d,j＝8.4hz,1h),8.58(s,1h),7.78(s,1h),7.25(s,1h),4.40(td,j＝7.9,16.4hz,1h),2.47-2.34(m,2h),2.10(quin,j＝6.9hz,1h),1.96(br s,1h),1.82(br t,j＝5.6hz,1h),1.72(br dd,j＝6.4,12.2hz,1h),1.26-1.19(m,4h),1.10-1.03(m,6h)。
[0958]
实例119：mpl-069
[0959]
5-氯-n-(4,4-二甲基环己基)-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0960][0961]
向5-氯-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(80mg，349.95umol，1eq)于dmf(1ml)中的溶液中添加cdi(85.12mg，524.92umol，1.5eq)。将混合物在25℃下搅拌0.5小
时。然后添加4,4-二甲基环己胺(66.78mg，524.92umol，1.5eq)，并将混合物在25℃下搅拌0.5小时。lcms显示出反应被消耗并且检测到期望的质量。将混合物在不后处理的情况下通过prep-hplc纯化。将残余物通过prep-hplc(柱：boston green ods 150*30 5u；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：65％-85％，10min)纯化以得到白色固体(25mg)并通过sfc(柱：daicel chiralcel od-h(250mm*30mm，5um)；流动相：[0.1％nh3h2o etoh]；b％：25％-25％，min)(sfc(t＝7.717min)进一步纯化。获得呈白色固体的产物5-氯-n-(4,4-二甲基环己基)-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(12.5mg，36.95umol，10.56％产率，99.854％纯度)。
[0962]
lcms(esi)m/z 334.2[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.50(br s,1h),8.32(d,j＝8.2hz,1h),7.22(s,1h),3.79-3.66(m,1h),2.62(s,3h),1.67(br dd,j＝3.5,12.9hz,2h),1.58-1.46(m,2h),1.44-1.37(m,2h),1.31-1.23(m,2h),0.93(d,j＝7.8hz,6h)。
[0963]
实例120：mpl-207
[0964]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0965][0966]
向4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(150mg，772.55umol，1eq)于dmf(0.5ml)中的溶液中添加cdi(150.32mg，927.06umol，1.2eq)。将混合物在15℃下搅拌0.5小时。添加1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(132.85mg，927.06umol，1.2eq)，并将混合物在15℃下搅拌1.5小时。lcms显示出不存在起始材料并且存在主要的期望化合物。将反应逐滴添加到h2o(20ml)中。存在大量沉淀，通过过滤器收集所述沉淀。将滤饼在ch3cn(5ml)和h2o(20ml)中稀释，然后冻干。将粗产物通过硅胶柱色谱法(0～50％etoac/石油醚梯度的洗脱液，4g硅胶柱)纯化。将通过tlc(石油醚:etoac＝2:1，rf＝0.3)发现含有产物的所有级分合并并蒸发。经lcms和1h nmr确认，获得呈白色固体的化合物n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(110mg，341.52umol，44.21％产率，99.18％纯度)。
[0967]
lcms(esi)m/z 320.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)＝9.82(br s,1h),6.74(s,1h),6.67(d,j＝10.5hz,1h),6.03(br d,j＝8.1hz,1h),3.91-3.81(m,1h),2.59(s,3h),2.13(td,j＝3.3,9.2hz,2h),1.60-1.46(m,2h),0.79-0.61(m,4h),0.04(s,3h),0.00(s,3h)。
[0968]
实例121：mpl-237
[0969]
路线
[0970][0971]
(4,6-二氯吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三异丙基-硅烷的合成
[0972][0973]
在n2下在0℃下向nah(522.92mg，13.07mmol，60％纯度，3eq)于5ml thf中的溶液中添加4,6-二氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.815g，4.36mmol，1eq)于10ml thf中的溶液，然后在n2下在0℃下添加tipscl(1.26g，6.54mmol，1.40ml，1.5eq)。在n2气氛下在10℃下将混合物搅拌12小时。tlc(石油醚:etoac＝1:0)显示出不存在起始材料。通过在0℃下添加饱和nh4cl水溶液(10ml)来将反应混合物淬灭，然后用etoac(20ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚:etoac＝1:0)纯化。获得呈白色油状物的产物(4,6-二氯吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三异丙基-硅烷(1.17g，3.25mmol，74.54％产率，95％纯度)。
[0974]
(4,6-二氯-5-氟-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三异丙基-硅烷的合成
[0975][0976]
在n2下在-78℃下将(4,6-二氯吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三异丙基-硅烷(1.1g，3.20mmol，1eq)于thf(10ml)中的溶液用s-buli(1.3m，5.42ml，2.2eq)逐滴处理。然后将反应搅拌30分钟。然后逐滴添加含nfsi(2.53g，8.01mmol，2.5eq)的thf(20ml)。将混合物在n2下在10℃下搅拌11.5小时。lcms显示出不存在起始材料。在0℃下用饱和nh4cl水溶液(20ml)将反应淬灭。将水相用etoac(50ml
×
3)萃取。将合并的己烷相经无水na2so4干燥并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚:etoac＝1:0)纯化。获得呈白色固体的(4,6-二氯-5-氟-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三异丙基-硅烷(0.942g，2.22mmol，69.17％产率，85％纯度)。
[0977]
4,6-二氯-5-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
[0978][0979]
向(4,6-二氯-5-氟-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三异丙基-硅烷(0.942g，2.61mmol，1eq)于thf(5ml)中的溶液中添加tbaf(1m，3.91ml，1.5eq)。将混合物在10℃下搅拌12小时。tlc(板1：石油醚:etoac＝1:0)显示出不存在起始材料。将混合物在减压下浓缩直至没有thf。将残余物用饱和盐水(50ml)洗涤。将水相用etoac(50ml
×
3)萃取，用无水na2so4干燥，过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚:etoac＝1:0到3:1)纯化。获得呈白色固体的化合物4,6-二氯-5-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(629mg，2.45mmol，94.15％产率，80％纯度)。
[0980]
4,6-二氯-5-氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
[0981][0982]
在n2下在0℃下向4,6-二氯-5-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(487mg，2.38mmol，1eq)于thf(10ml)中的溶液中添加nah(285.05mg，7.13mmol，60％纯度，3eq)和4-甲基苯磺酰氯(905.74mg，4.75mmol，2eq)。将混合物在10℃下搅拌12小时。
[0983]
tlc(石油醚:etoac＝5:1，rf＝0.6)显示出不存在起始材料并且存在主要的期望化合物。将反应在0℃下逐滴添加在饱和nh4cl水溶液(10ml)中。将水相用hcl(2m)调节到ph＝7。将混合物在压力下浓缩直至没有thf。将残余物用etoac(10ml
×
3)萃取。将合并的己烷相经无水na2so4干燥并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚:etoac＝1:0到10:1)纯化。获得呈白色固体的化合物4,6-二氯-5-氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(802mg，1.79mmol，75.19％产率，80％纯度)。
[0984]
5-氟-4,6-二甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
[0985][0986]
将4,6-二氯-5-氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(1g，2.23mmol，1eq)、甲基硼酸(1.33g，22.27mmol，10eq)和k2co3(923.45mg，6.68mmol，3eq)于dme(10ml)中的溶液用n2脱气3次。然后添加pd(dppf)cl2(162.96mg，222.72umol，0.1eq)，将混合物用n2脱气3次并在n2下在110℃下搅拌12小时。lcms显示出不存在起始材料并且存在主要的期望化合物。将反应混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物用etoac(50ml)稀释。将混合物用nacl
(50
×
2ml)洗涤。将合并相在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚:etoac＝1:0到1:1)纯化。获得呈白色固体的化合物5-氟-4,6-二甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(406mg，1.21mmol，54.40％产率，95％纯度)。获得呈白色固体的化合物5-氟-4,6-二甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(436mg，1.23mmol，55.34％产率，90％纯度)。
[0987]
5-氟-4,6-二甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸的合成
[0988][0989]
在n2下在-78℃下将5-氟-4,6-二甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(231mg，725.58umol，1eq)于thf(5ml)中的溶液用lda(2m，689.30ul，1.9eq)逐滴处理。将反应搅拌1.5小时。将混合物在co2(15psi)下在10℃下搅拌10.5小时。lcms显示出存在主要的期望化合物和少量起始材料(2％)。将残余物在不进一步后处理的情况下直接用于下一步骤。将残余物在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。获得呈白色固体的产物5-氟-4,6-二甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(262.93mg，粗制物)。lcms(esi),m/z 363.1[m+h]
+
。
[0990]
5-氟-4,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸的合成
[0991][0992]
向5-氟-4,6-二甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(262.93mg，725.57umol，1eq)的溶液。将混合物逐滴添加到naoh(4m，8ml，44.10eq)中直至ph＝12。将反应在30℃-70℃下搅拌2小时。lcms显示出存在主要起始材料。将混合物在70℃下搅拌12小时。lcms显示出不存在起始材料并且存在主要的期望化合物。将混合物在减压下浓缩直至没有thf。将残余物用hcl(2n)调节到ph 4，过滤。将滤饼转移到底部烧瓶。将残余物在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。获得呈白色固体的化合物5-氟-4,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(109mg，471.21umol，64.94％产率，90％纯度)。
[0993]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-5-氟-4,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[0994][0995]
向5-氟-4,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(109mg，523.56umol，1eq)于dmf(1ml)中的溶液中添加cdi(110.36mg，680.63umol，1.3eq)。将混合物在30℃下搅拌0.5小时。添加1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(97.54mg，680.63umol，1.3eq)，并将混合物在30℃
下搅拌2小时。lcms显示出存在主要的起始材料和期望的化合物。将反应逐滴添加到h2o(20ml)中。存在大量沉淀，通过过滤器收集所述沉淀。将滤饼在ch3cn(5ml)和h2o(20ml)中稀释，然后冻干。将粗产物通过制备型hplc(柱：ymc-actus triart c18 100*30mm*5um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：60％-85％，11min)纯化。经lcms和1h nmr确认，获得呈白色固体的化合物n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-5-氟-4,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(37.4mg，110.07umol，21.02％产率，98.14％纯度)。
[0996]
lcms(esi),m/z 334.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝7.13(s,1h),3.78(br t,j＝11.0hz,1h),2.52(d,j＝3.5hz,3h),2.49(d,j＝2.0hz,3h),2.13(br d,j＝9.4hz,2h),1.71-1.60(m,2h),0.87-0.80(m,2h),0.75-0.66(m,2h),0.12(s,3h),0.05(s,3h)。
[0997]
实例122：mpl-234
[0998]
路线
[0999][1000]
5-氯-2-甲基-吡啶-3-胺的合成
[1001][1002]
向2,5-二氯吡啶-3-胺(5g，30.67mmol，1eq)、甲基硼酸(2.75g，46.01mmol，1.5eq)、k3po4(19.53g，92.02mmol，3eq)于dme(45ml)和h2o(5ml)中的溶液中添加pd(dppf)cl2(2.24g，3.07mmol，0.1eq)，将混合物在n2下在120℃下搅拌12小时。lcms显示出混合物被完全消耗。将混合物过滤并将过滤物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚:etoac＝1:0到3:1)纯化。获得呈绿色固体的产物5-氯-2-甲基-吡啶-3-胺(2.3g，14.52mmol，47.33％产率，90％纯度)(lcms(esi)m/z 142.9[m+h]
+
)。
[1003]
5,6-二氯-2-甲基-吡啶-3-胺的合成
[1004]
[1005]
在n2下向5-氯-2-甲基-吡啶-3-胺(2.4g，16.83mmol，1eq)于nmp(25ml)中的溶液中添加ncs(2.36g，17.67mmol，1.05eq)，将混合物在80℃下搅拌2小时。tlc显示出反应物2被完全消耗。将混合物倒入到200ml冰水中并用etoac(2
×
200ml)萃取，干燥并蒸发。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚:etoac＝2:1)纯化。获得呈白色固体的产物5,6-二氯-2-甲基-吡啶-3-胺(2.1g，10.68mmol，63.43％产率，90％纯度)。
[1006]
n-(5,6-二氯-2-甲基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯的合成
[1007][1008]
将含5,6-二氯-2-甲基-吡啶-3-胺(1g，5.65mmol，1eq)的thf(10ml)添加到boc2o(1.85g，8.47mmol，1.95ml，1.5eq)中。然后将tea(1.71g，16.95mmol，2.36ml，3eq)和dmap(138.02mg，1.13mmol，0.2eq)添加到上述溶液中并在10℃下搅拌12小时。tlc指示检测到一个具有较大极性和较低极性的主要新斑点。将反应在减压下浓缩以去除溶剂。然后将残余物用etoac(20ml)溶解并通过h2o(20ml)洗涤，并通过盐水(20ml)洗涤。将有机相在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚:etoac＝1:0到10:1)纯化。获得呈白色固体的化合物n-(5,6-二氯-2-甲基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.95mmol，34.52％产率，90％纯度)。
[1009]
n-(5,6-二氯-4-碘-2-甲基-3-吡啶基)氨基甲酸乙基叔丁酯的合成
[1010][1011]
将含n-(5,6-二氯-2-甲基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.08mmol，1eq)和tmeda(251.57mg，2.16mmol，326.72ul，2eq)的thf(5ml)(干燥)冷却到-60℃。然后，在-60℃下向上述溶液中逐滴添加n-buli(2.5m，1.08ml，2.5eq)，并在-60℃下搅拌1小时。在-60℃下将含i2(412.10mg，1.62mmol，327.07ul，1.5eq)的干燥thf(5ml)逐滴添加到上述溶液中并在-60℃下搅拌1小时。lcms显示出检测到期望的质量。将反应通过饱和nh4cl(10ml)洗涤，通过饱和na2so3(10ml)洗涤。将混合物在减压下浓缩以去除溶剂。然后用etoac(10ml
×
2)萃取混合物。将有机相在减压下浓缩。获得呈黄色油状物的化合物n-(5,6-二氯-4-碘-2-甲基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(436mg，粗制物)。
[1012]
5,6-二氯-4-碘-2-甲基-吡啶-3-胺的合成
[1013][1014]
将含n-(5,6-二氯-4-碘-2-甲基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(436mg，1.08mmol，1eq)的hcl/meoh(4m，4ml，14.79eq)在10℃下搅拌30min。lcms显示出30％的期望的质量。然
后将反应添加到hcl/meoh(4m，2ml)中。tlc指示检测到一个具有较大极性的主要新斑点。将反应在减压下浓缩。将混合物通过饱和na2co3(25ml)洗涤并用etoac(20ml
×
2)萃取。将有机相在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚:etoac＝1:0到3:1)纯化。获得呈黄色固体的化合物5,6-二氯-4-碘-2-甲基-吡啶-3-胺(113mg，354.38，32.76％产率，95％纯度)。
[1015]
4,5-二氯-7-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸的合成
[1016][1017]
将5,6-二氯-4-碘-2-甲基-吡啶-3-胺(113mg，373.03umol，1eq)、2-氧代丙酸(65.70mg，746.05umol，52.56ul，2eq)、dabco(83.69mg，746.05umol，82.05ul，2eq)和pd(oac)2(16.75mg，74.61umol，0.2eq)于dmf(3ml)中的混合物在n2下在110℃下搅拌12小时。lcms显示出检测到期望的产物。将混合物在减压下浓缩以去除溶剂。将残余物用h2o(5ml)溶解并用6m hcl中和至ph＝3。然后形成沉淀物并将悬浮液过滤，并将滤饼用水(5ml)洗涤，收集并冻干。获得呈棕色固体的化合物4,5-二氯-7-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(90mg，348.89umol，93.53％产率，95％纯度)。lcms(esi),m/z244.9[m+h]
+
[1018]
4,5-二氯-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-7-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1019][1020]
将4,5-二氯-7-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(50mg，204.03umol，1eq)和cdi(39.70mg，244.84umol，1.2eq)于dmf(1.5ml)中的溶液在30℃下搅拌0.5小时。lcms显示出检测到期望的产物。将1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(34.96mg，243.97umol，1.2eq)添加到上述步骤的于dmf(0.5ml)中的溶液(60mg，203.30umol，1eq)中，在30℃下搅拌1小时。lcms显示出检测到期望的产物。混合物不后处理并通过prep-hplc纯化。将混合物通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 100*30mm*5um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：65％-88％，11min)纯化。获得呈白色固体的化合物4,5-二氯-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-7-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(9mg，24.30umol，11.95％产率，100％纯度)(lcms(esi),m/z 370.0[m+h]
+
)。
[1021]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.48(br s,1h),8.51(br d,j＝7.9hz,1h),7.19(s,1h),3.77-3.58(m,1h),2.61(s,3h),1.97-1.82(m,2h),1.67-1.39(m,2h),0.69(br d,j＝14.6hz,2h),0.53(dt,j＝4.7,14.1hz,2h),0.07-0.11(m,6h)。
[1022]
实例123：mpl-236
[1023]
路线
[1024][1025]
n-(6-氯-5-氟-2-甲基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯的合成
[1026][1027]
在0℃下向n-(5-氟-2-甲基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(1g，4.42mmol，1eq)于mecn(10ml)中的溶液中添加ncs(619.72mg，4.64mmol，1.05eq)。将混合物在65℃下搅拌16小时。tlc指示检测到一个具有较低极性的主要新斑点。将反应混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(12g硅胶快速柱，在30ml/min下的0～30％etoac/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈黄色固体的化合物n-(6-氯-5-氟-2-甲基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(600mg，2.19mmol，49.47％产率，95％纯度)。
[1028]
n-(6-氯-5-氟-4-碘-2-甲基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯的合成
[1029][1030]
向n-(6-氯-5-氟-2-甲基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(600mg，2.30mmol，1eq)于thf(10ml)中的溶液中添加tmeda(534.91mg，4.60mmol，694.68ul，2eq)。在-78℃下将混合物添加到n-buli(2.5m，1.84ml，2eq)中。将反应混合物在-78℃下搅拌0.5小时。然后，添加i2(1.17g，4.60mmol，927.23ul，2eq)于thf(5ml)中的溶液。然后将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。tlc指示检测到一个具有较大极性的主要新斑点。通过在-78℃下添加15ml饱和aq.nh4cl来将反应混合物淬灭，然后用20ml h2o稀释并用60ml etoac(20ml
×
3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(12g硅胶快速柱，在30ml/min下的0～25％etoac/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈黄色固体的化合物n-(6-氯-5-氟-4-碘-2-甲基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(870mg，2.03mmol，88.00％产率，90％纯度)(lcms m/z:386.9[m+h]
+
)。
[1031]
6-氯-5-氟-4-碘-2-甲基-吡啶-3-胺的合成
[1032][1033]
将n-(6-氯-5-氟-4-碘-2-甲基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.03mmol，1eq)于hcl/meoh(4m，10.00ml，38.66eq)中的混合物脱气并用n2吹扫3次，并且然后将混合物在n2气氛下在30℃下搅拌4小时。tlc指示检测到一个具有较大极性的主要新斑点。将反应混合物在减压下浓缩以得到残余物。将粗产物直接用于下一步骤。获得呈黄色固体的化合物6-氯-5-氟-4-碘-2-甲基-吡啶-3-胺(300mg，粗制物)。
[1034]
5-氯-4-氟-7-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸的合成
[1035][1036]
将6-氯-5-氟-4-碘-2-甲基-吡啶-3-胺(300mg，1.05mmol，1eq)、2-氧代丙酸(184.44mg，2.09mmol，147.55ul，2eq)、pd(oac)2(47.02mg，209.44umol，0.2eq)、dabco(234.94mg，2.09mmol，230.33ul，2eq)于dmf(8ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次，并且然后将混合物在n2气氛下在110℃下搅拌12小时。lc-ms指示检测到期望的质量。将反应混合物用10ml h2o稀释，并用30ml etoac(10ml
×
3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过prep-hplc(柱：phenomenex synergi c18 150
×
30mm
×
4um；流动相：[水(0.05％hcl)-acn]；b％：28％-48％，10min)纯化。获得呈棕色固体的化合物5-氯-4-氟-7-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(110mg，481.17umol，45.95％产率)。
[1037]
5-氯-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-氟-7-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1038][1039]
向5-氯-4-氟-7-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(50mg，218.72umol，1eq)于dmf(1ml)中的溶液中添加cdi(53.20mg，328.07umol，1.5eq)。将混合物在25℃下搅拌2小时。然后向反应混合物中添加1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(47.01mg，328.07umol，1.5eq)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。lc-ms指示检测到期望的质量。将反应混合物滴入到水中并将产物溶出，过滤并干燥。将残余物通过快速硅胶色谱法(12g硅胶快速柱，在35ml/min下的0～40％etoac/石油醚梯度的洗脱液)纯化。获得呈白色固体的化合物5-氯-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-氟-7-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲
酰胺(21.1mg，58.29umol，26.65％产率，97.759％纯度)(lcms m/z:354.0[m+h]
+
)。
[1040]1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝7.20(s,1h),3.80(br t,j＝11.2hz,1h),2.70(s,3h),2.09-2.20(m,2h),1.61-1.74(m,2h),0.80-0.90(m,2h),0.64-0.77(m,2h),0.12(s,3h),0.05(s,3h)。
[1041]
实例124：mpl-230
[1042]
路线
[1043][1044]
4,5-二氯-6-甲基-吡啶-2-胺的合成
[1045][1046]
在n2下在-20℃下向4-氯-6-甲基-吡啶-2-胺(2.40g，16.83mmol，1eq)于mecn(25ml)中的溶液中分批添加ncs(2.36g，17.67mmol，1.05eq)，然后使温度升至20℃并将混合物在相同条件下搅拌12小时。tlc显示出反应物1被消耗。通过添加水(30ml)来将反应淬灭。然后用etoac(3
×
50ml)萃取，将有机层经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/etoac＝1:0到5:1)纯化。获得棕色固体的产物4,5-二氯-6-甲基-吡啶-2-胺(1.4g，7.12mmol，42.29％产率，90％纯度)。
[1047]
4,5-二氯-3-碘-6-甲基-吡啶-2-胺的合成
[1048][1049]
在n2下向4,5-二氯-6-甲基-吡啶-2-胺(1.4g，7.91mmol，1eq)于dmf(15ml)中的溶液中添加nis(3.56g，15.82mmol，2eq)。将混合物在80℃以下搅拌12小时。lcms和tlc显示出反应物2被消耗。将混合物添加到水(150ml)中并过滤，将滤饼通过etoac溶解并将过滤物用etoac(3
×
50ml)萃取。将合并的有机相干燥并蒸发。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/etoac＝1:0到5:1)纯化。获得橙色固体的产物4,5-二氯-3-碘-6-甲基-吡啶-2-胺(1.3g，
3.00mmol，37.99％产率，70％纯度)。
[1050]
4,5-二氯-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸的合成
[1051][1052]
向4,5-二氯-3-碘-6-甲基-吡啶-2-胺(800mg，2.64mmol，1eq)于dmf(15ml)中的溶液中添加2-氧代丙酸乙酯(657.10mg，3.96mmol，625.81ul，1.5eq)、dabco(592.48mg，5.28mmol，580.86ul，2eq)和pd(oac)2(118.58mg，528.18umol，0.2eq)。将混合物在n2下在115℃下搅拌4小时。lcms显示出反应物3被消耗并且检测到期望的质量。将混合物在减压下浓缩以去除溶剂，然后用naoh(2m，20ml)溶解，过滤并将过滤器用hcl(6m)酸化至ph＝4，过滤以得到粗产物。将粗产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。获得呈棕色固体的粗产物4,5-二氯-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(250mg，816.12umol，30.90％产率，80％纯度)(lcms(esi)m/z 227[m-h2o]
+
)。
[1053]
4,5-二氯-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1054][1055]
向4,5-二氯-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(100mg，408.06umol，1eq)于dmf(1.5ml)中的溶液中添加cdi(99.25mg，612.09umol，1.5eq)，将混合物在30℃下搅拌0.5小时，然后添加1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(87.71mg，612.09umol，1.5eq)，然后将混合物在30℃下搅拌0.5小时。lcms显示出反应物5被完全消耗并且检测到期望的质量。将混合物添加到水(15ml)中并搅拌10min，过滤并将滤饼在减压下干燥。将粗产物通过prep-hplc(柱：phenomenex synergi c18 150*30mm*4um；流动相：[水(0.05％hcl)-acn]；b％：70％-90％，10min)纯化。获得棕色固体的产物4,5-二氯-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(21.6mg，57.82umol，14.17％产率，99.137％纯度)(lcms(esi)m/z 370.0[m+h]
+
)。
[1056]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝12.49(s,1h),8.39(d,j＝7.8hz,1h),7.19(d,j＝2.0hz,1h),3.70(br s,1h),2.63(s,3h),1.96(br s,2h),1.65-1.50(m,2h),0.76(br d,j＝14.9hz,2h),0.65-0.54(m,2h),0.07(s,3h),0.02(s,3h)。
[1057]
实例125：mpl-239
[1058]
路线
[1059][1060]
5-氯-4,6-二甲基-吡啶-2-胺
[1061][1062]
在0℃下向4,6-二甲基吡啶-2-胺(4g，32.74mmol，1eq)于ch3cn(40ml)中的溶液中添加ncs(4.59g，34.38mmol，1.05eq)。将混合物在10℃下搅拌12小时。lc-ms显示出起始材料被完全消耗。将反应混合物在减压下浓缩并用dcm(30ml)稀释并用水(30ml
×
3)洗涤。将有机层经无水na2so4干燥并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚:etoac＝1:0到3:1)纯化。获得呈黄色固体的产物5-氯-4,6-二甲基-吡啶-2-胺(3.3g，18.96mmol，57.92％产率，90％纯度)(lcms(esi)m/z 305.1[m+h]
+
)。
[1063]
5-氯-3-碘-4,6-二甲基-吡啶-2-胺
[1064][1065]
在0℃下向5-氯-4,6-二甲基-吡啶-2-胺(3.3g，21.07mmol，1eq)于dmf(30ml)中的溶液中添加nis(11.85g，52.68mmol，2.5eq)。然后将混合物在10℃下搅拌12小时。lcms显示出剩余有起始材料。添加nis(3g)。将混合物在相同温度下搅拌12小时。lc-ms显示出起始材料被完全消耗。将混合物在减压下浓缩。然后将混合物用etoac(50ml)稀释。将其用3％licl水溶液(50ml
×
3)洗涤。将有机层经无水na2so4干燥并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚:etoac＝1:0到10:1)纯化。获得呈白色固体的产物5-氯-3-碘-4,6-二甲基-吡啶-2-胺(2.3g，7.73mmol，36.71％产率，95％纯度)(lcms(esi)m/z 349.1[m+h]
+
)。
[1066]
5-氯-4,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸
[1067][1068]
在n2下向5-氯-3-碘-4,6-二甲基-吡啶-2-胺(1g，3.54mmol，1eq)、2-氧代丙酸(498.74mg，5.66mmol，398.99ul，1.6eq)和dabco(794.12mg，7.08mmol，778.55ul，2eq)于dmf(15ml)中的溶液中添加pd(oac)2(397.35mg，1.77mmol，0.5eq)。将反应在115℃下搅拌4小时。lc-ms显示出起始材料被完全消耗。将反应混合物添加到水(120ml)中，用hcl(2m)酸化至ph＝4。将混合物过滤并将滤饼用10ml
×
3的石油醚洗涤，在减压下干燥以得到产物。将残余物用ch3cn(5ml)和h2o(20ml)稀释，然后冻干。获得呈黑色固体的产物5-氯-4,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(650mg，1.45mmol，40.87％产率，50％纯度)(lcms(esi)m/z 195.0[m+h]
+
)。
[1069]
5-氯-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺
[1070][1071]
向5-氯-4,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(100mg，445.15umol，1eq)于dmf(1ml)中的溶液中添加cdi(86.62mg，534.18umol，1.2eq)。然后将混合物在30℃下搅拌0.5小时。添加1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(76.55mg，534.18umol，1.2eq)。将混合物在30℃下搅拌11.5小时。lc-ms显示出起始材料被完全消耗。将反应混合物添加到水(20ml)中，过滤并将滤饼用10ml的水洗涤，在真空下干燥以得到产物。将粗产物用etoac(10ml)稀释。将残余物通过prep-tlc(sio2，石油醚:etoac＝2:1)纯化。将残余物在ch3cn(1ml)和h2o(10ml)中稀释，然后冻干。获得呈白色固体的产物5-氯-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(19.6mg，54.95umol，12.34％产率，98.105％纯度)(lcms(esi)m/z 350.0[m+h]
+
)。
[1072]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.02(s,1h),8.20(d,j＝8.1hz,1h),7.17(d,j＝1.8hz,1h),3.76-3.65(m,1h),2.58(s,3h),2.54(s,3h),2.03-1.95(m,2h),1.64-1.53(m,2h),0.77(br d,j＝14.5hz,2h),0.61(dt,j＝4.7,14.1hz,2h),0.09(s,3h),0.03(s,3h)。
[1073]
实例126：mpl-253
[1074]
4-氟-6-甲基-n-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1075][1076]
向4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(100mg，515.03umol，1eq)于dmf(1ml)中的溶液中添加5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-胺(137.79mg，669.54umol，1.3eq，hcl)。然后添加hobt(208.77mg，1.55mmol，3eq)和edci(296.20mg，1.55mmol，3eq)于dmf(1ml)中的溶液，随后添加tea(156.35mg，1.55mmol，215.06ul，3eq)。将混合物在30℃下搅拌2小时。lcms显示出存在主要的起始材料和期望的化合物。将反应逐滴添加到h2o(20ml)中。存在大量沉淀，通过过滤器收集所述沉淀。将滤饼在ch3cn(5ml)和h2o(20ml)中稀释，然后冻干。将残余物通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 100*30mm*5um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：60％-88％，11min)纯化。经lcms和1h nmr确认，获得呈黄色固体的化合物4-氟-6-甲基-n-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(30mg，85.78umol，16.66％产率，98.79％纯度)(lcms(esi)m/z 346.1[m+h]
+
)。
[1077]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ＝9.49(br s,1h),6.78(s,1h),6.73(d,j＝10.5hz,1h),6.04(br d,j＝7.9hz,1h),4.00-3.91(m,1h),2.64(s,3h),2.25(br dd,j＝4.6,7.8hz,2h),1.66-1.60(m,5h),1.66-1.60(m,1h),0.88-0.79(m,4h),0.63(br t,j＝7.2hz,2h),0.59(br t,j＝7.3hz,2h)。
[1078]
实例127：mpl-100
[1079]
4-(三氟甲基)-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1080][1081]
向4-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(100mg，434.51umol，1eq)于dmf(1ml)中的溶液中添加(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-胺(86.57mg，564.87umol，1.3eq)。然后添加hobt(176.13mg，1.30mmol，3eq)和edci(249.89mg，1.30mmol，3eq)于dmf(1ml)中的溶液，随后添加tea(131.90mg，1.30mmol，181.44ul，3eq)。将混合物在30℃下搅拌2小时。lcms显示出存在主要的起始材料和期望的化合物。将反应逐滴添加到h2o(20ml)中。存在大量沉淀，通过过滤器收集所述沉淀。将滤饼用etoac(30ml)稀释。将其用饱和aq.nahco3(10ml
×
2)、5％licl水溶液(10ml
×
2)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。在不进一步纯化的情况下移送残余物。经lcms和1h nmr确认，获得呈黄色固体的化合物4-(三氟甲基)-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(92.9mg，249.42umol，57.40％产率，98.10％纯度)(lcms(esi)m/z 366.1[m+h]
+
)。
[1082]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝9.03(s,1h),8.77(br s,1h),8.50(br s,1h),7.45(br s,1h),4.48-4.39(m,1h),2.17-2.06(m,2h),1.97(br s,1h),1.84(br s,1h),1.74(br dd,j＝6.3,12.9hz,1h),1.27-1.21(m,5h),1.10-1.06(m,6h)。
[1083]
实例128：mpl-254
[1084]
4-氟-n-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1085][1086]
向4-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(100mg，555.14umol，1eq)于dmf(1ml)中的溶液中添加5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-胺(125.67mg，610.65umol，1.1eq，hcl)。然后添加hobt(225.03mg，1.67mmol，3eq)和edci(319.26mg，1.67mmol，3eq)于dmf(1ml)中的溶液，随后添加tea(168.52mg，1.67mmol，231.81ul，3eq)。将混合物在30℃下搅拌2小时。lcms显示出存在主要的起始材料和期望的化合物。将反应逐滴添加到h2o(20ml)中。存在大量沉淀，通过过滤器收集所述沉淀。将滤饼在ch3cn(5ml)和h2o(20ml)中稀释，然后冻干。在不进一步纯化的情况下移送残余物。经lcms和1h nmr确认，获得呈灰色固体的化合物4-氟-n-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(135.7mg，387.58umol，69.82％产率，94.67％纯度)(lcms(esi)m/z 332.1[m+h]
+
)。
[1087]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.43(br s,1h),8.66(d,j＝2.6hz,1h),8.55(d,j＝8.1hz,1h),8.09(d,j＝1.8hz,1h),7.34(s,1h),3.85-3.74(m,1h),2.09(br d,j＝9.0hz,2h),1.67-1.55(m,6h),0.84-0.73(m,4h),0.63(br t,j＝6.7hz,2h),0.55(br t,j＝6.7hz,2h)。
[1088]
实例129：mpl-259
[1089]
4-氟-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1090][1091]
向4-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(100mg，555.14umol，1eq)于dmf(1ml)中的溶液中添加6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-胺(134.24mg，610.65umol，1.1eq，hcl)。然后添加hobt(225.03mg，1.67mmol，3eq)和edci(319.26mg，1.67mmol，3eq)于dmf(1ml)中的溶液，随后添加tea(168.52mg，1.67mmol，231.81ul，3eq)。将混合物在30℃下搅拌2小时。lcms显示出存在主要的起始材料和期望的化合物。将反应逐滴添加到h2o(20ml)中。存在大量沉淀，通过过滤器收集所述沉淀。将滤饼用etoac(30ml)稀释。将其用sta.aq.nahco3(10ml
×
2)、5％licl水溶液(10ml
×
2)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。在不进一步纯化的情况下移送残余物。经lcms和1h nmr确认，获得呈黄色固体的化合物4-氟-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(96.6mg，270.10umol，48.65％产率，96.60％纯度)(lcms(esi)m/z 346.1[m+h]
+
)。
[1092]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝8.65(d,j＝2.6hz,1h),8.55(br d,j＝8.2hz,1h),8.09(d,j＝1.7hz,1h),7.33(s,1h),3.81-3.71(m,1h),2.02(br d,j＝9.3hz,2h),1.69-1.58(m,6h),1.39(br s,2h),0.92(br d,j＝14.5hz,2h),0.74-0.68(m,2h),0.64-0.57(m,4h)。
[1093]
实例130：mpl-190
[1094]
4-(三氟甲基)-n-(1,7,7-三甲基降莰烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1095][1096]
向4-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(100mg，434.51umol，1eq)于dmf(1ml)中的溶液中添加1,7,7-三甲基降莰烷-2-胺(86.57mg，564.86umol，1.3eq)。然后添加hobt(176.13mg，1.30mmol，3eq)和edci(249.89mg，1.30mmol，3eq)于dmf(1ml)中的溶液，随后添加tea(131.90mg，1.30mmol，181.44ul，3eq)。将混合物在30℃下搅拌2小时。lcms显示出存在主要的起始材料和期望的化合物。将反应逐滴添加到h2o(20ml)中。存在大量沉淀，通过过滤器收集所述沉淀。将滤饼用etoac(30ml)稀释。将其用饱和aq.nahco3(10ml
×
2)、5％licl水溶液(10ml
×
2)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。在不进一步纯化的情况下移送残余物。经lcms和1h nmr确认，获得呈白色固体的化合物4-(三氟甲基)-n-(1,7,7-三甲基降莰烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(62.3mg，166.68umol，38.36％产率，97.76％纯度)(lcms(esi)m/z 366.1[m+h]
+
)。
[1097]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝12.62(br s,1h),9.00(s,1h),8.50-8.42(m,2h),7.51(br s,1h),4.42(br s,1h),2.21(br t,j＝11.7hz,1h),1.80-1.66(m,3h),1.47-1.38(m,1h),1.31-1.23(m,1h),1.18(dd,j＝4.9,13.1hz,1h),0.97(s,3h),0.87(s,3h),0.78(s,3h)。
[1098]
实例131：mpl-229
[1099]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4,5-二氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1100][1101]
向4,5-二氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(40mg，188.54umol，1eq)于dmf(1.5ml)中的溶液中添加cdi(33.63mg，207.40umol，1.1eq)。将混合物在30℃下搅拌0.5小时。然后添加1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(29.72mg，207.40umol，1.1eq)。将混合物在30℃下搅拌11.5小时。lcms显示出存在主要的期望化合物和少量起始材料。将反应逐滴添加
到h2o(20ml)中。存在大量沉淀，通过过滤器收集所述沉淀。将滤饼转移到底部烧瓶中。将粗产物通过prep-tlc(sio2，石油醚:etoac＝5:1)纯化。获得呈白色固体的化合物n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4,5-二氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(30mg，88.39umol，46.88％产率，99.423％纯度)(lcms(esi),m/z 338.0[m+h]
+
)。
[1102]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝9.55(br s,1h),6.80(s,1h),6.04(br d,j＝8.2hz,1h),3.91(br d,j＝8.2hz,1h),2.63(d,j＝3.1hz,3h),2.18(br d,j＝10.2hz,2h),1.59-1.53(m,2h),0.83-0.68(m,4h),0.10(s,3h),0.06(s,3h)。
[1103]
实例132：mpl-260
[1104]
4-氯-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1105][1106]
向4-氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(50mg，254.34umol，1eq)于dmf(1.5ml)中的溶液中添加cdi(49.49mg，305.20umol，1.2eq)。将混合物在30℃下搅拌0.5小时。然后添加6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-胺(55.96mg，305.20umol，1.2eq)。将混合物在30℃下搅拌11.5小时。tlc(石油醚:etoac＝5:1，rf＝0.5)显示出不存在起始材料并且检测到一个具有较高极性的主要新斑点。将反应逐滴添加到h2o(20ml)中。通过过滤器收集沉淀。将滤饼转移到底部烧瓶中。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚:etoac＝5:1)纯化。获得呈黄色固体的化合物4-氯-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(8.6mg，23.73umol，9.33％产率，99.880％纯度)(lcms(esi),m/z 362.0[m+h]
+
)。
[1107]
1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ＝10.82(br s,1h),8.85(s,1h),8.29(s,1h),6.93(s,1h),6.29(br d,j＝7.3hz,1h),4.01(br d,j＝8.2hz,1h),2.25(br d,j＝9.5hz,2h),1.76-1.64(m,6h),1.43(br s,2h),0.95(br d,j＝15.0hz,2h),0.79-0.69(m,4h),0.68-0.62(m,2h)。
[1108]
实例133：mpl-209
[1109]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-氟-3,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1110][1111]
向4-氟-3,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(60mg，288.20umol，1eq)于dmf(0.5ml)中的溶液中添加1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(53.69mg，374.66umol，1.3eq)。然后添加hobt(116.82mg，864.60umol，3eq)和edci(165.74mg，864.60umol，3eq)于dmf(0.5ml)中的溶液，随后添加tea(87.49mg，864.60umol，120.34ul，3eq)。将混合物在30℃下搅拌2小时。lcms显示出存在主要的起始材料和期望的化合物。将反应逐滴添加到h2o(20ml)中。存在大量沉淀，通过过滤器收集所述沉淀。将滤饼在ch3cn(5ml)和h2o(20ml)中稀
释，然后冻干。将粗产物通过硅胶柱色谱法(0～30％etoac/石油醚梯度的洗脱液，4g硅胶柱)纯化。将通过tlc(石油醚:etoac＝3:1，rf＝0.3)发现含有产物的所有级分合并并蒸发。经lcms和1h nmr确认，获得呈白色固体的化合物n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-氟-3,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(30mg，86.66umol，30.07％产率，96.33％纯度)(lcms(esi)m/z 334.1[m+h]
+
)。
[1112]1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝6.75(d,j＝11.3hz,1h),3.78(br t,j＝11.3hz,1h),2.62(s,3h),2.56(s,3h),2.17(br d,j＝12.9hz,2h),1.71-1.60(m,2h),0.88-0.80(m,2h),0.76-0.67(m,2h),0.12(s,3h),0.05(s,3h)。
[1113]
实例134：mpl-220
[1114]
5-氯-4-氟-n-[(1r,2r,3s,5r)-2-羟基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-3-基]-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1115][1116]
向5-氯-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(120mg，524.92umol，1eq)于dmf(1ml)中的溶液中添加(1r,2r,3s,5r)-3-氨基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-2-醇(115.50mg，682.39umol，1.3eq)。然后添加hobt(212.78mg，1.57mmol，3eq)和edci(301.88mg，1.57mmol，3eq)于dmf(1ml)中的溶液，随后添加tea(159.35mg，1.57mmol，219.19ul，3eq)。将混合物在30℃下搅拌2小时。lcms显示出存在起始材料和期望的化合物。将反应逐滴添加到h2o(20ml)中。存在大量沉淀，通过过滤器收集所述沉淀。将滤饼通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 100*30mm*5um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：51％-80％，11min)纯化。经lcms和1h nmr确认，获得呈黄色固体的化合物5-氯-4-氟-n-[(1r,2r,3s,5r)-2-羟基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-3-基]-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(11mg，28.74umol，5.48％产率，99.25％纯度)(lcms(esi)m/z 380.1[m+h]
+
)。1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ＝9.57(br s,1h),7.30(br d,j＝7.5hz,1h),6.88(d,j＝2.1hz,1h),4.55-4.49(m,1h),2.72(s,3h),2.72-2.66(m,1h),2.32-2.27(m,1h),2.08-2.02(m,2h),1.64(dt,j＝2.0,6.9hz,1h),1.45(d,j＝10.4hz,1h),1.38(s,3h),1.33(s,3h),1.12(s,3h)。
[1117]
实例135：mpl-232
[1118]
路线
[1119]
[1120]
(5,6-二氯-4-氟-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三异丙基-硅烷的合成
[1121][1122]
将(6-氯-4-氟-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三异丙基-硅烷(10.72g，32.79mmol，1eq)于thf(100ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次。添加s-buli(在正己烷中1.3m，47.93ml，1.9eq)，在-60℃下搅拌并将反应在n2气氛下在-60℃下搅拌30min。然后，添加1,1,1,2,2,2-六氯乙烷(11.64g，49.19mmol，5.57ml，1.5eq)于thf(20ml)中的溶液，并将混合物在-60℃下搅拌30min。lc-ms显示出期望的质量。在25℃下用饱和nh4cl溶液(20ml)将反应混合物淬灭，并且然后用水(50ml)稀释并用石油醚(100ml
×
2)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物，将所述残余物通过柱色谱法(sio2，0-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化以提供呈黄色油状物的(5,6-二氯-4-氟-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三异丙基-硅烷(9.14g，20.24mmol，61.73％产率，80％纯度)。记录1h nmr。
[1123]
5,6-二氯-4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
[1124][1125]
向(5,6-二氯-4-氟-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三异丙基-硅烷(9.14g，25.30mmol，1eq)于thf(100ml)中的溶液中添加tbaf(在thf中1m，30.37ml，1.2eq)。将混合物在25℃下搅拌30min。tlc指示反应物3完全消耗。将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物在25℃下用水(50ml)研磨持续30min并过滤。收集滤饼并将所述滤饼在25℃下用石油醚(50ml)研磨持续30min并过滤。收集滤饼并将所述滤饼在25℃下用ch3cn(50ml)研磨持续30min，然后过滤以得到呈黄色固体的5,6-二氯-4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(4.23g，16.51mmol，65.23％产率，80％纯度)。记录1h nmr。
[1126]
5,6-二氯-4-氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
[1127][1128]
向5,6-二氯-4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.82g，28.39mmol，1eq)于thf(70ml)中的冷却溶液中分批添加nah(1.70g，42.58mmol，60％纯度，1.5eq)。在0℃下搅拌30min之后。分批添加toscl(6.49g，34.07mmol，1.2eq)。将混合物在0℃下搅拌30min。tlc指示反应物4被完全消耗。在25℃下用nh4cl溶液(50ml)将反应混合物淬灭，用水(20ml)稀释，并且然后用etoac(100ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml
×
2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并
且在减压下浓缩以得到残余物，将所述残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到5/1)纯化以得到呈棕色固体的5,6-二氯-4-氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(6.44g，17.03mmol，50.00％产率，95％纯度)。记录1h nmr。
[1129]
5,6-二氯-4-氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯的合成
[1130][1131]
将5,6-二氯-4-氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(2g，5.57mmol，1eq)于thf(20ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次。然后添加lda(在thf中2m，4.18ml，1.5eq)。将反应混合物在n2气氛下在-60℃下搅拌10min。然后向混合物中添加氯甲酸甲酯(2.63g，27.84mmol，2.16ml，5eq)并在-60℃下搅拌30min。tlc显示出一个主要新斑点。通过在25℃下添加饱和nh4cl溶液(50ml)将反应混合物淬灭，并且然后用水(50ml)稀释并用etoac(50ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml
×
2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物，将所述残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到5/1)纯化以得到呈黄色固体的5,6-二氯-4-氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(1.46g，2.80mmol，40.17％产率，80％纯度)。记录1h nmr。
[1132]
5-氯-4-氟-6-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯的合成
[1133][1134]
向5,6-二氯-4-氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(1.16g，2.78mmol，1eq)、甲基硼酸(216.35mg，3.61mmol，1.3eq)和k2co3(768.48mg，5.56mmol，2eq)的混合物中添加dme(5ml)。用n2吹扫混合物，然后在n2下添加pd(dppf)cl2.ch2cl2(227.04mg，278.02umol，0.1eq)。将混合物在100℃下搅拌12小时。lc-ms显示出期望的质量。将混合物过滤。将滤饼用etoac(10ml
×
2)洗涤。将合并的滤液经na2so4干燥并在真空下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到10/1)纯化以得到呈黄色固体的5-氯-4-氟-6-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(558mg，1.27mmol，45.52％产率，90％纯度)。记录1h nmr。
[1135]
5-氯-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯的合成
[1136][1137]
向5-氯-4-氟-6-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯
(612mg，1.54mmol，1eq)于thf(5ml)中的溶液中添加tbaf(在thf中1m，2.00ml，1.3eq)。将混合物在25℃下搅拌30min。tlc指示反应物9被完全消耗。将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物在25℃下用水(10ml)研磨持续30min并过滤以得到呈黄色固体的5-氯-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(370mg，粗制物)。记录1h nmr。
[1138]
5-氯-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸的合成
[1139][1140]
向5-氯-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(370mg，1.52mmol，1eq)于thf(3ml)中的溶液中添加lioh.h2o(383.92mg，9.15mmol，6eq)于h2o(3ml)中的溶液，并在30℃下搅拌12小时。tlc指示反应物10被完全消耗并且形成一个新斑点。将反应混合物在减压下浓缩以去除thf。向水相中添加hcl水溶液(6m)直到ph为2，过滤并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的5-氯-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(330mg，1.37mmol，89.93％产率，95％纯度，粗制物)。将粗产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[1141]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.60(br s,1h),6.97(d,j＝1.5hz,1h),2.53-2.46(m,3h)
[1142]
5-氯-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1143][1144]
在25℃下向5-氯-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(330mg，1.44mmol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(311.39mg，1.73mmol，1.2eq，hcl)于dmf(3ml)中的溶液中添加hobt(585.16mg，4.33mmol，3eq)和edci(830.18mg，4.33mmol，3eq)于dmf(5ml)中的溶液，随后添加tea(730.34mg，7.22mmol，1.00ml，5eq)。将混合物在25℃下搅拌2小时。lc-ms显示出期望的质量。在25℃下用nahco3水溶液(nahco3:h2o＝2:1)(100ml)将反应混合物淬灭，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到3/1)纯化以得到呈黄色固体的5-氯-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(230mg，639.83umol，44.32％产率，98.45％纯度)。
[1145]
lcms(esi)m/z 354.0[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,氯仿-d3)δ＝9.69(br s,1h),7.33-7.21(m,1h),6.78(d,j＝2.1hz,1h),6.06(br d,j＝7.9hz,1h),4.02-3.83(m,1h),2.72(s,3h),2.19(td,j＝3.7,9.3hz,2h),1.60-1.52(m,2h),0.86-0.65(m,4h),0.08(d,j＝18.8hz,6h)。
[1146]
实例136：mpl-274
[1147]
路线
[1148][1149]
烯丙基-二甲基-乙烯基-硅烷的合成
[1150][1151]
在n2下在30℃下将氯-二甲基-乙烯基-硅烷(30g，248.65mmol，1eq)添加到烯丙基(溴)镁(1m，497.30ml，2eq)(在thf中)中。将混合物在85℃下搅拌12小时。tlc(石油醚)显示出新斑点。将混合物冷却至0℃，然后倒入到饱和nh4cl(600ml)中，并用正戊烷(200ml)萃取。将有机层用na2so4干燥并过滤。将溶剂通过在110℃下在15psi下蒸馏去除。将产物在30℃下在减压下蒸馏。获得呈无色油状物的化合物烯丙基-二甲基-乙烯基-硅烷(24g，142.55mmol，57.33％产率，75％纯度)。记录1h nmr。
[1152]
4-甲氧基-1,1-二甲基-1,4-硅硼杂环庚烷的合成
[1153][1154]
向用n2吹扫的1l三颈烧瓶中添加9-bbn(0.5m，313.61ml，2.2eq)，随后添加烯丙基-二甲基-乙烯基-硅烷(12g，71.28mmol，1eq)。将混合物在n2下在80℃下搅拌3小时。将混合物冷却到25℃，然后逐滴添加bh
3-me2s(10m，8.55ml，1.2eq)。将混合物在80℃下搅拌2小时。在冷却到25℃之后，逐滴添加meoh(18.27g，570.20mmol，23.07ml，8eq)，并将混合物在25℃下搅拌另外的12小时。tlc(石油醚:etoac＝10:1)显示出了两个主要斑点。将溶剂通过在15psi下在120℃(油浴)下蒸馏去除。获得呈浅黄色油状物的化合物4-甲氧基-1,1-二甲基-1,4-硅硼杂环庚烷(38g，粗制物)。
[1155]
1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-酮的合成
[1156][1157]
在冰水浴的情况下在0℃下向4-甲氧基-1,1-二甲基-1,4-硅硼杂环庚烷(38g，
223.36mmol，1eq)于t-buoli(2.2m，507.63ml，5eq)中的溶液中逐滴添加二氯(甲氧基)甲烷(25.68g，223.36mmol，19.75ml，1eq)。将混合物在25℃下搅拌30min。然后添加含naoh(26.80g，670.07mmol，3eq)的h2o(32ml)和etoh(100ml)混合物，随后逐滴添加h2o2(94.71g，835.35mmol，80.27ml，在h2o中30％，3.74eq)。将溶液在90℃下搅拌3小时。tlc(石油醚:etoac＝10:1)显示出一个主要斑点。通过水(500ml)将反应淬灭，然后用乙酸乙酯(2
×
100ml)萃取。用饱和na2so3(100ml)将水层淬灭。将有机层合并并经na2so4干燥，过滤并在15psi下在120℃(油浴)下蒸馏以去除溶剂。获得呈黄色油状物的化合物1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-酮(44g，粗产物)。记录1h nmr。
[1158]
(e)-n-苄氧基-1,1-二甲基-硅杂环庚烷-4-亚胺的合成
[1159][1160]
在0℃下向1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-酮(43g，275.12mmol，1eq)和tea(55.68g，550.23mmol，76.59ml，2eq)于meoh(450ml)中的冰冷溶液中添加o-苄基羟胺(57.09g，357.65mmol，1.3eq，hcl)。将混合物在25℃下搅拌12小时。tlc(石油醚:etoac＝50:1)在uv 254nm下显示出一个主要斑点，并且未示出被dnp(二硝基苯肼)染色的斑点。将混合物在减压下浓缩以得到残余物，将所述残余物用etoac(300ml)稀释并用水(200ml)盐水(200ml)洗涤。将有机层用na2so4干燥，过滤并浓缩以得到残余物，将所述残余物通过快速硅胶色谱法(220g硅胶快速柱；在100ml/min下的0-3％乙酸乙酯/石油醚的洗脱液)纯化。将含有产物的级分(通过tlc检查；石油醚:etoac＝50:1)收集并浓缩以得到浅黄色油状物(18g)，将所述油状物分两批(8g和10g)通过prep-hplc(柱：boston uni c18 40*150*5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn；梯度：70％-100％，b，经11min)进一步纯化以得到呈黄色油状物的(e)-n-苄氧基-1,1-二甲基-硅杂环庚烷-4-亚胺(5.0g，17.21mmol，6.25％产率，90％纯度)。记录1h nmr。
[1161]
1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-胺的合成
[1162][1163]
向(e)-n-苄氧基-1,1-二甲基-硅杂环庚烷-4-亚胺(0.5g，1.91mmol，1eq)于thf(5ml)中的冰冷溶液中添加lah(145.16mg，3.83mmol，2eq)。将混合物温热到25℃并搅拌1小时，然后加热到80℃以回流并搅拌1.5小时。tlc(石油醚:etoac＝1:1)显示出起始材料被完全消耗并形成若干个新斑点。用0.15ml的水和0.15ml的aq.naoh(在水中15％)，随后0.45ml的水和na2so4来将反应淬灭，然后过滤。将滤饼用meoh/dcm(1:10，5ml
×
3)洗涤。用含hcl的meoh将合并的滤液的ph调节为2，并将混合物在25℃下搅拌2小时，然后在减压下浓缩。将所得残余物用etoac(25ml)稀释，然后用水(7ml
×
4)萃取。将水层合并，然后通过冻干机干燥以得到呈白色固体的1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-胺(310mg，1.44mmol，75.28％产率，90％纯
度，hcl盐)。
[1164]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝7.91(br s,3h),3.02(br s,1h),2.03-1.91(m,2h),1.87-1.77(m,1h),1.64-1.52(m,1h),1.46-1.36(m,2h),0.81-0.68(m,2h),0.63-0.53(m,2h),0.01(d,j＝9.8hz,6h)。
[1165]
4-氯-n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1166][1167]
向4-氯-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(550mg，2.61mmol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-胺(657.87mg，3.39mmol，1.3eq，hcl)于dmf(7ml)中的溶液中添加edci(1.00g，5.22mmol，2eq)和hobt(705.71mg，5.22mmol，2eq)于dmf(7ml)中的溶液，随后添加tea(1.06g，10.45mmol，1.45ml，4eq)。将混合物在25℃下搅拌2小时。lc-ms显示出酸被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将混合物倒入到水中，分离出呈红色固体的粗产物并将其通过过滤收集。将残余物通过快速硅胶色谱法(12g硅胶快速柱，在40ml/min下的0-15％乙酸乙酯/石油醚)纯化。将含有期望的产物的所有级分(通过tlc(石油醚:etoac＝3:1)检查)合并并浓缩。将残余物通过冻干机干燥。获得呈浅黄色固体的化合物4-氯-n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(490mg，1.34mmol，51.44％产率，95.929％纯度)。
[1168]
lcms(esi)m/z 350.1[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.21-12.17(m,1h),12.19(br s,1h),8.33-8.21(m,1h),8.30(br d,j＝8.1hz,1h),7.15(s,1h),7.11(s,1h),3.90-3.79(m,1h),2.48(s,3h),1.91-1.73(m,3h),1.69-1.59(m,1h),1.51-1.39(m,2h),0.76-0.65(m,2h),0.61-0.53(m,2h),-0.01(d,j＝9.3hz,6h)。
[1169]
实例137：mpl-275
[1170]
4-氯-n-(1,1-二甲基硅杂环辛烷-4-基)-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1171][1172]
向4-氯-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(25mg，118.70umol，1.2eq)和1,1-二甲基硅杂环辛烷-4-胺(20.56mg，98.92umol，1eq，hcl)于dmf(0.5ml)中的溶液中添加edci(37.92mg，197.83umol，2eq)和hobt(26.73mg，197.83umol，2eq)于dmf(0.5ml)中的溶液，随后添加tea(40.04mg，395.66umol，55.07ul，4eq)。将混合物在20℃下搅拌2小时。lc-ms显示出反应物1被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将混合物用meoh
(2ml)稀释并过滤以去除不溶解物质。将残余物通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn；梯度：70％-100％b％，经11min)纯化。获得呈白色固体的化合物4-氯-n-(1,1-二甲基硅杂环辛烷-4-基)-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(20mg，54.95umol，55.55％产率，100％纯度)。
[1173]
lcms(esi)m/z 364.1[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.24(br s,1h),8.30(d,j＝7.9hz,1h),7.27-7.19(m,1h),7.15(s,1h),4.08-3.89(m,1h),2.51(s,3h),1.81-1.52(m,7h),1.46-1.35(m,1h),0.84-0.75(m,1h),0.72-0.61(m,2h),0.55(ddd,j＝3.0,8.5,15.2hz,1h),0.59-0.51(m,1h),0.01(d,j＝11.9hz,6h)。
[1174]
实例138：mpl-276
[1175]
4-氯-6-甲基-n-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1176][1177]
向4-氯-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(50mg，237.40umol，1eq)于dmf(1ml)中的溶液中添加5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-胺(53.74mg，261.14umol，1.1eq，hcl盐)。然后将hobt(64.16mg，474.80umol，2eq)和edci(91.02mg，474.80umol，2eq)于dmf(1ml)中的溶液添加到混合物中，随后添加tea(96.09mg，949.59umol，132.17ul，4eq)。将混合物在25℃下搅拌2小时。lcms显示出一个具有期望的质量的主峰。将dmf(3ml)添加到混合物中，过滤以收集滤液，将所述滤液通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 100*30mm*5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn；梯度：65％-85％b，经11min)纯化。获得呈白色固体的化合物4-氯-6-甲基-n-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(61.5mg，169.92umol，71.57％产率，100％纯度)。
[1178]
lcms(esi)m/z 362.1[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6):δ＝12.26(s,1h)8.33(d,j＝8.09hz,1h)7.20(s,1h)7.17(s,1h)3.77(td,j＝11.02,8.01hz,1h)2.54(s,4h)2.04-2.12(m,2h)1.54-1.65(m,6h)0.72-0.87(m,4h)0.63(br t,j＝6.71hz,2h)0.55(br t,j＝6.79hz,2h)。
[1179]
实例139：mpl-277
[1180]
4-氯-6-甲基-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1181][1182]
向4-氯-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(50mg，237.40umol，1eq)于dmf(1ml)中的溶液中添加6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-胺(57.41mg，261.14umol，1.1eq，hcl盐)。然后添加hobt(64.16mg，474.80umol，2eq)和edci(91.02mg，474.80umol，2eq)于dmf(1ml)中的溶液，随后添加tea(96.09mg，949.60umol，132.17ul，4eq)。将混合物在25℃下搅拌2小
时。lcms显示出一个具有期望的质量的主峰。添加dmf(3ml)。将混合物过滤。将滤液通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 100*30mm*5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn；75％-100％b，经11min)纯化以得到呈白色固体的期望的化合物4-氯-6-甲基-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(68mg，180.87umol，76.19％产率，100％纯度)。
[1183]
lcms(esi)m/z 376.1[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.26(s,1h)8.33(br d,j＝7.93hz,1h)7.19(s,1h)7.17(s,1h)3.67-3.80(m,1h)2.54(s,3h)2.01(br d,j＝9.92hz,2h)1.53-1.74(m,6h)1.40(br s,2h)0.91(br d,j＝14.50hz,2h)0.67-0.77(m,2h)0.56-0.66(m,4h)。
[1184]
实例140：mpl-280
[1185]
4-氟-3,6-二甲基-n-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1186][1187]
向4-氟-3,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(30mg，144.10umol，1eq)和5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-胺(35.59mg，172.92umol，1.2eq，hcl盐)于dmf(1ml)中的溶液中添加edci(55.25mg，288.20umol，2eq)和hobt(38.94mg，288.20umol，2eq)于dmf(1ml)中的溶液，随后添加tea(58.33mg，576.40umol，80.23ul，4eq)。将混合物在25℃下搅拌12小时。lc-ms显示出一个具有期望的质量的主峰。将混合物过滤以去除不溶解物质。将滤液通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn；梯度：65％-95％b，经11min)纯化。获得呈白色固体的化合物4-氟-3,6-二甲基-n-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(35mg，96.83umol，67.20％产率，99.46％纯度)。
[1188]
lcms(esi)m/z 360.1[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝11.86(br s,1h),7.80(br d,j＝7.6hz,1h),6.83(d,j＝12.1hz,1h),3.82-3.71(m,1h),2.57(s,3h),2.53-2.52(m,3h),2.09(br d,j＝10.4hz,2h),1.66-1.54(m,6h),0.87-0.79(m,2h),0.78-0.69(m,2h),0.64-0.52(m,4h)。
[1189]
实例141：mpl-281
[1190]
路线
[1191][1192]
4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸酯的合成
[1193][1194]
将4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(3g，15.45mmol，1eq)和cdi(2.76g，17.00mmol，1.1eq)于dmf(30ml)中的溶液在30℃下搅拌1小时。然后添加meoh(23.75g，741.35mmol，30.00ml，47.98eq)并将反应搅拌30min。lcms显示出期望的质量。将混合物在减压下浓缩以去除ch3oh并且然后倒入水(200ml)中。将所得悬浮液过滤。收集滤饼，将其用etoac(100ml)稀释，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(1.6g，7.30mmol，40.74％产率，95％纯度)。
[1195]
lcms(esi)m/z 209.2[m+h]
+
；记录1h nmr。
[1196]
3-溴-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸酯的合成
[1197][1198]
将4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(1.5g，7.21mmol，1eq)和nbs(1.41g，7.93mmol，1.1eq)于dmf(30ml)中的溶液在n2下在30℃下搅拌3小时。lcms显示出期望的质量。将混合物倒入水(200ml)中。将悬浮液过滤。将滤饼用水(20ml)洗涤并在真空下干燥以得到呈黄色固体的3-溴-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(1.2g，3.97mmol，55.11％产率，95％纯度)。
[1199]
lcms(esi)m/z 289.0[m+h]
+
；记录1h nmr。
[1200]
4-氟-3,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯的合成
[1201][1202]
在n2下向3-溴-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(600mg，2.09mmol，1eq)、甲基硼酸(625.54mg，10.45mmol，5eq)和cs2co3(2.04g，6.27mmol，3eq)于二
噁烷(10ml)和h2o(0.1ml)中的混合物中添加pd(dppf)cl2.ch2cl2(170.68mg，209.00umol，0.1eq)。将反应混合物在110℃下搅拌12小时。lcms显示出期望的质量。将混合物过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1到1/1)纯化以得到呈白色固体的4-氟-3,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(110mg，346.51mmol，16.58％产率，70％纯度)。
[1203]
lcms(esi)m/z 223.1[m+h]
+
；记录1h nmr。
[1204]
4-氟-3,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸的合成
[1205][1206]
向4-氟-3,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(362mg，1.63mmol，1eq)于thf(5ml)中的溶液中添加lioh.h2o(410.17mg，9.77mmol，6eq)于h2o(5ml)中的溶液。将混合物在30℃下搅拌2小时。lcms显示出期望的质量。将混合物在减压下浓缩以去除thf。将水溶液用aq.hcl(6m)调节到ph为4。将悬浮液过滤并且将滤饼用水(10ml)洗涤并收集。获得呈白色固体的化合物4-氟-3,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(339mg，粗制物)。
[1207]
lcms(esi)m/z 209.1[m+h]
+
；记录1h nmr。
[1208]
4-氟-3,6-二甲基-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1209][1210]
向4-氟-3,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(289mg，1.39mmol，1eq)和6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-胺(335.67mg，1.53mmol，1.1eq，hcl)于dmf(3ml)中的溶液中添加edci(798.34mg，4.16mmol，3eq)和hobt(562.72mg，4.16mmol，3eq)于dmf(2ml)中的溶液，随后添加tea(702.33mg，6.94mmol，966.07ul，5eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。lcms显示出期望的质量。将混合物过滤并将滤液通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn；梯度：75％-100％b，经13min)纯化以得到呈白色固体的4-氟-3,6-二甲基-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(166.5mg，427.33umol，30.78％产率，95.87％纯度)。
[1211]
lcms(esi)m/z 274.1[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝0.51-0.65(m,4h)0.65-0.73(m,2h)0.82-0.95(m,2h)1.39(br s,2h)1.51-1.73(m,6h)1.94-2.09(m,2h)2.52(br s,3h)2.54-2.60(m,3h)3.65-3.82(m,1h)6.82(d,j＝12.05hz,1h)7.79(br d,j＝7.63hz,1h)11.88(br s,1h)。
[1212]
实例142：mpl-282、mpl-282a和mpl-282b
[1213]
路线
[1214][1215]
(6-氯-4,5-二氟-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三异丙基-硅烷的合成
[1216][1217]
向(6-氯-4-氟-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三异丙基-硅烷(10g，30.59mmol，1eq)于thf(100ml)中的溶液中添加s-buli的溶液(在正己烷中1.3m，44.71ml，1.9eq)。将混合物在-78℃下搅拌0.5小时。然后添加nfsi(28.94g，91.77mmol，3eq)于thf(100ml)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌1.5小时。lc-ms显示出期望的质量。通过在-78℃下添加饱和nh4cl(100ml)来将反应混合物淬灭，然后用etoac(200ml
×
3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到5/1)纯化以得到呈黄色油状物的(6-氯-4,5-二氟-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三异丙基-硅烷(9g，23.48mmol，76.77％产率，90％纯度)。
[1218]
lcms(esi)m/z 345.2[m+h]
+
；记录1h nmr。
[1219]
6-氯-4,5-二氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
[1220][1221]
向(6-氯-4,5-二氟-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三异丙基-硅烷(9g，26.09mmol，1eq)于thf(50ml)中的溶液中添加tbaf(在thf中1m，39.14ml，1.5eq)。将混合物在25℃下搅拌30min。tlc指示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物用水(100ml)研磨20min，过滤并将滤饼用石油醚(20ml
×
3)洗涤。将滤饼在减压下干燥。获得呈黄色固体的化合物6-氯-4,5-二氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.2g，15.27mmol，58.53％产率，90％纯度)。记录1h nmr。将粗产物在不纯化的情况下用于下一步骤。
[1222]
6-氯-4,5-二氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
[1223][1224]
在n2下在0℃下向6-氯-4,5-二氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.3g，28.11mmol，1eq)于thf(50ml)中的溶液中添加nah(3.37g，84.32mmol，60％纯度，3eq)，随后在0℃下逐滴添加toscl(8.04g，42.16mmol，1.5eq)于thf(30ml)中的溶液。然后将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时。lc-ms显示出检测到期望的化合物。将反应混合物倒入到饱和nh4cl(100ml)中，然后用etoac(100ml
×
3)萃取。将有机层合并，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到10/1)纯化以得到呈黄色固体的6-氯-4,5-二氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(7.7g，22.47mmol，79.93％产率)。
[1225]
lcms(esi)m/z 343.0[m+h]
+
；记录1h nmr。
[1226]
6-氯-4,5-二氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯的合成
[1227][1228]
将6-氯-4,5-二氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(6.7g，19.55mmol，1eq)于thf(70ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次。lda(在thf中2m，14.66ml，1.5eq)并且在n2气氛下在-78℃下搅拌10min。然后添加氯甲酸甲酯(9.24g，97.74mmol，7.57ml，5eq)。将混合物在-78℃下搅拌30min。lc-ms显示出期望的质量。在25℃下用饱和nh4cl溶液(50ml)将反应混合物淬灭，并且然后用水(50ml)稀释并用etoac(100ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml
×
2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到10/1)纯化以得到呈黄色固体的6-氯-4,5-二氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(3.1g，6.19mmol，31.65％产率，80％纯度)。
[1229]
lcms(esi)m/z 401.1[m+h]
+
；记录1h nmr。
[1230]
4,5-二氟-6-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯的合成
[1231][1232]
向6-氯-4,5-二氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(3.1g，7.73mmol，1eq)于dme(30ml)中的混合物中添加甲基硼酸(2.32g，38.67mmol，5eq)和k2co3(3.21g，23.20mmol，3eq)。用n2吹扫混合物并在n2下添加pd(dppf)cl2.ch2cl2(631.66mg，773.48umol，0.1eq)。将混合物在100℃下搅拌12小时。lc-ms显示出期望的质量。将反应混
合物过滤，将滤饼用etoac(10ml
×
3)洗涤。将合并的有机层用盐水(50ml
×
2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到10/1)纯化以得到呈黄色固体的4,5-二氟-6-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(800mg，2.00mmol，25.83％产率，95％纯度)。
[1233]
lcms(esi)m/z 381.0[m+h]
+
；记录1h nmr。
[1234]
步骤6：4,5-二氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯的合成
[1235][1236]
向4,5-二氟-6-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(1g，2.63mmol，1eq)于thf(5ml)中的溶液中添加tbaf(在thf中1m，3.94ml，1.5eq)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。tlc指示反应物被完全消耗。将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物用水(20ml)研磨持续20min并过滤。收集滤饼，将其用石油醚(10ml
×
3)洗涤，在减压下浓缩。获得呈黄色固体的化合物4,5-二氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(620mg，2.19mmol，83.41％产率，80％纯度)。将粗产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[1237]
lcms(esi)m/z 227.0[m+h]
+
；记录1h nmr。
[1238]
4,5-二氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸的合成
[1239][1240]
向4,5-二氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(620mg，2.74mmol，1eq)于thf(3ml)和h2o(3ml)中的溶液中添加lioh.h2o(575.15mg，13.71mmol，5eq)。将混合物在25℃下搅拌12小时。lc-ms显示出检测到期望的产物。将反应混合物在减压下浓缩以去除thf。将残余物用水(10ml)稀释，添加aq.hcl(6m)直至ph为2。将混合物过滤并在真空下浓缩。获得呈黄色固体的化合物4,5-二氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(500mg，2.12mmol，77.38％产率，90％纯度)，将所述化合物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[1241]
lcms(esi)m/z 212.8[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝13.38(br s,1h),12.64(br s,1h),7.14(d,j＝2.0hz,1h),2.55(d,j＝3.5hz,3h)。
[1242]
n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-4,5-二氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺、n-[(4r)-1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基]-4,5-二氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺和n-[(4s)-1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基]-4,5-二氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1243][1244]
在25℃下向4,5-二氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(40mg，188.54umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-胺(43.85mg，226.25umol，1.2eq，hcl)于dmf(1ml)中的溶液中添加hobt(76.43mg，565.63umol，3eq)和edci(108.43mg，565.63umol，3eq)于dmf(1ml)中的溶液，随后添加tea(95.39mg，942.72umol，131.21ul，5eq)，并将混合物在25℃下搅拌1小时。lc-ms显示出检测到期望的化合物。将反应混合物通过prep-hplc(柱：phenomenex synergi c18 150*30mm*4um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn；梯度：66％-95％b，经11min)纯化。获得呈白色固体的化合物n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-4,5-二氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(29.7mg，82.95umol，43.99％产率，98.16％纯度)。
[1245]
lcms(esi)m/z 352.2[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝12.37(br s,1h),8.32(br d,j＝7.8hz,1h),7.24(s,1h),3.88(br s,1h),2.53(d,j＝3.5hz,3h),1.92-1.47(m,6h),0.81-0.57(m,4h),0.04(d,j＝7.0hz,6h)。
[1246]
以707.04umol规模进行同一反应。将反应混合物通过prep-hplc(柱：phenomenex synergi c18 150*30mm*4um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn；梯度：60％-90％b，经11min)纯化。将残余物通过sfc(sepiatec prep sfc 100，柱：daicel chiralpak ad(250mm*30mm，10um)；流动相：a：含0.1％nh3h2o的meoh，b co2，等度60％b；流速：80ml/min)进一步纯化以得到两个峰(两个对映异构体)，即n-[(4r)-1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基]-4,5-二氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺和n-[(4s)-1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基]-4,5-二氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺。
[1247]
峰1(mpl-282a)：51.7mg，147.10umol，20.80％产率，100％纯度，白色固体。
[1248]
lcms(esi)m/z 352.2[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.36(br s,1h),8.32(d,j＝7.9hz,1h),7.24(s,1h),4.00-3.78(m,1h),2.53(d,j＝3.4hz,3h),1.96-1.43(m,6h),0.85-0.54(m,4h),0.04(d,j＝8.9hz,6h)。
[1249]
峰2(mpl-282b)：50.2mg，142.83umol，20.20％产率，100％纯度，白色固体。lcms(esi)m/z 352.3[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.35(br s,1h),8.32(d,j＝7.9hz,1h),7.24(s,1h),3.96-3.81(m,1h),2.53(d,j＝3.5hz,3h),2.00-1.37(m,6h),0.83-0.55(m,4h),0.04(d,j＝8.9hz,6h)。
[1250]
将mpl-282a和mpl-282b也通过分析型sfc进行分析。
[1251]
条件：
[1252]
仪器：cas-sh-ana-sfc-k(具有pda检测器的waters upcc)
[1253]
柱：chiralpak ad-3 50*4.6mm，3um粒度
[1254]
流动相：a：co2；b：含0.05％dea的meoh
[1255]
等度：40％b
[1256]
流速：4ml/min
[1257]
柱温度：35℃
[1258]
abpr：1500psi
[1259]
mpl-282a：保留时间1.22min；100％ee；mpl-282b：保留时间1.93min；100％ee
[1260]
实例143：mpl-284
[1261]
4,5-二氟-6-甲基-n-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1262][1263]
向4,5-二氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(50mg，235.68umol，1eq)和5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-胺(50mg，242.95umol，1.03eq，hcl盐)于dmf(5ml)中的溶液中添加hobt(95.54mg，707.04umol，3eq)和edci(135.54mg，707.04umol，3eq)，随后添加tea(143.09mg，1.41mmol，196.82ul，6eq)。将混合物在30℃下搅拌1小时。lc-ms指示检测到期望的产物。将反应混合物用h2o(30ml)稀释，并用etoac(30ml
×
3)萃取。将合并的有机层用饱和nahco3(30ml
×
2)和含5％licl的水(30ml
×
2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过prep-hplc(柱：phenomenex synergi c18 150
×
30mm
×
4um；流动相：含0.05％hcl的水，b：ch3cn，梯度：70％-90％，经9min)纯化以得到呈白色固体的4,5-二氟-6-甲基-n-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(19.6mg，53.11umol，22.54％产率，98.5％纯度)。
[1264]
lcms m/z:364.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝7.14(s,1h),3.81(br t,j＝11.3hz,1h),2.57(d,j＝3.5hz,3h),2.20(br d,j＝11.0hz,2h),1.72-1.54(m,6h),0.91-0.80(m,4h),0.67(br t,j＝6.7hz,2h),0.58(br t,j＝6.8hz,2h)。
[1265]
实例144：mpl-285
[1266]
4,5-二氟-6-甲基-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1267][1268]
向4,5-二氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(50mg，235.68umol，1eq)和6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-胺(51.81mg，235.68umol，1eq，hcl盐)于dmf(5ml)中的溶液中添加hobt(95.54mg，707.04umol，3eq)和edci(135.54mg，707.04umol，3eq)，随后添加tea(143.09mg，1.41mmol，196.82ul，6eq)。将混合物在30℃下搅拌1小时。lc-ms指示检测到期望的产物。将反应混合物用h2o(30ml)稀释，并用90ml etoac(30ml
×
3)萃取。将合并的有机层用饱和nahco3(30ml
×
2)和含5％licl的水(30ml
×
2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过快速硅胶色谱法(4g硅胶快速柱，在30ml/min下的0-10％乙酸乙酯/石油醚的洗脱液)纯化以得到呈白色固体的4,5-二氟-6-甲基-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(27.1mg，71.57umol，30.37％产率，99.692％纯度)。
[1269]
lcms m/z:378.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝7.14(s,1h),3.78(br t,j＝
11.3hz,1h),2.57(d,j＝3.5hz,3h),2.13(br d,j＝9.4hz,2h),1.80-1.59(m,6h),1.45(brd,j＝5.1hz,2h),0.96(br d,j＝14.5hz,2h),0.82-0.73(m,2h),0.71-0.61(m,4h)。
[1270]
实例145：mpl-290
[1271]
n-环辛基-4,5-二氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1272][1273]
向4,5-二氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(40mg，188.54umol，1eq)和环辛胺(23.99mg，188.54umol，1eq)于dmf(0.5ml)中的溶液中添加hobt(76.43mg，565.63umol，3eq)和edci(108.43mg，565.63umol，3eq)于dmf(0.5ml)中的溶液，随后添加tea(114.47mg，1.13mmol，157.46ul，6eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。lc-ms显示出检测到期望的化合物。将反应混合物过滤。将滤液通过prep-hplc(柱：phenomenex synergi c18 150*30mm*4um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn；梯度：55％-85％b，经11min)纯化。获得呈白色固体的化合物n-环辛基-4,5-二氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(20mg，61.70umol，32.72％产率，99.14％纯度)。
[1274]
lcms m/z:322.2[m+1]
+
；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝7.17(s,1h),4.20-4.12(m,1h),2.58(d,j＝3.5hz,3h),1.93-1.85(m,2h),1.83-1.74(m,4h),1.71-1.59(m,8h)。
[1275]
实例146：mpl-292
[1276]
5-氯-n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1277][1278]
在25℃下向5-氯-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(30mg，131.23umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环辛烷-4-胺(30.00mg，144.35umol，1.1eq，hcl盐)于dmf(1ml)中的溶液中添加edci(75.47mg，393.69umol，3eq)和hobt(53.20mg，393.69umol，3eq)于dmf(1ml)中的溶液，随后添加tea(66.40mg，656.15umol，91.33ul，5eq)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。lc-ms显示出检测到期望的化合物。将混合物通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水；b：ch3cn；梯度：75％-100％b，经11min)纯化。获得呈白色固体的化合物5-氯-n-(1,1-二甲基硅杂环辛烷-4-基)-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(18.7mg，45.71umol，34.83％产率，93.361％纯度)。
[1279]
lcms(esi)m/z 382.1[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ＝9.41(br s,1h),6.78(d,
j＝2.0hz,1h),6.08(br d,j＝7.8hz,1h),4.26-4.05(m,1h),2.72(s,3h),2.11-1.97(m,1h),1.78-1.64(m,5h),1.64-1.58(m,2h),0.88-0.58(m,4h),0.12-0.02(m,6h)。
[1280]
实例147：mpl-294
[1281]
4,5-二氟-n-[(1r,2r,3s,5r)-2-羟基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-3-基]-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1282][1283]
向4,5-二氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(50mg，235.68umol，1eq)和(1r,2r,3s,5r)-3-氨基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-2-醇(50mg，243.04umol，1.03eq，hcl)于dmf(2ml)中的溶液中添加hobt(95.53mg，707.04umol，3eq)和edci(135.54mg，707.04umol，3eq)，随后添加tea(143.09mg，1.41mmol，196.82ul，6eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物通过prep-hplc(柱：phenomenex synergi c18 150
×
30mm
×
4um；流动相a：含0.05％hcl的水，b：ch3cn，梯度：65％-85％b，经9min)纯化以得到白色固体(50mg)，所述白色固体通过prep-sfc(柱：daicel chiralpak ad-h(250mm
×
30mm，5um)；流动相：a：含0.1％nh3h2o的ipa，b：co2；等度25％b，流速：80ml/min)进一步纯化，并且随后冻干以得到呈白色固体的期望的化合物4,5-二氟-n-[(1r,2r,3s,5r)-2-羟基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-3-基]-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(16mg，44.03umol，32.00％产率，100％纯度)。
[1284]
lcms m/z:364.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝7.27-7.15(m,1h),4.70-4.60(m,1h),2.61(d,j＝3.5hz,3h),2.55-2.46(m,1h),2.32-2.23(m,1h),2.08-2.02(m,1h),2.01-1.96(m,1h),1.73(ddd,j＝1.8,7.5,13.6hz,1h),1.66(d,j＝10.4hz,1h),1.35(d,j＝7.8hz,6h),1.16(s,3h)。
[1285]
实例148：mpl-295、mpl-295a和mpl-295b
[1286]
n-(1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基)-4,5-二氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺、n-[(3r)-1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基]-4,5-二氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺和n-[(3s)-1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基]-4,5-二氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1287][1288]
向4,5-二氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(30mg，141.41umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-胺(23.44mg，141.41umol，1eq，hcl盐)于dmf(2ml)中的溶液中添加hobt(57.32mg，424.22umol，3eq)和edci(81.32mg，424.22umol，3eq)，随后添加tea(85.85mg，848.45umol，118.09ul，6eq)。将混合物在25℃下搅拌2小时。lc-ms指示检测到期望的化合物。添加meoh(0.5ml)并将混合物通过prep-hplc(柱：phenomenex synergi c18 150
×
30mm
×
4um；流动相：a：含0.05％hcl的水，b：ch3cn；梯度：60％-80％b，经9min)纯化。
获得呈白色固体的化合物n-(1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基)-4,5-二氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(17.6mg，53.19umol，37.62％产率，97.743％纯度)。
[1289]
lcms m/z:324.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝7.00(s,1h),3.97-3.82(m,1h),2.41(d,j＝3.4hz,3h),2.08-1.88(m,1h),1.29(dq,j＝7.2,12.2hz,1h),1.10-0.99(m,1h),0.69(dd,j＝6.5,14.3hz,1h),0.51-0.35(m,2h),0.00(d,j＝1.7hz,6h)。
[1290]
稍后将上述反应在471.36umol下进行。将从prep-hplc(柱：phenomenex synergi c18 100*21.2mm*4um；流动相：a：含0.225％甲酸的水；b：ch3cn；梯度：52％-82％b，经11min)分离的产物进一步通过sfc(berger mg ii，柱：daicel chiralpak ad(250mm*30mm，10um)；流动相：a：含0.1％nh3h2o的etoh；b：co2；等度50％b；流速：80ml/min)分离以得到两个峰(两个对映异构体)，即n-[(3r)-1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基]-4,5-二氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺和n-[(3s)-1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基]-4,5-二氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺。
[1291]
峰1(mpl-295a)：33.4mg，103.27umol，21.91％产率，100％纯度。
[1292]
lcms(esi)m/z 324.1[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.36(br s,1h),8.35(d,j＝7.6hz,1h),7.22(s,1h),4.02(dq,j＝7.0,11.5hz,1h),2.53(d,j＝3.4hz,3h),2.10-1.97(m,1h),1.44(dq,j＝7.2,12.0hz,1h),1.17-1.06(m,1h),0.81(ddd,j＝1.8,7.1,14.6hz,1h),0.69-0.46(m,2h),0.18(d,j＝2.7hz,6h)。
[1293]
峰2(mll-295b)：32.5mg，100.49umol，21.32％产率，100％纯度。
[1294]
lcms(esi)m/z 324.1[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.36(br s,1h),8.35(d,j＝7.6hz,1h),7.22(s,1h),4.08-3.94(m,1h),2.53(d,j＝3.4hz,3h),2.08-2.00(m,1h),1.50-1.38(m,1h),1.17-1.06(m,1h),0.86-0.77(m,1h),0.68-0.48(m,2h),0.18(d,j＝2.7hz,6h)。
[1295]
将mpl-295a和mpl-295b也通过分析型sfc进行分析。
[1296]
条件：
[1297]
仪器：cas-sh-ana-sfc-l(具有pda检测器的waters upcc)
[1298]
柱：chiralpak ad-3 150mm*4.6mm，3um粒度
[1299]
流动相：a：co2，b：含0.05％dea的乙醇
[1300]
梯度：在5min内5％到40％b并将40％b保持2.5min，然后5％的b进行2.5min
[1301]
流速：2.5ml/min
[1302]
柱温度：35℃
[1303]
abpr：1500psi
[1304]
mpl-295a：保留时间：6.19min；100％ee；mpl-295b：保留时间：7.250min，100％ee
[1305]
实例149：mpl-301
[1306]
n-(1,1-二甲基硅杂环辛烷-5-基)-4,5-二氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1307][1308]
向4,5-二氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(40mg，188.54umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环辛烷-5-胺(35.26mg，169.69umol，0.9eq，hcl盐)于dmf(1ml)中的溶液中添加edci(72.29mg，377.09umol，2eq)和hobt(50.95mg，377.09umol，2eq)于dmf(0.5ml)中的溶液，随后添加tea(76.31mg，754.17umol，104.97ul，4eq)。将混合物在20℃下搅拌2小时。lc-ms显示出一个具有期望的质量的主峰。将混合物过滤以去除不溶解物质。将滤液通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn；梯度：70％-100％b，经11min)纯化。将所得残余物通过sfc(berger mg ii，柱：daicel chiralpak ad(250mm*30mm，10um)；流动相柱：含0.1％nh3h2o的etoh，b：co2；等度40％b；流速80ml/min)进一步纯化。获得呈白色固体的化合物n-(1,1-二甲基硅杂环辛烷-5-基)-4,5-二氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(28.2mg，76.76umol，40.71％产率，99.49％纯度)。
[1309]
lcms(esi)m/z 366.1[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,丙酮-d6)＝11.18(br s,1h),7.75(br d,j＝7.2hz,1h),7.25-6.99(m,1h),4.42-3.97(m,1h),2.55(d,j＝3.5hz,3h),1.83-1.65(m,8h),0.80(t,j＝6.2hz,4h),0.11
‑‑
0.03(m,6h)。
[1310]
实例150：mpl-305和mpl-460
[1311]
路线
[1312][1313]
4,6-二氯-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
[1314][1315]
在0℃下向4,6-二氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(5g，26.73mmol，1eq)于thf(100ml)中的溶液中分批添加nah(1.60g，40.10mmol，60％纯度，1.5eq)。将混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃下添加4-甲基苯磺酰氯(6.12g，32.08mmol，1.2eq)。将反应混合物在15℃下搅拌1小时。tlc(石油醚:etoac＝10:1)显示出起始材料被完全消耗并形成一个主要斑点。将混合物倒入到饱和nh4cl(100ml)中并用etoac(50ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml
×
2)洗涤，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过快速硅胶色谱法(40g硅胶快速柱，在40ml/min下的0～30％乙酸乙酯/石油醚的洗脱液)纯化。获得呈白色固体的化合物4,6-二氯-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(7.5g，21.54mmol，80.57％产率，98％纯度)。记录1h nmr。
[1316]
4-氯-6-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
[1317][1318]
在n2下向4,6-二氯-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(7g，20.52mmol，1eq)、甲基硼酸(1.72g，28.72mmol，1.4eq)和k2co3(8.51g，61.55mmol，3eq)于dme(300ml)中的混合物中添加pd(dppf)cl2.ch2cl2(1.68g，2.05mmol，0.1eq)。将混合物在120℃(外部温度)下搅拌并回流12小时。tlc(石油醚:etoac＝10:1)显示出起始材料被完全消耗并形成两个主要斑点。将混合物过滤，将滤液在减压下浓缩。将所得残余物通过快速硅胶色谱法(120g硅胶快速柱，在85ml/min下的0～5％乙酸乙酯/石油醚的洗脱液)纯化。获得呈白色固体的化合物4-氯-6-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(4.3g，12.73mmol，62.07％产率，95％纯度)。记录1h nmr。
[1319]
4-氯-6-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸的合成
[1320][1321]
在-78℃下在n2下向4-氯-6-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(0.5g，1.56mmol，1eq)于thf(10ml)(通过na干燥并蒸馏)中的溶液中逐滴添加lda(在thf中2m，1.17ml，1.5eq)。将混合物在-78℃下搅拌1.5小时。然后将反应混合物用co2吹扫3次，并将所述反应混合物逐渐温热到10℃并在co2下搅拌2小时。lc-ms显示出一个具有期望的质量的主峰。获得悬浮在thf中的呈白色固体的化合物4-氯-6-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(568mg，粗制物)。
[1322]
4-氯-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸的合成
[1323][1324]
向4-氯-6-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(568mg，粗制物，1.56mmol，1eq)于thf中的溶液中添加naoh(2m，18.93ml，24.32eq)。将混合物在50℃下搅拌2小时。lcms显示出起始材料被完全消耗并且检测到期望的产物。将反应混合物用etoac(10ml
×
2)萃取。将水相的ph通过hcl(在水中6m)调节至5，然后用etoac(10ml
×
3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈浅黄色固体的4-氯-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(210mg，947.22umol，60.84％产率，95％纯度)。
[1325]
lcms(esi)m/z 210.9[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.51(br s,1h),7.21(s,1h),7.01(s,1h),2.54(s,3h)。
[1326]
4-氯-n-(1,1-二甲基硅杂环辛烷-5-基)-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺和4-氯-n-(1,1-二甲基硅杂环辛烷-5-亚基)-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1327][1328]
向4-氯-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(27.87mg，132.33umol，1.1eq)和1,1-二甲基硅杂环辛烷-5-胺(25mg，120.30umol，1eq，hcl盐)(含有7a作为杂质)于dmf(1ml)中的溶液中添加edci(46.12mg，240.60umol，2eq)和hobt(32.51mg，240.60umol，2eq)于dmf(1ml)中的溶液，随后添加tea(48.69mg，481.20umol，66.98ul，4eq)。将混合物在20℃下搅拌2小时。lc-ms显示出反应物完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将反应混合物过滤以去除不溶解物质。将滤液通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水；b：ch3cn；梯度：70％-100％b，经11min)纯化。sfc显示出多于1个峰。将来自prep-hplc的残余物通过sfc(sepiatec prep sfc 100；柱：daicel chiralpak ad(250mm*30mm，10um粒度)；流动相：a：含0.1％nh3h2o的etoh，b：co2；等度40％b，流速：80ml/min)进一步纯化。获得呈白色固体的化合物4-氯-n-(1,1-二甲基硅杂环辛烷-5-基)-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(18mg，49.46umol，41.11％产率，100％纯度)。
[1329]
lcms(esi)m/z 364.1[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.18(s,1h),8.35(d,j＝8.1hz,1h),7.13(d,j＝2.0hz,1h),7.10(s,1h),3.98(br d,j＝6.1hz,1h),2.46(s,3h),1.67-1.50(m,8h),0.74-0.58(m,4h),0.00(s,3h),-0.05(s,3h)。
[1330]
以427.32umol规模进行同一反应。将来自prep-hplc纯化的残余物通过sfc进一步纯化。获得呈白色固体的化合物4-氯-n-(1,1-二甲基硅杂环辛烷-5-亚基)-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(7.4mg，20.35umol，36.83％产率，99.5％纯度)。
[1331]
lcms m/z 362.1[m+1]
+
；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝7.16(s,1h),7.07(s,1h),2.76-2.64(m,2h),2.60(s,3h),2.53-2.46(m,1h),2.28(br dd,j＝2.6,14.0hz,1h),1.89-1.80(m,2h),1.62-1.40(m,2h),0.92-0.82(m,2h),0.80-0.66(m,2h),0.07(s,3h),0.02(s,3h)。
[1332]
实例151：mpl-316
[1333]
路线
[1334][1335]
5,6-二氯-4-氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯的合成
[1336][1337]
将5,6-二氯-4-氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(3.9g，10.86mmol，1eq)于thf(40ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次，然后添加lda(在thf中2m，8.14ml，1.5eq)并在n2气氛下在-60℃下搅拌10min。然后添加氯甲酸甲酯(5.13g，54.29mmol，4.20ml，5eq)。将混合物在-60℃下搅拌30min。tlc显示出一个主要新斑点。在25℃下用饱和nh4cl溶液(100ml)将反应混合物淬灭，并且然后用水(50ml)稀释并用etoac(100ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml
×
2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到5/1)纯化。获得呈黄色固体的化合物5,6-二氯-4-氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(1.1g，2.11mmol，19.43％产率，80％纯度)。记录1h nmr。
[1338]
5-氯-4-氟-6-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯的合成
[1339][1340]
向5,6-二氯-4-氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(1.1g，2.64mmol，1eq)、甲基硼酸(205.16mg，3.43mmol，1.3eq)和k2co3(728.73mg，5.27mmol，2eq)的混合物中添加dme(5ml)。用n2吹扫混合物并在n2下添加pd(dppf)cl2.ch2cl2(215.30mg，263.64umol，0.1eq)。将混合物在100℃下搅拌12小时。lc-ms显示出检测到期望的化合物。
将反应混合物过滤，将滤饼用etoac(20ml
×
3)洗涤。将合并的滤液经na2so4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到10/1)纯化以得到呈黄色固体的5-氯-4-氟-6-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(553mg，1.25mmol，47.57％产率，90％纯度)。记录1h nmr。
[1341]
5-氯-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯的合成
[1342][1343]
向5-氯-4-氟-6-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(553mg，1.39mmol，1eq)于thf(5ml)中的溶液中添加tbaf(在thf中1m，1.81ml，1.3eq)。将混合物在25℃下搅拌30min。tlc指示反应物被完全消耗。lcms显示出检测到期望的化合物。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物在25℃下用水(10ml)研磨持续30min，过滤并收集滤饼。获得呈黄色固体的化合物5-氯-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(446mg，粗制物)。记录1h nmr。
[1344]
5-氯-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸的合成
[1345][1346]
向5-氯-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(446mg，1.84mmol，1eq)于thf(3ml)中的溶液中添加lioh.h2o(462.78mg，11.03mmol，6eq)于h2o(3ml)中的溶液。将混合物在30℃下搅拌12小时。tlc指示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩以去除thf。将水相用hcl水溶液(6m)调节至ph 2，然后过滤并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的5-氯-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(337mg，1.33mmol，72.18％产率，90％纯度)。记录1h nmr。将粗产物在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
[1347]
5-氯-n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1348][1349]
在搅拌的情况下在25℃下向5-氯-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(100mg，437.43umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-胺(75.70mg，390.64umol，8.93e-1eq，hcl盐)于dmf(2ml)中的溶液中添加hobt(177.32mg，1.31mmol，3eq)和edci(251.57mg，
1.31mmol，3eq)于dmf(2ml)中的溶液，随后添加tea(221.32mg，2.19mmol，304.42ul，5eq)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。lc-ms显示出检测到期望的化合物。将混合物通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水；b：ch3cn；梯度：70％-100％b，经11min)纯化以得到呈白色固体的5-氯-n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(59.4mg，152.33umol，34.82％产率，94.352％纯度)。
[1350]
lcms(esi)m/z 368.1[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ＝9.37(br s,1h),6.92-6.63(m,1h),6.09(br d,j＝7.5hz,1h),4.06(br d,j＝8.5hz,1h),2.72(s,3h),2.22-1.97(m,2h),1.92-1.74(m,1h),1.73-1.65(m,1h),1.61(br s,1h),1.51-1.41(m,1h),0.87-0.59(m,4h),0.06(d,j＝2.0hz,6h)。
[1351]
实例152：mpl-316、mpl-316a和mpl-316b
[1352]
还通过以下路线中所描述的不同途径制备mpl-316并且在sfc纯化后获得其对映异构体mpl-316a和mpl-316b。
[1353]
路线：
[1354][1355]
4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
[1356][1357]
向(4-氟吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三异丙基-硅烷(160g，547.07mmol，1eq)于thf(300ml)中的溶液中添加tbaf(在thf中1m，601.78ml，1.1eq)。将混合物在25℃下搅拌30min。tlc指示反应物1被完全消耗。将反应混合物在减压下浓缩，然后倒入到水中，冷却到
0℃，过滤。将滤饼用etoac(100ml
×
10)洗涤。将合并的水层用etoac(200ml
×
5)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到0/1)纯化。获得呈粉红色固体的化合物4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(82g，512.02mmol，83.19％产率，85％纯度)。记录1h nmr。
[1358]
4-氟-7-氧负离子基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-鎓的合成
[1359][1360]
向4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(63g，462.81mmol，1eq)于thf(500ml)中的溶液中添加m-cpba(140.94g，694.21mmol，85％纯度，1.5eq)。将混合物在25℃下搅拌12小时。tlc指示反应完成。将反应混合物用石油醚(500ml)稀释，然后过滤。收集滤饼并将其在减压下干燥。获得呈白色固体的化合物4-氟-7-氧负离子基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-鎓(123g，404.27mmol，87.35％产率，50％纯度)。记录1h nmr。将粗产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[1361]
6-氯-4-氟-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸甲酯的合成
[1362][1363]
向4-氟-7-氧负离子基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-鎓(50g，164.34mmol，50％纯度，1eq)于thf(500ml)中的溶液中添加hmds(26.52g，164.34mmol，34.45ml，1eq)，随后添加氯甲酸甲酯(46.59g，493.01mmol，38.19ml，3eq)(47.340g)。将混合物在50℃下搅拌1小时。lc-ms显示出期望的化合物6-氯-4-氟-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸甲酯。lcms(esi)m/z 229.0[m+h]
+
。在不进行任何后处理的情况下将反应混合物直接用于下一步骤。
[1364]
6-氯-4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
[1365][1366]
向来自先前步骤的反应混合物中添加naoh(3m，250ml，4.63eq)。将混合物在25℃下搅拌2小时。lc-ms显示出检测到期望的化合物。将反应混合物在减压下浓缩以去除thf。将残余物用h2o(500ml)稀释，并且用etoac(300ml
×
3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，
过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到5/1)纯化以得到呈白色固体的6-氯-4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(14g，73.87mmol，45.64％产率，90％纯度)。
[1367]
lcms(esi)m/z 171.0[m+h]
+
；记录1h nmr。
[1368]
(6-氯-4-氟-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三异丙基-硅烷的合成
[1369][1370]
在n2下在0℃下向6-氯-4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(31g，181.74mmol，1eq)于thf(300ml)中的溶液中添加nah(21.81g，545.23mmol，60％纯度，3eq)，随后在0℃下逐滴添加tipscl(42.05g，218.09mmol，46.67ml，1.2eq)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。tlc指示一个具有较低极性的主要新斑点。将反应混合物倒入到饱和nh4cl(300ml)中，用etoac(200ml
×
3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到10/1)纯化以得到呈黄色油状物的(6-氯-4-氟-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三异丙基-硅烷(59g，153.41mmol，84.41％产率，85％纯度)。记录1h nmr。
[1371]
(5,6-二氯-4-氟-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三异丙基-硅烷的合成
[1372][1373]
向(6-氯-4-氟-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三异丙基-硅烷(10g，30.59mmol，1eq)于thf(100ml)中的溶液中添加s-buli的溶液(在正己烷中1.3m，44.71ml，1.9eq)。将混合物在-78℃下搅拌0.5小时。然后，添加1,1,1,2,2,2-六氯乙烷(10.86g，45.88mmol，5.20ml，1.5eq)于thf(20ml)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌1.5小时。lc-ms显示出检测到期望的化合物。在-78℃下用饱和nh4cl(100ml)将反应混合物淬灭，然后用etoac ml(200ml
×
3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到20/1)纯化以得到呈无色油状物的(5,6-二氯-4-氟-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三异丙基-硅烷(10g，24.91mmol，81.42％产率，90％纯度)。记录1h nmr。
[1374]
5,6-二氯-4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
[1375]
[1376]
向(5,6-二氯-4-氟-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三异丙基-硅烷(10g，17.99mmol，65％纯度，1eq)于thf(100ml)中的溶液中添加tbaf(在thf中1m，26.98ml，1.5eq)。将混合物在25℃下搅拌30min。tlc指示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩以去除thf。将所得残余物用水(100ml)研磨20min，过滤并将滤饼用石油醚(20ml
×
3)洗涤。收集滤饼并将其在减压下干燥。获得呈黄色固体的化合物5,6-二氯-4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.35g，14.71mmol，81.76％产率，90％纯度)，将所述化合物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。记录1h nmr。
[1377]
5,6-二氯-4-氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
[1378][1379]
在n2下在0℃下向5,6-二氯-4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.35g，16.34mmol，1eq)于thf(50ml)中的混合物中添加nah(1.96g，49.02mmol，60％纯度，3eq)，随后在0℃下逐滴添加含toscl(4.67g，24.51mmol，1.5eq)的thf(30ml)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时。lc-ms显示出检测到期望的化合物。将反应混合物倒入到饱和nh4cl(150ml)中，然后用etoac(100ml
×
3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到10/1)纯化以得到呈白色固体的5,6-二氯-4-氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(2.88g，7.22mmol，44.16％产率，90％纯度)。
[1380]
lcms(esi)m/z 359.0[m+h]
+
；记录1h nmr。
[1381]
5,6-二氯-4-氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯的合成
[1382][1383]
使用实例151(化合物1到化合物2)中所描述的相同程序，在8.02mmol(来自前述步骤的化合物11)下进行反应。将粗产物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到10/1)纯化以得到呈白色固体的5,6-二氯-4-氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(2.3g，4.96mmol，61.88％产率，90％纯度)。
[1384]
lcms(esi)m/z 419.0[m+h]
+
；记录1h nmr。
[1385]
5-氯-4-氟-6-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯的合成
[1386]
[1387]
使用实例151(化合物2到化合物3)中所描述的相同程序，在5.51mmol(来自前述步骤的化合物13)下进行反应。将粗产物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到10/1)纯化以得到呈白色固体的5-氯-4-氟-6-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(436mg，988.86umol，17.94％产率，90％纯度)。
[1388]
lcms(esi)m/z 397.1[m+h]
+
；记录1h nmr。
[1389]
5-氯-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯的合成
[1390][1391]
向5-氯-4-氟-6-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(436mg，1.10mmol，1eq)于thf(5ml)中的溶液中添加tbaf(1m hcl，2ml，1.82eq)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。tlc指示反应物14被完全消耗。将反应混合物在减压下浓缩以去除thf。将所得残余物用水(20ml)研磨持续20min，过滤。收集滤饼，将其用石油醚(10ml
×
3)洗涤，并在减压下浓缩。获得呈白色固体的化合物5-氯-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(260mg，964.42umol，87.78％产率，90％纯度)。记录1h nmr。将粗产物在不纯化的情况下用于下一步骤。
[1392]
5-氯-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸的合成
[1393][1394]
向5-氯-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(260mg，1.07mmol，1eq)于thf(5ml)和h2o(5ml)中的溶液中添加lioh.h2o(224.82mg，5.36mmol，5eq)。将混合物在25℃下搅拌12小时。lc-ms显示出检测到期望的产物。将反应混合物在减压下浓缩以去除thf。将残余物用水(10ml)稀释，用hcl水溶液(6m)将ph调节到2，然后过滤。在滤液在真空下浓缩以得到呈白色固体的化合物5-氯-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(230mg，905.48umol，84.50％产率，90％纯度)。
[1395]
lcms(esi)m/z 229.0[m+h]
+
；记录1h nmr。
[1396]
5-氯-n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺、5-氯-n-[(4r)-1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基]-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺和5-氯-n-[(4s)-1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基]-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1397][1398]
在25℃下向5-氯-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(150mg，
656.15umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-胺(152.59mg，787.38umol，1.2eq，hcl盐)于dmf(3ml)中的溶液中添加hobt(265.98mg，1.97mmol，3eq)和edci(377.35mg，1.97mmol，3eq)于dmf(2ml)中的溶液，随后添加tea(331.98mg，3.28mmol，456.64ul，5eq)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。lc-ms显示出检测到期望的化合物。将混合物通过prep-hplc(柱：phenomenex synergi c18 150*30mm*4um；流动相：a：含0.225％甲酸的水；b：ch3cn；梯度：65％-95％b，经11min)纯化以得到mpl-316，所述mpl-316通过sfc(berger mg ii，柱：daicel chiralpak ad(250mm*30mm，10um)；流动相：a：含0.1％nh3h2o的etoh，b：co2；等度45％b，流速：80min/ml)进一步纯化以得到两个峰(两个对映异构体)，即5-氯-n-[(4r)-1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基]-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺和5-氯-n-[(4s)-1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基]-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺。
[1399]
峰1(mpl-316a)：45.8mg，124.48umol，18.97％产率，100％纯度，白色固体。
[1400]
lcms(esi)m/z 368.2[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.47(br s,1h),8.34(d,j＝7.9hz,1h),7.23(s,1h),3.97-3.79(m,1h),2.62(s,3h),2.02-1.39(m,6h),0.85-0.53(m,4h),0.04(d,j＝8.9hz,6h)。
[1401]
峰2(mpl-316b)：51.1mg，138.89umol，21.17％产率，100％纯度，白色固体。
[1402]
lcms(esi)m/z 368.2[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.47(br s,1h),8.34(d,j＝7.9hz,1h),7.23(s,1h),4.04-3.75(m,1h),2.62(s,3h),2.05-1.33(m,6h),0.87-0.53(m,4h),0.04(d,j＝8.9hz,6h)。
[1403]
将mpl-316a和mpl-316b也通过分析型sfc进行分析。
[1404]
条件：
[1405]
仪器：cas-sh-ana-sfc-k(具有pda检测器的waters upcc)
[1406]
柱：chiralpak ad-3 50*4.6mm，3um粒度
[1407]
流动相：a：co2，b：含0.05％dea的乙醇
[1408]
等度：40％b
[1409]
流速：2.5ml/min
[1410]
柱温度：35℃
[1411]
abpr：1500psi
[1412]
mpl-316a：保留时间：3.47min；100％ee；mpl-316b：保留时间：3.85min；100％ee。
[1413]
实例153：mpl-387
[1414]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1415][1416]
向6-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(50mg，260.18umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(56.13mg，312.22umol，1.2eq，hcl盐)于dmf(2ml)中的溶液中添加edci(149.63mg，780.55umol，3eq)和hobt(105.47mg，780.55umol，3eq)于dmf(1ml)中的溶液，随
后添加tea(131.64mg，1.30mmol，181.07ul，5eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。lc-ms显示出检测到期望的化合物。将反应混合物过滤。将滤液通过prep-hplc(柱：phenomenex synergi c18 150*30mm*4um；流动相：a：含0.225％甲酸的水；b：ch3cn；梯度：49％-79％b，经11min)纯化。获得呈白色固体的化合物n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(62.4mg，195.11umol，74.99％产率，99.260％纯度)。
[1417]
lcms m/z:318.1[m+1]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝11.99-11.70(m,1h),8.03-7.88(m,2h),7.01(d,j＝1.8hz,1h),6.57(d,j＝8.5hz,1h),3.93-3.82(m,3h),3.75-3.64(m,1h),2.03-1.92(m,2h),1.65-1.49(m,2h),0.85-0.71(m,2h),0.59(dt,j＝4.7,13.9hz,2h),0.14
‑‑
0.04(m,6h)。
[1418]
实例154：mpl-388
[1419]
路线
[1420][1421]
6-氯-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
[1422][1423]
向6-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(2g，13.11mmol，1eq)于thf(20ml)中的冷却溶液中分批添加nah(786.39mg，19.66mmol，60％纯度，1.5eq)，并在0℃下搅拌30min。然后向混合物中分批添加toscl(3.00g，15.73mmol，1.2eq)。将混合物在0℃下搅拌30min。lc-ms显示出检测到期望的化合物。在25℃下用饱和nh4cl溶液(20ml)将反应混合物淬灭，并且然后用水(10ml)稀释并用etoac(20ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml
×
2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到5/1)纯化。获得呈白色固体的化合物6-氯-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(2.84g，8.34mmol，63.66％产率，90％纯度)。记录1h nmr。
[1424]
6-苯基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
[1425][1426]
向6-氯-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(1.3g，4.24mmol，1eq)、苯基硼酸(775.06mg，6.36mmol，1.5eq)和k2co3(1.17g，8.48mmol，2eq)的混合物中添加二噁烷(15ml)。用n2吹扫混合物并在n2下添加pd(dppf)cl2.ch2cl2(346.07mg，423.77umol，0.1eq)。
将混合物在110℃下搅拌12小时。lc-ms显示出检测到期望的化合物。将混合物过滤，将滤饼用etoac(50ml
×
2)洗涤，将合并的滤液经na2so4干燥并在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到3/1)纯化以得到呈棕色固体的6-苯基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(1.7g，4.39mmol，90.11％产率，90％纯度)。
[1427]
lcms(esi)m/z 349.1[m+h]
+
；记录1h nmr。
[1428]
6-苯基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯的合成
[1429][1430]
将6-苯基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(498.24mg，1.43mmol，1eq)于thf(5ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次，然后添加lda(在thf中2m，1.07ml，1.5eq)并在n2气氛下在-60℃下搅拌10min。然后添加氯甲酸甲酯(676.09mg，7.15mmol，554.17ul，5eq)并在-60℃下搅拌30min。lc-ms显示出检测到期望的化合物。在25℃下用饱和nh4cl(20ml)将反应混合物淬灭，并且然后用水(20ml)稀释并用etoac(20ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml
×
2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到3/1)纯化以得到呈棕色固体的6-苯基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(463mg，1.03mmol，71.69％产率，90％纯度)。
[1431]
lcms(esi)m/z 407.1[m+h]
+
；记录1h nmr。
[1432]
6-苯基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸的合成
[1433][1434]
向6-苯基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(463mg，1.14mmol，1eq)于etoh(3ml)中的溶液中添加naoh(在水中2m，3ml，5.27eq)。将混合物在80℃下搅拌12小时。tlc显示出一个具有较高极性的主要新斑点。将反应混合物在减压下浓缩以去除etoh，然后用hcl水溶液(6m)处理直至ph变为2，过滤并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的粗制物6-苯基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(200mg，755.54umol，66.33％产率，90％纯度)。将其在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[1435]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝13.12(br s,1h),12.35(s,1h),8.19-8.11(m,3h),7.75(d,j＝8.2hz,1h),7.57-7.39(m,4h),7.13(d,j＝2.0hz,1h)。
[1436]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-苯基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1437]
[1438]
向6-苯基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(50mg，209.87umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(41.50mg，230.86umol，1.1eq，hcl盐)于dmf(1ml)中的溶液中添加hobt(85.08mg，629.61umol，3eq)和edci(120.70mg，629.61umol，3eq)于dmf(1ml)中的溶液，随后添加tea(106.18mg，1.05mmol，146.06ul，5eq)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。lc-ms显示出检测到期望的化合物。将混合物通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水；b：ch3cn；梯度：64％-94％b，经11min)纯化以得到呈黄色固体的n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-苯基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(42.9mg，115.65umol，55.11％产率，98％纯度)。
[1439]
lcms(esi)m/z 364.1[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.07(s,1h),8.21(d,j＝8.1hz,1h),8.16-8.07(m,3h),7.71(d,j＝8.4hz,1h),7.53-7.46(m,2h),7.44-7.37(m,1h),7.12(d,j＝2.0hz,1h),3.78-3.66(m,1h),2.05-1.92(m,2h),1.67-1.51(m,2h),0.87-0.54(m,4h),0.15-0.01(m,6h)。
[1440]
实例155：mpl-389
[1441]
路线
[1442][1443]
1-(对甲苯磺酰基)-6-(3-吡啶基)吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
[1444][1445]
向6-氯-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(1.3g，4.24mmol，1eq)、3-吡啶基硼酸(781.34mg，6.36mmol，1.5eq)和k2co3(1.17g，8.48mmol，2eq)的混合物中添加二噁烷(15ml)和h2o(0.1ml)。用n2吹扫混合物并在n2下添加pd(dppf)cl2.ch2cl2(346.07mg，423.77umol，0.1eq)。将混合物在110℃下搅拌12小时。lc-ms显示出检测到期望的化合物。将混合物过滤。将滤饼用etoac(50ml
×
2)洗涤。将合并的滤液经na2so4干燥并在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到2/1)纯化。获得呈黄色固体的化合物1-(对甲苯磺酰基)-6-(3-吡啶基)吡咯并[2,3-b]吡啶(967mg，2.49mmol，58.78％产率，90％纯度)。
[1446]
lcms(esi)m/z 350.1[m+h]
+
；记录1h nmr。
[1447]
1-(对甲苯磺酰基)-6-(3-吡啶基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯的合成
[1448][1449]
将1-(对甲苯磺酰基)-6-(3-吡啶基)吡咯并[2,3-b]吡啶(498.56mg，1.43mmol，1eq)于thf(5ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次。添加lda(在thf中2m，1.07ml，1.5eq)并在n2气氛下在-60℃下搅拌10min。然后添加氯甲酸甲酯(674.18mg，7.13mmol，552.61ul，5eq)并在-60℃下搅拌30min。lc-ms显示出检测到期望的化合物。在25℃下用饱和nh4cl溶液(20ml)将反应混合物淬灭，并且然后用水(20ml)稀释并用etoac(20ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml
×
2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，二氯甲烷/甲醇＝1/0到10/1)纯化以得到呈黄色固体的1-(对甲苯磺酰基)-6-(3-吡啶基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(480mg，589.04umol，41.28％产率，50％纯度)。
[1450]
lcms(esi)m/z 408.1[m+h]
+
；记录1h nmr。
[1451]
6-(3-吡啶基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸的合成
[1452][1453]
向1-(对甲苯磺酰基)-6-(3-吡啶基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(480mg，1.18mmol，1eq)于etoh(3ml)中的溶液中添加naoh水溶液(2m，3ml，5.09eq)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时。lc-ms显示出检测到期望的化合物。将反应混合物在减压下浓缩以去除etoh。将水相用hcl水溶液(6m)处理直至ph变为6，过滤并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的6-(3-吡啶基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(粗制物，240mg，802.58umol，68.13％产率，80％纯度)。
[1454]
lcms(esi)m/z 240.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝12.33(br s,1h),9.31(d,j＝1.6hz,1h),8.62(dd,j＝1.6,4.7hz,1h),8.46(br d,j＝8.2hz,1h),8.20(d,j＝8.6hz,1h),7.81(d,j＝8.6hz,1h),7.53(dd,j＝4.7,7.4hz,1h),7.14-7.03(m,1h)。
[1455]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-(3-吡啶基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1456][1457]
向6-(3-吡啶基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(50mg，209.00umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(41.33mg，229.91umol，1.1eq，hcl盐)于dmf(1ml)中的溶液中添加hobt(84.72mg，627.01umol，3eq)和edci(120.20mg，627.01umol，3eq)于dmf(1ml)中的溶液，随后添加tea(105.74mg，1.05mmol，145.45ul，5eq)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。
lc-ms显示出检测到期望的化合物。将混合物通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水；b：ch3cn；梯度：45％-75％b，经11min)纯化以得到呈棕色固体的n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-(3-吡啶基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(31.5mg，86.42umol，41.35％产率，100％纯度)。
[1458]
lcms(esi)m/z 365.0[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.18(s,1h),9.31(d,j＝2.1hz,1h),8.61(dd,j＝1.5,4.7hz,1h),8.46(td,j＝1.9,8.0hz,1h),8.25(d,j＝7.9hz,1h),8.19(d,j＝8.2hz,1h),7.80(d,j＝8.4hz,1h),7.59-7.46(m,1h),7.15(d,j＝2.0hz,1h),3.81-3.66(m,1h),2.06-1.91(m,2h),1.68-1.51(m,2h),0.79(br d,j＝14.6hz,2h),0.62(dt,j＝4.7,14.0hz,2h),0.15-0.04(m,6h)。
[1459]
实例156：mpl-390
[1460]
路线
[1461][1462]
5-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
[1463][1464]
向5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.24g，6.29mmol，1eq)于dmf(40ml)和meoh(30ml)中的溶液中添加cubr(1.81g，12.59mmol，383.35ul，2eq)和甲醇钠(18.02g，333.55mmol，53eq)。将混合物在n2气氛下在130℃下搅拌4小时。lc-ms显示出检测到期望的产物。将反应混合物过滤并且在减压下浓缩以去除溶剂。将残余物用h2o(200ml)稀释并且用etoac(50ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml
×
2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，二氯甲烷/甲醇＝1/0到10/1)纯化。获得呈棕色固体的化合物5-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(641mg，3.68mmol，50.37％产率，85％纯度)。
[1465]
lcms m/z:149.1[m+1]
+
；记录1h nmr。
[1466]
5-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
[1467][1468]
向5-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(641mg，4.33mmol，1eq)于thf(8ml)中的溶液中添加nah(259.56mg，6.49mmol，60％纯度，1.5eq)。将混合物在0℃下搅拌30min。然后添加
toscl(907.29mg，4.76mmol，1.1eq)。将混合物在0℃下搅拌30min。lc-ms显示出检测到期望的质量。用饱和nh4cl(30ml)将反应淬灭并用etoac(20ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml
×
2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到5/1)纯化以得到呈白色固体的5-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(1.10g，3.45mmol，79.82％产率，95％纯度)。
[1469]
lcms m/z:303.1[m+1]
+
；记录1h nmr。
[1470]
5-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯的合成
[1471][1472]
在n2下在-78℃下向5-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(1.10g，3.64mmol，1eq)于thf(10ml)中的溶液中逐滴添加含lda的thf(2m，2.73ml，1.5eq)。将反应混合物在-78℃下搅拌30min。在-78℃下逐滴添加氯甲酸甲酯(1.72g，18.19mmol，1.41ml，5eq)。将反应混合物在-78℃下搅拌另外的30min。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)指示形成了新斑点。用饱和nh4cl(20ml)将反应混合物淬灭，用etoac(30ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到10/1)纯化以得到呈白色固体的5-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(514mg，1.35mmol，37.24％产率，95％纯度)。记录1h nmr。
[1473]
5-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸的合成
[1474][1475]
向5-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(514mg，1.43mmol，1eq)于etoh(6ml)中的溶液中添加naoh水溶液(2m，6ml，8.41eq)。将混合物在80℃下搅拌2小时。lc-ms显示出期望的质量。将反应混合物在减压下浓缩以去除etoh。用hcl水溶液(6n)将水溶液的ph调节至3-4并过滤。将滤饼用石油醚(15ml)洗涤，并在减压下干燥。获得呈白色固体的化合物5-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(245mg，1.21mmol，84.92％产率，95％纯度)。
[1476]
lcms m/z:193.1[m+1]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝13.40-12.69(m,1h),12.29-12.08(m,1h),8.14(d,j＝2.9hz,1h),7.61(d,j＝2.7hz,1h),7.01(d,j＝2.1hz,1h),3.82(s,3h)。
[1477]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-5-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1478][1479]
向5-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(50mg，260.18umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(56.13mg，312.22umol，1.2eq，hcl盐)于dmf(2ml)中的溶液中添加edci(149.63mg，780.55umol，3eq)和hobt(105.47mg，780.55umol，3eq)于dmf(0.5ml)中的溶液，随后添加tea(157.97mg，1.56mmol，217.29ul，6eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。lc-ms显示出期望的质量。将反应混合物过滤以获得滤液。将残余物通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水；b：ch3cn；梯度：52％-82％b，经11min)纯化以得到呈白色固体的n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-5-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(57.4mg，180.74umol，69.47％产率，99.960％纯度)。
[1480]
lcms m/z:318.0[m+1]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝11.88(br s,1h),8.17(d,j＝8.1hz,1h),8.06(d,j＝2.9hz,1h),7.59(d,j＝2.7hz,1h),7.08-6.91(m,1h),3.84-3.78(m,3h),3.75-3.66(m,1h),2.05-1.93(m,2h),1.66-1.52(m,2h),0.78(br d,j＝14.5hz,2h),0.61(dt,j＝4.8,14.1hz,2h),0.11-0.01(m,6h)。
[1481]
实例157：mpl-391
[1482]
路线
[1483][1484]
5-溴-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
[1485][1486]
向5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(2g，10.15mmol，1eq)于thf(20ml)中的溶液中添加nah(608.98mg，15.23mmol，60％纯度，1.5eq)。将混合物在0℃下搅拌30min。然后添加toscl(2.13g，11.17mmol，1.1eq)。将混合物在0℃下搅拌30min。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)指示形成了许多新斑点。用饱和nh4cl(30ml)将反应淬灭并用etoac(20ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml
×
2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到10/1)纯化以得到呈白色固体的5-溴-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(3.01g，7.72mmol，76.01％产率，90％纯度)。记录1h nmr。
[1487]
5-苯基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
[1488][1489]
在n2下向5-溴-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(1.5g，4.27mmol，1eq)、苯基硼酸(624.89mg，5.13mmol，1.2eq)和cs2co3(2.78g，8.54mmol，2eq)于二噁烷(0.5ml)和h2o(5ml)中的混合物中添加pd(dppf)cl2(312.50mg，427.09umol，0.1eq)。将混合物在110℃下加热12小时。lc-ms指示检测到期望的产物。将混合物用etoac(30ml)稀释并过滤以去除不溶解材料。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到25/3)纯化。获得呈无色油状物的化合物5-苯基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(1.36g，3.32mmol，77.69％产率，85％纯度)。
[1490]
lcms m/z:349.1[m+1]
+
；记录1h nmr。
[1491]
5-苯基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯的合成
[1492][1493]
在n2下在-78℃下向5-苯基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(1.36g，3.90mmol，1eq)于thf(12ml)中的溶液中逐滴添加lda(在thf中2m，2.93ml，1.5eq)。在-78℃下搅拌30min后，在-78℃下逐滴添加氯甲酸甲酯(1.84g，19.52mmol，1.51ml，5eq)，并将反应混合物在-78℃下搅拌另外的30min。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)指示形成了新斑点。用nh4cl(20ml)将反应混合物淬灭并用etoac(30ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到5/1)纯化。获得呈白色固体的化合物5-苯基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(317mg，701.93umol，17.98％产率，90％纯度)。记录1h nmr。
[1494]
5-苯基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸的合成
[1495][1496]
向5-苯基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(317mg，779.92umol，1eq)于etoh(5ml)中的溶液中添加naoh水溶液(2m，5ml，12.82eq)。将混合物在80℃下搅拌2小时。通过lc-ms检测期望的产物。将反应混合物在减压下浓缩以去除etoh。用hcl水溶液(6n)将残余溶液调节至ph 3-4，然后过滤。将滤饼用石油醚(15ml)洗涤，并在减压下干燥。获得呈黄色固体的化合物5-苯基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(163mg，615.76umol，78.95％产率，90％纯度)。将其在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[1497]
lcms m/z:239.1[m+1]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.43(s,1h),8.73(,1h),8.35-8.39(s,1h),7.53-7.76(d,j＝7.5hz,2h),7.48-7.53(t,j＝7.5hz,2h),7.37-7.40(m,1h),7.16(s,1h)。
[1498]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-5-苯基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1499][1500]
向5-苯基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(50mg，209.87umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(45.27mg，251.85umol，1.2eq，hcl盐)于dmf(1.5ml)中的溶液中添加edci(120.70mg，629.61umol，3eq)和hobt(85.08mg，629.61umol，3eq)于dmf(1ml)中的溶液，随后添加tea(127.42mg，1.26mmol，175.27ul，6eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。lc-ms指示形成了期望的产物。将反应混合物过滤。将滤液通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水；b：ch3cn；梯度：66％-95％，经11min)纯化以得到呈白色固体的n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-5-苯基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(48.8mg，133.42umol，63.57％产率，99.39％纯度)。
[1501]
lcms m/z:239.1[m+1]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.12(s,1h),8.62(d,j＝2.1hz,1h),8.36-8.21(m,2h),7.73(d,j＝7.3hz,2h),7.49(t,j＝7.7hz,2h),7.42-7.30(m,1h),7.22-7.09(m,1h),3.78-3.67(m,1h),2.06-1.95(m,2h),1.68-1.54(m,2h),0.79(br d,j＝14.6hz,2h),0.62(dt,j＝4.7,14.0hz,2h),0.14-0.02(m,6h)。
[1502]
实例158：mpl-392
[1503]
路线
[1504][1505]
1-(对甲苯磺酰基)-5-(3-吡啶基)吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
[1506]
[1507]
在n2下向5-溴-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(2.18g，6.21mmol，1eq)、3-吡啶基硼酸(915.53mg，7.45mmol，1.2eq)和cs2co3(4.04g，12.41mmol，2eq)于二噁烷(20ml)和h2o(2ml)中的溶液中添加pd(dppf)cl2(454.17mg，620.70umol，0.1eq)。将混合物在110℃下加热12小时。lc-ms显示出检测到期望的产物。将混合物用etoac(30ml)稀释并过滤以去除不溶解固体。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到5/3)纯化。获得呈黄色固体的化合物1-(对甲苯磺酰基)-5-(3-吡啶基)吡咯并[2,3-b]吡啶(1.86g，4.80mmol，77.35％产率，90％纯度)。
[1508]
lcms m/z:350.1[m+1]
+
；记录1h nmr。
[1509]
1-(对甲苯磺酰基)-5-(3-吡啶基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯的合成
[1510][1511]
在n2下在-78℃下向1-(对甲苯磺酰基)-5-(3-吡啶基)吡咯并[2,3-b]吡啶(1.86g，5.33mmol，1eq)于thf(20ml)中的溶液中逐滴添加lda(在thf中2m，4.00ml，1.5eq)。将反应混合物在-78℃下搅拌30min。在-78℃下逐滴添加氯甲酸甲酯(2.52g，26.67mmol，2.07ml，5eq)。将反应混合物在-78℃下搅拌另外的30min。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)指示剩余有化合物3并形成新斑点。用饱和nh4cl(50ml)将反应混合物淬灭并用二氯甲烷(30ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到0/1)纯化。获得呈白色固体的化合物1-(对甲苯磺酰基)-5-(3-吡啶基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(1.36g，2.34mmol，43.80％产率，70％纯度)。记录1h nmr。将其在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[1512]
5-(3-吡啶基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸的合成
[1513][1514]
向1-(对甲苯磺酰基)-5-(3-吡啶基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(700mg，1.72mmol，1eq)于etoh(10ml)中的溶液中添加naoh水溶液(2m，859.02ul，1eq)。将混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用h2o(8ml)稀释，并且用二氯甲烷(10ml
×
3)萃取。用hcl水溶液(6n)将水相调节至ph 6-7并过滤。将滤饼用石油醚(10ml)洗涤，并在减压下干燥。获得呈白色固体的化合物5-(3-吡啶基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(270mg，1.07mmol，62.41％产率，95％纯度)。将其在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[1515]
lcms m/z:240.1[m+1]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝13.25(br,s,1h),12.51(s,1h),8.97(s,1h),8.75(s,1h),8.59(s,1h),8.44(s,1h),8.16-8.18(d,j＝7.5hz,1h),
d,j＝7.6hz,1h),7.01(d,j＝2.2hz,1h),6.98(s,1h),3.92-3.77(m,1h),2.35(s,3h),1.92-1.81(m,1h),1.27(dq,j＝7.2,12.1hz,1h),0.98-0.89(m,1h),0.64(br dd,j＝5.5,14.6hz,1h),0.48(dd,j＝11.2,14.2hz,1h),0.41-0.30(m,1h),0.00(d,j＝1.5hz,6h)。
[1525]
稍后将同一反应在427.3umol下进行。将来自prep-hplc纯化的产物(mpl-401)通过prep-sfc(waters prep sfc 80q；柱：(s,s)whelk-o1(250mm*30mm，5um)；流动相：a：含0.1％nh3h2o的ipa，b：co2，等度30％b，流速：40ml/min)分离以产生两个峰(两个对映异构体)，即4-氯-n-[(3r)-1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基]-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺和4-氯-n-[(3s)-1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基]-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺。
[1526]
获得呈白色固体的峰1(mpl-401a)(12.8mg，38.47umol，35.3％产率，96.7％纯度)。
[1527]
lcms m/z:322.0[m+1]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝12.24(br s,1h),8.38(d,j＝7.4hz,1h),7.17(d,j＝11.7hz,2h),4.09-3.95(m,1h),2.52(s,3h),2.03(br d,j＝4.3hz,1h),1.44(dq,j＝7.0,12.0hz,1h),1.11(br dd,j＝5.1,14.1hz,1h),0.81(br dd,j＝5.3,14.7hz,1h),0.65(dd,j＝11.2,14.3hz,1h),0.58-0.47(m,1h),0.18(d,j＝1.6hz,6h)。
[1528]
获得呈白色固体的峰2(mpl-401b)(42.4mg，131.73umol，30.3％产率，100％纯度)。
[1529]
lcms m/z:322.0[m+1]
+
；11h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.24(br s,1h),8.38(d,j＝7.6hz,1h),7.17(d,j＝15.0hz,2h),4.02(dq,j＝7.0,11.6hz,1h),2.52(s,3h),2.09-1.98(m,1h),1.44(dq,j＝7.2,12.1hz,1h),1.16-1.06(m,1h),0.86-0.77(m,1h),0.65(dd,j＝11.1,14.1hz,1h),0.53(ddd,j＝7.9,12.6,14.6hz,1h),0.17(d,j＝2.1hz,6h)。
[1530]
实例160：mpl-434
[1531]
路线
[1532][1533]
5-溴-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
[1534][1535]
向5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(10g，50.75mmol，1eq)于thf(100ml)中的溶液中添加nah(6.09g，152.26mmol，60％纯度，3eq)，随后在0℃下添加toscl(14.51g，76.13mmol，
1.5eq)。将混合物在0℃下搅拌2小时。tlc指示检测到期望的产物。用nh4cl水溶液(100ml)将反应混合物淬灭并用etoac(100ml
×
3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到10/1)纯化以得到呈黄色固体的5-溴-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(12g，30.75mmol，60.59％产率，90％纯度)。记录1h nmr。
[1536]
5-(2-氟苯基)-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
[1537][1538]
向5-溴-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(200mg，569.45umol，1eq)、(2-氟苯基)硼酸(239.03mg，1.71mmol，3eq)和k2co3(236.10mg，1.71mmol，3eq)于二噁烷(5ml)中的混合物中添加h2o(0.05ml)。用n2吹扫混合物，然后在n2下添加pd(dppf)cl2(41.67mg，56.94umol，0.1eq)。将混合物在n2下在120℃下搅拌12小时。lcms显示出期望的质量。将混合物过滤。将滤饼用etoac(10ml
×
3)洗涤。将合并的滤液经na2so4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到1/1)纯化。获得呈黄色固体的化合物5-(2-氟苯基)-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(200mg，436.67umol，76.68％产率，80％纯度)。
[1539]
lcms(esi)m/z:367.1[m+h]
+
；记录1h nmr。
[1540]
5-(2-氟苯基)-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯的合成
[1541][1542]
将5-(2-氟苯基)-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(2.2g，6.00mmol，1eq)于thf(25ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次。添加lda(在thf中2m，4.50ml，1.5eq)并将反应混合物在n2气氛下在-60℃下搅拌10min。然后添加氯甲酸甲酯(2.84g，30.02mmol，2.33ml，5eq)并将混合物在-60℃下搅拌30min。lc-ms显示出检测到期望的化合物。在25℃下用50ml饱和nh4cl溶液将反应混合物淬灭，并且然后用水(20ml)稀释并用etoac(50ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml
×
2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，二氯甲烷/甲醇＝1/0到5/1)纯化。获得呈黄色油状物的化合物5-(2-氟苯基)-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(900mg，1.70mmol，28.25％产率，80％纯度)。
[1543]
lcms(esi)m/z:408.1[m+h]
+
；记录1h nmr。
[1544]
5-(2-氟苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯的合成
[1545][1546]
向1-(对甲苯磺酰基)-5-(3-吡啶基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(800mg，1.96mmol，1eq)于thf(10ml)中的溶液中添加含tbaf的thf(1m，2.95ml，1.5eq)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂。将残余物用h2o(10ml)稀释并过滤以获得呈黄色固体的化合物5-(3-吡啶基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(500mg，粗制物)。将其在不纯化的情况下用于下一步骤。
[1547]
5-(2-氟苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸的合成
[1548][1549]
向5-(2-氟苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(400mg，粗制物，1.48mmol，1eq)于etoh(10ml)中的溶液中添加lioh.h2o(1.24g，29.60mmol，20eq)于h2o(5ml)中的溶液，将混合物在80℃下搅拌1小时。tlc显示出反应物被消耗并形成新斑点。将混合物在减压下浓缩以去除etoh。将残余物用水(10ml)稀释，用1n hcl酸化至ph 7，用etoac(20ml
×
2)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的化合物5-(2-氟苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(300mg，936.65umol，63.28％产率，80％纯度)。将粗产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[1550]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.50(s,1h),8.55(s,1h),8.27(s,1h),7.62(br t,j＝7.9hz,1h),7.51-7.44(m,1h),7.39-7.32(m,2h),7.18(d,j＝1.8hz,1h)。
[1551]
5-(2-氟苯基)-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1552][1553]
向5-(2-氟苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(50mg，195.14umol，1eq)和6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-胺(35.78mg，162.77umol，1eq，hcl盐)于dmf(0.5ml)中的溶液中添加hobt(79.10mg，585.41umol，3eq)和edci(112.22mg，585.41umol，3eq)于dmf(0.5ml)中的溶液，随后添加tea(118.47mg，1.17mmol，162.96ul，6eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。lc-ms显示出检测到期望的化合物。将反应混合物过滤。将滤液通过prep-hplc(柱：phenomenex synergi c18 150*30mm*4um；流动相：a：含0.225％甲酸的水；b：ch3cn；梯度：52％-82％，经
11min)纯化。获得呈白色固体的化合物5-(2-氟苯基)-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(11.1mg，25.54umol，13.09％产率，97％纯度)。
[1554]
lcms m/z 422.1[m+1]
+
；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.49(s,1h),8.24(s,1h),7.60-7.52(m,1h),7.41(q,j＝6.9hz,1h),7.33-7.28(m,1h),7.28-7.21(m,1h),7.17(s,1h),3.82(br t,j＝11.1hz,1h),2.17(br d,j＝12.7hz,2h),1.80-1.63(m,6h),1.46(br s,2h),0.99(br d,j＝13.9hz,2h),0.83-0.76(m,2h),0.74-0.64(m,4h)。
[1555]
实例161：mpl-435
[1556]
5-(3-吡啶基)-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1557][1558]
向5-(3-吡啶基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(30mg，125.40umol，1eq)(由5-溴-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(200mg，560.45umol)通过与实例158中所述的相同程序制备)和6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-胺(27.57mg，125.40umol，1eq，hcl盐)于dmf(0.5ml)中的溶液中添加hobt(50.83mg，376.20umol，3eq)和edci(72.12mg，376.20umol，3eq)于dmf(0.5ml)中的溶液，随后添加tea(76.13mg，752.40umol，104.72ul，6eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。lc-ms显示出检测到期望的化合物。将反应混合物过滤并将滤液通过prep-hplc(柱：phenomenex synergi c18 150*30mm*4um；流动相：a：含0.225％甲酸的水；b：ch3cn；梯度：45％-75％，经11min)纯化。获得呈白色固体的化合物5-(3-吡啶基)-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(2.9mg，7.10umol，5.66％产率，99％纯度)。
[1559]
lcms m/z:405.2[m+1]
+
；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.87(s,1h),8.63(d,j＝1.8hz,1h),8.56(br d,j＝4.6hz,1h),8.38(d,j＝2.0hz,1h),8.17(br d,j＝8.1hz,1h),7.57(dd,j＝5.0,8.0hz,1h),7.21(s,1h),3.82(br t,j＝11.1hz,1h),2.17(br d,j＝9.3hz,2h),1.78-1.63(m,6h),1.46(br s,2h),1.31(t,j＝7.4hz,1h),0.99(br d,j＝14.5hz,2h),0.83-0.74(m,2h),0.73-0.63(m,4h)。
[1560]
实例162：mpl-453
[1561]
路线
[1562][1563]
6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
[1564][1565]
向6-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(1g，6.75mmol，1eq)于thf(15ml)中的溶液中添加nah(404.96mg，10.12mmol，60％纯度，1.5eq)。将混合物在0℃下搅拌30min。添加toscl(1.42g，7.42mmol，1.1eq)。将混合物在0℃下搅拌30min。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)指示起始材料被完全消耗并形成许多新斑点。用饱和nh4cl(50ml)将反应淬灭，然后用etoac(60ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml
×
2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到5/1)纯化。获得呈白色固体的化合物6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(1.95g，5.80mmol，86.00％产率，90％纯度)。记录1h nmr。
[1566]
6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯的合成
[1567][1568]
在n2下在-78℃下向6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(1.95g，6.45mmol，1eq)于thf(20ml)中的溶液中逐滴添加lda(在thf中2m，4.84ml，1.5eq)。将反应混合物在-78℃下搅拌30min。在-78℃下逐滴添加氯甲酸甲酯(3.05g，32.25mmol，2.50ml，5eq)(3.720g)。将反应混合物在-78℃下搅拌另外的30min。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)指示形成了新斑点。用饱和nh4cl(50ml)将反应混合物淬灭，用二氯甲烷(30ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到0/1)纯化。获得呈白色固体的化合物6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(372mg，929.01umol，14.40％产率，90％纯度)。记录1h nmr。
[1569]
6-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸的合成
[1570][1571]
向6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(372mg，1.03mmol，1eq)于etoh(3ml)中的溶液中添加naoh(2m，2.17ml，4.21eq)。将混合物在80℃下搅拌2小时。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)指示反应物被完全消耗并形成一个新斑点。将反应混合物在减压下浓缩以去除etoh。用hcl水溶液(6n)将水相的ph调节至3-4并过滤。将滤饼用石油醚(25ml)洗涤，在减压下干燥。获得呈白色固体的化合物6-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(115mg，568.50umol，55.08％产率，95％纯度)，将所述化合物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[1572]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝12.76(br s,1h),12.15-11.93(m,1h),7.95(d,j＝8.7hz,1h),7.03(d,j＝2.1hz,1h),6.61(d,j＝8.5hz,1h),3.94-3.87(m,3h)。
[1573]
n-(4,4-二甲基环己基)-6-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1574][1575]
向6-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(40mg，208.15umol，1eq)和4,4-二甲基环己胺(31.78mg，249.78umol，1.2eq)于dmf(2ml)中的溶液中添加edci(119.71mg，624.44umol，3eq)和hobt(84.37mg，624.44umol，3eq)于dmf(1ml)中的溶液，随后添加tea(105.31mg，1.04mmol，144.86ul，5eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。lc-ms显示出期望的产物。将反应混合物过滤。将滤液通过prep-hplc(柱：phenomenex synergi c18 150*30mm*4um；流动相：a：含0.225％甲酸的水；b：ch3cn；梯度：47％-77％b，经11min)纯化。获得呈白色固体的化合物n-(4,4-二甲基环己基)-6-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(43.1mg，143.01umol，68.70％产率，100％纯度)。
[1576]
lcms m/z 302.1[m+1]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝11.83(s,1h),8.03-7.86(m,2h),7.02(d,j＝2.1hz,1h),6.57(d,j＝8.5hz,1h),3.88(s,3h),3.76-3.65(m,1h),1.71-1.62(m,2h),1.56-1.44(m,2h),1.41(br d,j＝12.7hz,2h),1.32-1.21(m,2h),0.93(d,j＝10.1hz,6h)。
[1577]
实例163：mpl-454
[1578]
6-甲氧基-n-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1579][1580]
向5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-胺(38.55mg，187.33umol，1.2eq，hcl盐)和6-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(30mg，156.11umol，1eq)于dmf(1ml)中的溶液中添加edci
(89.78mg，468.33umol，3eq)和hobt(63.28mg，468.33umol，3eq)于dmf(1ml)中的溶液，随后添加tea(78.98mg，780.55umol，108.64ul，5eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。lc-ms显示出期望的质量。将反应混合物过滤。将滤液通过prep-hplc(柱：phenomenex synergi c18 150*30mm*4um；流动相：a：含0.225％甲酸的水；b：ch3cn；梯度：55％-85％b，经11min)纯化。获得呈白色固体的化合物6-甲氧基-n-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(24.5mg，71.33umol，45.69％产率，100％纯度)。
[1581]
lcms m/z 344.1[m+1]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝11.84(s,1h),7.98(d,j＝8.1hz,1h),7.92(d,j＝8.5hz,1h),7.02(d,j＝1.8hz,1h),6.57(d,j＝8.4hz,1h),3.88(s,3h),3.79-3.70(m,1h),2.10-2.00(m,2h),1.66-1.48(m,6h),0.86-0.77(m,2h),0.77-0.67(m,2h),0.61(br t,j＝6.7hz,2h),0.53(br t,j＝6.8hz,2h)。
[1582]
实例164：mpl-455
[1583]
6-甲氧基-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1584][1585]
向6-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(30mg，156.11umol，1eq)和6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-胺(41.18mg，187.33umol，1.2eq，hcl盐)于dmf(1ml)中的溶液中添加edci(89.78mg，468.33umol，3eq)和hobt(63.28mg，468.33umol，3eq)于dmf(1ml)中的溶液，随后添加tea(78.98mg，780.55umol，108.64ul，5eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。lc-ms显示出检测到期望的质量。将反应混合物过滤。将残余物通过prep-hplc(柱：phenomenex synergi c18 150*30mm*4um；流动相：a：含0.225％甲酸的水；b：ch3cn；梯度：55％-85％b，经11min)纯化。获得呈白色固体的化合物6-甲氧基-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(48.4mg，135.21umol，86.61％产率，99.88％纯度)。
[1586]
lcms m/z 358.2[m+1]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝11.84(s,1h),7.97(d,j＝8.2hz,1h),7.92(d,j＝8.6hz,1h),7.01(d,j＝2.0hz,1h),6.57(d,j＝8.6hz,1h),3.88(s,3h),3.76-3.64(m,1h),1.99(br d,j＝9.8hz,2h),1.73-1.48(m,6h),1.38(br s,2h),0.89(br d,j＝14.5hz,2h),0.74-0.65(m,2h),0.63-0.51(m,4h)。
[1587]
实例165：mpl-465
[1588]
路线：
[1589][1590]
(z)-2-叠氮基-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)噻唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯的合成
[1591][1592]
向4-氯-6-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(1g，5.48mmol，1eq)于thf(20ml)中的溶液中添加nah(328.54mg，8.21mmol，60％纯度，1.5eq)。将混合物在0℃下搅拌30min。然后添加toscl(1.15g，6.02mmol，1.1eq)。将混合物在0℃下搅拌30min。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)指示起始材料被完全消耗并形成新斑点。用饱和nh4cl(50ml)将反应淬灭，然后用etoac(30ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml
×
2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，0-10％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈白色固体的化合物4-氯-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(1.9g，5.08mmol，92.72％产率，90％纯度)。记录1h nmr。
[1593]
4-氯-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯的合成
[1594][1595]
在n2下在-78℃下向4-氯-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(1.9g，5.64mmol，1eq)于thf(20ml)中的溶液中逐滴添加lda(在thf中2m，4.23ml，1.5eq)。将反应混合物在-78℃下搅拌30min。在-78℃下逐滴添加氯甲酸甲酯(2.67g，28.21mmol，2.18ml，5eq)(3.200g)。将反应混合物在-78℃下搅拌另外的30min。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)指示形成了新斑点。用饱和nh4cl(50ml)将反应混合物淬灭，用二氯甲烷(40ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(60ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，0-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈白色固体的化合物4-氯-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(1.15g，2.77mmol，49.05％产
率，95％纯度)。记录1h nmr。
[1596]
4-氯-6-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸的合成
[1597][1598]
向4-氯-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(1.15g，2.91mmol，1eq)于etoh(8ml)中的溶液中添加naoh(在水中2m，8ml，5.49eq)。将混合物在80℃下搅拌2小时。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)指示起始材料被完全消耗并形成一个新斑点。将反应混合物在减压下浓缩以去除etoh。用hcl水溶液(6n)将水相调节至ph 3-4，然后过滤。将滤饼用石油醚(25ml)并在减压下干燥以得到呈白色固体的4-氯-6-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(645mg，2.56mmol，87.95％产率，90％纯度)。将粗产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[1599]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝12.72-12.07(m,1h),6.98(s,1h),6.80(s,1h),3.91(s,3h)
[1600]
4-氯-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1601][1602]
向4-氯-6-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(50mg，220.64umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(47.59mg，264.77umol，1.2eq，hcl盐)于dmf(1ml)中的溶液中添加edci(126.89mg，661.91umol，3eq)和hobt(89.44mg，661.91umol，3eq)于dmf(1ml)中的溶液，随后添加tea(111.63mg，1.10mmol，153.55ul，5eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。lc-ms显示出期望的质量。将反应混合物过滤。将滤液通过prep-hplc(柱：phenomenex synergi c18 150*30mm*4um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn；梯度60％-90％b，经11min)纯化。获得呈白色固体的化合物4-氯-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(59.6mg，168.68umol，76.45％产率，99.6％纯度)。
[1603]
lcms(esi)m/z:352.0[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝12.22(s,1h),8.16(d,j＝7.8hz,1h),7.14(s,1h),6.75(s,1h),3.89(s,3h),3.76-3.63(m,1h),1.98(br d,j＝9.8hz,2h),1.66-1.48(m,2h),0.77(br d,j＝14.5hz,2h),0.59(dt,j＝4.9,14.0hz,2h),0.12
‑‑
0.01(m,6h)。
[1604]
实例166：mpl-466、mpl-466a和mpl-466b
[1605][1606]
n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-6-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺、(s)-n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-6-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺和(r)-n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-6-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1607]
向6-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(30mg，156.11umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-胺(36.30mg，187.33umol，1.2eq，hcl盐)于dmf(1ml)中的溶液中添加edci(89.78mg，468.33umol，3eq)和hobt(63.28mg，468.33umol，3eq)于dmf(1ml)中的溶液，随后添加tea(78.98mg，780.55umol，108.64ul，5eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。lc-ms显示出期望的质量。将反应混合物过滤。将滤液通过prep-hplc(柱：phenomenex synergi c18 150*30mm*4um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn，梯度52％-82％b，经11min)纯化。获得呈白色固体的化合物n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-6-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(mpl-466)(25.7mg，77.53umol，49.66％产率，100％纯度)。
[1608]
lcms(esi)m/z:332.2[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝11.83(s,1h),8.00(d,j＝7.8hz,1h),7.92(d,j＝8.6hz,1h),7.02(d,j＝1.7hz,1h),6.57(d,j＝8.6hz,1h),3.88(s,4h),1.97-1.74(m,3h),1.72-1.60(m,1h),1.56-1.42(m,2h),0.81-0.68(m,2h),0.67-0.54(m,2h),0.03(d,j＝6.4hz,6h)。
[1609]
以更大的规模从624.44umol的化合物1进行上述反应，所述化合物是使用与针对合成化合物5所述的程序相同的程序从实例153中的化合物1制备的。将从prep hplc分离的外消旋mpl-466通过sfc(berger mg ii，柱：daicel chiralpakad(250mm*30mm，10um)；流动相：a：含0.1％nh3h2o的meoh；b：co2；等度40％b；流速：80ml/min)分离以得到两个峰(两个对映异构体)，即(s)-n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-6-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺和(r)-n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-6-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺。
[1610]
峰1(mpl-466a)：82.8mg，249.79umol，33.12％产率，100％纯度，白色固体。
[1611]
lcms m/z:332.1[m+1]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝11.84(s,1h),8.00(d,j＝7.8hz,1h),7.92(d,j＝8.6hz,1h),7.02(d,j＝2.0hz,1h),6.57(d,j＝8.2hz,1h),3.88(s,4h),1.96-1.75(m,3h),1.72-1.60(m,1h),1.56-1.41(m,2h),0.82-0.68(m,2h),0.67-0.55(m,2h),0.03(d,j＝6.3hz,6h)。
[1612]
峰2(mpl-466b)：92.4mg，277.64umol，36.81％产率，99.60％纯度，白色固体。
[1613]
将mpl-466a和mpl-466b也通过分析型sfc进行分析。
[1614]
条件：
[1615]
仪器：cas-sh-ana-sfc-k(具有pda检测器的waters upcc)
[1616]
柱：chiralpak ad-3 50*4.6mm，3um粒度
[1617]
流动相：a：co2，b：含0.05％dea的甲醇
[1618]
等度：40％b
[1619]
流速：2.5ml/min
[1620]
柱温度：35℃
[1621]
abpr：1500psi
[1622]
mpl-466a：保留时间2.53min；100％ee；mpl-466b：保留时间：3.55min；100％ee。
[1623]
实例167：mpl-467
[1624]
路线
[1625][1626]
7-氧负离子基-1h-吡咯并的合成
[1627][1628]
向1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(9g，76.18mmol，1eq)于thf(100ml)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(23.20g，114.28mmol，85％纯度，1.5eq)。将混合物在25℃下搅拌12小时。lc-ms显示出检测到期望的质量。将反应混合物用石油醚(200ml)稀释，过滤并在减压下浓缩以得到呈白色固体的7-氧负离子基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-鎓(19g，70.82mmol，92.97％产率，50％纯度)。将粗产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[1629]
lcms(esi)m/z:267.1[m+h]
+
；记录1h nmr。
[1630]
(1-乙酰基吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)乙酸酯的合成
[1631][1632]
将7-氧负离子基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-鎓(20g，74.55mmol，50％纯度，1eq)于ac2o(107.39g，1.05mol，98.52ml，14.11eq)中的混合物在140℃下搅拌12小时。lc-ms显示出期望的质量。将反应混合物浓缩至一半体积，然后用ch2cl2(100ml
×
2)萃取。将合并的有机层用h2o(100
×
2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，0-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈白色固体的化合物(1-乙酰基吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)乙酸酯(18g，粗制物)。
[1633]
lcms(esi)m/z:219.1[m+h]
+
；记录1h nmr。
[1634]
1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-醇的合成
[1635][1636]
向(1-乙酰基吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)乙酸酯(17g，77.91mmol，1eq)于meoh(30ml)和h2o(30ml)中的溶液中添加k2co3(32.30g，233.72mmol，3eq)。将混合物在25℃下搅拌12小时。lc-ms显示出期望的质量。将反应混合物在减压下浓缩以去除meoh，然后过滤。将滤饼在减压下干燥。获得呈棕色固体的化合物1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-醇(6g，粗制物)。
[1637]
lcms(esi)m/z:135.1[m+h]
+
；记录1h nmr。
[1638]
6-(环丁氧基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
[1639][1640]
向1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-醇(2g，14.91mmol，1eq)于dmf(20ml)中的溶液中添加溴代环丁烷(2.42g，17.89mmol，1.69ml，1.2eq)和k2co3(2.06g，14.91mmol，1eq)。将混合物在80℃下搅拌12小时。lc-ms显示出期望的质量。将残余物用h2o(20ml)稀释，并且用etoac(30ml
×
3)萃取。将合并的有机层用h2o(30ml
×
3)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，0-10％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈白色固体的化合物6-(环丁氧基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(400mg，1.91mmol，12.83％产率，90％纯度)。
[1641]
lcms(esi)m/z:189.1[m+h]
+
；记录1h nmr。
[1642]
6-(环丁氧基)-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
[1643][1644]
向6-(环丁氧基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(446mg，2.37mmol，1eq)于thf(10ml)中的溶液中添加nah(142.16mg，3.55mmol，60％纯度，1.5eq)。将混合物在0℃下搅拌30min。然后添加toscl(496.91mg，2.61mmol，1.1eq)。将混合物在0℃下搅拌30min。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)指示起始材料被完全消耗并形成新斑点。用饱和nh4cl(30ml)将反应淬灭，然后用etoac(30ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml
×
2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，0-10％乙酸乙酯/石油醚1)纯化。获得呈白色固体的化合物6-(环丁氧基)-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(680mg，1.79mmol，75.43％产率，90％纯度)。记录1h nmr。
[1645]
6-(环丁氧基)-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯的合成
[1646][1647]
在n2下在-78℃下向6-(环丁氧基)-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(680mg，1.99mmol，1eq)于thf(12ml)中的溶液中逐滴添加lda(在thf中2m，1.49ml，1.5eq)。将反应混合物在-78℃下搅拌30min。在-78℃下逐滴添加氯甲酸甲酯(938.31mg，9.93mmol，769.11ul，5eq)。将反应混合物在-78℃下搅拌另外的30min。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)指示形成了新斑点。用饱和nh4cl(30ml)将反应混合物淬灭，然后用二氯甲烷(40ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(60ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，0-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈白色固体的化合物6-(环丁氧基)-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(245mg，550.63umol，27.73％产率，90％纯度)。记录1h nmr。
[1648]
6-(环丁氧基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸的合成
[1649][1650]
向6-(环丁氧基)-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(1.17g，2.91mmol，1eq)于etoh(4ml)中的溶液中添加naoh(在水中2m，4ml，2.75eq)。将混合物在80℃下搅拌2小时。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)指示起始材料被完全消耗并形成一个新斑点。将反应混合物在减压下浓缩以去除etoh。用hcl水溶液(6n)将水相调节至ph 3-4并过滤。将滤饼用石油醚(25ml)洗涤，并在减压下干燥。获得呈白色固体的化合物6-(环丁氧基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(145mg，561.93umol，19.29％产率，90％纯度)。将粗产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[1651]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝13.38-12.28(m,1h),12.07-11.83(m,1h),7.94(d,j
＝8.5hz,1h),7.01(d,j＝2.1hz,1h),6.56(d,j＝8.5hz,1h),5.17(quin,j＝7.3hz,1h),2.47-2.39(m,2h),2.12-2.01(m,2h),1.85-1.74(m,1h),1.71-1.58(m,1h)。
[1652]
6-(环丁氧基)-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1653][1654]
向6-(环丁氧基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(50mg，215.30umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(46.44mg，258.36umol，1.2eq，hcl盐)于dmf(1ml)中的溶液中添加edci(123.82mg，645.90umol，3eq)和hobt(87.28mg，645.90umol，3eq)于dmf(1ml)中的溶液，随后添加tea(108.93mg，1.08mmol，149.83ul，5eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。lc-ms显示出期望的质量。将反应混合物过滤。将滤液通过prep-hplc(柱：phenomenex synergi c18 150*30mm*4um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn；梯度58％-88％b，经11min)纯化。获得呈白色固体的化合物6-(环丁氧基)-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(52.5mg，146.84umol，68.20％产率，100％纯度)。
[1655]
lcms(esi)m/z:358.3[m+h]
+
；11h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝11.72(s,1h),8.04-7.81(m,2h),6.99(d,j＝2.0hz,1h),6.52(d,j＝8.5hz,1h),5.15(quin,j＝7.2hz,1h),3.75-3.63(m,1h),2.48-2.38(m,2h),2.12-1.93(m,4h),1.79(q,j＝10.2hz,1h),1.71-1.50(m,3h),0.77(br d,j＝14.5hz,2h),0.60(dt,j＝4.7,14.0hz,2h),0.13-0.00(m,6h)。
[1656]
实例168：mpl-468
[1657]
路线
[1658][1659]
4-氟-7-氧负离子基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-鎓的合成
[1660][1661]
向4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(10g，73.46mmol，1eq)于thf(150ml)中的溶液中分批添加m-cpba(18.22g，84.48mmol，80％纯度，1.15eq)。将混合物在20℃下搅拌12小时。tlc(石油醚:etoac＝3:1)显示出起始材料被完全消耗。将反应混合物倒入到石油醚(500ml)中，通过过滤收集沉淀物。将滤饼用石油醚(50ml
×
2)洗涤。用na2so3(饱和200ml)将滤液淬灭并丢弃。获得呈白色固体的化合物4-氟-7-氧负离子基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-鎓(20.2g，66.39mmol，90.38％产率，50％纯度)。记录1h nmr。
[1662]
(1-乙酰基-4-氟-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)乙酸酯的合成
[1663][1664]
将4-氟-7-氧负离子基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-鎓(16g，52.59mmol，50％纯度，1eq)于乙酸乙酰酯(130.80g，1.28mol，120.00ml，24.36eq)中的溶液在60℃下搅拌10min。lcms显示出起始材料被完全消耗并且检测到期望的质量。tlc(石油醚:etoac＝10:1)显示出一个主要斑点。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(330g硅胶快速柱，在100ml/min下的0-10％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈无色油状物的化合物(1-乙酰基-4-氟-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)乙酸酯(13.2g，16.77mmol，31.88％产率，30％纯度)。记录1h nmr。
[1665]
4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-醇的合成
[1666][1667]
向(1-乙酰基-4-氟-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)乙酸酯(13g，16.51mmol，30％纯度，1eq)于meoh(150ml)和h2o(50ml)中的溶液中添加k2co3(9.13g，66.05mmol，4eq)。将混合物在25℃下搅拌12小时。lcms显示出起始材料被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的峰。通过逐滴添加hcl水溶液(12n)直至ph＝1来将反应淬灭。将混合物用h2o(700ml)稀释成溶液，然后通过etoac(120ml
×
5)萃取。将合并的滤液经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物用ch3cn(10ml)和水(40ml)稀释，声处理15min，然后过滤。将滤饼在减压下干燥以得到呈白色固体的粗化合物4(1.5g，6.90mmol，41.80％产率，纯度70％纯度)。将滤液冻干后获得另外量的呈白色固体的化合物4(800mg，4.73mmol，28.66％产率，90％纯度)。记录1h nmr。
[1668]
4-氟-6-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
[1669][1670]
向4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-醇(1.4g，9.20mmol，1eq)(来自1.5g以上的化合物4)于thf(150ml)中的盐冰冷却的溶液中逐滴添加tmschn2(在乙醚中2m，6.90ml，1.5eq)并在n2下在50℃下搅拌6小时。lcms显示出剩余有起始材料。将混合物在50℃下搅拌另外的12小时。添加tmschn2(在乙醚中2m，7ml)并将混合物在50℃下搅拌另外的8小时。lcms显示出剩余有起始材料。将混合物在50℃下搅拌另外的12小时。lcms显示出剩余有起始材料。添加另外的tmschn2(在乙醚中2m，7ml)。将混合物在50℃下搅拌另外的8小时。lcms显示出一个具有期望的质量的主峰。将混合物倒入到饱和nh4cl(150ml)中，然后用etoac(100ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过快速硅胶色谱法(20g硅胶快速柱，在40ml/min下的0～20％乙酸乙酯/石油醚的洗脱液)纯化。获得呈白色固体的化合物4-氟-6-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(900mg，5.15mmol，55.92％产率，95％纯度)。记录1h nmr。
[1671]
4-氟-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
[1672][1673]
向4-氟-6-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(900mg，5.42mmol，1eq)于thf(15ml)中的冰冷溶液中分批添加nah(281.64mg，7.04mmol，60％纯度，1.3eq)，将混合物在0℃下搅拌0.5小时。然后添加toscl(1.14g，5.96mmol，1.1eq)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。tlc(石油醚:etoac＝10:1)显示出起始材料被完全消耗并形成一个新斑点。将反应混合物倒入到饱和nh4cl(40ml)中，然后用etoac(20ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(20g硅胶快速柱，在40ml/min下的0-10％乙酸乙酯/石油醚的洗脱液)纯化。获得呈白色固体的化合物4-氟-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(1.65g，4.89mmol，90.34％产率，95％纯度)。记录1h nmr。
[1674]
4-氟-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯的合成
[1675][1676]
在n2下在-70℃下向4-氟-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(500mg，1.56mmol，1eq)于thf(10ml)(通过na干燥并蒸馏)中的溶液中逐滴添加lda(在thf中2m，1.17ml，1.5eq)。将混合物在-70～-60℃下搅拌1小时。逐滴添加氯甲酸甲酯(302.37mg，3.20mmol，247.84ul，2.05eq)，将混合物在-70℃下搅拌1小时。tlc(石油醚:
etoac＝10:1)显示出起始材料被完全消耗，形成了一个新斑点。将混合物倒入到饱和nh4cl(30ml)中，并用etoac(15ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物，所述残余物通过快速硅胶色谱法(12硅胶快速柱，在40ml/min下的0～15％乙酸乙酯/石油醚的洗脱液)纯化。获得呈白色固体的化合物4-氟-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(320mg，803.44umol，51.47％产率，95％纯度)。记录1h nmr。
[1677]
4-氟-6-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯的合成
[1678][1679]
向4-氟-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(320mg，845.72umol，1eq)于thf(5ml)中的溶液中添加tbaf(在thf中1m，1.01ml，1.2eq)。将混合物在25℃下搅拌12小时。tlc(石油醚:etoac＝3:1)显示出起始材料被完全消耗并形成一个新斑点。将混合物在减压下浓缩。将所得残余物用水(10ml)稀释，声处理15min并过滤。将滤饼用水(5ml)洗涤。获得呈白色固体的化合物4-氟-6-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(190mg，粗制物)。将其在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[1680]
4-氟-6-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸的合成
[1681][1682]
向4-氟-6-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(190mg，847.50umol，1eq)于thf(3ml)中的溶液中添加lioh.h2o(284.51mg，6.78mmol，8eq)于h2o(3ml)中的溶液。将混合物在25℃下搅拌2小时。tlc(石油醚:etoac＝3:1)显示出起始材料被完全消耗，形成了一个新斑点。将混合物在减压下浓缩。将水性残余物用h2o(5ml)稀释，添加hcl水溶液(6m)直至ph为3，然后过滤。将滤液通过冻干浓缩。化合物4-氟-6-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(195mg，835.07umol，98.53％产率，90％纯度)。
[1683]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝13.02(br s,1h),12.45(br s,1h),7.03(d,j＝1.8hz,1h),6.51(d,j＝11.3hz,1h),3.91(s,3h)
[1684]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-氟-6-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1685][1686]
向4-氟-6-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(50mg，237.91umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(47.04mg，261.70umol，1.1eq，hcl盐)于dmf(1ml)中的溶液中添
加hobt(64.29mg，475.82umol，2eq)和edci(91.22mg，475.82umol，2eq)于dmf(1ml)中的溶液，随后添加tea(96.30mg，951.65umol，132.46ul，4eq)。将混合物在25℃下搅拌2小时。lcms显示出起始材料被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将混合物过滤以去除不溶解物质。将滤液通过prep-hplc(柱：welch xtimate 75*40mm*3um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn；梯度55％-85％b，经10min)纯化。获得呈白色固体的化合物n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-氟-6-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(32mg，95.39umol，40.10％产率，100％纯度)。
[1687]
lcms(esi)m/z 336.3[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝12.20(br s,1h),8.08(d,j＝8.1hz,1h),7.11(s,1h),6.47(d,j＝11.3hz,1h),3.89(s,3h),3.75-3.61(m,1h),2.04-1.91(m,2h),1.64-1.50(m,2h),0.77(br d,j＝14.6hz,2h),0.59(dt,j＝4.8,13.9hz,2h),0.12-0.02(m,6h)。
[1688]
实例169：mpl-469
[1689]
n-(1,1-二甲基硅杂环辛烷-5-基)-6-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1690][1691]
向6-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(40mg，208.15umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环辛烷-5-胺(51.91mg，249.78umol，1.2eq，hcl盐)于dmf(1ml)中的溶液中添加edci(119.71mg，624.44umol，3eq)和hobt(84.38mg，624.44umol，3eq)于dmf(1ml)中的溶液，随后添加tea(105.31mg，1.04mmol，144.86ul，5eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。lc-ms显示出期望的质量。将反应混合物过滤。将残余物通过prep-hplc(柱：phenomenex synergi c18 150*30mm*4um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn；梯度60％-90％b，经11min)纯化。将来自prep-hplc的残余物通过sfc(仪器：berger mg ii；柱：daicel chiralpak as(250mm*30mm，10um)；流动相：a：含0.1％nh3h2o的etoh；b co2，等度30％b)进一步纯化。获得呈白色固体的化合物n-(1,1-二甲基硅杂环辛烷-5-基)-6-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(7mg，20.26umol，35.00％产率，100％纯度)。
[1692]
lcms(esi)m/z:346.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝11.80(s,1h),8.05(d,j＝8.1hz,1h),7.92(d,j＝8.6hz,1h),7.02(d,j＝1.7hz,1h),6.57(d,j＝8.6hz,1h),4.08-3.96(m,1h),3.88(s,3h),1.73-1.57(m,8h),0.80-0.64(m,4h),0.03(d,j＝18.8hz,6h)。
[1693]
实例170：mpl-471
[1694]
路线
[1695][1696]
(5-溴-6-氯-4-氟-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三异丙基-硅烷的合成
[1697][1698]
在-78℃下在n2下向(6-氯-4-氟-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三异丙基-硅烷(9g，27.53mmol，1eq)于thf(270ml)中的溶液中逐滴添加n-buli(在正己烷中2.5m，22.02ml，2eq)。将混合物在-70℃～-60℃下搅拌1小时。然后逐滴添加四溴化碳(22.82g，68.83mmol，2.5eq)于thf(30ml)中的溶液。将反应混合物在-70℃～-60℃下搅拌1小时。lc-ms显示出反应物被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将混合物倒入到饱和nh4cl(700ml)中，并用etoac(200ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过快速硅胶色谱法(330g硅胶快速柱；在100ml/min下的0-3％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈浅黄色油状物的化合物(5-溴-6-氯-4-氟-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三异丙基-硅烷(15g，25.87mmol，93.98％产率，70％纯度)。记录1h nmr。
[1699]
5-溴-6-氯-4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
[1700][1701]
向(5-溴-6-氯-4-氟-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三异丙基-硅烷(16g，39.43mmol，1eq)于thf(20ml)中的溶液中添加tbaf(在thf中1m，47.31ml，1.2eq)。将混合物在20℃下搅拌3小时。lcms显示出起始材料被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。在搅拌的情况下将混合物倒入到水(700ml)中，然后用etoac(200ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，通过na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物用石油醚/etoac的混合物(20:1，100ml)稀释，并在过滤前声处理15min。将滤饼用石油醚/etoac(10:1，20ml
×
2)洗涤并干燥以得到呈黄色固体的5-溴-6-氯-4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.1g，11.18mmol，28.37％产率，90％纯度)。记录1h nmr。
[1702]
将合并的滤液在减压下浓缩，将所得残余物通过快速硅胶色谱法(40g硅胶快速柱，在50ml/min下的0-40％乙酸乙酯/石油醚的洗脱液)纯化以得到另
外量的呈黄色固体的期望的产物(0.9g，3.43mmol，8.69％产率，95％纯度)。记录1h nmr。
[1703]
5-溴-6-氯-4-氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
[1704][1705]
在0℃下向5-溴-6-氯-4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(500mg，2.00mmol，1eq)于thf(10ml)中的冰冷溶液中分批添加nah(120.24mg，3.01mmol，60％纯度，1.5eq)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。添加toscl(458.53mg，2.41mmol，1.2eq)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。tlc(石油醚:etoac＝10:1)显示出起始材料被完全消耗并形成一个新斑点。将混合物倒入到饱和nh4cl(30ml)中，然后用etoac(10ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过快速硅胶色谱法(20硅胶快速柱，在50ml/min下的0-5％乙酸乙酯/石油醚的洗脱液)纯化。获得呈白色固体的化合物5-溴-6-氯-4-氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(450mg，1.06mmol，52.84％产率，95％纯度)。记录1h nmr。
[1706]
4-氟-5,6-二甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
[1707][1708]
向5-溴-6-氯-4-氟-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(300mg，743.21umol，1eq)、meb(oh)2(444.89mg，7.43mmol，10eq)和k2co3(308.15mg，2.23mmol，3eq)的混合物中添加dme(20ml)。用n2吹扫混合物，然后在n2下添加pd(dppf)cl2.ch2cl2(121.39mg，148.64umol，0.2eq)。将混合物在n2下在110℃下搅拌12小时。tlc(石油醚:etoac＝10:1)显示出起始材料被完全消耗并检测到一个具有期望的质量的新斑点。将混合物在减压下浓缩。将所得残余物通过快速硅胶色谱法(12g硅胶快速柱，在25ml/min下的0-10％乙酸乙酯/石油醚的洗脱液)纯化。获得呈白色固体的化合物4-氟-5,6-二甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(270mg，720.87umol，96.99％产率，85％纯度)。记录1h nmr。
[1709]
4-氟-5,6-二甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯的合成
[1710][1711]
在n2下在-70℃下向4-氟-5,6-二甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(270mg，848.08umol，1eq)于thf(5ml)(通过na干燥并蒸馏)中的溶液中逐滴添加lda(在thf中2m，636.06ul，1.5eq)。在-70℃～-60℃下搅拌1小时后，逐滴添加氯甲酸甲酯(240.42mg，2.54mmol，197.07ul，3eq)。将混合物在-70℃～-60℃下搅拌1小时。tlc(石油醚:etoac＝10:1)显示出剩余少量起始材料并形成一个主要新斑点。将混合物倒入到饱和nh4cl(25ml)
中，然后通过etoac(10ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过快速硅胶色谱法(12g硅胶快速柱，在25ml/min下的0-15％乙酸乙酯/石油醚的洗脱液)纯化。获得呈白色固体的化合物4-氟-5,6-二甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(180mg，454.30umol，53.57％产率，95％纯度)。记录1h nmr。
[1712]
4-氟-5,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯的合成
[1713][1714]
向4-氟-5,6-二甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(180mg，478.21umol，1eq)于thf(2ml)中的溶液中添加tbaf(在thf中1m，526.03ul，1.1eq)。将混合物在25℃下搅拌2小时。tlc(石油醚:etoac＝10:1)显示出起始材料被完全消耗，形成了一个主要新斑点。将混合物在减压下浓缩。将所得残余物用水(5ml)稀释，并在过滤前声处理15min。收集滤饼并将其用h2o(2ml)洗涤。获得呈棕色固体的化合物4-氟-5,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(100mg，粗制物)。
[1715]
4-氟-5,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸的合成
[1716][1717]
向4-氟-5,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(100mg，450.01umol，1eq)于thf(2ml)和h2o(2ml)中的溶液中添加lioh.h2o(169.96mg，4.05mmol，9eq)。将混合物在25℃下搅拌12小时。tlc(石油醚:etoac＝3:1)显示出起始材料被完全消耗并形成一个新斑点。将混合物在减压下浓缩以去除thf。用hcl水溶液(6n)将水相的ph调节至3。通过过滤收集固体。获得呈白色固体的化合物4-氟-5,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(100mg，432.30umol，96.06％产率，90％纯度)。
[1718]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝12.30(br s,1h),6.98(s,1h),2.53(s,3h),2.22(s,3h)
[1719]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-氟-5,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1720][1721]
向4-氟-5,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(30mg，144.10umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(31.08mg，172.92umol，1.2eq，hcl盐)于dmf(1ml)中的溶液中添加edci(55.25mg，288.20umol，2eq)和hobt(38.94mg，288.20umol，2eq)于dmf(1ml)中的
溶液，随后添加tea(58.33mg，576.40umol，80.23ul，4eq)。将混合物在25℃下搅拌2小时。lcms显示出起始材料被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将反应过滤以去除不溶解物质。将滤液通过prep-hplc(柱：phenomenex luna c18 100*40mm*3um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn；梯度：55％-85％b，经11min)纯化。获得呈白色固体的化合物n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-氟-5,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(20mg，59.97umol，50.00％产率，100％纯度)。
[1722]
lcms(esi)m/z 334.3[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝12.06(br s,1h),8.20(d,j＝8.1hz,1h),7.10(s,1h),3.76-3.62(m,1h),2.50(s,3h),2.21(d,j＝1.1hz,3h),2.05-1.91(m,2h),1.66-1.51(m,2h),0.77(br d,j＝14.5hz,2h),0.59(dt,j＝4.8,14.1hz,2h),0.13
‑‑
0.03(m,6h)。
[1723]
实例171：mpl-351
[1724][1725]
n-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯的合成
[1726][1727]
将n-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(1.8g，7.30mmol，1eq)、甲基硼酸(2.18g，36.49mmol，5eq)和cs2co3(7.13g，21.89mmol，3eq)于h2o(0.1ml)和二噁烷(10ml)中的混合物脱气，然后添加pd(dppf)cl2(533.95mg，729.73umol，0.1eq)。将混合物在n2下在100℃下加热12小时。lc-ms指示期望的质量。将反应混合物用etoac(30ml)稀释并过滤以去除不溶解材料。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(sio2，0-30％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈黄色固体的化合物n-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(1.19g，5.00mmol，62.25％产率，95％纯度)。
[1728]
lcms(esi)m/z:227.1[m+h]
+
；记录1h nmr。
[1729]
n-(5-氟-4-碘-6-甲基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯的合成
[1730][1731]
在n2下在-78℃下向n-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(1.19g，
5.26mmol，1eq)和tmeda(1.22g，10.52mmol，1.59ml，2eq)于thf(10ml)中的溶液中逐滴添加n-buli(在正己烷中2.5m，5.26ml，2.5eq)。在-78℃下搅拌30min后，在-78℃下逐滴添加i2(2.00g，7.89mmol，1.59ml，1.5eq)于thf(3ml)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌另外的30min。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)指示剩余微量的起始材料并形成新斑点。在25℃下用饱和na2so3(10ml)将反应混合物淬灭，并且然后用h2o(5ml)稀释并用etoac(30ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，0-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈白色固体的化合物n-(5-氟-4-碘-6-甲基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，3.83mmol，72.89％产率，90％纯度)。记录1h nmr。
[1732]
5-氟-4-碘-6-甲基-吡啶-3-胺的合成
[1733][1734]
向n-(5-氟-4-碘-6-甲基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，4.26mmol，1eq)于dcm(15ml)中的溶液中添加tfa(23.10g，202.59mmol，15ml，47.56eq)。将混合物在25℃下搅拌12小时。lc-ms指示期望的质量。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解在饱和nahco3(5ml)中，然后用乙酸乙酯(15ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，0-30％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈棕色固体的化合物5-氟-4-碘-6-甲基-吡啶-3-胺(956mg，3.60mmol，84.60％产率，95％纯度)。记录1h nmr。
[1735]
4-氟-5-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸的合成
[1736][1737]
将5-氟-4-碘-6-甲基-吡啶-3-胺(956mg，3.79mmol，1eq)、2-氧代丙酸(668.08mg，7.59mmol，534.46ul，2eq)和dabco(851.00mg，7.59mmol，834.31ul，2eq)于dmf(10ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次，然后添加tpd(oac)2(170.32mg，758.65umol，0.2eq)。将混合物在n2气氛下在110℃下搅拌4小时。lc-ms指示期望的质量。将反应混合物过滤。将滤液在减压下浓缩以去除dmf。将残余物用甲苯(30ml)稀释。将所得悬浮液声处理30min。倒出上清液。将残余物用h2o(10ml)稀释，然后用hcl水溶液(1n)将ph调节至3-4。通过过滤收集固体。获得呈棕色固体的化合物4-氟-5-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(695mg，3.58mmol，81.35％产率)。
[1738]
lcms(esi)m/z:195.1[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝13.54(br s,1h),12.51(s,1h),8.57(s,1h),7.09(s,1h),2.48(s,3h)。
[1739]
n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-4-氟-5-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰
胺的合成
[1740][1741]
向4-氟-5-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(50mg，257.52umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-胺(59.88mg，309.02umol，1.2eq，hcl盐)于dmf(1.5ml)中的溶液中添加edci(148.10mg，772.55umol，3eq)和hobt(104.39mg，772.55umol，3eq)于dmf(0.5ml)中的溶液，随后添加tea(156.35mg，1.55mmol，215.06ul，6eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。lc-ms显示出期望的质量。将反应混合物过滤。将滤液通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：a：含0.05％甲酸的水，b：ch3cn，梯度：30％-60％b，经11min)纯化。获得呈白色固体的化合物n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-4-氟-5-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(27.7mg，82.85umol，22.98％产率，99.7％纯度)。
[1742]
lcms(esi)m/z:334.1[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,甲醇-d4)δ＝8.52(s,1h),7.19(d,j＝0.6hz,1h),4.01-3.90(m,1h),2.53(d,j＝3.2hz,3h),2.10-1.88(m,3h),1.85-1.71(m,1h),1.63-1.51(m,2h),0.89-0.63(m,4h),0.06(d,j＝8.9hz,6h)。
[1743]
实例172：mpl-328
[1744]
路线
[1745][1746]
n-(5,6-二氯-4-碘-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯的合成
[1747][1748]
在n2下在-78℃下向n-(5,6-二氯-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(11.5g，43.71mmol，1eq)和tmeda(10.16g，87.41mmol，13.19ml，2eq)于thf(10ml)中的溶液中逐滴添加n-buli(在正己烷中2.5m，43.71ml，2.5eq)。在-78℃下搅拌30min后，在-78℃下逐滴添加i2(16.64g，65.56mmol，13.21ml，1.5eq)于thf(10ml)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌另外的30min。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)指示化合物1被消耗并形成许多新斑点。在25℃下用饱和na2so3(60ml)将反应混合物淬灭，然后用etoac(60ml
×
3)萃取。将合并的有机层用
盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，0％到6％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈白色固体的化合物n-(5,6-二氯-4-碘-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(8.5g，18.57mmol，42.49％产率，85％纯度)。记录1h nmr。
[1749]
5,6-二氯-4-碘-吡啶-3-胺的合成
[1750][1751]
向n-(5,6-二氯-4-碘-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(9.5g，24.42mmol，1eq)于dcm(100ml)中的溶液中添加tfa(162.56g，1.43mol，105.56ml，58.38eq)。将混合物在30℃下搅拌12小时。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)指示形成了新斑点。将反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂。将所得残余物溶解在饱和nahco3(100ml)中，然后用乙酸乙酯(100ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，0-22％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈白色固体的化合物5,6-二氯-4-碘-吡啶-3-胺(6.4g，21.05mmol，86.18％产率，95％纯度)。记录1h nmr。
[1752]
4,5-二氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸的合成
[1753][1754]
将5,6-二氯-4-碘-吡啶-3-胺(3g，10.38mmol，1eq)、2-氧代丙酸(1.83g，20.77mmol，1.46ml，2eq)和dabco(2.33g，20.77mmol，2.28ml，2eq)于dmf(40ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次，然后将pd(oac)2(466.27mg，2.08mmol，0.2eq)添加到溶液中。将混合物在n2气氛下在110℃下搅拌4小时。lcms显示出期望的质量。将反应混合物过滤。将滤液在减压下浓缩以去除dmf。将残余物用甲苯(60ml)稀释。将悬浮液声处理30分钟。将上清液去除。将残余物用h2o(50ml)稀释并使用hcl水溶液(1n)将ph调节至3-4，然后过滤以收集固体。获得呈棕色固体的化合物4,5-二氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(2.7g，9.35mmol，90.03％产率，80％纯度)。将粗产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[1755]
lcms(esi)m/z 231.0[m+h]
+
；记录1h nmr。
[1756]
4,5-二氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯的合成
[1757][1758]
将4,5-二氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(2.7g，11.69mmol，1eq)和cdi(2.08g，12.86mmol，1.1eq)于dmf(30ml)中的混合物在30℃下搅拌1小时。然后添加meoh
(23.75g，741.35mmol，30ml，63.44eq)。将混合物在30℃下搅拌1小时。lcms指示检测到期望的质量。将反应混合物在减压下浓缩以去除meoh，然后将所述反应混合物倒入到h2o(300ml)中。通过过滤收集沉淀物并将其在减压下干燥。获得呈棕色固体的化合物4,5-二氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(480mg，1.86mmol，57.43％产率，95％纯度)，将所述化合物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[1759]
lcms(esi)m/z:245.0[m+h]
+
[1760]
4-氯-5-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯的合成
[1761][1762]
将4,5-二氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(500mg，2.04mmol，1eq)、甲基硼酸(610.66mg，10.20mmol，5eq)、k3po4(1.30g，6.12mmol，3eq)和xphos(194.53mg，408.06umol，0.2eq)于二噁烷(25ml)中的混合物在n2气氛下脱气。然后添加pd2(dba)3(373.67mg，408.06umol，0.2eq)。将悬浮液脱气并用n2吹扫3次。将混合物在120℃下在n2下搅拌12小时。lc-ms显示出检测到期望的质量。添加etoac(60ml)。将混合物过滤以去除不溶解材料。将滤液在真空下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，0％到34％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈黄色固体的化合物4-氯-5-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(62mg，粗制物)。
[1763]
lcms(esi)m/z:225.1[m+h]
+
；记录1h nmr。
[1764]
4-氯-5-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸的合成
[1765][1766]
向4-氯-5-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(110mg，489.67umol，1eq)于thf(2ml)中的溶液中添加lioh.h2o(123.29mg，2.94mmol，6eq)于h2o(2ml)中的溶液。将混合物在60℃下搅拌2小时。lc-ms显示出检测到期望的质量。将反应混合物在减压下浓缩以去除thf。用hcl水溶液(6n)将水相调节至ph 3-4，然后通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn；梯度：30％-60％b，经11min)纯化。获得呈白色固体的化合物4-氯-5-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(15mg，粗制物)。
[1767]
lcms(esi)m/z:211.0[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.39(s,1h),8.45(s,1h),7.19(s,1h),2.51(s,3h)
[1768]
4-氯-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-5-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1769][1770]
向4-氯-5-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(15mg，71.22umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(15.36mg，85.46umol，1.2eq，hcl盐)于dmf(2ml)中的溶液中添加edci(40.96mg，213.66umol，3eq)和hobt(28.87mg，213.66umol，3eq)于dmf(0.5ml)中的溶液，随后添加tea(43.24mg，427.32umol，59.48ul，6eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。lcms显示出检测到期望的质量。将反应混合物过滤。将滤液通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn；梯度：60％-80％b，经11min)纯化。获得呈白色固体的化合物4-氯-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-5-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(9.7mg，28.88umol，40.55％产率，100％纯度)。
[1771]
lcms(esi)m/z:336.0[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝10.86(br s,1h),8.64(s,1h),6.88(s,1h),6.50(br s,1h),4.03-3.84(m,1h),2.59(s,3h),2.28-2.14(m,2h),1.72-1.56(m,2h),0.86-0.80(m,2h),0.77-0.64(m,2h),0.09(d,j＝18.9hz,6h)。
[1772]
实例173：mpl-319
[1773]
4-氟-5-甲基-n-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1774][1775]
向4-氟-5-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(50mg，257.52umol，1eq)、5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-胺(79.50mg，386.28umol，1.5eq，hcl盐)于dmf(1ml)中的溶液中添加hobt(104.39mg，772.55umol，3eq)、edci(148.10mg，772.55umol，3eq)和tea(156.35mg，1.55mmol，215.06ul，6eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。lcms显示出期望的化合物。将反应混合物用水5ml稀释并用etoac 20ml(10ml
×
2)萃取。将合并的有机层用5％licl(10ml
×
2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150
×
30mm
×
5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn；梯度：37％-65％b，经11min)纯化。获得呈白色固体的化合物4-氟-5-甲基-n-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(43.9mg，125.81umol，48.85％产率，99.010％纯度)。
[1776]
lcms(esi)m/z:346.2[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.51(d,j＝0.8hz,1h),8.19(br s,1h),7.18(s,1h),3.83(br t,j＝11.3hz,1h),2.52(d,j＝3.1hz,3h),2.21(br d,j＝11.3hz,2h),1.72-1.58(m,6h),0.88-0.82(m,4h),0.68(br t,j＝6.8hz,2h),0.59(br t,j＝7.0hz,2h)。
[1777]
实例174：mpl-320
[1778]
4-氟-5-甲基-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰
胺的合成
[1779][1780]
向4-氟-5-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(50mg，257.52umol，1eq)、6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-胺(67.93mg，309.02umol，1.2eq，hcl盐)于dmf(1ml)中的溶液中添加hobt(104.39mg，772.55umol，3eq)、edci(148.10mg，772.55umol，3eq)和tea(156.35mg，1.55mmol，215.06ul，6eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。lcms显示出期望的化合物。将反应混合物用ch3oh(3ml)稀释并过滤。将滤液通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150
×
30mm
×
5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn；梯度52％-77％b，经11min)纯化。获得呈白色固体的化合物4-氟-5-甲基-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(55mg，152.99umol，59.41％产率，100％纯度)。
[1781]
lcms(esi)m/z:360.2[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.64(s,1h),7.30(s,1h),3.81(br t,j＝11.3hz,1h),2.60(d,j＝2.7hz,3h),2.15(br d,j＝9.8hz,2h),1.78-1.60(m,6h),1.46(br d,j＝4.7hz,2h),0.98(br d,j＝14.9hz,2h),0.82-0.75(m,2h),0.74-0.61(m,4h)。
[1782]
实例175：mpl-321
[1783]
路线
[1784][1785]
5-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯的合成
[1786][1787]
向4-甲基-5-硝基-2-(三氟甲基)吡啶(900mg，4.37mmol，1eq)于草酸二乙酯(2.99g，20.48mmol，2.80ml，4.69eq)中的溶液中添加dbu(1.58g，10.35mmol，1.56ml，2.37eq)。在25℃下搅拌4小时后，将混合物在减压下浓缩。将残余物重新溶解在acoh(18.90g，314.73mmol，18.00ml，72.08eq)中。将混合物加热到60℃并添加fe(487.68mg，8.73mmol，2eq)。将混合物在70℃下搅拌12小时。tlc(石油醚:etoac＝3:1)显示出一个主要斑点。将混合物倒入到水(150ml)中，过滤。将滤饼重新溶解在etoac(50ml)中，用盐水
(50ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所得残余物通过快速硅胶色谱法(0-30％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈浅黄色固体的化合物5-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(800mg，2.94mmol，67.41％产率，95％纯度)。记录1h nmr。
[1788]
5-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸的合成
[1789][1790]
向5-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(800mg，3.10mmol，1eq)于thf(10ml)中的溶液中添加含naoh(1.60g，40.00mmol，12.91eq)的h2o(10ml)。将混合物在25℃下搅拌60小时。tlc(石油醚:etoac＝5:1)显示出剩余有起始材料，形成了一个新斑点。将混合物在40℃下搅拌另外的12小时。tlc(石油醚:etoac＝5:1)显示出起始材料被完全消耗。将混合物在减压下浓缩以去除thf。添加aq.hcl(3n)以将ph调节至3。通过过滤收集固体。将滤饼通过水(5ml
×
2)和石油醚(5ml
×
2)洗涤并通过冻干干燥。获得呈浅黄色固体的化合物5-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(700mg，2.89mmol，93.26％产率，95％纯度)。
[1791]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝13.72(br s,1h),12.79(br s,1h),8.92(s,1h),8.21(s,1h),7.29(d,j＝1.2hz,1h)
[1792]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1793][1794]
向5-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(450mg，1.96mmol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(421.79mg，2.35mmol，1.2eq，hcl)于dmf(5ml)中的溶液中添加edci(749.67mg，3.91mmol，2eq)和hobt(528.41mg，3.91mmol，2eq)于dmf(5ml)中的溶液，随后添加tea(791.42mg，7.82mmol，1.09ml，4eq)。将混合物在20℃下搅拌2小时。lcms显示出反应物被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将混合物倒入到nahco3水溶液(100ml水中1g)中，然后过滤。将滤饼在超声下用水(30ml)洗涤1小时，然后过滤。然后将固体在真空下干燥2小时。获得呈白色固体的化合物n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(512mg，1.44mmol，73.67％产率，100％纯度)。
[1795]
lcms(esi)m/z 356.1[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.42(br s,1h),8.78(s,1h),8.52(d,j＝8.1hz,1h),8.12(d,j＝0.8hz,1h),7.27(s,1h),3.69-3.59(m,1h),1.96-1.85(m,2h),1.58-1.46(m,2h),0.69(br d,j＝14.5hz,2h),0.53(dt,j＝4.8,14.2hz,2h),0.05-10(m,6h)。
[1796]
实例176：mpl-322
[1797]
路线
[1798][1799]
5-溴-3-氟-2-碘-吡啶的合成
[1800][1801]
向5-溴-2-氯-3-氟-吡啶(5g，23.76mmol，1eq)和nai(10.68g，71.28mmol，3eq)于ch3cn(20ml)中的溶液中添加tmscl(2.58g，23.76mmol，3.02ml，1eq)。将混合物在n2下在80℃下搅拌2小时。lc-ms显示出反应物和期望的质量。将反应在80℃下搅拌另外的12小时。tlc(石油醚:etoac＝20:1)显示出一个具有较高极性的主要新斑点。用饱和na2so3(50ml)将反应淬灭，然后在减压下浓缩以去除ch3cn。将水相用etoac(20ml
×
3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过快速硅胶色谱法(0-3％乙酸乙酯/石油醚)纯化。将含有产物的所有级分(通过tlc检查，石油醚:etoac＝20:1，rf＝0.5)收集并浓缩。获得呈黄色油状物的化合物5-溴-3-氟-2-碘-吡啶(2.5g，粗制物)。
[1802]
5-溴-3-氟-2-(三氟甲基)吡啶的合成
[1803][1804]
向5-溴-3-氟-2-碘-吡啶(4g，6.63mmol，1eq)和2,2-二氟-2-氟磺酰基-乙酸甲酯(8.91g，46.38mmol，5.90ml，7eq)于dmf(140ml)中的溶液中添加cui(8.83g，46.38mmol，7eq)。将混合物在60℃下在n2下搅拌12小时。lcms显示出反应物被完全消耗并且检测到期望的质量。将混合物过滤。将滤饼用etoac(10ml
×
3)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩。将残余物用etoac(200ml)稀释，用licl(3％，100ml
×
2)和盐水(100ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过快速硅胶色谱法(0-5％乙酸乙酯/石油醚)纯化。将含有期望的产物的级分(通过tlc检查，石油醚:etoac＝20:1)合并并浓缩。获得呈黄
色油状物的化合物5-溴-3-氟-2-(三氟甲基)吡啶(900mg，1.84mmol，27.84％产率，50％纯度)。记录1h nmr。将其在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[1805]
n-[5-氟-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯的合成
[1806][1807]
在n2下向5-溴-3-氟-2-(三氟甲基)吡啶(900mg，3.69mmol，1eq)、氨基甲酸叔丁酯(1.30g，11.07mmol，3eq)和cs2co3(3.61g，11.07mmol，3eq)于甲苯(60ml)中的溶液中添加pd2(dba)3(675.57mg，737.75mmol，0.2eq)和binap(689.07mg，1.11mmol，0.3eq)。将混合物用n2脱气15min，并在110℃下搅拌并回流12小时。lcms显示出反应物被完全消耗并且检测到期望的质量。将混合物过滤。将滤饼用etoac(20ml
×
3)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩。将所得残余物通过快速硅胶色谱法(0-8％乙酸乙酯/石油醚)纯化。将含有期望的产物的级分(通过tlc检查，石油醚:etoac＝5:1)收集并浓缩。将所得残余物通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn；梯度：52％-82％b，经11min)进一步纯化。获得呈白色固体的化合物n-[5-氟-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(240mg，813.65umol，22.06％产率，95％纯度)。记录1h nmr。
[1808]
n-[5-氟-4-碘-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯的合成
[1809][1810]
将n-[5-氟-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(230mg，820.79umol，1eq)于thf(10ml)中的溶液用n2吹扫。然后添加tmeda(286.14mg，2.46mmol，371.61ul，3eq)。将混合物冷却至-75℃并逐滴添加n-buli(在正己烷中2.5m，820.79ul，2.5eq)以维持低于-70℃的温度。在添加后，将混合物在-75℃～-70℃下搅拌3小时。然后，在-70℃下逐滴添加i2(312.48mg，1.23mmol，248.00ul，1.5eq)于thf(2ml)中的溶液以维持低于-70℃的温度。将混合物在-75℃～-70℃下搅拌2小时。tlc(石油醚:etoac＝5:1)显示出起始材料被完全消耗并形成一个主要新斑点。用饱和na2so3(20ml)将反应淬灭。将混合物在减压下浓缩以去除thf，然后用etoac(10ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过快速硅胶色谱法(0-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈白色固体的化合物n-[5-氟-4-碘-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(240mg，561.42umol，68.40％产率，95％纯度)。记录1h nmr。
[1811]
5-氟-4-碘-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺的合成
[1812][1813]
向n-[5-氟-4-碘-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(240mg，590.97umol，
1.87(m,2h),1.58-1.47(m,2h),0.69(br d,j＝14.5hz,2h),0.53(dt,j＝4.7,14.1hz,2h),0.00(s,3h),-0.06(s,3h)。
[1822]
实例177：mpl-329
[1823]
路线
[1824][1825]
5-溴-3-氯-2-碘-吡啶的合成
[1826][1827]
向5-溴-2,3-二氯-吡啶(3g，13.22mmol，1eq)和nai(5.95g，39.67mmol，3eq)于ch3cn(30ml)中的溶液中添加tmscl(1.44g，13.22mmol，1.68ml，1eq)。将混合物在80℃下在n2下搅拌2小时。lcms显示出检测到一个具有期望的质量的主峰，但也检测到化合物1。将反应在80℃下搅拌另外的12小时。lcms显示出期望的质量并且化合物1几乎被完全消耗。用饱和na2so3(60ml)将反应淬灭。将混合物在减压下浓缩以去除ch3cn，然后用etoac(20ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(40ml
×
2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过快速硅胶色谱法(0-2％乙酸乙酯/石油醚)纯化。将含有产物的级分(通过tlc检查，石油醚:etoac＝20:1)合并并浓缩。获得呈白色固体的化合物5-溴-3-氯-2-碘-吡啶(3g，7.54mmol，57.02％产率，80％纯度)。将其在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[1828]
5-溴-3-氯-2-(三氟甲基)吡啶的合成
[1829][1830]
向5-溴-3-氯-2-碘-吡啶(3g，4.71mmol，1eq)和2,2-二氟-2-氟磺酰基-乙酸甲酯(6.34g，32.98mmol，4.20ml，7eq)于dmf(100ml)中的溶液中添加cui(6.28g，32.98mmol，7eq)。将混合物在60℃下在n2下搅拌12小时。lc-ms显示出反应物2被完全消耗并且检测到
期望的质量。将混合物在减压下浓缩。在残余物中以及在烧瓶中收集的溶液中都发现了产物(通过tlc检查；石油醚:etoac＝20:1)。将溶液倒入水(800ml)中并用石油醚和etoac的混合物(10:1，300ml)萃取。将有机层经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈无色油状物的化合物5-溴-3-氯-2-(三氟甲基)吡啶(890mg，2.73mmol，58.02％产率，80％纯度)。记录1h nmr。
[1831]
n-[5-氯-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯的合成
[1832][1833]
在n2下向5-溴-3-氯-2-(三氟甲基)吡啶(600mg，2.30mmol，1eq)、氨基甲酸叔丁酯(809.64mg，6.91mmol，3eq)和cs2co3(2.25g，6.91mmol，3eq)于甲苯(45ml)中的混合物中添加pd2(dba)3(421.93mg，460.76umol，0.2eq)和binap(430.35mg，691.14umol，0.3eq)。将混合物用n2脱气15min，然后在110℃下搅拌并回流12小时。lc-ms显示出反应物4被完全消耗并且检测到期望的质量。将混合物过滤。将滤饼用etoac(20ml
×
3)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩。将所得残余物通过快速硅胶色谱法(0-12％乙酸乙酯/石油醚)纯化。将含有产物的级分(通过tlc检查，石油醚:etoac＝8:1)收集并浓缩。获得呈黄色固体的化合物n-[5-氯-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(360mg，1.15mmol，50.04％产率，95％纯度)。记录1h nmr。
[1834]
n-[5-氟-4-碘-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯的合成
[1835][1836]
将n-[5-氯-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(480mg，1.62mmol，1eq)于thf(20ml)(通过na干燥并蒸馏)中的溶液用n2吹扫，并且然后添加tmeda(564.06mg，4.85mmol，732.55ul，3eq)。将混合物冷却至-80℃，逐滴添加n-buli(在正己烷中2.5m，1.75ml，2.7eq)以维持低于-80℃的温度。在添加后，将混合物在-80℃～-90℃下搅拌3小时。然后，在-80℃下逐滴添加i2(698.10mg，2.75mmol，554.05ul，1.7eq)于thf(5ml)中的溶液以维持低于-80℃的温度。将混合物在-80℃～-90℃下搅拌2小时。tlc(石油醚:etoac＝5:1)显示出形成了一个新斑点。用饱和na2so3(40ml)将反应淬灭，在减压下浓缩以去除thf。将水溶液用etoac(20ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(40ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过快速硅胶色谱法(0-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈浅黄色固体的化合物n-[5-氯-4-碘-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(400mg，899.26umol，55.58％产率，95％纯度)。记录1h nmr。
[1837]
5-氯-4-碘-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺的合成
[1838][1839]
向n-[5-氯-4-碘-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(400mg，946.59umol，1eq)于dcm(5ml)中的溶液中添加tfa(23.10g，202.60mmol，15ml，214.03eq)。将混合物在25℃下搅拌3小时。tlc(石油醚:etoac＝3:1)显示出起始材料被完全消耗并形成一个新斑点。将混合物在减压下浓缩。将残余物倒入到饱和nahco3(50ml)中，然后用etoac(20ml)萃取。将有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。获得呈浅黄色固体的化合物5-氯-4-碘-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(220mg，648.16umol，68.47％产率，95％纯度)。记录1h nmr。
[1840]
4-氯-5-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸的合成
[1841][1842]
向5-氯-4-碘-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(200mg，620.24umol，1eq)、2-氧代丙酸(81.93mg，930.37umol，65.54ul，1.5eq)和dabco(139.15mg，1.24mmol，136.42ul，2eq)的混合物中添加dmf(10ml)。然后在n2下添加pd(oac)2(55.70mg，248.10umol，0.4eq)。将混合物在115℃下搅拌4小时。lcms显示出反应物7被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将混合物在减压下浓缩以去除dmf。将残余物重新溶解在meoh(4ml)中，然后过滤以去除不溶解材料。将滤液通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn；梯度38％-60％b，经11min)纯化。获得呈白色固体的化合物4-氯-5-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(28mg，105.82umol，17.06％产率)。
[1843]
lcms(esi)m/z 264.9[m+h]
+
[1844]
4-氯-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1845][1846]
向4-氯-5-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(28mg，105.82umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(26.63mg，148.15umol，1.4eq，hcl盐)于dmf(1ml)中的溶液中添加edci(40.57mg，211.65umol，2eq)和hobt(28.60mg，211.65umol，2eq)于dmf(1ml)中的溶液，随后添加tea(42.83mg，423.30umol，58.92ul，4eq)。将混合物在25℃下搅拌2小时。lcms显示出剩余有反应物。将混合物搅拌另外的12小时。lcms显示出反应物被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的峰。将反应混合物过滤以去除不溶解物质。将滤液通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：
ch3cn；梯度：50％-70％b，经11min)纯化。获得呈白色固体的化合物4-氯-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(27mg，69.25umol，65.44％产率，100％纯度)。
[1847]
lcms(esi)m/z 390.1[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.79(br s,1h),8.69(s,1h),8.63(br d,j＝8.1hz,1h),8.66-8.59(m,1h),7.45(s,1h),3.65(dt,j＝8.0,11.2hz,1h),1.92(br d,j＝9.5hz,2h),1.60-1.44(m,2h),0.69(br d,j＝14.3hz,2h),0.53(dt,j＝4.8,14.2hz,2h),0.04
‑‑
0.10(m,7h)
[1848]
实例178：mpl-345
[1849]
路线
[1850][1851]
n-(6-氯-5-氟-4-碘-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯的合成
[1852][1853]
在n2下在-78℃下向n-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(1g，4.05mmol，1eq)和tmeda(942.21mg，8.11mmol，1.22ml，2eq)于thf(12ml)中的溶液中逐滴添加n-buli(在正己烷中2.5m，4.05ml，2.5eq)。将反应混合物在-78℃下搅拌30min。在-78℃下逐滴添加i2(1.54g，6.08mmol，1.22ml，1.5eq)于thf(5ml)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌另外的30min。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)指示起始材料被完全消耗并形成一个新斑点。在25℃下用饱和na2so3(20ml)将反应混合物淬灭，并且然后用h2o(10ml)稀释并用etoac(30ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。获得呈白色固体的化合物n-(6-氯-5-氟-4-碘-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g，3.57mmol，88.06％产率，95％纯度)。记录1h nmr。
[1854]
6-氯-5-氟-4-碘-吡啶-3-胺的合成
[1855]
[1856]
向n-(6-氯-5-氟-4-碘-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g，3.76mmol，1eq)于thf(2ml)中的溶液中添加hcl/二噁烷(4m，5ml，5.32eq)。将混合物在25℃下搅拌12小时。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)指示起始材料被消耗并形成一个新斑点。将所得产物溶解在石油醚:乙酸乙酯＝5:1(30ml)中并过滤以去除不溶解材料。将滤液在真空下浓缩。将所得残余物溶解在饱和nahco3(5ml)中，并用etoac(15ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。获得呈白色固体的化合物6-氯-5-氟-4-碘-吡啶-3-胺(556mg，2.04mmol，54.31％产率)。记录1h nmr。
[1857]
5-氯-4-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸的合成
[1858][1859]
将6-氯-5-氟-4-碘-吡啶-3-胺(456mg，1.67mmol，1eq)、2-氧代丙酸(294.78mg，3.35mmol，235.83ul，2eq)和dabco(375.49mg，3.35mmol，368.13ul，2eq)于dmf(5ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次，然后添加pd(oac)2(75.15mg，334.75umol，0.2eq)。将混合物在n2气氛下在110℃下搅拌4小时。lcms显示出期望的质量。将反应混合物在减压下浓缩以去除dmf。将残余物用甲苯(15ml)稀释。将悬浮液声处理30分钟并倒出上清液。将残余物用h2o(15ml)稀释，然后用hcl水溶液(1n)将ph调节至3-4，然后过滤。收集滤饼并将其用ch3cn(6ml)稀释。将悬浮液声处理10分钟并过滤以收集固体。获得呈棕色固体的化合物5-氯-4-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(544mg，粗制物)，将所述化合物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[1860]
lcms(esi)m/z:215.1[m+h
]+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝12.81(s,1h),8.48(s,1h),7.17(s,1h)。
[1861]
5-氯-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1862][1863]
向5-氯-4-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(100mg，466.02umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(100.53mg，559.23umol，1.2eq，hcl盐)于dmf(2.5ml)中的溶液中添加edci(268.01mg，1.40mmol，3eq)和hobt(188.91mg，1.40mmol，3eq)于dmf(0.5ml)中的溶液，随后添加tea(282.94mg，2.80mmol，389.19ul，6eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。lcms显示出期望的质量。将反应混合物过滤以获得滤饼。将残余物通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn；梯度：55％-85％b，经11min)纯化。获得呈浅橙色固体的化合物5-氯-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(66.6mg，195.96umol，42.05％产率，100％纯
度)。
[1864]
lcms(esi)m/z:340.1[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.61(br s,1h)8.59(d,j＝8.09hz,1h)8.45(s,1h)7.37(s,1h)3.69-3.77(m,1h)1.96-2.04(m,2h)1.55-1.65(m,2h)0.78(br d,j＝14.34hz,2h)0.62(td,j＝14.11,4.58hz,2h)0.00-0.12(m,6h)。
[1865]
实例179：mpl-346
[1866]
5-氯-n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-4-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1867][1868]
向5-氯-4-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(50mg，233.01umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-胺(54.19mg，279.61umol，1.2eq，hcl盐)于dmf(1.5ml)中的溶液中添加edci(134.01mg，699.04umol，3eq)和hobt(94.46mg，699.04umol，3eq)于dmf(0.5ml)中的溶液，随后添加tea(141.47mg，1.40mmol，194.59ul，6eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。lc-ms指示检测到期望的质量。将反应混合物过滤以获得过滤器残余物，将所述过滤器残余物通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn，梯度：65％-90％b，经11min)纯化。获得呈白色固体的化合物5-氯-n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-4-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(28.8mg，81.38umol，34.93％产率，100％纯度)。
[1869]
lcms(esi)m/z:354.1[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝11.73-13.28(m,1h)8.60-8.64(m,1h)8.62(br d,j＝8.09hz,1h)8.45(s,1h)7.39(s,1h)3.88-3.95(m,1h)1.79-1.96(m,3h)1.65-1.74(m,1h)1.45-1.56(m,2h)0.70-0.82(m,2h)0.58-0.66(m,2h)0.04(d,j＝10.83hz,6h)。
[1870]
实例180：mpl-348
[1871]
5-氯-4-氟-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1872][1873]
向5-氯-4-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(50mg，233.01umol，1eq)和6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-胺(61.47mg，279.61umol，1.2eq，hcl盐)于dmf(1.5ml)中的溶液中添加edci(134.01mg，699.04umol，3eq)和hobt(94.46mg，699.04umol，3eq)于dmf(0.5ml)中的溶液，随后添加tea(141.47mg，1.40mmol，194.59ul，6eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。lc-ms显示出化合物1被完全消耗。将混合物过滤并将滤液通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn，梯度：68％-97％b，经
11min)纯化。获得呈白色固体的化合物5-氯-4-氟-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(43.2mg，113.70umol，48.79％产率，99.993％纯度)。
[1874]
lcms(esi)m/z:380.1[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝0.54-0.65(m,4h)0.66-0.73(m,2h)0.90(br d,j＝14.65hz,2h)1.38(br s,2h)1.53-1.70(m,6h)2.01(br d,j＝10.07hz,2h)3.70-3.79(m,1h)7.35(s,1h)8.44(s,1h)8.59(br d,j＝7.93hz,1h)12.42-12.87(m,1h)
[1875]
实例181：mpl-349
[1876]
路线
[1877][1878]
n-(5,6-二氯-4-碘-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯的合成
[1879][1880]
将n-(5,6-二氯-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(9g，34.20mmol，1eq)于thf(100ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次，然后添加tmeda(7.95g，68.41mmol，10.32ml，2eq)和n-buli(在己烷中2.5m，34.20ml，2.5eq)并将混合物在n2下在-60℃下搅拌30min。在搅拌的情况下添加i2(13.02g，51.31mmol，10.34ml，1.5eq)于thf(20ml)中的溶液。将混合物在-60℃下搅拌30min。tlc显示出一个具有较低极性的主要新斑点。在25℃下用饱和na2so3溶液(100ml)将反应混合物淬灭，并且然后用水(100ml)稀释并用etoac(100ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml
×
2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，0-5％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈黄色固体的化合物n-(5,6-二氯-4-碘-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(12.46g，25.61mmol，68.07％产率，80％纯度)。记录1h nmr。
[1881]
5,6-二氯-4-碘-吡啶-3-胺的合成
[1882][1883]
步骤1：向n-(5,6-二氯-4-碘-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(12.46g，32.03mmol，1eq)于thf(30ml)中的溶液中添加hcl/二噁烷(100ml)。将混合物在25℃下搅拌1小时。lcms显示出形成期望的化合物。将混合物过滤。收集滤饼。1h nmr分析指示滤饼(10.6g，黄色固体)是化合物3和4的混合物。
[1884]
步骤2：将化合物3和4的混合物(总计9.36g)用水(50ml)稀释，并用饱和nahco3中和至ph 8，然后用etoac(30ml
×
2)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并在减压下浓缩。将残余物溶解于dcm(20ml)中。添加tfa(8.24g，72.30mmol，5.35ml，8.62eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。lcms显示出期望的产物。将混合物的ph用饱和nahco3调节至8，然后用etoac(30ml
×
2)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并在减压下浓缩。获得呈黄色固体的化合物5,6-二氯-4-碘-吡啶-3-胺(3.8g，粗制物)。将粗产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[1885]
lcms(esi)m/z 288.8[m+h]
+
；记录1h nmr。
[1886]
4,5-二氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸的合成
[1887][1888]
向5,6-二氯-4-碘-吡啶-3-胺(2g，6.92mmol，1eq)、2-氧代丙酸(1.22g，13.85mmol，975.41ul，2eq)和dabco(1.55g，13.85mmol，1.52ml，2eq)的混合物中添加dmf(30ml)。用n2吹扫混合物并在n2下添加pd(oac)2(310.85mg，1.38mmol，0.2eq)。将混合物在110℃下搅拌4小时。lcms显示出形成期望的化合物。将残余物过滤。将滤饼用dmf(50ml
×
3)洗涤。将合并的有机层在25℃下用甲苯(50ml)研磨持续20min并过滤。然后将滤饼在25℃下用水(50ml)研磨持续20min并过滤。然后将滤饼在25℃下用ch3cn(50ml)研磨持续20min并过滤。通过过滤收集固体。获得呈棕色固体的化合物4,5-二氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(1.1g，4.52mmol，59.40％产率，95％纯度)。
[1889]
lcms(esi)m/z 230.7[m+h]
+
；记录1h nmr。
[1890]
4,5-二氯-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1891][1892]
向4,5-二氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(50mg，216.42umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(46.68mg，259.70umol，1.2eq，hcl)于dmf(1ml)中的溶液中添加hobt(87.73mg，649.25umol，3eq)和edci(124.46mg，649.25umol，3eq)于dmf(1ml)中的溶液，随后添加tea(109.50mg，1.08mmol，150.61ul，5eq)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。lcms显示出起始材料被完全消耗。将混合物通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn；梯度：60％-90％b，经11min)纯化。获得呈黄色固体的化合物4,5-二氯-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(21.6mg，60.62umol，28.01％产率，100％纯度)。
[1893]
lcms(esi)m/z 356.0[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.61(br s,1h),8.66
(br d,j＝8.4hz,1h),8.54(s,1h),7.35(s,1h),3.74(br d,j＝8.4hz,1h),2.01(br d,j＝9.5hz,2h),1.68-1.53(m,2h),0.79(br d,j＝14.8hz,2h),0.62(dt,j＝4.8,14.1hz,2h),0.10(s,3h),0.04(s,3h)。
[1894]
实例182：mpl-350
[1895]
4,5-二氯-n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
[1896][1897]
在搅拌的情况下向4,5-二氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(50mg，216.42umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-胺(50.33mg，259.70umol，1.2eq，hcl)于dmf(1ml)中的溶液中添加hobt(87.73mg，649.25umol，3eq)和edci(124.46mg，649.25umol，3eq)于dmf(1ml)中的溶液，随后添加tea(109.50mg，1.08mmol，150.61ul，5eq)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。lcms显示出形成期望的化合物。将混合物通过prep-hplc(gilson gx281，柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn；梯度65％-95％b，经11min)纯化。获得呈黄色固体的化合物4,5-二氯-n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(19.7mg，53.19umol，24.58％产率，100％纯度)。
[1898]
lcms(esi)m/z 370.1[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.54(br s,1h),8.64(d,j＝8.1hz,1h),8.49(s,1h),7.32(s,1h),4.04-3.74(m,1h),1.91-1.73(m,3h),1.71-1.58(m,1h),1.52-1.37(m,2h),0.78-0.63(m,2h),0.62-0.52(m,2h),-0.01(d,j＝11.7hz,6h)。
[1899]
实例183：mpl-318
[1900]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-氟-5-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1901][1902]
向4-氟-5-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(40mg，206.01umol，1eq)、1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(44.44mg，247.22umol，1.2eq，hcl盐)于dmf(1ml)中的溶液中添加hobt(41.76mg，309.02umol，1.5eq)、edci(59.24mg，309.02umol，1.5eq)和tea(62.54mg，618.04umol，86.02ul，3eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。lc-ms显示出期望的质量。将反应混合物用ch3oh(2ml)稀释并过滤。将滤液通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150
×
30mm
×
5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn；梯度：35％-65％b，经11min)纯化。获得呈白色固体的化合物n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-氟-5-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(24.2mg，74.87umol，36.34％产率，98.8％纯度)。
[1903]
lcms(esi)m/z 320.3[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.52(s,1h),7.19(s,
1h),3.79(br t,j＝11.5hz,1h),2.53(d,j＝3.1hz,3h),2.14(br d,j＝9.8hz,2h),1.75-1.62(m,2h),0.89-0.81(m,2h),0.77-0.65(m,2h),0.13(s,3h),0.05(s,3h)。
[1904]
实例184：mpl-366
[1905]
n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-4-氟-5-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1906][1907]
向4-氟-5-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(60mg，241.80umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-胺(60.92mg，314.35umol，1.3eq，hcl盐)于dmf(1ml)中的溶液中添加edci(92.71mg，483.61umol，2eq)和hobt(65.35mg，483.61umol，2eq)于dmf(1ml)中的溶液，随后添加tea(97.87mg，967.22umol，134.62ul，4eq)。将混合物在30℃下搅拌2小时。lcms显示出期望的质量。将混合物过滤以去除不溶解物质。将滤液通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水；b：ch3cn；梯度：65％-90％b，经11min)纯化。获得呈浅黄色固体的化合物n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-4-氟-5-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(8.8mg，22.71umol，9.39％产率，100％纯度)。
[1908]
lcms(esi)m/z 388.1[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝13.33-12.20(m,1h),8.65(d,j＝2.0hz,1h),8.62(br d,j＝8.1hz,1h),7.57-7.33(m,1h),3.96-3.79(m,1h),1.95-1.73(m,3h),1.71-1.59(m,1h),1.55-1.37(m,2h),0.78-0.53(m,4h),-0.01(d,j＝11.0hz,6h)。
[1909]
实例185：mpl-367
[1910]
4-氟-n-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1911][1912]
向4-氟-5-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(100mg，403.01umol，1eq)和5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-胺(99.53mg，483.61umol，1.2eq，hcl盐)于dmf(1ml)中的溶液中添加edci(154.51mg，806.02umol，2eq)和hobt(108.91mg，806.02umol，2eq)于dmf(1ml)中的溶液，随后添加tea(163.12mg，1.61mmol，224.38ul，4eq)。将混合物在30℃下搅拌2小时。lcms显示出期望的质量。将反应混合物过滤以去除不溶解物质。将滤液通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn；梯度：67％-95％b，经11min)纯化。获得呈棕色固体的化合物4-氟-n-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(102mg，255.04umol，63.28％产率，
99.88％纯度)。
[1913]
lcms(esi)m/z 400.1[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.90(br s,1h),8.71(d,j＝2.1hz,1h),8.67(d,j＝8.2hz,1h),7.54(s,1h),3.86-3.73(m,1h),2.17-2.03(m,2h),1.69-1.50(m,6h),0.86-0.69(m,4h),0.66-0.44(m,4h)。
[1914]
实例186：mpl-368
[1915]
4-氟-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1916][1917]
向4-氟-5-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(60mg，241.80umol，1eq)和6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-胺(63.79mg，290.17umol，1.2eq，hcl盐)于dmf(1ml)中的溶液中添加edci(92.71mg，483.61umol，2eq)和hobt(65.35mg，483.61umol，2eq)于dmf(1ml)中的溶液，随后添加tea(97.87mg，967.22umol，134.62ul，4eq)。将混合物在30℃下搅拌2小时。lcms显示出期望的质量。将混合物过滤以去除不溶解物质。将滤液通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn；梯度：70％-100％b，经11min)纯化。获得呈浅黄色固体的化合物4-氟-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(16.8mg，40.63umol，16.80％产率，100％纯度)。
[1918]
lcms(esi)m/z 414.1[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.91(br s,1h),8.71(d,j＝2.0hz,1h),8.66(br d,j＝8.1hz,1h),7.65-7.34(m,1h),3.76(br d,j＝8.2hz,1h),2.09-1.95(m,2h),1.77-1.53(m,6h),1.39(br s,2h),0.92(br d,j＝14.6hz,2h),0.76-0.53(m,6h)。
[1919]
实例187：mpl-376
[1920]
路线
[1921][1922]
5-溴-3-氯-2-碘-吡啶的合成
[1923][1924]
向5-溴-2,3-二氯-吡啶(15g，66.11mmol，1eq)和nai(29.73g，198.34mmol，3eq)于mecn(100ml)中的溶液中添加tmscl(7.18g，66.11mmol，8.39ml，1eq)。将混合物在n2下在80℃下搅拌12小时。tlc(石油醚:etoac＝20:1)显示出起始材料被完全消耗并形成一个主要新斑点。将反应混合物倒入到饱和na2so3(500ml)中。将混合物在减压下浓缩以去除mecn，然后用etoac(200ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml
×
2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过快速硅胶色谱法(0-2％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈白色固体的化合物5-溴-3-氯-2-碘-吡啶(13g，24.50mmol，37.06％产率，60％纯度)。记录1h nmr
[1925]
5-溴-3-氯-2-(三氟甲基)吡啶的合成
[1926][1927]
向5-溴-3-氯-2-碘-吡啶(10g，15.71mmol，1eq)和2,2-二氟-2-氟磺酰基-乙酸甲酯(21.12g，109.95mmol，13.99ml，7eq)于dmf(150ml)中的溶液中添加cui(20.94g，109.95mmol，7eq)。将混合物在60℃下在n2下搅拌12小时。tlc(石油醚:etoac＝20:1)显示出一个主要斑点。将混合物倒入到水(1.5l)中并用正戊烷(500ml)萃取。将有机层用licl水溶液(3％，100ml
×
2)和盐水(200ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过快速硅胶色谱法(0-10％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈无色油状物的化合物5-溴-3-氯-2-(三氟甲基)吡啶(9g，13.82mmol，88.01％产率，40％纯度)。记录1h nmr。将粗产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[1928]
n-[5-氯-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯的合成
[1929][1930]
在n2下向5-溴-3-氯-2-(三氟甲基)吡啶(7g，26.88mmol，1eq)、氨基甲酸叔丁酯(9.45g，80.63mmol，3eq)和cs2co3(26.27g，80.63mmol，3eq)于甲苯(150ml)中的混合物中添加pd2(dba)3(1.23g，1.34mmol，0.05eq)和binap(1.67g，2.69mmol，0.1eq)。将混合物用n2脱气15min，然后在110℃下搅拌并回流12小时。tlc(石油醚:etoac＝8:1)显示出一个主要斑点。将混合物过滤。将滤饼通过etoac(20ml
×
3)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩。将所得残余物通过快速硅胶色谱法(0-15％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈黄色固体的化合物n-[5-氯-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(3g，8.09mmol，30.10％产率，80％纯度)。记录1h nmr。
[1931]
n-[5-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯的合成
[1932][1933]
向meb(oh)2(6.05g，101.12mmol，10eq)、cs2co3(6.44g，19.76mmol，1.95eq)和pd(t-bu3p)2(1.03g，2.02mmol，0.2eq)的混合物中添加n-[5-氯-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(3g，10.11mmol，1eq)于二噁烷(100ml)和h2o(1ml)中的溶液。将混合物用n2吹扫并在n2下在100℃下搅拌12小时。lcms显示出期望的质量。将混合物过滤。将滤饼用etoac(20ml
×
2)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩。将所得残余物通过快速硅胶色谱法(0-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化。将含有期望的产物的级分(通过tlc检查；石油醚:etoac＝3:1)收集并浓缩。将所得残余物通过prep-hplc(柱：xtimate c18 150*40mm*5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn，梯度：52％-872％b，经8min)进一步纯化。获得呈白色固体的化合物n-[5-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(1.3g，4.66mmol，46.07％产率，99％纯度)。记录1h nmr。
[1934]
n-[4-碘-5-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯的合成
[1935][1936]
向n-[5-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(1.1g，3.98mmol，1eq)于thf(40)(通过na干燥并新近蒸馏)中的溶液中添加tmeda(1.39g，11.95mmol，1.80ml，3eq)。将混合物在n2下冷却到-78℃。然后逐滴添加s-buli(在正己烷中0.9m，13.27ml，3eq)，将混合物在-78℃下搅拌1小时。将i2(3.03g，11.95mmol，2.41ml，3eq)于thf(10ml)(用na干燥并新近蒸馏)中的溶液逐滴添加到混合物中，将混合物搅拌1小时。tlc(石油醚:etoac＝5:1)显示出剩余有起始材料，形成一个具有较低极性的斑点。用na2so3(饱和50ml)将反应淬灭，将混合物用etoac(50ml)稀释。将水层用etoac(30ml)萃取。将合并的有机层通过na2so4干燥，然后过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过快速硅胶色谱法(0-7％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈白色固体的化合物n-[4-碘-5-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(450mg，1.06mmol，26.70％产率，95％纯度)。记录1h nmr。
[1937]
4-碘-5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺的合成
[1938][1939]
向n-[4-碘-5-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(480mg，1.19mmol，1eq)于dcm(5ml)中的溶液中添加tfa(3.02g，26.46mmol，1.96ml，22.17eq)。将混合物在20℃下搅拌3小时。tlc(石油醚:etoac＝3:1)显示出剩余有起始材料。添加另外的tfa(1ml)。将混合物在20℃下搅拌4小时。tlc(石油醚:etoac＝3:1)显示出起始材料被完全消耗。将混合物在减压下浓缩。将所得残余物用饱和nahco3(20ml)稀释，然后用etoac(10ml
×
2)萃取。
将合并的有机层通过na2so4干燥，然后过滤并在减压下浓缩。获得呈棕色固体的化合物4-碘-5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(380mg，1.13mmol，94.87％产率，90％纯度)。记录1h nmr。
[1940]
4-甲基-5-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸的合成
[1941][1942]
向4-碘-5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(350mg，1.16mmol，1eq)、2-氧代丙酸(204.09mg，2.32mmol，163.27ul，2eq)和dabco(324.97mg，2.90mmol，318.60ul，2.5eq)的混合物中添加dmf(20ml)，随后在n2下添加pd(oac)2(52.03mg，231.76umol，0.2eq)。将混合物在n2下在115℃下搅拌5小时。lcms显示出一个具有期望的质量的主峰。将混合物在减压下浓缩。将所得残余物用meoh(5ml)稀释，然后过滤以去除不溶解物质。将滤液通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn；梯度：25％-55％b，经11min)纯化。获得呈棕色固体的化合物4-甲基-5-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(190mg，739.24umol，63.79％产率，95％纯度)。
[1943]
lcms(esi)m/z 245.0[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.67(br s,1h),8.71(s,1h),7.42(d,j＝1.1hz,1h),2.66(d,j＝1.8hz,3h)。
[1944]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1945][1946]
向4-甲基-5-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(70mg，286.69umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(61.84mg，344.02umol，1.2eq，hcl盐)于dmf(2ml)中的溶液中添加edci(109.92mg，573.37umol，2eq)和hobt(77.48mg，573.37umol，2eq)于dmf(2ml)中的溶液，随后添加tea(116.04mg，1.15mmol，159.61ul，4eq)。将混合物在20℃下搅拌2小时。lcms显示出一个具有期望的质量的主峰。将混合物过滤以去除不溶解物质。将滤液通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn；梯度：63％-93％b，经11min)纯化。获得呈白色固体的化合物n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(63.5mg，171.87umol，59.95％产率，100％纯度)。
[1947]
lcms(esi)m/z 370.2[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.35(br s,1h),8.57(s,1h),8.47(d,j＝8.1hz,1h),7.37(s,1h),3.69-3.60(m,1h),3.69-3.60(m,1h),2.54(d,j＝1.7hz,3h),1.96-1.85(m,2h),1.59-1.44(m,2h),0.69(br d,j＝14.5hz,2h),0.53(dt,j＝4.7,14.2hz,2h),0.03-0.11(m,6h)。
[1948]
实例188：mpl-379
nmr。
[1958]
n-[4-碘-5-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯的合成
[1959][1960]
向n-[5-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(262mg，896.48，1eq)于thf(10ml)(用na干燥并新近蒸馏)中的溶液中添加tmeda(312.54mg，2.69mmol，405.90ul，3eq)。将混合物在n2下冷却至-78℃，然后逐滴添加n-buli(在正己烷中2.5m，1.97ml，5.5eq)。在-78℃下搅拌1小时后，逐滴添加i2(341.30mg，1.34mmol，270.87ul，1.5eq)于thf(3ml)(用na干燥并新近蒸馏)中的溶液，并将混合物搅拌1小时。tlc(石油醚:etoac＝5:1)显示出一个具有较低极性的新斑点。将混合物温热到室温并用饱和na2so3(20ml)将其淬灭，将有机层分离。将水层用etoac(10ml)萃取。将合并的有机层用na2so4干燥，然后过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过快速硅胶色谱法(0-15％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈白色固体的化合物n-[4-碘-5-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(240mg，545.26umol，60.82％产率，95％纯度)。记录1h nmr。
[1961]
4-碘-5-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-乙基胺的合成
[1962][1963]
向n-[4-碘-5-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(240mg，573.96umol，1eq)于dcm(1ml)中的溶液中添加tfa(4.62g，40.52mmol，3ml，70.59eq)。将混合物在20℃下搅拌2小时。tlc(石油醚:etoac＝5:1)指示反应物被完全消耗并且形成一个新斑点。将混合物在减压下浓缩。将残余物重新溶解在etoac(10ml)中并用nahco3(10ml
×
3)洗涤。将有机层用na2so4干燥，然后过滤并在减压下浓缩。获得呈黄色固体的化合物4-碘-5-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(200mg，565.98umol，98.61％产率，90％纯度)。记录1h nmr。
[1964]
4-甲氧基-5-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸的合成
[1965][1966]
向4-碘-5-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(200mg，628.86umol，1eq)、2-氧代丙酸(171.28mg，1.89mmol，15.16ul，97％纯度，3eq)和dabco(211.62mg，1.89mmol，207.47ul，3eq)的混合物中添加dmf(10ml)(用cah2干燥并过滤)。然后在n2下添加pd(oac)2(28.24mg，125.77umol，0.2eq)。将混合物用n2吹扫15min，然后在115℃下搅拌3小时。lcms显示出一个具有期望的质量的主峰。将混合物在减压下浓缩。将残余物重新溶解在meoh中并过滤以去除不溶解物质。将滤液通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：
a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn；梯度：39％-69％b，经11min)纯化。获得呈棕色固体的化合物4-甲氧基-5-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(50mg，182.57umol，29.03％产率，95％纯度)。
[1967]
lcms(esi)m/z 261.0[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.82(br s,1h),8.51(s,1h),7.59-7.51(m,1h),4.25(s,3h)。
[1968]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-甲氧基-5-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1969][1970]
向4-甲氧基-5-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(30mg，115.31umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(24.87mg，138.37umol，1.2eq，hcl盐)于dmf(1ml)中的溶液中添加edci(44.21mg，230.62umol，2eq)和hobt(31.16mg，230.62umol，2eq)于dmf(1ml)中的溶液，随后添加tea(46.67mg，461.24umol，64.20ul，4eq)。将混合物在20℃下搅拌2小时。lcms显示出一个具有期望的质量的主峰。将混合物用meoh(2ml)稀释并过滤以去除不溶解物质。将滤液通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn；梯度57％-87％b，经11min)纯化。获得呈白色固体的化合物n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-甲氧基-5-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(18.1mg，46.96umol，40.72％产率，100％纯度)。
[1971]
lcms(esi)m/z 386.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝12.54(br s,1h),8.50(br d,j＝8.3hz,1h),8.43(s,1h),7.67(s,1h),4.20(s,3h),3.79-3.62(m,1h),1.99(br d,j＝9.5hz,2h),1.62-1.49(m,2h),0.80-0.70(m,2h),0.66-0.53(m,2h),0.06(s,3h),0.00(s,3h)。
[1972]
实例189：mpl-382
[1973]
路线
[1974]
[1975]
3-溴-5-异丙氧基-吡啶的合成
[1976][1977]
向5-溴吡啶-3-醇(2g，11.49mmol，1eq)于dmf(10ml)中的溶液中添加k2co3(3.18g，22.99mmol，2eq)和2-溴丙烷(2.83g，22.99mmol，2.16ml，2eq)。将混合物在100℃下搅拌12小时。tlc显示出起始材料被完全消耗并形成一个新斑点。将混合物倒入到h2o(100ml)和etoac(100ml)的混合物中。将水层用etoac(2
×
50ml)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，0-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈白色固体的化合物3-溴-5-异丙氧基-吡啶(2.2g，9.16mmol，79.72％产率，90％纯度)。记录1h nmr。
[1978]
n-(5-异丙氧基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯的合成
[1979][1980]
在n2下向3-溴-5-异丙氧基-吡啶(2.2g，10.18mmol，1eq)和氨基甲酸叔丁酯(2.39g，20.36mmol，2eq)于甲苯(30ml)中的混合物中添加cs2co3(6.63g，20.36mmol，2eq)和pd(dba)2(585.45mg，1.02mmol，0.1eq)以及binap(1.27g，2.04mmol，0.2eq)。将混合物在n2下在110℃下搅拌16小时。lcms显示出期望的质量。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用水(50ml)稀释，然后用etaoc(50ml
×
2)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，0-33％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈白色固体的化合物n-(5-异丙氧基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g，4.14mmol，40.68％产率，95％纯度)。
[1981]
lcms(esi)m/z:253.2[m+h]
+
；记录1h nmr。
[1982]
步骤3：n-(4-碘-5-异丙氧基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯的合成
[1983][1984]
在n2下在-78℃下向n-(5-异丙氧基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g，4.36mmol，1eq)和tmeda(1.01g，8.72mmol，1.32ml，2eq)于thf(10ml)中的溶液中逐滴添加n-buli(在正己烷中2.5m，5.23ml，3eq)。在-78℃下搅拌30min后，在-78℃下逐滴添加i2(1.66g，6.54mmol，1.32ml，1.5eq)于thf(10ml)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌另外的
30min。tlc指示形成新斑点并剩余一些起始材料。在25℃下用饱和na2so3(30ml)将反应混合物淬灭，并且然后用h2o(30ml)稀释并用etoac(50ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，然后过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，0-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈白色固体的化合物n-(4-碘-5-异丙氧基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(1g，2.12mmol，48.52％产率，80％纯度)。记录1h nmr。
[1985]
4-碘-5-异丙氧基-吡啶-3-胺的合成
[1986][1987]
向n-(4-碘-5-异丙氧基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(1.03g，2.73mmol，1eq)于dcm(10ml)中的溶液中添加tfa(15.40g，135.06mmol，10ml，49.47eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。tlc显示出反应物5被消耗并形成新斑点。将反应混合物在减压下浓缩。将饱和nahco3(10ml)添加到残余物中并将混合物用dcm(20ml
×
2)萃取。将合并的有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩。获得呈黄色固体的化合物4-碘-5-异丙氧基-吡啶-3-胺(650mg，2.10mmol，77.06％产率，90％纯度)。记录1h nmr。
[1988]
4-异丙氧基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸的合成
[1989][1990]
将4-碘-5-异丙氧基-吡啶-3-胺(300mg，1.08mmol，1eq)、2-氧代丙酸(190.00mg，2.16mmol，152.00ul，2eq)和dabco(242.02mg，2.16mmol，237.28ul，2eq)于dmf(5ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次。然后添加pd(oac)2(50mg，222.71umol，2.06e-1eq)。将混合物在n2气氛下在110℃下搅拌4小时。lcms显示出期望的质量。将反应混合物过滤。将滤液在减压下浓缩以去除dmf。将残余物用甲苯(30ml)稀释。将悬浮液声处理30min。然后倒出上清液。将残余物用h2o(10ml)稀释，使用hcl水溶液(1n)将ph调节至3-4并过滤。将固体收集并干燥。获得呈黄色固体的化合物4-异丙氧基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(100mg，431.38umol，39.99％产率，95％纯度)。
[1991]
lcms m/z:221.1[m+1]
+
；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.70(s,1h),7.95(s,1h),7.40(s,1h),4.97-4.90(m,1h),1.48(s,3h),1.47(br s,3h)。
[1992]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-异丙氧基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1993][1994]
向4-异丙氧基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(30mg，136.22umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(24.49mg，136.22umol，1eq，hcl盐)于dmf(0.5ml)中的溶液中添加hobt(55.22mg，408.67umol，3eq)和edci(78.34mg，408.67umol，3eq)于dmf(0.5ml)中的溶液，随后添加tea(82.71mg，817.35umol，113.76ul，6eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。lcms显示出期望的质量。将反应混合物过滤。将滤液通过prep-hplc(ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn；梯度：35％-65％b，经11min)纯化。获得呈白色固体的化合物n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-异丙氧基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(9mg，26.05umol，19.12％产率，100％纯度)。
[1995]
lcms(esi)m/z:346.2[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,甲醇-d4)δ＝8.46(s,1h),7.78(s,1h),7.30(s,1h),3.83-3.75(m,1h),2.17-2.10(m,2h),1.73-1.63(m,2h),1.44(s,3h),1.43(s,3h),0.88-0.82(m,2h),0.75-0.68(m,2h),0.13(s,3h),0.05(s,3h)。
[1996]
实例190：mpl-402
[1997]
n-(1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[1998][1999]
向5-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(30mg，130.35umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-胺(23.76mg，143.39umol，1.1eq，hcl盐)于dmf(1ml)中的溶液中添加edci(49.98mg，260.71umol，2eq)和hobt(35.23mg，260.71umol，2eq)的溶液，随后添加tea(52.76mg，521.41umol，72.57ul，4eq)。将混合物在20℃下搅拌2小时。lc-ms显示出一个具有期望的质量的主峰。将混合物用meoh(2ml)稀释并过滤以去除不溶解物质。将滤液通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn；梯度：56％-86％b，经11min)纯化。获得呈白色固体的化合物n-(1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(21.2mg，62.10umol，47.64％产率，100％纯度)。
[2000]
lcms(esi)m/z 342.0[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝12.34(s,1h),8.69(s,1h),8.50(br d,j＝7.8hz,1h),8.03(s,1h),7.19(s,1h),3.95-3.81(m,1h),1.95-1.80(m,1h),1.28(dq,j＝7.1,12.1hz,1h),1.01-0.90(m,1h),0.72-0.58(m,1h),0.50(dd,j＝11.4,14.1hz,1h),0.42-0.26(m,1h),0.00(s,6h)。
[2001]
实例191：mpl-445
[2002]
路线
[2003][2004]
4-甲基-5-硝基-2-苯基-吡啶的合成
[2005][2006]
向2-氯-4-甲基-5-硝基-吡啶(5g，28.97mmol，1eq)、苯基硼酸(4.3g，35.27mmol，1.22eq)和k2co3(8.01g，57.95mmol，2eq)的混合物中添加二噁烷(50ml)和h2o(1ml)。用n2吹扫混合物，然后在n2下添加pd(dppf)cl2.ch2cl2(2.37g，2.90mmol，0.1eq)。将混合物在110℃下搅拌12小时。lcms显示出期望的质量。将混合物过滤。将滤饼用etoac(50ml
×
2)洗涤。将合并的滤液经na2so4干燥，然后在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，0-3％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈红色固体的化合物4-甲基-5-硝基-2-苯基-吡啶(4g，15.87mmol，54.78％产率，85％纯度)。
[2007]
lcms(esi)m/z 215.1[m+h]
+
；记录1h nmr。
[2008]
3-(5-硝基-2-苯基-4-吡啶基)-2-氧代-丙酸乙酯的合成
[2009][2010]
向4-甲基-5-硝基-2-苯基-吡啶(1g，4.67mmol，1eq)于草酸二乙酯(10.70g，73.22mmol，10ml，15.68eq)中的溶液中添加dbu(2.84g，18.67mmol，2.81ml，4eq)。将混合物在40℃下搅拌12小时。lcms显示出期望的质量。将残余物用水(50ml)稀释并用etoac(50ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml
×
2)洗涤，经na2so4干燥，然后过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，0-10％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈黄色固体的化合物3-(5-硝基-2-苯基-4-吡啶基)-2-氧代-丙酸乙酯(683mg，1.74mmol，37.24％产率，80％纯度)。
150*30mm*4um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn；梯度：28％-59％b，经11min)纯化。获得呈白色固体的化合物n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-5-苯基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(34.3mg，87.75umol，52.26％产率，93％纯度)。
[2023]
lcms(esi)m/z 364.2[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.29(br s,1h),8.86(s,1h),8.58(br s,1h),8.26(br d,j＝8.2hz,1h),8.12-7.96(m,2h),7.58-7.22(m,4h),3.75(br d,j＝8.5hz,1h),2.10-1.95(m,2h),1.73-1.53(m,2h),0.87-0.56(m,4h),0.17
‑‑
0.03(m,6h)。
[2024]
实例192：mpl-451
[2025]
n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[2026][2027]
向4-甲基-5-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(50mg，204.78umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-胺(47.62mg，245.73umol，1.2eq，hcl盐)于dmf(1.5ml)中的溶液中添加edci(117.77mg，614.33umol，3eq)和hobt(83.01mg，614.33umol，3eq)于dmf(1.5ml)中的溶液，随后添加tea(103.61mg，1.02mmol，142.51ul，5eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。lcms显示出期望的质量。将反应混合物过滤。将滤液通过prep-hplc(柱：phenomenex synergi c18 150*30mm*4um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn，梯度：53％-83％b，经11min)纯化。获得呈白色固体的化合物n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(24.9mg，64.66umol，31.57％产率，99.6％纯度)。
[2028]
lcms m/z:384.2[m+1]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝12.43(br s,1h),8.67(s,1h),8.59(br d,j＝8.1hz,1h),7.49(s,1h),4.01-3.85(m,1h),2.64(d,j＝2.0hz,3h),2.00-1.77(m,3h),1.76-1.63(m,1h),1.59-1.41(m,2h),0.85-0.69(m,2h),0.69-0.56(m,2h),0.04(d,j＝9.3hz,6h)。
[2029]
实例193：mpl-452
[2030]
路线
[2031][2032]
3-溴-2-甲氧基-4-甲基-5-硝基-吡啶的合成
[2033][2034]
在n2气氛下向2-甲氧基-4-甲基-5-硝基-吡啶(19.61g，116.62mmol，1eq)于acoh(200ml)中的溶液中添加nbs(83.03g，466.49mmol，4eq)。将悬浮液脱气并用n2吹扫3次，并且然后在110℃下在n2下搅拌18小时。lcms显示出期望的质量。将反应混合物倒入到冰水(1200ml)中，然后过滤。收集滤饼并将其在减压下干燥。获得呈黄色固体的化合物3-溴-2-甲氧基-4-甲基-5-硝基-吡啶(18g，粗制物)。
[2035]
lcms(esi)m/z:248.1[m+h]
+
；记录1h nmr。
[2036]
2-甲氧基-4-甲基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶的合成
[2037][2038]
向3-溴-2-甲氧基-4-甲基-5-硝基-吡啶(17g，68.81mmol，1eq)于dmf(200ml)中的溶液中添加cui(52.42g，275.25mmol，4eq)和2,2-二氟-2-氟磺酰基-乙酸甲酯(85.00g，442.47mmol，56.29ml，6.43eq)。将混合物在100℃下搅拌5小时。lcms显示出期望的质量。将反应倒入到饱和nahco3(500ml)中，然后用etoac(120ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml
×
2)洗涤，经na2so4干燥，然后过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，0-2％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈黄色油状物的化合物2-甲氧基-4-甲基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(15g，47.64mmol，69.23％产率，75％纯度)。
[2039]
lcms(esi)m/z:238.1[m+h]
+
；记录1h nmr(400mhz，dmso)。
[2040]
3-[2-甲氧基-5-硝基-3-(三氟甲基)-4-吡啶基]-2-氧代-丙酸乙酯的合成
[2041][2042]
向2-甲氧基-4-甲基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(1g，4.23mmol，1eq)于草酸二乙酯(10.70g，73.22mmol，10ml，17.29eq)中的溶液中添加dbu(2.58g，16.94mmol，2.55ml，4eq)。将混合物在40℃下搅拌12小时。lcms显示出期望的质量。将残余物用水(50ml)稀释并用etoac(50ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml
×
2)洗涤，经na2so4干燥并过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，0-10％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈黄色油状物的化合物3-[2-甲氧基-5-硝基-3-(三氟甲基)-4-吡啶基]-2-氧代-丙酸乙酯(1.22g，粗制物)，将所述化合物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[2043]
lcms(esi)m/z:337.1[m+h]
+
；记录1h nmr。
[2044]
5-甲氧基-4-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯的合成
[2045][2046]
向3-[2-甲氧基-5-硝基-3-(三氟甲基)-4-吡啶基]-2-氧代-丙酸乙酯(1.22g，3.63mmol，1eq)于thf(10ml)中的溶液中添加zn(2.37g，36.29mmol，10eq)和acoh(1.09g，18.14mmol，1.04ml，5eq)。将混合物在70℃下搅拌4小时。lcms显示出期望的质量。将反应混合物过滤。将滤液通过柱色谱法(sio2，0-33％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈白色固体的化合物5-甲氧基-4-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(500mg，520.43umol，14.34％产率，30％纯度)。
[2047]
lcms(esi)m/z:289.1[m+h]
+
；记录1h nmr。
[2048]
5-甲氧基-4-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸的合成
[2049][2050]
向5-甲氧基-4-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(500mg，871.03umol，50.21％纯度，1eq)于thf(3ml)中的溶液中添加lioh.h2o(219.31mg，5.23mmol，6eq)于h2o(3ml)中的溶液。将混合物在80℃下搅拌2小时。lc-ms显示出期望的质量。将反应混合物在减压下浓缩以去除thf(3ml)。用hcl水溶液(6n)将水相的ph调节至3-4，然后通过prep-hplc(柱：phenomenex synergi c18 150*30mm*4um；流动相：a：含0.225％甲
酸的水，b：ch3cn，梯度；32％-62％b，经11min)纯化。获得呈棕色固体的化合物5-甲氧基-4-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(53mg，193.53umol，22.22％产率，95％纯度)。
[2051]
lcms(esi)m/z:261.2[m+h]
+
；记录1h nmr。
[2052]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-5-甲氧基-4-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[2053][2054]
向5-甲氧基-4-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(50mg，192.18umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(41.46mg，230.62umol，1.2eq，hcl盐)于dmf(2ml)中的溶液中添加edci(110.53mg，576.55umol，3eq)和hobt(77.90mg，576.55umol，3eq)于dmf(1ml)中的溶液，随后添加tea(97.23mg，960.91umol，133.75ul，5eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。lcms显示出期望的质量。将反应混合物过滤。将滤液通过prep-hplc(柱：phenomenex synergi c18 150*30mm*4um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn，梯度：63％-93％b，经11min)纯化。获得呈白色固体的化合物n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-5-甲氧基-4-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(25.6mg，66.26umol，34.48％产率，99.8％纯度)。
[2055]
lcms m/z:386.1[m+1]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.27(s,1h),8.69-8.53(m,2h),7.26(d,j＝1.7hz,1h),3.96(s,3h),3.77-3.68(m,1h),2.05-1.94(m,2h),1.67-1.52(m,2h),0.78(br d,j＝14.5hz,2h),0.62(dt,j＝4.8,14.2hz,2h),0.09(s,3h),0.03(s,3h)。
[2056]
实例194：mpl-352
[2057]
路线
[2058][2059]
步骤1：n-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯的合成
[2060][2061]
将5-溴-2-氯-3-氟-吡啶(10g，47.52mmol，1eq)、氨基甲酸叔丁酯(6.68g，57.03mmol，1.2eq)、xantphos(824.90mg，1.43mmol，0.03eq)和cs2co3(30.97g，95.04mmol，2eq)于二噁烷(15ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次，然后添加pd2(dba)3(1.31g，1.43mmol，0.03eq)。将反应混合物在n2气氛下在85℃下搅拌12小时。lcms指示期望的质量。将混合物过滤。将滤液通过柱色谱法(sio2，0-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈浅橙色固体的化合物n-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(6.5g，25.03mmol，47.89％产率，95％纯度)。
[2062]
lcms(esi)m/z:247.0[m+h]
+
；记录1h nmr。
[2063]
n-(6-氯-5-氟-4-碘-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯的合成
[2064][2065]
在n2下在-78℃下向n-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(1g，4.05mmol，1eq)和tmeda(942.21mg，8.11mmol，1.22ml，2eq)于thf(12ml)中的溶液中逐滴添加n-buli(在正己烷中2.5m，4.05ml，2.5eq)。在-78℃下搅拌30min后，在-78℃下逐滴添加i2(1.54g，6.08mmol，1.22ml，1.5eq)于thf(5ml)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌另外的30min。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)指示化合物2被完全消耗并形成一个新斑点。在25℃下用饱和na2so3(20ml)将反应混合物淬灭，并且然后用h2o(10ml)稀释并用etoac(30ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，然后过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，0-10％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈白色固体的化合物n-(6-氯-5-氟-4-碘-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(1.27g，3.24mmol，79.88％产率，95％纯度)。记录1h nmr。
[2066]
6-氯-5-氟-4-碘-吡啶-3-胺的合成
[2067][2068]
向n-(6-氯-5-氟-4-碘-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(8.68g，23.30mmol，1eq)于dcm(10ml)中的溶液中添加tfa(47.74g，418.69mmol，31.00ml，17.97eq)。将混合物在30℃下搅拌12小时。lcms显示出期望的质量。将反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂。将残余物溶解在饱和nahco3(5ml)中，然后用乙酸乙酯(15ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，0-20％乙酸乙酯/石
油醚)纯化。获得呈白色固体的化合物6-氯-5-氟-4-碘-吡啶-3-胺(6.26g，21.83mmol，81.47％产率，95％纯度)。
[2069]
lcms(esi)m/z:272.9[m+h]
+
；记录1h nmr。
[2070]
5-氯-4-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸的合成
[2071][2072]
将6-氯-5-氟-4-碘-吡啶-3-胺(6.26g，22.98mmol，1eq)、2-氧代丙酸(4.05g，45.95mmol，3.24ml，2eq)和dabco(5.15g，45.95mmol，5.05ml，2eq)于dmf(50ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次，然后添加pd(oac)2(515.85mg，2.30mmol，0.1eq)。将混合物在n2气氛下在110℃下搅拌4小时。lc-ms显示出期望的质量。将反应混合物在减压下浓缩以去除dmf。将残余物用甲苯(50ml)稀释，声处理30分钟并过滤。将滤饼悬浮在ch3cn中并过滤。收集滤饼并将其在减压下干燥。获得呈棕色固体的化合物5-氯-4-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(5g，粗制物)，所述化合物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[2073]
lcms(esi)m/z:215.0[m+h]
+
；记录1h nmr。
[2074]
5-氯-4-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯的合成
[2075][2076]
将5-氯-4-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(1.29g，6.01mmol，1eq)和cdi(1.07g，6.61mmol，1.1eq)于dmf(10ml)中的溶液在30℃下搅拌1小时。然后添加meoh(9.50g，296.54mmol，12ml，49.33eq)。将混合物在30℃下搅拌1小时。lcms显示出期望的质量。将反应混合物在减压下浓缩以去除meoh，然后将所述反应混合物倒入到h2o(100ml)中，过滤悬浮液。将水性滤液用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(10:1)(50ml
×
3)萃取。然后将固体溶解在组合的有机相中，将所述组合的有机相经na2so4干燥、过滤并在减压下浓缩。获得呈棕色固体的化合物5-氯-4-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(1.1g，3.85mmol，64.03％产率，80％纯度)。将粗产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[2077]
lcms(esi)m/z:229.0[m+h]
+
；记录1h nmr。
[2078]
化合物3-溴-5-氯-4-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯的合成
[2079][2080]
将5-氯-4-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(500mg，2.19mmol，1eq)和nbs
(428.21mg，2.41mmol，1.1eq)于dmf(10ml)中的混合物在n2下在30℃下搅拌3小时。lc-ms显示出期望的质量。将混合物倒入到水(100ml)中并将悬浮液过滤。将滤饼用水(50ml)洗涤，收集并在真空下干燥。获得呈棕色固体的化合物3-溴-5-氯-4-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(459mg，1.34mmol，61.42％产率，90％纯度)。将粗产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[2081]
lcms(esi)m/z:309.0[m+h]
+
；记录1h nmr。
[2082]
4-氟-3,5-二甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯的合成
[2083][2084]
将3-溴-5-氯-4-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(600mg，1.95mmol，1eq)、甲基硼酸(583.99mg，9.76mmol，5eq)、k3po4(1.24g，5.85mmol，3eq)和xphos(186.04mg，390.24umol，0.2eq)于二噁烷(4ml)中的混合物在n2气氛下脱气。然后添加pd2(dba)3(357.35mg，390.24umol，0.2eq)。将悬浮液脱气并用n2吹扫3次，并在120℃下在n2下搅拌12小时。lcms显示出期望的质量。添加etoac(30ml)。将混合物过滤以去除不溶解材料。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈黄色固体的化合物4-氟-3,5-二甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(170mg，650.27umol，28.73％产率，85％纯度)。
[2085]
lcms(esi)m/z:223.1[m+h]
+
；记录1h nmr。
[2086]
4-氟-3,5-二甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸的合成
[2087][2088]
向4-氟-3,5-二甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(170mg，765.02umol，1eq)于thf(2ml)中的溶液中添加lioh.h2o(192.62mg，4.59mmol，6eq)于h2o(2ml)中的溶液。将混合物在80℃下搅拌12小时。lc-ms显示出期望的质量。将反应混合物在减压下浓缩以去除thf(2ml)。用hcl水溶液(1n)将水溶液的ph调节至3-4，然后过滤。收集滤饼，将所述滤饼用石油醚(15ml)洗涤，并在减压下干燥。获得呈黄色固体的化合物4-氟-3,5-二甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(102mg，440.95umol，57.64％产率，90％纯度)，所述化合物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[2089]
lcms(esi)m/z:209.1[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.01(s,1h),8.48(s,1h),2.62(s,3h),2.44(d,j＝3hz,3h)。
[2090]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-氟-3,5-二甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[2091][2092]
向4-氟-3,5-二甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(50mg，240.17umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(51.81mg，288.20umol，1.2eq，hcl盐)于dmf(1.5ml)中的溶液中添加edci(138.12mg，720.50umol，3eq)和hobt(97.36mg，720.50umol，3eq)于dmf(0.5ml)中的溶液，随后添加tea(145.81mg，1.44mmol，200.57ul，6eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。lcms显示出期望的质量。将反应混合物过滤。将残余物通过prep-hplc(柱：agela durashell c18 150*25mm*5um；流动相：a：含0.04％nh3h2o和10mm的nh4hco3的水，b：ch3cn；梯度：49％-79％b，经10min)纯化。获得呈白色固体的化合物n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-氟-3,5-二甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(24.7mg，74.07umol，30.84％产率，100％纯度)。
[2093]
lcms(esi)m/z:334.1[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝8.47(d,j＝2.3hz,1h),8.00(d,j＝7.9hz,1h),3.77-3.67(m,1h),2.54(s,3h),2.44(d,j＝3.2hz,3h),2.07-1.96(m,2h),1.70-1.53(m,2h),0.83-0.71(m,2h),0.61(dt,j＝4.7,13.8hz,2h),0.10-0.00(m,6h)。
[2094]
实例195：mpl-353
[2095]
n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-4-氟-3,5-二甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
[2096][2097]
向4-氟-3,5-二甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(50mg，240.17umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-胺(55.85mg，288.20umol，1.2eq，hcl盐)于dmf(1.5ml)中的溶液中添加edci(138.12mg，720.51umol，3eq)和hobt(97.36mg，720.51umol，3eq)于dmf(0.5ml)中的溶液，随后添加tea(145.82mg，1.44mmol，200.57ul，6eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。lcms指示期望的质量。将反应混合物过滤。将滤液通过prep-hplc(柱，agela durashell c18 150*25mm*5um；流动相：a：含0.04％nh3h2o和10mm的nh4hco3的水，b：ch3cn；梯度：51％-81％b，经10min)纯化。获得呈白色固体的化合物n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-4-氟-3,5-二甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(23.3mg，66.92umol，27.86％产率，99.806％纯度)。
[2098]
lcms m/z:348.1[m+1]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝11.79(br s,1h),8.47(d,j＝2.3hz,1h),8.06(d,j＝7.6hz,1h),3.93-3.84(m,1h),2.54(s,3h),2.44(d,j＝3.4hz,3h),2.01-1.75(m,3h),1.68(dq,j＝2.0,11.5hz,1h),1.56-1.41(m,2h),0.84-0.69(m,2h),0.67-0.53(m,2h),0.03(d,j＝3.4hz,6h)。
[2099]
实例196：mpl-464
[2100]
路线
[2101][2102]
6-(环丙氧基)吡啶-3-甲酸甲酯的合成
[2103][2104]
向6-氟吡啶-3-甲酸甲酯(500mg，3.22mmol，1eq)于nmp(10ml)中的溶液中添加环丙醇(224.64mg，3.87mmol，1.2eq)。将混合物在0℃下搅拌5min。然后在0℃下逐滴添加t-buok(723.36mg，6.45mmol，2eq)。将混合物在25℃下搅拌12小时。lc-ms显示出期望的质量。将反应混合物倒入到石油醚/乙酸乙酯/h2o(20ml/20ml/40ml)的混合溶剂中。将有机层用5％的licl水溶液(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，0-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈白色固体的化合物6-(环丙氧基)吡啶-3-甲酸甲酯(250mg，1.04mmol，32.12％产率，80％纯度)。
[2105]
lcms(esi)m/z:194.1[m+h]
+
；记录1h nmr。
[2106]
[6-(环丙氧基)-3-吡啶基]甲醇的合成
[2107][2108]
向6-(环丙氧基)吡啶-3-甲酸甲酯(1.3g，6.73mmol，1eq)于经干燥的thf(12ml)中的冰冷溶液中分批添加lah(383.08mg，10.09mmol，1.5eq)。将混合物在0℃下搅拌1小时。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)指示化合物3被完全消耗并形成一个新斑点。用水(0.383ml)、naoh(15％，0.383ml)和水(1.149ml)将反应淬灭。将混合物经na2so4干燥，然后过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈棕色油状物的化合物[6-(环丙氧基)-3-吡啶基]甲醇(800mg，3.87mmol，57.58％产率，80％纯度)。记录1h nmr。
[2109]
6-(环丙氧基)吡啶-3-甲醛的合成
[2110][2111]
向[6-(环丙氧基)-3-吡啶基]甲醇(800mg，4.84mmol，1eq)于dcm(10ml)中的溶液中添加mno2(4.21g，48.43mmol，10eq)。将混合物在25℃下搅拌12小时。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)指示化合物4被完全消耗并且检测到新斑点。将反应混合物过滤并且在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，0-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈无色油状物的化合物6-(环丙氧基)吡啶-3-甲醛(733mg，3.59mmol，74.21％产率，80％纯度)。记录1h nmr。
[2112]
步骤4：(z)-2-叠氮基-3-[6-(环丙氧基)-3-吡啶基]丙-2-烯酸乙酯的合成
[2113][2114]
将nah(539.01mg，13.48mmol，60％纯度，3eq)分批添加到etoh(10ml)中。将混合物在20℃下搅拌至澄清溶液，然后冷却到-10℃。然后逐滴添加6-(环丙氧基)吡啶-3-甲醛(733mg，4.49mmol，1eq)和2-叠氮基乙酸乙酯(1.74g，13.48mmol，1.89ml，3eq)于thf(10ml)中的溶液。将反应混合物在-10℃～0℃下搅拌2小时。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)指示形成了许多新斑点并且还检测到化合物5。用饱和nh4cl(60ml)将反应淬灭，然后用etoac(50ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(60ml
×
2)洗涤，经na2so4干燥，然后过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，0-6％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈黄色油状物的化合物(z)-2-叠氮基-3-[6-(环丙氧基)-3-吡啶基]丙-2-烯酸乙酯(506mg，粗制物)。
[2115]
lcms(esi)m/z:275.1[m+h]
+
[2116]
6-(环丙氧基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯的合成
[2117][2118]
将(z)-2-叠氮基-3-[6-(环丙氧基)-3-吡啶基]丙-2-烯酸乙酯(500mg，1.82mmol，1eq)于二甲苯(5ml)中的溶液在140℃下搅拌30min。lc-ms显示出期望的质量。将反应混合物过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，0-25％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈无色油状物的化合物6-(环丙氧基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(396mg，1.45mmol，79.39％产率，90％纯度)。
[2119]
lcms(esi)m/z:247.1[m+h]
+
；记录1h nmr。
[2120]
6-(环丙氧基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸的合成
optima微板荧光计(德国bmg labtech公司(bmg labtech,germany))中测量荧光，并将mic定义为与仅细菌孔的荧光相比，抑制90％荧光的最低化合物浓度。cfu＝菌落形成单位。
[2130]
下表示出了本发明的代表性化合物的抗结核分枝杆菌活性：
[2131]
[2132]
[2133][2134]
下表示出了本发明的代表性化合物的抗脓肿分枝杆菌(anti-mycobacterium abscessus)活性：
[2135][2136]
表格的符号说明：mic：最小抑制浓度；maba：基于微板的alamar blue测定；mab：脓肿分枝杆菌；atcc：美国模式培养物保藏所；以及mhii：mueller-hinton肉汤。
[2137]
***
[2138]
应当理解，本发明不限于上文所描述的本发明的特定实施例，因为可以对特定实施例作出变化且其仍落入所附权利要求书的范围内。
[2139]
本发明将由以下编号的段落进一步描述，但不限于所述段落：
[2140]
1.一种式(i)或式(ii)的化合物：
[2141][2142]
其中：
[2143]
r1是氢或低级烷基；
[2144]
r2是氢、低级烷基、卤基、氰基、三氟甲基、卤代-低级烷基、二卤代-低级烷基、烷氧基或甲酰胺；
[2145]
r3是氢、低级烷基、芳基、杂芳基、卤基、氰基、三氟甲基、卤代-低级烷基、二卤代-低级烷基、烷氧基或甲酰胺；
[2146]
r4是氢、低级烷基、芳基、杂芳基、卤基、氰基、三氟甲基、卤代-低级烷基、二卤代-低级烷基、烷氧基、环烷氧基或甲酰胺；
[2147]
r5是：
[2148]
(i)低级烷基；
[2149]
(ii)环烷基、环烯基或-ch
2-环烷基；
[2150]
(iii)螺(c
8-c
11
)环烷基；
[2151]
(iv)苯基；
[2152]
(v)其中m是1、2或3并且n是1、2、3或4；
[2153]
(vi)其中m是1或2；或者
[2154]
(vii)桥接环烷基，
[2155]
或其药学上可接受的盐。
[2156]
2.根据段落1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是氢或甲基。
[2157]
3.根据段落1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2是氢、甲基、卤基、
氰基、三氟甲基、单氟甲基、二氟甲基、甲氧基或甲酰胺。
[2158]
4.根据段落1到3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3是氢、甲基、卤基、氰基、三氟甲基、单氟甲基、二氟甲基、甲氧基或甲酰胺。
[2159]
5.根据段落1到4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4是氢、甲基、卤基、氰基、三氟甲基、单氟甲基、二氟甲基、甲氧基或甲酰胺。
[2160]
6.根据段落1到5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5是低级烷基，所述低级烷基任选地被苯基取代，所述苯基任选地被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代：低级烷基、经卤基取代的低级烷基、烷氧基、羟基低级烷基、烷氧基低级烷基、乙炔基、氰基、卤基或羟基；
[2161]
7.根据段落1到5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5是环烷基、环烯基或-ch
2-环烷基，所述环烷基、环烯基或-ch
2-环烷基任选地被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代：低级烷基、经卤基取代的低级烷基、烷氧基、羟基低级烷基、烷氧基低级烷基、乙炔基、氰基、卤基或羟基。
[2162]
8.根据段落1到5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5是螺(c
8-c
11
)环烷基，所述螺(c
8-c
11
)环烷基任选地被一个或两个选自低级烷基和卤素的取代基取代。
[2163]
9.根据段落1到5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5是
[2164][2165]
10.根据段落1到5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5是(c
4-c7)烷基、(c
5-c
10
)环烷基、-ch
2-(c
5-c7)环烷基、螺(c
8-c
11
)环烷基或苯基。
[2166]
11.根据段落1到5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5是
[2167]
(i)被一到四个选自低级烷基和羟基的取代基取代的桥接环烷基；
[2168]
(ii)被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代的(c
4-c6)烷基：(c
1-c4)烷基、经氟基取代的(c
1-c4)烷基、甲氧基、羟基(c
1-c4)烷基、甲氧基(c
1-c4)烷基、乙炔基、氰基、卤基、氢氧根和羟基；
[2169]
(iii)被一到两个各自独立地选自以下的取代基取代的(c
5-c9)环烷基：(c
1-c4)烷基、经氟基取代的(c
1-c4)烷基、甲氧基和羟基；
[2170]
(iv)-ch
2-(c
5-c7)环烷基，其中所述(c
5-c7)环烷基被一到两个各自独立地选自以下的取代基取代：(c
1-c4)烷基、经氟基取代的(c
1-c4)烷基、甲氧基和羟基；
[2171]
(v)被一个或两个独立地选自低级烷基和卤基的取代基取代的螺(c
8-c
11
)环烷基；
[2172]
(vi)被一到两个各自独立地选自以下的取代基取代的苯基：(c
1-c4)烷基、经氟基取代的(c
1-c4)烷基、甲氧基、羟基(c
1-c4)烷基、甲氧基(c
1-c4)烷基、乙炔基、氰基、卤基或羟基；或者
[2173]
(vii)被苯基取代的低级烷基，所述苯基任选地被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代：低级烷基、经卤基取代的低级烷基、烷氧基、羟基低级烷基、烷氧基低级烷基、乙炔基、氰基、卤基或羟基；
[2174]
(viii)环烷基、环烯基或-ch
2-环烷基，所述环烷基、环烯基或-ch
2-环烷基被一个
或两个各自独立地选自以下的取代基取代：低级烷基、经卤基取代的低级烷基、烷氧基、羟基低级烷基、烷氧基低级烷基、乙炔基、氰基、卤基或羟基；
[2175]
(ix)螺(c
8-c
11
)环烷基，所述螺(c
8-c
11
)环烷基被一个或两个独立地选自低级烷基和卤素的取代基取代；或者
[2176]
(x)被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代的苯基：低级烷基、经氟基取代的低级烷基、烷氧基、羟基低级烷基、烷氧基低级烷基、乙炔基、氰基、卤基或羟基。
[2177]
12.根据段落1到5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5是
[2178]
其中m是1、2或3并且n是1、2、3或4。
[2179]
13.根据段落12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5是是
[2180]
14.根据段落1到5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5是桥接环烷基。
[2181]
15.根据段落1到5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5是被一到四个选自低级烷基和羟基的取代基取代的桥接环烷基。
[2182]
16.根据段落1到5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5nh是
[2183][2184]
17.根据段落1到5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5nh是
[2185][2186]
18.根据段落1到17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(i)。
[2187]
19.根据段落1到17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(ii)。
[2188]
20.根据段落1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其是：
[2189]
4-(三氟甲基)-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
b]吡啶-2-甲酰胺；
[2217]
n-[(1r,2r,3s,5r)-2-羟基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-3-基]-4-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2218]
4-氯-n-[(1r,2r,3s,5r)-2-羟基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-3-基]-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2219]
4,5-二氟-n-[(1r,2r,3s,5r)-2-羟基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2220]
4-氟-n-[(1r,2r,3s,5r)-2-羟基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[2221]
4-氯-n-[(1r,2r,3s,5r)-2-羟基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[2222]
n-[(1r,2r,3s,5r)-2-羟基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-3-基]-4-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[2223]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-氟-3-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[2224]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4,5-二氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2225]
4-氯-n-螺[3.5]壬烷-7-基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2226]
4-氟-n-螺[3.5]壬烷-7-基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2227]
4-氯-n-(4,4-二甲基环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[2228]
4-氯-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[2229]
4-溴-n-(4,4-二甲基环己基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2230]
4-氰基-n-(4,4-二甲基环己基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2231]
n-(4,4-二甲基环己基)-4-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2232]
4-溴-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2233]
4-甲氧基-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2234]
n-(4,4-二甲基环己基)-4-(甲氨基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2235]
4-(甲氨基)-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2236]
n-环辛基-4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2237]
4-氟-n-(4-甲基环己基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2238]
4-氯-n-环辛基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2239]
4-氯-n-环辛基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[2240]
4-溴-n-环辛基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2241]
n-环辛基-4-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2242]
n-环辛基-4-(甲氨基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2243]
4-氟-6-甲基-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2244]
n-环辛基-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2245]
4-氯-6-甲基-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2246]
4,5-二氟-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2247]
n-(4,4-二甲基环己基)-4,5-二氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2248]
5-氯-6-氟-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2249]
5-氯-n-(4,4-二甲基环己基)-6-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2250]
5-氯-n-环辛基-6-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2251]
4,5-二氟-6-甲基-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2252]
4-氯-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[2253]
5,6-二甲基-n-((1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚烷-3-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2254]
n-环辛基-5,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2255]
4-氟-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[2256]
n-(4,4-二甲基环己基)-4-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[2257]
n-(4,4-二甲基环己基)-4-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[2258]
4-氟-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[2259]
4-氰基-n-环辛基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[2260]
4-氰基-n-(4,4-二甲基环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[2261]
4-氟-n-(1,7,7-三甲基降莰烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2262]
4-氰基-n-(1,7,7-三甲基降莰烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2263]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2264]
4-氰基-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2265]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2266]
n-环辛基-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2267]
5-甲氧基-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[2268]
n-(4,4-二甲基环己基)-5-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[2269]
7-氟-5-甲基-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[2270]
5-甲基-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[2271]
n-(4,4-二甲基环己基)-5-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[2272]
5-氟-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[2273]
n-(4,4-二甲基环己基)-5-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[2274]
2-[[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]氨甲酰基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酸；
[2275]
2-[(4,4-二甲基环己基)氨甲酰基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酸；
[2276]
n2-(4,4-二甲基环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2,5-二甲酰胺；
[2277]
n2-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2,5-二甲酰胺；
[2278]
5-氟-7-甲基-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[2279]
n-(4,4-二甲基环己基)-5-氟-7-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[2280]
5-氯-4-氟-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[2281]
5-氯-n-(4,4-二甲基环己基)-4-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[2282]
n-(4,4-二甲基环己基)-4-氟-5-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[2283]
4-氟-n-螺[2.5]辛烷-6-基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2284]
n-(2,2-二氟螺[2.5]辛烷-6-基)-4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2285]
n-(4,4-二甲基环己基)-5-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[2286]
4-氟-n-(4-氟-4-甲基-环己基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2287]
n-(4-双环[2.2.2]辛基)-4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2288]
4-氯-n-螺[2.5]辛烷-6-基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[2289]
4-氯-n-(1,1-二氟螺[2.5]辛烷-6-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[2290]
4-氯-n-(4-氟-4-甲基-环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[2291]
4-氯-n-(4,4-二甲基环己-2-烯-1-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[2292]
n-(4-双环[2.2.2]辛基)-4-氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[2293]
4-氟-3-甲基-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2294]
4-氯-6-氧负离子基-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基-降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-鎓-2-甲酰胺；
[2295]
4-氟-n-(1,7,7-三甲基降莰烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[2296]
4-氯-n-(1,7,7-三甲基降莰烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[2297]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-氟-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[2298]
4-氯-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[2299]
4-氟-6-甲基-n-(1,7,7-三甲基降莰烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2300]
4-氯-6-甲基-n-(1,7,7-三甲基降莰烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2301]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-氟-4-甲氧基-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[2302]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[2303]
4-氯-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2304]
4-氰基-n-[(1r,2r,3s,5r)-2-羟基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2305]
5-氯-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[2306]
5-氯-n-(4,4-二甲基环己基)-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2307]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2308]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-5-氟-4,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2309]
4,5-二氯-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-7-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[2310]
5-氯-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-氟-7-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[2311]
4,5-二氯-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2312]
5-氯-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2313]
4-氟-6-甲基-n-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2314]
4-(三氟甲基)-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[2315]
4-氟-n-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[2316]
4-氟-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[2317]
4-(三氟甲基)-n-(1,7,7-三甲基降莰烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[2318]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4,5-二氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2319]
4-氯-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[2320]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-氟-3,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2321]
5-氯-4-氟-n-[(1r,2r,3s,5r)-2-羟基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-3-基]-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2322]
5-氯-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2323]
4-氯-n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2324]
4-氯-n-(1,1-二甲基硅杂环辛烷-4-基)-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2325]
4-氯-6-甲基-n-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2326]
4-氯-6-甲基-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2327]
4-氟-3,6-二甲基-n-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2328]
4-氟-3,6-二甲基-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2329]
n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-4,5-二氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2330]
4,5-二氟-6-甲基-n-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2331]
4,5-二氟-6-甲基-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2332]
n-环辛基-4,5-二氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2333]
5-氯-n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2334]
4,5-二氟-n-[(1r,2r,3s,5r)-2-羟基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-3-基]-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2335]
n-(1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基)-4,5-二氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2336]
n-[(3r)-1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基]-4,5-二氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2337]
n-[(3s)-1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基]-4,5-二氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2338]
n-(1,1-二甲基硅杂环辛烷-5-基)-4,5-二氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2339]
4-氯-n-(1,1-二甲基硅杂环辛烷-5-基)-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2340]
4-氯-n-(1,1-二甲基硅杂环辛烷-5-亚基)-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2341]
5-氯-n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2342]
5-氯-n-[(4r)-1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基]-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2343]
5-氯-n-[(4s)-1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基]-4-氟-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]
吡啶-2-甲酰胺；
[2344]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2345]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-苯基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2346]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-(3-吡啶基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2347]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-5-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2348]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-5-苯基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2349]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-5-(3-吡啶基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2350]
4-氯-n-(1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基)-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2351]
4-氯-n-[(3r)-1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基]-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2352]
4-氯-n-[(3s)-1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基]-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2353]
5-(2-氟苯基)-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2354]
5-(3-吡啶基)-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2355]
n-(4,4-二甲基环己基)-6-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2356]
6-甲氧基-n-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2357]
6-甲氧基-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2358]
4-氯-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2359]
n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-6-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2360]
(s)-n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-6-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2361]
(r)-n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-6-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2362]
6-(环丁氧基)-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2363]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-氟-6-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2364]
n-(1,1-二甲基硅杂环辛烷-5-基)-6-甲氧基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2365]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-氟-5,6-二甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[2366]
n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-4-氟-5-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[2367]
4-氯-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-5-甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰
甲酰胺；
[2390]
n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-4-氟-3,5-二甲基-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；或者
[2391]
6-(环丙氧基)-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺。
[2392]
21.一种药物组合物，其包含根据段落1到20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体和/或添加剂。
[2393]
22.根据段落21所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种另外的抗感染剂。
[2394]
23.根据段落22所述的药物组合物，其中所述另外的抗感染剂是利福平、利福布汀、利福喷丁、异烟肼、乙胺丁醇、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、氯苯吩嗪、环丝氨酸、对氨基水杨酸、利奈唑胺、苏特唑胺、贝达喹啉、德拉马尼、普托马尼、莫西沙星或左氧氟沙星或其组合。
[2395]
24.一种治疗分枝杆菌感染的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据段落1到20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
[2396]
25.根据段落24所述的方法，其中所述分枝杆菌感染是由以下引起的：结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌(mycobacterium avium)、堪萨斯分枝杆菌(mycobacterium kansasii)、脓肿分枝杆菌或龟分枝杆菌(mycobacterium chelonae)。
[2397]
26.根据段落24所述的方法，其中所述分枝杆菌感染是由结核分枝杆菌引起的。
[2398]
应当理解，本发明不限于上文所描述的本发明的特定实施例，因为可以对特定实施例作出变化且其仍落入所附权利要求书的范围内。