RORγt抑制剂及其局部用途的制作方法

ror
γ
t抑制剂及其局部用途
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求2019年11月5日提交的美国临时申请序列号62/931,136和2020年6月30日提交的美国临时申请序列号63/046,154的优先权和权益，其中每一个的内容通过引用由此整体并入。


背景技术：

3.视黄酸受体相关的孤儿核受体(ror)rorγ及其同种型rorγt在多种生物系统的调节中起主要作用。众所周知，rorγt在免疫系统发育、体内平衡和对微生物病原体的反应中发挥着核心作用。rorγt是th17细胞分化所必需的，所述th17细胞是t辅助细胞的子集，其通过分泌炎性细胞因子，例如il-17、il-17a、il-17f、il-22和tnfα来保护宿主免受感染。这些细胞因子是信号蛋白，其已被证明在调节多种免疫反应中必不可少，所述免疫反应包含对抗原的炎性反应。th17细胞最近也被证明在激活和指导如实验性自身免疫性脑脊髓炎(eae)、胶原诱导性关节炎(cia)、炎性肠病(ibd)和癌症等多种自身免疫性疾病中的免疫反应方面具有重要作用。th17细胞也与哮喘、银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、特应性皮炎和克罗恩病有关。此外，已经表明，有rorγt表达缺陷的小鼠缺乏th17细胞并且对多种自身免疫性疾病具有抵抗力，并且小鼠小肠中缺乏th17诱导微生物群会改变th17/调节性t(treg)细胞平衡并对肠道免疫、耐受性和炎性肠病的易感性有影响。
4.例如，已经确定寻常型银屑病主要由th17极化t细胞介导。靶向th17通路的生物剂已被证明在治疗这种疾病方面极为有效。然而，生物剂价格昂贵，并且系统性治疗通常会留给患有严重疾病的患者。rorγt是th17细胞极化和随后的th17相关细胞因子产生的主要转录因子。rorγt基因敲除小鼠免受由th17细胞引起的多种自身免疫性疾病，包含银屑病样模型。此外，鼠和人细胞和组织中的药物阻断rorγt抑制了th17极化和th17相关细胞因子。重要的是，口服rorγt抑制剂已在人体中进行了测试，并且发现可显著抑制il-17a蛋白产生，从而证明了这一关键th17转录因子在人体中的作用。
5.中重度银屑病患者通常施用高效生物剂，但轻中度银屑病患者群体无法获得这些th17特异性生物剂。轻中度患者的一线治疗包含局部皮质类固醇(tcs)、卡泊三醇、蒽林或光化学疗法，但治疗的成功程度和不良事件情况有所不同。与长期使用类固醇相关的不良事件降低了这种治疗选择对医生和不符合生物剂资格的轻中度患者的吸引力，因此患者通常更喜欢非类固醇霜剂。如维生素d等选择虽然更安全，但不如局部皮质类固醇有效。因此，需要一种非类固醇局部治疗，其可表现出优于tcs或与其相当的疗效，且不会引起与市场上的已知疗法相同的不良事件情况。


技术实现要素：

6.本文描述了包括rorγt抑制剂的局部组合物和使用rorγt抑制剂治疗如银屑病等自身免疫性病症的方法。
7.因此，在第一方面，本公开提供了一种局部组合物，其包括rorγt抑制剂和药学上
可接受的赋形剂。
8.在第二方面，本公开提供了一种用于治疗自身免疫性病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者局部施用局部组合物，所述局部组合物具有治疗有效量的rorγt抑制剂(例如，根据本公开的rorγt抑制剂)；和皮肤病学上可接受的赋形剂。
9.在第三方面，本公开提供一种用于减少哺乳动物皮肤中的炎症的方法，所述方法包括向有需要的受试者向所述哺乳动物皮肤局部施用有效量的局部组合物，所述局部组合物包含rorγt抑制剂(例如，根据本公开的rorγt抑制剂)和皮肤病学上可接受的赋形剂。
10.在第四方面，本公开提供了一种用于减少炎性生物标志物(例如，il-17、il-22)的释放或减少有需要的受试者上的皮肤病变的发生率的方法，所述方法包括向有需要的受试者向所述哺乳动物皮肤局部施用治疗有效量的局部组合物，所述局部组合物包含rorγt抑制剂(例如，根据本公开的rorγt抑制剂)。
具体实施方式
11.本文提供了用于治疗自身免疫性病症，例如以炎症为特征的自身免疫性病症的局部组合物。特别地，所述药物组合物包含作为受体相关孤儿核受体(rorγt)抑制剂的化合物。rorγt是th17细胞极化和随后的th17相关细胞因子产生的主要转录因子。在人类中，th17相关基因的突变与包含银屑病在内的自身免疫性疾病高度相关。尽管不希望受理论束缚，但rorγt的抑制可以减轻th17介导的炎症，例如银屑病样皮肤炎症。
12.用于本公开的组合物和方法的rorγt抑制剂
13.在一个实施例中，用于目前公开的组合物和/或方法的化合物是式i化合物：
[0014][0015]
其中：
[0016]r1a
是经任选地取代的烃基或经任选地取代的烃-氧基；
[0017]r2a
和r
3a
各自独立地是氢原子、经任选地取代的烃基、经任选地取代的烃-氧基、酰基、卤素原子、氰基、经任选地取代的烃-氨基、经任选地取代的烃-硫烷基、经任选地取代的烃-亚磺酰基、经任选地取代的烃-磺酰基或硝基，或r
2a
和r
3a
任选地与它们所键合的碳原子一起形成经任选地取代的烃环；
[0018]r5a
是氢原子或卤素原子；
[0019]q′
是选自以下的二价基团：
[0020]
[0021][0022]
其中
[0023]
[a1]相同或不同，并且各自是任选地被取代基取代的亚甲基，所述取代基选自羟基、苯基和经任选地取代的c
1-6
烷基，其中键合到单个碳原子的两个取代基任选地彼此结合以形成烃环，并且[a2]相同或不同，并且各自是任选地被取代基取代的亚甲基，所述取代基选自羟基和经任选地取代的c
1-6
烷基，其中键合到单个碳原子的两个取代基任选地相互结合以形成烃环，或[a1]或[a2]中的亚甲基任选地结合到相邻亚甲基上的取代基以形成经任选地取代的烃环，
[0024]r4a
和r
4b
相同或不同，并且各自是经任选地取代的烃基，
[0025]
x
′
是氧原子、硫原子或具有经任选地取代的烃基或氢原子的亚氨基，
[0026]
n是1到5的整数，
[0027]n′
是1到4的整数，
[0028]n″
是1到3的整数，并且
[0029]
x
′
和y
′
各自是0或自然数，并且和是0到4，并且
[0030]
环b
′
是任选地具有另外的取代基的苯环，或任选地具有另外的取代基的吡啶环，
前提是当r
5a
是卤素原子时，则环b
′
是任选地具有另外的取代基的苯环，
[0031]
前提是排除2-(2-((4-氰基苯基)氨基)-2-氧代乙氧基)-n-(9-乙基-9h-咔唑-3-基)乙酰胺和n-(4-氰基苯基)-n
′‑
(9-乙基-9h-咔唑-3-基)-3-甲基戊二酰胺)
[0032]
或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0033]
在另一个实施例中，用于目前公开的组合物和/或方法的化合物是式ii化合物：
[0034][0035]
其中：
[0036]
r1是经任选地取代的烃基或经任选地取代的烃氧基，
[0037]
r2和r3各自独立地是经任选地取代的烃基、经任选地取代的烃-氧基、酰基、卤素原子、氰基、经任选地取代的烃-氨基、经任选地取代的烃-硫烷基、经任选地取代的烃-亚磺酰基、经任选地取代的烃-磺酰基或硝基，或r2和r3任选地与它们所键合的碳原子一起形成经任选地取代的烃环，
[0038]
q是选自以下的二价基团：
[0039]
[0040][0041]
其中：
[0042]
[a]相同或不同，并且各自是任选地被取代基取代的亚甲基，所述取代基选自羟基和经任选地取代的c
1-6
烷基，其中键合到单个碳原子的两个取代基任选地彼此结合以形成烃环，并且[a
′
]相同或不同，并且各自是任选地被取代基取代的亚甲基，所述取代基选自羟基和经任选地取代的c
1-6
烷基，其中键合到单个碳原子的两个取代基任选地相互结合以形成烃环，或[a]或[a
′
]中的亚甲基任选地结合到相邻亚甲基上的取代基以形成经任选地取代的烃环，
[0043]
r4和r4′
相同或不同，并且各自是经任选地取代的烃基，
[0044]
x是氧原子、硫原子或具有经任选地取代的烃基或氢原子的亚氨基，并且
[0045]
x和y均是0或自然数，并且和是0到4，并且
[0046]
环b是任选地进一步被取代基取代的苯环，所述取代基排除氰基，
[0047]
前提是排除2-(2-((4-氰基苯基)氨基)-2-氧代乙氧基)-n-(9-乙基-9h-咔唑-3-基)乙酰胺和n-(4-氰基苯基)-n
′‑
(9-乙基-9h-咔唑-3-基)-3-甲基戊二酰胺(以下有时称为化合物(i))，
[0048]
或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0049]
用于本文所述的方法和组合物的另外的rorγt抑制剂描述于美国专利9,120,776 b2和wo 2013/042782 a1中，其中每一个通过引用整体并入本文。
[0050]
在一个实施例中，用于目前公开的组合物和/或方法的化合物是式iii化合物：
[0051][0052]
其中
[0053]
ar是部分结构(1)：
[0054][0055]
其中在部分结构(1)中，
[0056]
z是羰基或亚甲基，
[0057]
r1是c
2-12
烷基、经取代的c
1-12
烷基、经任选地取代的c
2-12
烯基、经任选地取代的c
2-12
炔基、经任选地取代的c
3-12
环烷基、经任选地取代的c
3-12
环烯基、经任选地取代的c
6-14
芳基、经任选地取代的c
7-16
芳烷基、酰基或氰基(排除c
1-12
烷基、c
2-12
烯基或c
2-12
炔基，各自任选地被取代
[0058][0059]
)
[0060]
r2是经任选地取代的c
1-12
烷基、经任选地取代的c
2-12
烯基、经任选地取代的c
2-12
炔基、经任选地取代的c
3-12
环烷基、经任选地取代的c
3-12
环烯基、经任选地取代的c
6-14
芳基、经任选地取代的c
7-16
芳烷基、酰基或氰基，并且
[0061]
d1是经任选地进一步取代的6元芳族环，
[0062]
部分结构(2)：
[0063][0064]
其中在部分结构(2)中，
[0065]
r3是c
2-12
烷基、经取代的c
1-12
烷基、经任选地取代的c
2-12
烯基、经任选地取代的c
2-12
炔基、经任选地取代的c
3-12
环烷基、经任选地取代的c
3-12
环烯基、经任选地取代的c
6-14
芳基、经任选地取代的c
7-16
芳烷基、酰基或氰基，
[0066]
y是经任选地取代的亚甲基，
[0067]
r4是c
2-12
烷基、经取代的c
1-12
烷基、经任选地取代的c
2-12
烯基、经任选地取代的c
2-12
炔基、经任选地取代的c
3-12
环烷基、经任选地取代的c
3-12
环烯基、经任选地取代的c
6-14
芳基、经任选地取代的c
7-16
芳烷基或酰基，
[0068]
r5是氢原子或取代基，或
[0069]
r4和r5都是甲基，或
[0070]
r4和r5任选地与它们所键合的碳原子一起组合形成经任选地取代的环，并且
[0071]
d2是经任选地进一步取代的6元芳族环，或
[0072]
部分结构(3)：
[0073][0074]
其中在部分结构(3)中，
[0075]
r6是c
2-12
烷基、经取代的c
1-12
烷基、经任选地取代的c
2-12
烯基、经任选地取代的c
2-12
炔基、经任选地取代的c
3-12
环烷基、经任选地取代的c
3-12
环烯基、经任选地取代的c
6-14
芳基或经任选地取代的c
7-16
芳烷基，并且
[0076]
r7是经任选地取代的c
1-12
烷基、经任选地取代的c
2-12
烯基、经任选地取代的c
2-12
炔基、经任选地取代的c
3-12
环烷基、经任选地取代的c
3-12
环烯基、经任选地取代的c
6-14
芳基或经任选地取代的c
7-16
芳烷基，
[0077]
q是选自由以下(ia)-(ie)组成的群组的二价基团：
[0078][0079]
其中
[0080]
[a]相同或不同，并且各自是任选地被取代基取代的亚甲基，所述取代基选自羟基、经任选地取代的c
1-6
烷基和c
6-14
芳基，并且
[0081]
b是经任选地取代的环，前提是排除
[0082]
1，2，3，4-四氢-n-[2-[(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]乙基]-2，4-二氧代-1-丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
[0083]
n-[3-[(5-溴-2-甲基苯基)氨基]-3-氧代丙基]-1-环丙基-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
[0084]
n-[3-[(5-溴-2-甲基苯基)氨基]-3-氧代丙基]-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代-1-丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
[0085]
1-环丙基-1，2，3，4-四氢-n-[3-[(6-甲基-2-吡啶基)氨基]-3-氧代丙基]-2，4-二氧代-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
[0086]
1-环丙基-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代-n-[3-氧代-3-(3-吡啶基氨基)丙基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
[0087]
1-环丙基-1，2，3，4-四氢-n-[2-[(2h-吲唑-3-基羰基)氨基]乙基]-2，4-二氧代-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
[0088]
n-[2-[(2，4-二氟苯甲酰基)氨基]乙基]-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代-1-丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
[0089]
1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代-n-[3-氧代-3-(4-吡啶基氨基)丙基]-1-丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
[0090]
n-[2-[(2-氯苯甲酰基)氨基]乙基]-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代-1-丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
[0091]
n-(2-[(4-氯苯甲酰基)氨基]乙基)-1-环丙基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
[0092]
n-[2-(苯甲酰基氨基)乙基]-1-环丙基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，和
[0093]
1-环丙基-n-[2-[(3-氟-4-甲基苯甲酰基)氨基]乙基]-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
[0094]
或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0095]
用于本文所述的方法和组合物的另外的rorγt抑制剂描述于美国专利9,834,520 b2和wo 2014/142255a1中，其中每一个通过引用整体并入本文。
[0096]
在一个实施例中，用于目前公开的组合物和/或方法的化合物是式iv化合物：
[0097][0098]
其中
[0099]
环a是经任选地进一步取代的6元芳族环，
[0100]
r1是
[0101]
(1)由下式表示的基团：-q(r
1a
)(r
1b
)(r
1c
)
[0102]
其中
[0103]
q是碳原子、硅原子或锗原子，并且
[0104]r1a
、r
1b
和r
1c
各自独立地是取代基，或
[0105]r1a
和r
1b
任选地与相邻的q一起组合形成经任选地取代的环，
[0106]
(2)新戊基，或
[0107]
(3)三甲基硅烷基甲基，
[0108]
r2是
[0109]
(1)由下式表示的基团：
[0110][0111]
其中
[0112]
r5是经任选地取代的烷基或经任选地取代的烷氧基，并且
[0113]
式中的苯环任选地具有除r5之外的另外的取代基，
[0114]
(2)经任选地取代的双环稠合杂环基团，或
[0115]
(3)由下式表示的基团：-l-z1[0116]
其中
[0117]
l是键或ch2，并且
[0118]
z1是经任选地取代的非芳族环基团，
[0119]
r3是氢原子或取代基，并且
[0120]
r4是取代基(前提是
[0121]
(1)由下式表示的基团：
[0122][0123]
其中
[0124]
a1是cr
a1
，其中r
a1
是氢原子或取代基，或氮原子，
[0125]
a2是cr
a2
，其中r
a2
是氢原子或取代基，或氮原子，
[0126]
a3是cr
a3
，其中r
a3
是氢原子或取代基，或氮原子，或
[0127]
当a2是其中r
a2
是取代基的cr
a2
，并且a3是其中r
a3
是取代基的cr
a3
时，则r
a2
和r
a3
任选地与它们所键合的碳原子一起组合形成烃环或杂环，
[0128]
r9是氢原子或羟基，并且当r9是羟基时，则a1、a2和a3分别是cr
a1
、cr
a2
和cra，并且
[0129]r10
是羟基或经任选地取代的c
1-6
烷氧基，并且
[0130]
(2)排除经任选地取代的c
1-6
烷氧基)，或
[0131]
当r3是取代基时，则r3和r4任选地与与r3相邻的氮原子和与r4相邻的碳原子一起组合形成经任选地取代的环(前提是排除
[0132]
(1)由下式表示的环状基团：
[0133][0134]
其中x是ch或氮原子，其任选地进一步被取代，和
[0135]
(2)由下式表示的环状基团：
[0136][0137]
)，
[0138]
并且
[0139]
所述环任选地具有的取代基任选地形成螺环，
[0140]
前提是排除
[0141]
5-氯-n-[1-环己基-2-氧代-2-[[4-[1-(1-吡咯烷基甲基)环丙基]苯基]氨基]乙基]-2-噻吩甲酰胺，
[0142]
α-(乙酰氨基)-n-[4-(三氟甲基)苯基]-环戊烷乙酰胺，
[0143]
α-(乙酰氨基)-n-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-环戊烷乙酰胺，
[0144]
α-(乙酰氨基)-n-[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]-环戊烷乙酰胺，和
[0145]
n-(4-叔丁基-2-((5-乙基-2-(2-乙基-4，4-二甲基戊基)-7，7-二甲基辛基)氧基)苯基)-2-(5，5-二甲基-2，4-二氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-2-(2-十八烷基-1，1-二氧-2h-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)乙酰胺，
[0146]
或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0147]
用于本文所述的方法和组合物的另外的rorγt抑制剂描述于us 2017/0107240 a1和wo 2015/002230 a1中，其中每一个通过引用整体并入本文。
[0148]
在一个实施例中，用于目前公开的组合物和/或方法的化合物是式v化合物：
[0149][0150][0151]
其中
[0152]
环a是经任选地进一步取代的6元芳族环，
[0153]
r1是
[0154]
(1)由下式表示的基团：-q(r
1a
)(r
1b
)(r
1c
)，其中q是碳原子、硅原子或锗原子，并且r
1a
、r
1b
和r
1c
各自独立地是取代基，或r
1a
和r
1b
任选地与相邻的q一起组合形成经任选地进一步取代的环，并且r
1c
任选地键合到环a的一个取代基以形成经任选地进一步取代的环，
[0155]
(2)新戊基，或
[0156]
(3)三甲基硅烷基甲基，
[0157]r11
是-cr
12r12
′-r
12
″
、-c(＝o)-r4或-so
2-r
13
，
[0158]r12
、r
12
和r
12
′
各自独立地是氢原子、卤素原子、氰基、硝基、经任选地取代的c
1-6
烷基、经任选地取代的c
2-6
烯基、经任选地取代的c
2-6
炔基、经任选地取代的杂环基团或经任选地取代的硫代氨基甲酰基，
[0159]
r4是经任选地取代的c
1-6
烷基、经任选地取代的c
2-6
烯基、经任选地取代的c
2-6
炔基、经任选地取代的杂环基团、酰基、经任选地取代的氨基、经任选地取代的氨基甲酰基、经
任选地取代的硫代氨基甲酰基、经任选地取代的氨磺酰基、经任选地取代的羟基、经任选地取代的硫烷基(sh)基团或经任选地取代的硅烷基，
[0160]
其中r4的“经任选地取代的c
1-6
烷基”、“经任选地取代的c
2-6
烯基”和“经任选地取代的c
2-6
炔基”的“c
1-6
烷基”、“c
2-6
烯基”和“c
2-6
炔基”各自任选地被选自以下的1到5个取代基取代：(1)卤素原子，(2)硝基，(3)氰基，(4)氧代基团，(5)羟基，(6)任选地被选自卤素原子和羧基的取代基取代的c
1-6
烷氧基，(7)c
6-14
芳氧基，(8)c
7-16
芳烷氧基，(9)5至14元芳族杂环氧基，(10)3至14元非芳族杂环氧基，(11)c
1-6
烷基-羰氧基，(12)c
6-14
芳基-羰氧基，(13)c
1-6
烷氧基-羰氧基，(14)单或二c
1-6
烷基-氨基甲酰氧基，(15)c
6-14
芳基-氨基甲酰氧基，(16)5至14元芳族杂环基羰氧基，(17)3至14元非芳族杂环基羰氧基，(18)经任选地卤代的c
1-6
烷基磺酰氧基，(19)任选地被c
1-6
烷基取代的c
6-14
芳基磺酰氧基，(20)经任选地卤代的c
1-6
烷硫基，(21)任选地被选自羟基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基和羧基的取代基取代的5至14元芳族杂环基团，(22)任选地被选自氧代基团和c
1-6
烷基的取代基取代的3至14元非芳族杂环基团，(23)甲酰基，(24)羧基，(25)经任选地卤代的c
1-6
烷基-羰基，(26)c
6-14
芳基-羰基，(27)5至14元芳族杂环基羰基，(28)3至14元非芳族杂环基羰基，(29)c
1-6
烷氧基-羰基，(30)c
6-14
芳氧基-羰基，(31)c
7-16
芳烷氧基-羰基，(32)氨基甲酰基，(33)硫代氨基甲酰基，(34)单或二c
1-6
烷基-氨基甲酰基，(35)c
6-14
芳基-氨基甲酰基，(36)5至14元芳族杂环基氨基甲酰基，(37)3至14元非芳族杂环基氨基甲酰基，(38)经任选地卤代的c
1-6
烷基磺酰基，(39)c
6-14
芳基磺酰基，(40)5至14元芳族杂环基磺酰基，(41)经任选地卤代的c
1-6
烷基亚磺酰基，(42)c
6-14
芳基亚磺酰基，(43)5至14元芳族杂环基亚磺酰基，(44)氨基，(45)单或二c
1-6
烷基氨基(c
1-6
烷基任选地被羧基取代)，(46)单或二c
6-14
芳基氨基，(47)5至14元芳族杂环基氨基，(48)c
7-16
芳烷基氨基，(49)甲酰氨基，(50)c
1-6
烷基-羰基氨基，(51)(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基-羰基)氨基，(52)c
6-14
芳基-羰基氨基，(53)c
1-6
烷氧基-羰基氨基，(54)c
7-16
芳烷氧基-羰基氨基，(55)c
1-6
烷基磺酰基氨基，(56)任选地被c
1-6
烷基取代的c
6-14
芳基磺酰基氨基，(57)经任选地卤代的c
1-6
烷基，(58)c
2-6
烯基，和(59)c
2-6
炔基，
[0161]r13
是取代基，
[0162]
环b是苯环、吡啶环或二氢吡啶环，其中每一个任选地进一步被取代，
[0163]
由下式表示的部分结构：
[0164][0165]
是cr
5a
＝cr6、cr
5b
＝n或c(＝o)-nr7，
[0166]r5a
和r
5b
各自独立地是经任选地取代的烷基、经任选地取代的烷氧基、经任选地取代的烷基磺酰基、氰基、经任选地取代的环状氨基或氧杂环丁烷-3-基氧基，并且
[0167]
r6和r7各自独立地是氢原子或取代基，或
[0168]
环b任选地进一步具有的取代基和r
5a
或r
5b
任选地组合形成环d，其中环d是除碳原子外还含有1到2个氧原子作为杂原子的5或6元含氧杂环，并且在成环位置处稠合，或
[0169]r5a
和r6任选地组合形成环d
′
，其中环d
′
是除碳原子外还含有1到2个氧原子作为杂原子的5或6元含氧杂环，并且在成环位置处稠合，
[0170]
y是经任选地取代的亚甲基或氧原子，并且
[0171]
w是经任选地取代的c
1-2
亚烷基，
[0172]
或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0173]
在另一个实施例中，用于目前公开的组合物和/或方法的化合物是式vi化合物：
[0174][0175]
其中
[0176]
环a是经任选地进一步取代的6元芳族环，
[0177]
r1是
[0178]
(1)由下式表示的基团：-q(r
1a
)(r
1b
)(r
1c
)，其中q是碳原子、硅原子或锗原子，并且r
1a
、r
1b
和r
1c
各自独立地是取代基，或r
1a
和r
1b
任选地与相邻的q一起组合形成经任选地进一步取代的环，并且r
1c
任选地键合到环a的一个取代基以形成经任选地进一步取代的环，
[0179]
(2)新戊基，或
[0180]
(3)三甲基硅烷基甲基，
[0181]
r4是卤素原子、氰基、硝基、经任选地取代的c
1-6
烷基、经任选地取代的c
2-6
烯基、经任选地取代的c
2-6
炔基、经任选地取代的杂环基团、酰基、经任选地取代的氨基、经任选地取代的氨基甲酰基、经任选地取代的硫代氨基甲酰基、经任选地取代的氨磺酰基、经任选地取代的羟基、经任选地取代的硫烷基(sh)基团或经任选地取代的硅烷基，
[0182]
其中r4的“经任选地取代的c
1-6
烷基”、“经任选地取代的c
2-6
烯基”和“经任选地取代的c
2-6
炔基”各自任选地被选自以下的1到5个取代基取代：(1)卤素原子，(2)硝基，(3)氰基，(4)氧代基团，(5)羟基，(6)经任选地卤代的c
1-6
烷氧基，(7)c
6-14
芳氧基，(8)c
7-16
芳烷氧基，(9)5至14元芳族杂环氧基，(10)3至14元非芳族杂环氧基，(11)c
1-6
烷基-羰氧基，(12)c
6-14
芳基-羰氧基，(13)c
1-6
烷氧基-羰氧基，(14)单或二c
1-6
烷基-氨基甲酰氧基，(15)c
6-14
芳基-氨基甲酰氧基，(16)5至14元芳族杂环基羰氧基，(17)3至14元非芳族杂环基羰氧基，(18)经任选地卤代的c
1-6
烷基磺酰氧基，(19)经任选地取代的c
6-14
芳基磺酰氧基由c
1-6
烷基、(20)任选卤代的c
1-6
烷硫基、(21)5至14元芳族杂环基，(22)3至14元非芳族杂环基团，(23)甲酰基，(24)羧基，(25)经任选地卤代的c
1-6
烷基-羰基，(26)c
6-14
芳基-羰基，(27)5至14元芳族杂环基羰基，(28)3至14元非芳族杂环基羰基，(29)c
1-6
烷氧基-羰基，(30)c
6-14
芳氧基-羰基，(31)c
7-16
芳烷氧基-羰基，(32)氨基甲酰基，(33)硫代氨基甲酰基，(34)单或二c
1-6
烷基-氨基甲酰基，(35)c
6-14
芳基-氨基甲酰基，(36)5至14元芳族杂环基氨基甲酰基，(37)3至14元非芳族杂环基氨基甲酰基，(38)经任选地卤代的c
1-6
烷基磺酰基，(39)c
6-14
芳基磺酰基，(40)5至14元芳族杂环基磺酰基，(41)经任选地卤代的c
1-6
烷基亚磺酰基，(42)c
6-14
芳基亚磺酰基，(43)5至14元芳族杂环基亚磺酰基，(44)氨基，(45)单或二c
1-6
烷基氨
基，(46)单或二c
6-14
芳基氨基，(47)5至14元芳族杂环基氨基，(48)c
7-16
芳烷基氨基，(49)甲酰氨基，(50)c
1-6
烷基-羰基氨基，(51)(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基-羰基)氨基，(52)c
6-14
芳基-羰基氨基，(53)c
1-6
烷氧基-羰基氨基，(54)c
7-16
芳烷氧基-羰基氨基，(55)c
1-6
烷基磺酰基氨基，(56)任选地被c
1-6
烷基取代的c
6-14
芳基-磺酰基氨基，(57)经任选地卤代的c
1-6
烷基，(58)c
2-6
烯基，和(59)c
2-6
炔基，
[0183]
环b是苯环、吡啶环或二氢吡啶环，其中每一个任选地进一步被取代，
[0184]
由下式表示的部分结构：
[0185][0186]
是cr
5a
＝cr6、cr
5b
＝n或c(＝o)-nr7，
[0187]r5a
和r
5b
各自独立地是经任选地取代的烷基或经任选地取代的烷氧基，
[0188]
r6和r7各自独立地是氢原子或取代基，
[0189]
y是经任选地取代的亚甲基或氧原子，并且
[0190]
w是经任选地取代的c
1-2
亚烷基，
[0191]
或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0192]
用于本文所述的方法和组合物的另外的rorγt抑制剂描述于10,053,468 b1和wo 2015/002231 a1中，其中每一个通过引用整体并入本文。
[0193]
在另一个实施例中，用于目前公开的组合物和/或方法的化合物是式vii化合物：
[0194][0195]
其中：
[0196]
r1和r2各自独立地是(1)被选自(a)经任选地取代的c
3-6
环烷基和(b)经任选地取代的5或6元非芳族杂环基团的一个取代基取代的甲基，(2)经任选地取代的c
2-6
烷基，或(3)经任选地取代的c
2-6
烯基；
[0197]
环a是经任选地进一步取代的6元芳族环；
[0198]
l1是键，或主链具有1-3个原子的间隔基；
[0199]
环b是任选地进一步被选自以下的1到3个取代基取代的非芳族环：(a)酰基，(b)经任选地取代的c
1-6
烷基，(c)经任选地取代的c
1-6
烷氧基，(d)羟基，(e)卤素原子和(f)氧代基团；
[0200]
l2是键，或主链具有1-4个原子的间隔基；并且
[0201]
环c是经任选地进一步取代的环，
[0202]
或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0203]
在一些实施例中，本公开提供了一种根据式vii的化合物，其中r1和r2各自独立地是(1)被选自(a)任选地被1到3个卤素原子取代的c
3-6
环烷基和(b)5或6元非芳族杂环基团的一个取代基取代的甲基，(2)任选地被选自卤素原子、c
1-6
烷氧基和酰基的1到3个取代基取代的c
2-6
烷基，或(3)c
2-6
烯基，或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0204]
在一些实施例中，本公开提供了一种根据式vii的化合物，其中l1是键，或具有1-2个原子的主链的间隔基，或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0205]
在一些实施例中，本公开提供了一种根据式vii的化合物，其中r2是经任选地取代的c
3-6
烷基或经任选地取代的c
3-6
烯基，其中每一个在键合到氮原子的碳原子处支化，或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0206]
在一些实施例中，本公开提供根据了一种根据式vii的化合物，其中r1是任选地被选自以下的1到3个取代基取代的c
2-6
烷基：(1)被选自(a)任选地被1到3个卤素原子取代的c
3-6
环烷基和(b)5或6元非芳族杂环基团的一个取代基取代的甲基，或(2)卤素原子、c
1-6
烷氧基和c
1-6
烷氧基-羰基；r2是(1)被c
3-6
环烷基取代的甲基，(2)任选地被1到3个卤素原子取代的c
2-6
烷基，或(3)c
2-6
烯基；环a是(1)任选地进一步被1到3个卤素原子取代的苯环，或(2)6元芳族杂环；l1是键、-c(＝o)-、-o-c(＝o)-、-ch
2-c(＝o)-、-c(＝o)-nh-或-nh-c(＝o)-；环b是c
3-10
环烷烃或非芳族杂环，其中每一个任选地进一步被选自以下的1到3个取代基取代：(a)酰基，其选自(i)羧基，(ii)任选地被羧基取代的c
1-6
烷基-羰基，(iii)任选地被羧基取代的c
1-6
烷氧基-羰基或c
7-16
芳烷氧基-羰基，(iv)c
7-16
芳烷氧基-羰基，(v)氨基甲酰基和(vi)c
1-6
烷基-磺酰基，(b)任选地被羟基取代的c
1-6
烷基，(c)羟基和(d)氧代基团；l2是键、-o-、-c(＝o)-、-ch
2-o-、-c(＝o)-ch
2-、任选地被任选地被1到3个卤素原子取代的c
1-6
烷基取代的-c(＝o)-nh-、任选地被任选地被1到3个卤素原子取代的c
1-6
烷基取代的-nh-c(＝o)-、-nh-s(＝o)
2-、-ch
2-c(＝o)-nh-、-ch
2-nh-c(＝o)-、-o-c(＝o)-nh-、-nh-c(＝o)-nh-、任选地被羟基取代的-nh-c(＝o)-ch
2-、任选地被任选地被1到3个卤素原子取代的c
1-6
烷基取代的-ch
2-nh-ch
2-、-nh-c(＝o)-ch
2-ch
2-或-ch
2-nh-c(＝o)-nh-；并且环c是c
6-14
芳烃环、5或6元单环芳族杂环、8至14元稠合多环芳族杂环、3至8元单环非芳族杂环或9至14元稠合多环非芳族杂环，其中每一个任选地进一步被选自以下的1到3个取代基取代：(1)氰基，(2)羟基，(3)氧代基团，(4)卤素原子，(5)任选地被选自氰基、羟基、卤素原子、c
1-6
烷氧基、氨基、c
1-6
烷氧基-羰基氨基、任选地被卤素原子取代的c
1-6
烷基-羰基氨基、c
2-6
烯基-羰基氨基和c
1-6
烷基-氨基羰氧基的1-3个取代基取代的c
1-6
烷基，(6)任选地被c
1-6
烷基-羰基取代的c
2-6
烯基，(7)c
3-6
环烷基，(8)c
6-14
芳基，(9)任选地被选自卤素原子和c
1-6
烷氧基的1到3个取代基取代的c
1-6
烷氧基，(10)c
1-6
烷基-羰基，(11)羧基，(12)c
2-6
烯基-羰基，(13)c
1-6
烷氧基-羰基，(14)氨基甲酰基，(15)氨基，(16)任选地被卤素原子取代的c
1-6
烷基-羰基氨基，(17)c
1-6
烷氧基-羰基氨基，(18)c
1-6
烷基-磺酰基，(19)任选地被单或二c
1-6
烷基氨基取代的c
2-6
烯基-羰基氨基，(20)c
2-6
烯基-磺酰基氨基和(21)3至8元单环非芳族杂环；或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0207]
在一些实施例中，本公开提供了一种根据式vii的化合物，其中r1是被选自(a)任选地被1到3个卤素原子取代的c
3-6
环烷基和(b)5或6元非芳族杂环基团的一个取代基取代的甲基；r2是c
2-6
烷基；环a是任选地进一步被1到3个卤素原子取代的苯环；l1是-nh-c(＝
o)-；环b是c
3-10
环烷烃或3至8元单环非芳族杂环；l2是键、-c(＝o)-nh-、-nh-c(＝o)-或-nh-c(＝o)-nh-；并且环c是c
6-14
芳烃环、5或6元单环芳族杂环、8至14元稠合多环芳族杂环或9至14元稠合多环非芳族杂环，其中每一个任选地被选自以下的1-3个取代基取代：(1)氰基，(2)氧代基团，(3)卤素原子，(4)任选地被选自c
1-6
烷氧基-羰基氨基和c
1-6
烷基-氨基羰氧基的1-3个取代基取代的c
1-6
烷基，(5)c
1-6
烷氧基和(6)c
1-6
烷氧基-羰基；或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0208]
用于本文所述的方法和组合物的另外的rorγt抑制剂描述于美国专利10,000,488 b1和wo 2016/039408 a1中，其中每一个通过引用整体并入本文。
[0209]
在另外的实施例中，用于目前公开的组合物和/或方法的化合物选自以下中的一种或多种：
[0210]
n-(2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0211]
n-(2-((3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-2-氧代-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙基)-3-羟基-n-甲基-1，2-噁唑-5-甲酰胺；
[0212]
n-(1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-((4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)乙基)-n-甲基-1，2-噁唑-5-甲酰胺；
[0213]
(2r)-n-(3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-(((6-氧代嘧啶-1(6h)-基)乙酰基)氨基)乙酰胺；
[0214]
n-(1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-((4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)乙基)-n-甲基四氢噻吩-3-甲酰胺-1，1-二氧化物；
[0215]
5-((1r)-1-((3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-5-氧代戊酸；
[0216]
5-((1r)-1-((3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-5-氧代戊酸；
[0217]
n-((1r)-2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-3-羟基-n-甲基-1，2-噁唑-5-甲酰胺；
[0218]
1-乙酰基-n-((1r)-2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)哌啶-4-甲酰胺；
[0219]
(2r)-n-(2，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-(((5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙酰基)氨基)乙酰胺；
[0220]
(3r)-n-((1r)-2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0221]
(3r)-n-((1r)-2-((4-叔丁基-3-氟苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0222]
(3r)-n-(3-((3，3-二氟环丁基)-甲基)-7-氟-1-异丙基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-6-基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-2h-异吲哚-2-基)-哌啶-1-甲酰胺；
[0223]
(2r)-n-(4-叔丁基-3-氟苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-(((6-氧代嘧啶-1(6h)-基)乙酰基)氨基)乙酰胺；
[0224]
n-((1r)-2-((4-叔丁基-3-氯苯基)氨基)-2-氧代-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙
基)-3，3，3-三氟-2-羟基丙酰胺；
[0225]
(1r)-n-(3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-(甲氧基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0226]
(2r)-2-(((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)乙酰基)氨基)-n-(3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙酰胺；
[0227]
(5r)-n-(4-叔丁基-3-氟苯基)-6-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-2-甲氧基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-5-甲酰胺；
[0228]
(5r)-n-(-4-(乙基(三甲基硅烷基)-3，5-二氟苯基)-6-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-2-甲氧基甲基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-5-甲酰胺；
[0229]
(2r)-n-(4-叔丁基-3-氟苯基)-2-(((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)氨基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙酰胺；
[0230]
(1r)-6-乙氧基-n-(7-氟-1，1-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-5-基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0231]
n-((1r)-2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)-3-(甲基磺酰基)丙烯酰胺；
[0232]
n-(2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0233]
(3r)-n-((1r)-2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0234]
(3r)-n-((1r)-2-((4-叔丁基-3，5-二氟苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0235]
(3r)-n-((1r)-2-((3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0236]
(1r)-n-(3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-6-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0237]
(2r)-n-(4-叔丁基-3-氟苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-(((5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙酰基)氨基)乙酰胺；
[0238]
(1r)-n-(4-(1-(环丙基-甲氧基)-2-甲基丙-2-基)-3，5-二氟苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-甲酰胺；
[0239]
n-(3-氯-4-氰基苯基)-n
′‑
(1-乙基-3-(3-甲氧基丙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基)-3-甲基戊二酰胺；
[0240]
(2r)-n-(3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-(((5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙酰基)氨基)乙酰胺；
[0241]
(1r)-n-(4-叔丁基-3-氟苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0242]
(5r)-n-(3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-6-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-2-(甲氧基甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-5-甲酰胺；
[0243]
(1r)-n-(7-氟-1，1-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-5-基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-6-(甲氧基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
基)羰基)-2-甲氧基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-5-甲酰胺；
[0264]
(3r)-n-((1r)-2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺；
[0265]
(1r)-n-(3，5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯基)-6-甲氧基-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-甲酰胺
[0266]
(3s)-n-((1r)-2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(1-甲基-1h-吲唑-5-基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0267]
(3r)-n-(3-(环丙基甲基)-7-氟-1-异丙基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基)-3-((2，5-二氟苯甲酰基)氨基)-哌啶-1-甲酰胺；
[0268]
(1r)-n-(3-氰基-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0269]
n-(7-氟-1，1-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-5-基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0270]
5-((5r)-5-((4-(乙基(二甲基)硅烷基)-3，5-二氟苯基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5h)-基)-5-氧代戊酸；
[0271]
(2r)-2-(((2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2h)-基)乙酰基)氨基)-n-(3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙酰胺；
[0272]
(1r)-n-(4-(1-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基丙-2-基)-3，5-二氟苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-甲酰胺；
[0273]
(3s)-n-((1r)-2-((4-叔丁基-3-氟苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0274]
(2r)-n-(3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-(((3-甲基-6-氧代哒嗪-1(6h)-基)乙酰基)氨基)乙酰胺；
[0275]
n-((1r)-2-((3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)-3-羟基-n-甲基-1，2-噁唑-5-甲酰胺；
[0276]
(3s)-n-(2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(1-甲基-1h-吲唑-5-基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0277]
(2r)-2-(((2，5-二氧代咪唑啉-1-基)乙酰基)氨基)-n-(3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙酰胺；
[0278]
n-(4-叔丁基-3-氟苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0279]
(2r)-n-(3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-(((5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙酰基)氨基)乙酰胺；
[0280]
(1r)-n-(7-氟-1，1-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-5-基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0281]
n-(2-((3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-2-氧代-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙基)-3-羟基-n-甲基-1，2-噁唑-5-甲酰胺；
[0282]
(2r)-n-(3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-(((甲基磺酰基)乙酰基)氨基)乙酰胺；
[0283]
(1r)-n-(3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0284]
(1r)-n-(4-(1-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基丙-2-基)-3，5-二氟苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0285]
5-(((1r)-2-((3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)氨基)-5-氧代戊酸；
[0286]
(2r)-n-(4-叔丁基-3，5-二氟苯基)-2-(((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)氨基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙酰胺；
[0287]
(5r)-n-(7-氟-1，1-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-5-基)-6-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-2-甲氧基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-5-甲酰胺；
[0288]
n-{4-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-2-甲基-4-氧代丁基}-9-乙基-9h-咔唑-3-甲酰胺；
[0289]
(3s)-n-((1r)-2-((3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0290]
(1r)-n-(4-叔丁基-3-氟苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0291]
(5r)-n-(3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-6-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-2-甲氧基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-5-甲酰胺；
[0292]
(5r)-n-(7-氟-1，1-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-5-基)-6-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-2-甲氧基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-5-甲酰胺；
[0293]
n-((1r)-2-((2，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-3-羟基-n-甲基-1，2-噁唑-5-甲酰胺；
[0294]
n-(3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0295]
(1r)-n-(4-叔丁基-3，5-二氟苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0296]
(5r)-n-(3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-6-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-2-(甲氧基甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-5-甲酰胺；
[0297]
n-((1r)-2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺；
[0298]
或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐
[0299]
在多个实施例中，本公开提供了一种局部组合物[组合物1]，其包括rorγt抑制剂(例如，本公开的rorγt抑制剂)和皮肤病学上可接受的赋形剂。
[0300]
本公开进一步如下提供了组合物：
[0301]
1.1组合物1，其中所述rorγt抑制剂是根据式i、ii、iii、iv、v、vi或vii中任一项的化合物。
[0302]
1.2前述组合物中任一项，其中所述rorγt抑制剂是选自以下的化合物：
[0303]
n-(2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
噁唑-5-基)乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0324]
n-((1r)-2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)-3-(甲基磺酰基)丙烯酰胺；
[0325]
n-(2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0326]
(3r)-n-((1r)-2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0327]
(3r)-n-((1r)-2-((4-叔丁基-3，5-二氟苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0328]
(3r)-n-((1r)-2-((3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0329]
(1r)-n-(3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-6-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0330]
(2r)-n-(4-叔丁基-3-氟苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-(((5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙酰基)氨基)乙酰胺；
[0331]
(1r)-n-(4-(1-(环丙基-甲氧基)-2-甲基丙-2-基)-3，5-二氟苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-甲酰胺；
[0332]
n-(3-氯-4-氰基苯基)-n
′‑
(1-乙基-3-(3-甲氧基丙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基)-3-甲基戊二酰胺；
[0333]
(2r)-n-(3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-(((5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙酰基)氨基)乙酰胺；
[0334]
(1r)-n-(4-叔丁基-3-氟苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0335]
(5r)-n-(3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-6-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-2-(甲氧基甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-5-甲酰胺；
[0336]
(1r)-n-(7-氟-1，1-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-5-基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-6-(甲氧基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0337]
(3s)-n-(2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(1-甲基-1h-吲唑-5-基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0338]
(5r)-n-(3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-4-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噁品-5-甲酰胺；
[0339]
(1r)-n-(3，5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0340]
(1r)-n-(4-(1-乙氧基-2-甲基丙-2-基)-3，5-二氟苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-甲酰胺；
[0341]
n-((1r)-2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-3-羟基-1，2-噁唑-5-甲酰胺；
[0342]
(1r)-n-(3-氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0343]
(1r)-n-(4-(1-乙氧基-2-甲基丙-2-基)-3，5-二氟苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-甲酰胺；
[0344]
n-((1r)-2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)-3-羟基吖丁啶-1-甲酰胺
[0345]
(2r)-n-(3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-(((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)氨基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙酰胺；
[0346]
(3r)-3-(苯甲酰基氨基)-n-(3-(环丙基甲基)-1-异丙基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基)哌啶-1-甲酰胺；
[0347]
(3s)-n-((1r)-2-((4-(2，2-二甲基丙基)-3-氟苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0348]
5-((5r)-5-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5h)-基)-5-氧代戊酸；
[0349]
5-((1r)-1-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-5-氧代戊酸；
[0350]
(1r)-n-(7-氟-1，1-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-5-基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-(甲氧基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0351]
(5r)-n-(3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-6-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-2-甲氧基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-5-甲酰胺；
[0352]
(1r)-n-(3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0353]
(r)-2-(2-乙酰胺基乙酰胺基)-n-(3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙酰胺)；
[0354]
(3s)-n-(2-((4-叔丁基-3-氟苯基)氨基)-1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0355]
(5r)-n-(4-(乙基(二甲基)硅烷基)-3，5-二氟苯基)-6-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-2-(甲氧基甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-5-甲酰胺；
[0356]
(5r)-n-(7-氟-1，1-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-5-基)-6-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-2-甲氧基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-5-甲酰胺；
[0357]
(3r)-n-((1r)-2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺；
[0358]
(1r)-n-(3，5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯基)-6-甲氧基-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-甲酰胺；
[0359]
(3s)-n-((1r)-2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(1-甲基-1h-吲唑-5-基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0360]
(3r)-n-(3-(环丙基甲基)-7-氟-1-异丙基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基)-3-((2，5-二氟苯甲酰基)氨基)-哌啶-1-甲酰胺；
[0361]
(1r)-n-(3-氰基-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0362]
n-(7-氟-1，1-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-5-基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰
基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0363]
5-((5r)-5-((4-(乙基(二甲基)硅烷基)-3，5-二氟苯基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5h)-基)-5-氧代戊酸；
[0364]
(2r)-2-(((2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2h)-基)乙酰基)氨基)-n-(3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙酰胺；
[0365]
(1r)-n-(4-(1-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基丙-2-基)-3，5-二氟苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-甲酰胺；
[0366]
(3s)-n-((1r)-2-((4-叔丁基-3-氟苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0367]
(2r)-n-(3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-(((3-甲基-6-氧代哒嗪-1(6h)-基)乙酰基)氨基)乙酰胺；
[0368]
n-((1r)-2-((3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)-3-羟基-n-甲基-1，2-噁唑-5-甲酰胺；
[0369]
(3s)-n-(2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(1-甲基-1h-吲唑-5-基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0370]
(2r)-2-(((2，5-二氧代咪唑啉-1-基)乙酰基)氨基)-n-(3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙酰胺；
[0371]
n-(4-叔丁基-3-氟苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0372]
(2r)-n-(3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-(((5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙酰基)氨基)乙酰胺；
[0373]
(1r)-n-(7-氟-1，1-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-5-基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0374]
n-(2-((3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-2-氧代-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙基)-3-羟基-n-甲基-1，2-噁唑-5-甲酰胺；
[0375]
(2r)-n-(3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-(((甲基磺酰基)乙酰基)氨基)乙酰胺；
[0376]
(1r)-n-(3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0377]
(1r)-n-(4-(1-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基丙-2-基)-3，5-二氟苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0378]
5-(((1r)-2-((3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)氨基)-5-氧代戊酸；
[0379]
(2r)-n-(4-叔丁基-3，5-二氟苯基)-2-(((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)氨基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙酰胺；
[0380]
(5r)-n-(7-氟-1，1-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-5-基)-6-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-2-甲氧基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-5-甲酰胺；
[0381]
n-{4-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-2-甲基-4-氧代丁基}-9-乙基-9h-咔唑-3-甲酰胺；
[0382]
(3s)-n-((1r)-2-((3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0383]
(1r)-n-(4-叔丁基-3-氟苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0384]
(5r)-n-(3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-6-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-2-甲氧基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-5-甲酰胺；
[0385]
(5r)-n-(7-氟-1，1-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-5-基)-6-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-2-甲氧基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-5-甲酰胺；
[0386]
n-((1r)-2-((2，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-3-羟基-n-甲基-1，2-噁唑-5-甲酰胺；
[0387]
n-(3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0388]
(1r)-n-(4-叔丁基-3，5-二氟苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0389]
(5r)-n-(3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-6-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-2-(甲氧基甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-5-甲酰胺；
[0390]
n-((1r)-2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺；
[0391]
或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0392]
1.3前述组合物中任一项，其中所述组合物是霜剂、洗剂、泡沫剂、凝胶剂、喷雾剂或软膏剂的形式。
[0393]
1.4前述组合物中任一项，其中以所述组合物的总重量计，所述rorγt抑制剂以约0.001wt.％到约25wt.％的浓度存在。
[0394]
1.5前述组合物中任一项，其中以所述组合物的总重量计，所述rorγt抑制剂以约0.1wt.％到约5wt.％的浓度存在。
[0395]
1.6前述组合物中任一项，其进一步包括皮肤渗透促进剂、佐剂、载体、媒剂(例如，脂质体)、溶剂、助溶剂、防腐剂、增粘剂、ph调节剂、成膜剂、保湿剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、乳化剂、抗氧化剂或螯合剂。
[0396]
1.7前述组合物，其中所述皮肤渗透促进剂包括以下中的一种或多种：甘露醇、卡必醇、亚砜(例如，二甲亚砜、dmso)、氮酮(例如，月桂氮酮)、吡咯烷酮(例如，2-吡咯烷酮，2p)、醇和烷醇(例如，乙醇或癸醇)、二醇(例如，丙二醇、己二醇、聚乙二醇、二乙二醇)、表面活性剂(也常见于剂型中)和萜烯。
[0397]
1.8前述组合物，其中所述组合物每天、每隔一天、每周或每月一次应用于患者的皮肤。
[0398]
1.9前述组合物，其中所述组合物每天两次应用于患者的皮肤。
[0399]
1.10前述组合物，其中所述组合物每天三次或更多次应用于患者的皮肤。
[0400]
1.11前述组合物中任一项，其中所述组合物施用于患有自身免疫性病症的患者。
[0401]
1.12前述组合物，其中所述自身免疫性病症是皮肤的自身免疫性病症。
[0402]
1.13前述组合物，其中所述皮肤是哺乳动物皮肤(例如，人皮肤)。
[0403]
1.14组合物1.11-1.13中任一项，其中所述自身免疫性病症是由th17细胞的功能障碍或il-17(例如，il-17a)的释放引起的。
[0404]
1.15前述组合物，其中所述自身免疫性病症是银屑病、皮炎、脱发、皮肤移植物抗宿主病(cgvhd)、鱼鳞病、系统性硬化症、白癜风、红斑痤疮、痤疮、荨麻疹、白塞病或红斑狼疮。
[0405]
1.16组合物1.11-1.15中任一项，其中所述自身免疫性病症是银屑病。
[0406]
1.17组合物1.11-1.16中任一项，其中所述自身免疫性病症是寻常型银屑病(即斑块状银屑病)、点滴状银屑病、反转型银屑病(即屈侧银屑病)、脓疱型银屑病(例如，von zumbusch型银屑病、掌跖脓疱病、肢端脓疱病)、银屑病性关节炎、红皮病型银屑病、指甲型银屑病或头皮型银屑病。
[0407]
1.18组合物1.11-1.17中任一项，其中所述自身免疫性病症是寻常型银屑病(即斑块状银屑病)。
[0408]
1.19组合物1.10-1.15中任一项，其中所述自身免疫性病症是皮炎。
[0409]
1.20组合物1.10-1.15或1.19中任一项，其中所述自身免疫性病症是特应性皮炎(例如，轻度、中度或重度(包含轻度至中度和中度至重度)特应性皮炎、亚洲特应性皮炎、欧洲特应性皮炎、小儿特应性皮炎)、淤滞性皮炎、接触性皮炎、排汗障碍性皮炎、脂溢性皮炎、神经性皮炎、钱币状皮炎或淤滞性皮炎。
[0410]
1.21组合物1.10-1.15或1.19-1.20中任一项，其中所述自身免疫性病症是特应性皮炎(例如，亚洲特应性皮炎、欧洲特应性皮炎)。
[0411]
1.22组合物1.10-1.15或1.19-1.21中任一项，其中所述自身免疫性病症是亚洲特应性皮炎。
[0412]
1.23组合物1.11-1.15中任一项，其中所述自身免疫性病症是脱发。
[0413]
1.24组合物1.11-1.15或1.23中任一项，其中所述自身免疫病症是斑秃(例如，全秃、普秃)。
[0414]
1.25组合物1.11-1.15或1.23-1.24中任一项，其中所述自身免疫性病症是斑秃(例如，全秃、普秃)、瘢痕性脱发(例如，前额纤维化性脱发、扁平苔藓(例如，毛发扁平苔藓)、脱发性毛囊炎)、休止期落发或生长期落发。
[0415]
1.26组合物1.11-1.15或1.23-1.25中任一项，其中所述自身免疫性病症是斑秃(例如，全秃、普秃)。
[0416]
1.27组合物1.11-1.15中任一项，其中所述自身免疫性病症是鱼鳞病。
[0417]
1.28组合物1.11-1.15或1.27中任一项，其中所述自身免疫性病症是获得性鱼鳞病、常染色体鱼鳞病、常染色体隐性先天性鱼鳞病(例如，cie或板层状)、钱林-多尔夫曼综合征、child综合征、点状软骨发育不良综合征、达里耶病、表皮痣综合征、表皮松解性鱼鳞病、红斑角皮病、吉鲁-巴尔博(giroux-barbeau)综合征、丑角鱼鳞病、家族性良性慢性天疱疮、斑驳样鱼鳞病、豪猪状鱼鳞病、寻常型鱼鳞病、棘状秃发性毛发角化症、角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合征、多发性硫酸酯酶缺乏症、内瑟顿综合征、先天性厚甲症、掌跖角化病、皮肤剥脱综合征、毛发红糠疹、雷夫叙姆病、鲁德综合征、舍格伦-拉松综合征、毛发硫营养不良症或x联锁鱼鳞病。
[0418]
1.29组合物1.11-1.15中任一项，其中所述自身免疫性病症是系统性硬化症。
[0419]
1.30组合物1.11-1.15或1.29中任一项，其中所述自身免疫性病症是硬斑病、线状硬皮病、局限型系统性硬皮病、弥漫型系统性硬皮病、crest综合征、无皮肤硬化的硬化症。
[0420]
1.31组合物1.11-1.15中任一项，其中所述自身免疫性病症是白癜风。
[0421]
1.32组合物1.11-1.15或1.31中任一项，其中所述自身免疫性病症是白癜风(例如，非节段性白癜风或节段性白癜风)。
[0422]
1.33组合物1.11-1.15中任一项，其中所述自身免疫性病症是红斑痤疮。
[0423]
1.34组合物1.11-1.15或1.33中任一项，其中所述自身免疫性病症是红斑毛细血管扩张型红斑痤疮、丘疹脓疱型红斑痤疮(例如，痤疮)、鼻赘或眼红斑痤疮。
[0424]
1.35组合物1.11-1.15中任一项，其中所述自身免疫性病症是荨麻疹。
[0425]
1.36组合物1.11-1.15或1.35中任一项，其中所述自身免疫性病症是慢性自发性荨麻疹。
[0426]
1.37组合物1.11-1.15中任一项，其中所述自身免疫性病症是白塞病。
[0427]
1.38组合物1.11-1.15中任一项，其中所述自身免疫性病症是红斑狼疮。
[0428]
1.39组合物1.11-1.15或1.38中任一项，其中所述自身免疫性病症是系统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮或药物性狼疮。
[0429]
1.40组合物1.11-1.15中任一项，其中所述自身免疫性病症是皮肤移植物抗宿主病(cgvhd)。
[0430]
1.41前述组合物中任一项，所述受试者是人。
[0431]
1.42前述组合物中任一项，其中所述哺乳动物皮肤是人皮肤。
[0432]
如本文使用，“局部组合物”是指本公开的化合物和本领域普遍接受的用于将生物活性化合物递送到哺乳动物皮肤，例如人皮肤的介质的调配物。这种介质包含所有皮肤病学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
[0433]“立体异构体”是指由相同原子通过相同键键合而成，但具有不同的不可互换的三维结构的化合物。本公开考虑了各种立体异构体及其混合物并且包含“对映异构体”，所述对映异构体是指其分子是彼此不可叠加的镜像的两种立体异构体。
[0434]“溶剂化物”是指由溶剂分子络合的化合物的一种形式。
[0435]“互变异构体”是指两个分子，其是易于相互转化的结构异构体。
[0436]“药学上可接受的盐”包含酸加成盐和碱加成盐。
[0437]“药学上可接受的酸加成盐”是指保留游离碱的生物学有效性和性质的那些盐，其在生物学或其它方面并非是不期望的，并且与无机酸和有机酸一起形成，所述无机酸例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，并且所述有机酸例如但不限于乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。
[0438]“药学上可接受的碱加成盐”是指保留游离酸的生物学有效性和性质的那些盐，其在生物学或其它方面并非是不期望的。这些盐是通过向游离酸中加入无机碱或有机碱来制备的。衍生自无机碱的盐包含但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐是铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包含但不限于以下的盐：伯胺、仲胺和叔胺、经取代的胺，包含天然存在的经取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、苄星、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、n-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
[0439]
本公开的化合物或其药学上可接受的盐可以含有一个或多个不对称中心，因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，其可以在绝对立体化学方面定义为(r)-或(s)-或用于氨基酸的(d)-或(l)-。本公开旨在包含所有此类可能的异构体，以及它们的外消旋和光学纯形式。光学活性(+)和(-)、(r)-和(s)-、或(d)-和(l)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术，例如色谱法和分级结晶进行拆分。用于制备/分离单个对映异构体的常规技术包含由合适的光学纯前体手性合成或使用例如手性高压液相色谱法(hplc)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。
[0440]“皮肤病学上可接受的赋形剂”包含但不限于任何佐剂、载体、媒剂、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂，包含经美国食品和药物管理局批准可用于人类或家畜动物的皮肤病学用途的那些，或已知用于或适用于皮肤病学组合物的那些。
[0441]“任选的”或“任选地”是指随后描述的情况事件可能会或不会发生，并且所述描述包含所述事件或情况发生的实例和不发生的实例。当官能团被描述为“经任选地取代的”，并且继而官能团上的取代基也被“任选地取代”等等时，出于本公开的目的，这样的迭代被限制为五次，优选地这样的迭代被限制为两次。
[0442]
使用本公开的化合物的方法
[0443]
本公开的化合物可用于治疗自身免疫性病症，例如银屑病。因此，施用或使用如本文所述的优选rorγt抑制剂，例如如前文所述的rorγt抑制剂，例如式i、ii、iii、iv、vi或vii化合物提供了一种调节th17细胞的极化和炎性细胞因子(例如，il-17a)的释放的手段，并且在某些实施例中提供了一种对各种自身免疫性疾病和病症的治疗。
[0444]
例如，在一个实施例中，本公开提供了一种用于治疗自身免疫性病症的方法[方法1]，所述方法包括向有需要的受试者局部施用局部组合物，所述局部组合物具有治疗有效量的rorγt抑制剂(例如，根据本公开的rorγt抑制剂)；和皮肤病学上可接受的赋形剂。
[0445]
本公开进一步如下提供了方法1的另外的实施例
[0446]
1.1方法1，其中所述rorγt抑制剂是根据式i、ii、iii、iv、v、vi或vi中任一项的化合物。
[0447]
1.2前述方法中任一项，其中所述rorγt抑制剂是选自以下的化合物：
[0448]
n-(2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
噁唑-5-基)乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0469]
n-((1r)-2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)-3-(甲基磺酰基)丙烯酰胺；
[0470]
n-(2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0471]
(3r)-n-((1r)-2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0472]
(3r)-n-((1r)-2-((4-叔丁基-3，5-二氟苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0473]
(3r)-n-((1r)-2-((3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0474]
(1r)-n-(3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-6-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0475]
(2r)-n-(4-叔丁基-3-氟苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-(((5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙酰基)氨基)乙酰胺；
[0476]
(1r)-n-(4-(1-(环丙基-甲氧基)-2-甲基丙-2-基)-3，5-二氟苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-甲酰胺；
[0477]
n-(3-氯-4-氰基苯基)-n
′‑
(1-乙基-3-(3-甲氧基丙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基)-3-甲基戊二酰胺；
[0478]
(2r)-n-(3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-(((5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙酰基)氨基)乙酰胺；
[0479]
(1r)-n-(4-叔丁基-3-氟苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0480]
(5r)-n-(3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-6-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-2-(甲氧基甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-5-甲酰胺；
[0481]
(1r)-n-(7-氟-1，1-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-5-基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-6-(甲氧基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0482]
(3s)-n-(2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(1-甲基-1h-吲唑-5-基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0483]
(5r)-n-(3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-4-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噁品-5-甲酰胺；
[0484]
(1r)-n-(3，5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0485]
(1r)-n-(4-(1-乙氧基-2-甲基丙-2-基)-3，5-二氟苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-甲酰胺；
[0486]
n-((1r)-2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-3-羟基-1，2-噁唑-5-甲酰胺；
[0487]
(1r)-n-(3-氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0488]
(1r)-n-(4-(1-乙氧基-2-甲基丙-2-基)-3，5-二氟苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-甲酰胺；
[0489]
n-((1r)-2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)-3-羟基吖丁啶-1-甲酰胺
[0490]
(2r)-n-(3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-(((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)氨基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙酰胺；
[0491]
(3r)-3-(苯甲酰基氨基)-n-(3-(环丙基甲基)-1-异丙基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基)哌啶-1-甲酰胺；
[0492]
(3s)-n-((1r)-2-((4-(2，2-二甲基丙基)-3-氟苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0493]
5-((5r)-5-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5h)-基)-5-氧代戊酸；
[0494]
5-((1r)-1-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-5-氧代戊酸；
[0495]
(1r)-n-(7-氟-1，1-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-5-基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-(甲氧基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0496]
(5r)-n-(3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-6-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-2-甲氧基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-5-甲酰胺；
[0497]
(1r)-n-(3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0498]
(r)-2-(2-乙酰胺基乙酰胺基)-n-(3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙酰胺)；
[0499]
(3s)-n-(2-((4-叔丁基-3-氟苯基)氨基)-1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0500]
(5r)-n-(4-(乙基(二甲基)硅烷基)-3，5-二氟苯基)-6-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-2-(甲氧基甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-5-甲酰胺；
[0501]
(5r)-n-(7-氟-1，1-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-5-基)-6-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-2-甲氧基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-5-甲酰胺；
[0502]
(3r)-n-((1r)-2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺；
[0503]
(1r)-n-(3，5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯基)-6-甲氧基-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-甲酰胺；
[0504]
(3s)-n-((1r)-2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(1-甲基-1h-吲唑-5-基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0505]
(3r)-n-(3-(环丙基甲基)-7-氟-1-异丙基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基)-3-((2，5-二氟苯甲酰基)氨基)-哌啶-1-甲酰胺；
[0506]
(1r)-n-(3-氰基-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0507]
n-(7-氟-1，1-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-5-基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰
基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0508]
5-((5r)-5-((4-(乙基(二甲基)硅烷基)-3，5-二氟苯基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5h)-基)-5-氧代戊酸；
[0509]
(2r)-2-(((2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2h)-基)乙酰基)氨基)-n-(3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙酰胺；
[0510]
(1r)-n-(4-(1-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基丙-2-基)-3，5-二氟苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-甲酰胺；
[0511]
(3s)-n-((1r)-2-((4-叔丁基-3-氟苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0512]
(2r)-n-(3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-(((3-甲基-6-氧代哒嗪-1(6h)-基)乙酰基)氨基)乙酰胺；
[0513]
n-((1r)-2-((3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)-3-羟基-n-甲基-1，2-噁唑-5-甲酰胺；
[0514]
(3s)-n-(2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(1-甲基-1h-吲唑-5-基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0515]
(2r)-2-(((2，5-二氧代咪唑啉-1-基)乙酰基)氨基)-n-(3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙酰胺；
[0516]
n-(4-叔丁基-3-氟苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0517]
(2r)-n-(3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-(((5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙酰基)氨基)乙酰胺；
[0518]
(1r)-n-(7-氟-1，1-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-5-基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0519]
n-(2-((3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-2-氧代-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙基)-3-羟基-n-甲基-1，2-噁唑-5-甲酰胺；
[0520]
(2r)-n-(3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-(((甲基磺酰基)乙酰基)氨基)乙酰胺；
[0521]
(1r)-n-(3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0522]
(1r)-n-(4-(1-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基丙-2-基)-3，5-二氟苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0523]
5-(((1r)-2-((3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)氨基)-5-氧代戊酸；
[0524]
(2r)-n-(4-叔丁基-3，5-二氟苯基)-2-(((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)氨基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙酰胺；
[0525]
(5r)-n-(7-氟-1，1-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-5-基)-6-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-2-甲氧基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-5-甲酰胺；
[0526]
n-{4-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-2-甲基-4-氧代丁基}-9-乙基-9h-咔唑-3-甲酰胺；
[0527]
(3s)-n-((1r)-2-((3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0528]
(1r)-n-(4-叔丁基-3-氟苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0529]
(5r)-n-(3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-6-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-2-甲氧基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-5-甲酰胺；
[0530]
(5r)-n-(7-氟-1，1-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-5-基)-6-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-2-甲氧基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-5-甲酰胺；
[0531]
n-((1r)-2-((2，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-3-羟基-n-甲基-1，2-噁唑-5-甲酰胺；
[0532]
n-(3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0533]
(1r)-n-(4-叔丁基-3，5-二氟苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0534]
(5r)-n-(3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-6-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-2-(甲氧基甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-5-甲酰胺；
[0535]
n-((1r)-2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺；
[0536]
或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0537]
1.3前述方法中任一项，其中所述组合物是霜剂、洗剂、泡沫剂、凝胶剂、喷雾剂或软膏剂的形式。
[0538]
1.4前述方法中任一项，其中以所述组合物的总重量计，所述rorγt抑制剂以约0.001wt.％到约25wt.％的浓度存在。
[0539]
1.5前述方法中任一项，其中以所述组合物的总重量计，所述rorγt抑制剂以约0.1wt.％到约5wt.％的浓度存在。
[0540]
1.6前述方法中任一项，其中所述组合物进一步包括皮肤渗透促进剂、佐剂、载体、媒剂(例如，脂质体)、溶剂、助溶剂、防腐剂、增粘剂、ph调节剂、成膜剂、保湿剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、乳化剂、抗氧化剂或螯合剂。
[0541]
1.7前述方法，其中所述皮肤渗透促进剂包括以下中的一种或多种：甘露醇、卡必醇、亚砜(例如，二甲亚砜、dmso)、氮酮(例如，月桂氮酮)、吡咯烷酮(例如，2-吡咯烷酮，2p)、醇和烷醇(例如，乙醇或癸醇)、二醇(例如，丙二醇、己二醇、聚乙二醇、二乙二醇)、表面活性剂(也常见于剂型中)和萜烯。
[0542]
1.8前述方法中任一项，其中所述组合物每天一次应用于患者的皮肤。
[0543]
1.9前述方法中任一项，其中所述组合物每天两次应用于患者的皮肤。
[0544]
1.10前述方法中任一项，其中所述组合物每天三次或更多次应用于患者的皮肤。
[0545]
1.11前述方法中任一项，其中所述自身免疫性病症是皮肤的自身免疫性病症。
[0546]
1.12前述方法，其中所述皮肤是哺乳动物皮肤(例如，人皮肤)。
[0547]
1.13前述方法中任一项，其中所述自身免疫性病症是由th17细胞的功能障碍或
il-17(例如，il-17a)的释放引起的。
[0548]
1.14前述方法中任一项，其中所述自身免疫性病症是银屑病、皮炎、脱发、皮肤移植物抗宿主病(cgvhd)、鱼鳞病、系统性硬化症、白癜风、红斑痤疮、痤疮、荨麻疹、白塞病或红斑狼疮。
[0549]
1.15前述方法中任一项，其中所述自身免疫性病症是银屑病。
[0550]
1.16前述方法中任一项，其中所述自身免疫性病症是寻常型银屑病(即斑块状银屑病)、点滴状银屑病、反转型银屑病(即屈侧银屑病)、脓疱型银屑病(例如，von zumbusch型银屑病、掌跖脓疱病、肢端脓疱病)、银屑病性关节炎、红皮病型银屑病、指甲型银屑病或头皮型银屑病。
[0551]
1.17前述方法中任一项，其中所述自身免疫性病症是寻常型银屑病(即斑块状银屑病)。
[0552]
1.18方法1.1-1.14中任一项，其中所述自身免疫性病症是皮炎。
[0553]
1.19方法1.1-1.14或1.18中任一项，其中所述自身免疫性病症是特应性皮炎(例如，轻度、中度或重度(包含轻度至中度和中度至重度)特应性皮炎、亚洲特应性皮炎、欧洲特应性皮炎、小儿特应性皮炎)、淤滞性皮炎、接触性皮炎、排汗障碍性皮炎、脂溢性皮炎、神经性皮炎、钱币状皮炎或淤滞性皮炎。
[0554]
1.20方法1.1-1.14或1.18-1.19中任一项，其中所述自身免疫性病症是特应性皮炎(例如，亚洲特应性皮炎、欧洲特应性皮炎)。
[0555]
1.21方法1.1-1.14或1.18-1.20中任一项，其中所述自身免疫性病症是亚洲特应性皮炎。
[0556]
1.22方法1.1-1.14中任一项，其中所述自身免疫性病症是脱发。
[0557]
1.23方法1.1-1.14或1.23中任一项，其中所述自身免疫性病症是斑秃(例如，全秃、普秃)、瘢痕性脱发(例如，前额纤维化性脱发、扁平苔藓(例如，毛发扁平苔藓)、脱发性毛囊炎)、休止期落发或生长期落发。
[0558]
1.24方法1.1-1.14或1.22-1.23中任一项，其中所述自身免疫性病症是斑秃(例如，全秃、普秃)。
[0559]
1.25方法1.1-1.14中任一项，其中所述自身免疫性病症是鱼鳞病。
[0560]
1.26方法1.1-1.14或1.25中任一项，其中所述自身免疫性病症是获得性鱼鳞病、常染色体鱼鳞病、常染色体隐性先天性鱼鳞病(例如，cie或板层状)、钱林-多尔夫曼综合征、child综合征、点状软骨发育不良综合征、达里耶病、表皮痣综合征、表皮松解性鱼鳞病、红斑角皮病、吉鲁-巴尔博(giroux-barbeau)综合征、丑角鱼鳞病、家族性良性慢性天疱疮、斑驳样鱼鳞病、豪猪状鱼鳞病、寻常型鱼鳞病、棘状秃发性毛发角化症、角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合征、多发性硫酸酯酶缺乏症、内瑟顿综合征、先天性厚甲症、掌跖角化病、皮肤剥脱综合征、毛发红糠疹、雷夫叙姆病、鲁德综合征、舍格伦-拉松综合征、毛发硫营养不良症或x联锁鱼鳞病。
[0561]
1.27方法1.1-1.14中任一项，其中所述自身免疫性病症是系统性硬化症。
[0562]
1.28方法1.1-1.14或1.27中任一项，其中所述自身免疫性病症是硬斑病、线状硬皮病、局限型系统性硬皮病、弥漫型系统性硬皮病、crest综合征、无皮肤硬化的硬化症。
[0563]
1.29方法1.1-1.14中任一项，其中所述自身免疫性病症是白癜风。
[0564]
1.30方法1.1-1.14或1.29中任一项，其中所述自身免疫性病症是白癜风(例如，非节段性白癜风或节段性白癜风)。
[0565]
1.31方法1.1-1.14中任一项，其中所述自身免疫性病症是红斑痤疮。
[0566]
1.32方法1.1-1.14或1.31中任一项，其中所述自身免疫性病症是红斑毛细血管扩张型红斑痤疮、丘疹脓疱型红斑痤疮(例如，痤疮)、鼻赘或眼红斑痤疮。
[0567]
1.33方法1.1-1.14中任一项，其中所述自身免疫性病症是荨麻疹。
[0568]
1.34方法1.1-1.14或1.33中任一项，其中所述自身免疫性病症是慢性自发性荨麻疹。1.35方法1.1-1.14中任一项，其中所述自身免疫性病症是白塞病。
[0569]
1.36方法1.1-1.14中任一项，其中所述自身免疫性病症是红斑狼疮。
[0570]
1.37方法1.1-1.14或1.36中任一项，其中所述自身免疫性病症是系统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮或药物性狼疮。
[0571]
1.38方法1.1-1.14中任一项，其中所述自身免疫性病症是皮肤移植物抗宿主病(cgvhd)。
[0572]
1.39前述方法中任一项，所述受试者是人。
[0573]
1.40前述方法中任一项，其中所述哺乳动物皮肤是人皮肤。
[0574]
在另一个实施例中，本公开提供了一种用于减少哺乳动物皮肤中的炎症的方法[方法2]，所述方法包括向有需要的受试者向所述哺乳动物皮肤局部施用有效量的局部组合物，所述局部组合物包含rorγt抑制剂(例如，根据本公开的rorγt抑制剂)和皮肤病学上可接受的赋形剂。
[0575]
2.1方法2，其中所述炎症是由自身免疫性病症引起的。
[0576]
2.2前述方法中任一项，其中所述rorγt抑制剂是根据式i、ii、iii、iv、v、vi或vi中任一项的化合物。
[0577]
2.3前述方法中任一项，其中所述rorγt抑制剂是选自以下的化合物：
[0578]
n-(2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0579]
n-(2-((3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-2-氧代-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙基)-3-羟基-n-甲基-1，2-噁唑-5-甲酰胺
[0580]
n-(1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-((4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)乙基)-n-甲基-1，2-噁唑-5-甲酰胺；
[0581]
(2r)-n-(3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-(((6-氧代嘧啶-1(6h)-基)乙酰基)氨基)乙酰胺；
[0582]
n-(1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-((4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)乙基)-n-甲基四氢噻吩-3-甲酰胺-1，1-二氧化物；
[0583]
5-((1r)-1-((3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-5-氧代戊酸；
[0584]
5-((1r)-1-((3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-5-氧代戊酸；
[0585]
n-((1r)-2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-3-羟基-n-甲基-1，2-噁唑-5-甲酰胺；
噁二唑-2-基)乙酰基)氨基)乙酰胺；
[0606]
(1r)-n-(4-(1-(环丙基-甲氧基)-2-甲基丙-2-基)-3，5-二氟苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-甲酰胺；
[0607]
n-(3-氯-4-氰基苯基)-n
′‑
(1-乙基-3-(3-甲氧基丙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基)-3-甲基戊二酰胺；
[0608]
(2r)-n-(3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-(((5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙酰基)氨基)乙酰胺；
[0609]
(1r)-n-(4-叔丁基-3-氟苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0610]
(5r)-n-(3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-6-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-2-(甲氧基甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-5-甲酰胺；
[0611]
(1r)-n-(7-氟-1，1-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-5-基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-6-(甲氧基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0612]
(3s)-n-(2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(1-甲基-1h-吲唑-5-基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0613]
(5r)-n-(3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-4-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噁品-5-甲酰胺；
[0614]
(1r)-n-(3，5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0615]
(1r)-n-(4-(1-乙氧基-2-甲基丙-2-基)-3，5-二氟苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-甲酰胺；
[0616]
n-((1r)-2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-3-羟基-1，2-噁唑-5-甲酰胺；
[0617]
(1r)-n-(3-氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0618]
(1r)-n-(4-(1-乙氧基-2-甲基丙-2-基)-3，5-二氟苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-甲酰胺；
[0619]
n-((1r)-2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)-3-羟基吖丁啶-1-甲酰胺
[0620]
(2r)-n-(3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-(((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)氨基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙酰胺；
[0621]
(3r)-3-(苯甲酰基氨基)-n-(3-(环丙基甲基)-1-异丙基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基)哌啶-1-甲酰胺；
[0622]
(3s)-n-((1r)-2-((4-(2，2-二甲基丙基)-3-氟苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0623]
5-((5r)-5-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5h)-基)-5-氧代戊酸；
[0624]
5-((1r)-1-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-5-氧代戊酸；
2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0645]
(2r)-2-(((2，5-二氧代咪唑啉-1-基)乙酰基)氨基)-n-(3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙酰胺；
[0646]
n-(4-叔丁基-3-氟苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0647]
(2r)-n-(3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-(((5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙酰基)氨基)乙酰胺；
[0648]
(1r)-n-(7-氟-1，1-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-5-基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0649]
n-(2-((3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-2-氧代-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙基)-3-羟基-n-甲基-1，2-噁唑-5-甲酰胺；
[0650]
(2r)-n-(3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-(((甲基磺酰基)乙酰基)氨基)乙酰胺；
[0651]
(1r)-n-(3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0652]
(1r)-n-(4-(1-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基丙-2-基)-3，5-二氟苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0653]
5-(((1r)-2-((3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)氨基)-5-氧代戊酸；
[0654]
(2r)-n-(4-叔丁基-3，5-二氟苯基)-2-(((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)氨基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙酰胺；
[0655]
(5r)-n-(7-氟-1，1-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-5-基)-6-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-2-甲氧基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-5-甲酰胺；
[0656]
n-{4-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-2-甲基-4-氧代丁基}-9-乙基-9h-咔唑-3-甲酰胺；
[0657]
(3s)-n-((1r)-2-((3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0658]
(1r)-n-(4-叔丁基-3-氟苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0659]
(5r)-n-(3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-6-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-2-甲氧基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-5-甲酰胺；
[0660]
(5r)-n-(7-氟-1，1-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-5-基)-6-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-2-甲氧基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-5-甲酰胺；
[0661]
n-((1r)-2-((2，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-3-羟基-n-甲基-1，2-噁唑-5-甲酰胺；
[0662]
n-(3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0663]
(1r)-n-(4-叔丁基-3，5-二氟苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0664]
(5r)-n-(3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-6-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-2-(甲氧基甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-5-甲酰胺；
[0665]
n-((1r)-2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺；
[0666]
或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0667]
2.4前述方法中任一项，其中所述组合物是霜剂、洗剂、泡沫剂、凝胶剂、喷雾剂或软膏剂的形式。
[0668]
2.5前述方法中任一项，其中以所述组合物的总重量计，所述rorγt抑制剂以约0.001wt.％到约25wt.％的浓度存在。
[0669]
2.6前述方法中任一项，其中以所述组合物的总重量计，所述rorγt抑制剂以约0.1wt.％到约5wt.％的浓度存在。
[0670]
2.7前述方法中任一项，其中所述组合物进一步包括皮肤渗透促进剂、佐剂、载体、媒剂(例如，脂质体)、溶剂、助溶剂、防腐剂、增粘剂、ph调节剂、成膜剂、保湿剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、乳化剂、抗氧化剂或螯合剂。
[0671]
2.8前述方法，其中所述皮肤渗透促进剂包括以下中的一种或多种：甘露醇、卡必醇、亚砜(例如，二甲亚砜、dmso)、氮酮(例如，月桂氮酮)、吡咯烷酮(例如，2-吡咯烷酮，2p)、醇和烷醇(例如，乙醇或癸醇)、二醇(例如，丙二醇、己二醇、聚乙二醇、二乙二醇)、表面活性剂(也常见于剂型中)和萜烯。
[0672]
2.9前述方法中任一项，其中所述组合物每天一次应用于患者的皮肤。
[0673]
2.10前述方法中任一项，其中所述组合物每天两次应用于患者的皮肤。
[0674]
2.11前述方法中任一项，其中所述组合物每天三次三次应用于患者的皮肤。
[0675]
2.12方法2.1-2.11中任一项，其中所述自身免疫性病症是皮肤的自身免疫性病症。
[0676]
2.13前述方法，其中所述皮肤是哺乳动物皮肤(例如，人皮肤)。
[0677]
2.14方法2.1-2.13中任一项，其中所述自身免疫性病症是由th17细胞的功能障碍或il-17(例如，il-17a)的释放引起的。
[0678]
2.15方法2.1-2.14中任一项，其中所述自身免疫性病症是银屑病、皮炎、脱发、皮肤移植物抗宿主病(cgvhd)、鱼鳞病、系统性硬化症、白癜风、红斑痤疮、痤疮、荨麻疹、白塞病或红斑狼疮。
[0679]
2.16方法2.1-2.15中任一项，其中所述自身免疫性病症是银屑病。
[0680]
2.17方法2.1-2.16中任一项，其中所述自身免疫性病症是寻常型银屑病(即斑块状银屑病)、点滴状银屑病、反转型银屑病(即屈侧银屑病)、脓疱型银屑病(例如，von zumbusch型银屑病、掌跖脓疱病、肢端脓疱病)、银屑病性关节炎、红皮病型银屑病、指甲型银屑病或头皮型银屑病。
[0681]
2.18方法2.1-2.17中任一项，其中所述自身免疫性病症是寻常型银屑病(即斑块状银屑病)。
[0682]
2.19方法2.1-2.15中任一项，其中所述自身免疫性病症是皮炎。
[0683]
2.20方法2.1-2.15或2.19中任一项，其中所述自身免疫性病症是特应性皮炎(例
如，轻度、中度或重度(包含轻度至中度和中度至重度)特应性皮炎、亚洲特应性皮炎、欧洲特应性皮炎、小儿特应性皮炎)、淤滞性皮炎、接触性皮炎、排汗障碍性皮炎、脂溢性皮炎、神经性皮炎、钱币状皮炎或淤滞性皮炎。
[0684]
2.21方法2.1-2.15或2.19-2.20中任一项，其中所述自身免疫性病症是特应性皮炎(例如，亚洲特应性皮炎、欧洲特应性皮炎)。
[0685]
2.22方法2.1-2.15或2.19-2.21中任一项，其中所述自身免疫性病症是亚洲特应性皮炎。
[0686]
2.23方法2.1-2.15中任一项，其中所述自身免疫性病症是脱发。
[0687]
2.24方法2.1-2.15或2.23中任一项，其中所述自身免疫性病症是斑秃(例如，全秃、普秃)、瘢痕性脱发(例如，前额纤维化性脱发、扁平苔藓(例如，毛发扁平苔藓)、脱发性毛囊炎)、休止期落发或生长期落发。
[0688]
2.25方法2.1-2.15或2.23-2.24中任一项，其中所述自身免疫性病症是斑秃(例如，全秃、普秃)。
[0689]
2.26方法2.1-2.15中任一项，其中所述自身免疫性病症是鱼鳞病。
[0690]
2.27方法2.1-2.15或2.26中任一项，其中所述自身免疫性病症是获得性鱼鳞病、常染色体鱼鳞病、常染色体隐性先天性鱼鳞病(例如，cie或板层状)、钱林-多尔夫曼综合征、child综合征、点状软骨发育不良综合征、达里耶病、表皮痣综合征、表皮松解性鱼鳞病、红斑角皮病、吉鲁-巴尔博(giroux-barbeau)综合征、丑角鱼鳞病、家族性良性慢性天疱疮、斑驳样鱼鳞病、豪猪状鱼鳞病、寻常型鱼鳞病、棘状秃发性毛发角化症、角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合征、多发性硫酸酯酶缺乏症、内瑟顿综合征、先天性厚甲症、掌跖角化病、皮肤剥脱综合征、毛发红糠疹、雷夫叙姆病、鲁德综合征、舍格伦-拉松综合征、毛发硫营养不良症或x联锁鱼鳞病。
[0691]
2.28方法2.1-2.15中任一项，其中所述自身免疫性病症是系统性硬化症。
[0692]
2.29方法2.1-2.15或2.28中任一项，其中所述自身免疫性病症是硬斑病、线状硬皮病、局限型系统性硬皮病、弥漫型系统性硬皮病、crest综合征、无皮肤硬化的硬化症。
[0693]
2.30方法2.1-2.15中任一项，其中所述自身免疫性病症是白癜风。
[0694]
2.31方法2.1-2.15或2.30中任一项，其中所述自身免疫性病症是白癜风(例如，非节段性白癜风或节段性白癜风)。
[0695]
2.32方法2.1-2.15中任一项，其中所述自身免疫性病症是红斑痤疮。
[0696]
2.33方法2.1-2.15或2.32中任一项，其中所述自身免疫性病症是红斑毛细血管扩张型红斑痤疮、丘疹脓疱型红斑痤疮(例如，痤疮)、鼻赘或眼红斑痤疮。
[0697]
2.34方法2.1-2.15中任一项，其中所述自身免疫性病症是荨麻疹。
[0698]
2.35方法2.1-2.15或2.34中任一项，其中所述自身免疫性病症是慢性自发性荨麻疹。
[0699]
2.36方法2.1-2.15中任一项，其中所述自身免疫性病症是白塞病。
[0700]
2.37方法2.1-2.15中任一项，其中所述自身免疫性病症是红斑狼疮。
[0701]
2.38方法2.1-2.15或2.37中任一项，其中所述自身免疫性病症是系统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮或药物性狼疮。
[0702]
2.39方法2.1-2.15中任一项，其中所述自身免疫性病症是皮肤移植物抗宿主病
(cgvhd)。
[0703]
2.40前述方法中任一项，所述受试者是人。
[0704]
2.41前述方法中任一项，其中所述哺乳动物皮肤是人皮肤。
[0705]
另一个实施例提供了一种用于减少炎性生物标志物(例如，il-17、il-22)的释放，减少有需要的受试者上的皮肤病变的发生率，减少受试者的pasi评分，或减少有需要的受试者中的银屑病斑块的方法[方法3]，所述方法包括向有需要的受试者向所述哺乳动物皮肤局部施用治疗有效量的局部组合物，所述局部组合物包含rorγt抑制剂(例如，根据本公开的rorγt抑制剂)。
[0706]
3.1方法3，其中所述炎性生物标志物是il-17(例如，il-17a、il-17f)、il-21、il-22、tnfa和ccl20中的一种或多种。
[0707]
3.2前述方法中任一项，其中所述炎性生物标志物是il-17(例如，il-17a、il-17f)。3.3前述方法中任一项，其中所述炎性生物标志物是il-17a。
[0708]
3.4前述方法中任一项，其中皮肤病变的发生率在持续的一段时间内减少。
[0709]
3.5前述方法中任一项，其中皮肤病变的发生率减少6个月。
[0710]
3.6前述方法中任一项，其中皮肤病变的发生率减少12个月或更长时间。
[0711]
3.7前述方法中任一项，其中所述rorγt抑制剂是根据式i、ii、iii、iv、v、vi或vi中任一项的化合物。
[0712]
3.8前述方法中任一项，其中所述rorγt抑制剂是选自以下的化合物：
[0713]
n-(2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0714]
n-(2-((3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-2-氧代-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙基)-3-羟基-n-甲基-1，2-噁唑-5-甲酰胺
[0715]
n-(1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-((4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)乙基)-n-甲基-1，2-噁唑-5-甲酰胺；
[0716]
(2r)-n-(3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-(((6-氧代嘧啶-1(6h)-基)乙酰基)氨基)乙酰胺；
[0717]
n-(1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2-((4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)乙基)-n-甲基四氢噻吩-3-甲酰胺-1，1-二氧化物；
[0718]
5-((1r)-1-((3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-5-氧代戊酸；
[0719]
5-((1r)-1-((3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-5-氧代戊酸；
[0720]
n-((1r)-2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-3-羟基-n-甲基-1，2-噁唑-5-甲酰胺；
[0721]
1-乙酰基-n-((1r)-2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)哌啶-4-甲酰胺；
[0722]
(2r)-n-(2，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-(((5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙酰基)氨基)乙酰胺；
[0723]
(3r)-n-((1r)-2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯
基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0724]
(3r)-n-((1r)-2-((4-叔丁基-3-氟苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0725]
(3r)-n-(3-((3，3-二氟环丁基)-甲基)-7-氟-1-异丙基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-6-基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-2h-异吲哚-2-基)-哌啶-1-甲酰胺；
[0726]
(2r)-n-(4-叔丁基-3-氟苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-(((6-氧代嘧啶-1(6h)-基)乙酰基)氨基)乙酰胺；
[0727]
n-((1r)-2-((4-叔丁基-3-氯苯基)氨基)-2-氧代-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙基)-3，3，3-三氟-2-羟基丙酰胺；
[0728]
(1r)-n-(3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-(甲氧基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0729]
(2r)-2-(((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)乙酰基)氨基)-n-(3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙酰胺；
[0730]
(5r)-n-(4-叔丁基-3-氟苯基)-6-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-2-甲氧基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-5-甲酰胺；
[0731]
(5r)-n-(-4-(乙基(三甲基硅烷基)-3，5-二氟苯基)-6-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-2-甲氧基甲基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-5-甲酰胺；
[0732]
(2r)-n-(4-叔丁基-3-氟苯基)-2-(((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)氨基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙酰胺；
[0733]
(1r)-6-乙氧基-n-(7-氟-1，1-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-5-基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0734]
n-((1r)-2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)-3-(甲基磺酰基)丙烯酰胺；
[0735]
n-(2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0736]
(3r)-n-((1r)-2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0737]
(3r)-n-((1r)-2-((4-叔丁基-3，5-二氟苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0738]
(3r)-n-((1r)-2-((3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0739]
(1r)-n-(3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-6-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0740]
(2r)-n-(4-叔丁基-3-氟苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-(((5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙酰基)氨基)乙酰胺；
[0741]
(1r)-n-(4-(1-(环丙基-甲氧基)-2-甲基丙-2-基)-3，5-二氟苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-甲酰胺；
[0742]
n-(3-氯-4-氰基苯基)-n
′‑
(1-乙基-3-(3-甲氧基丙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基)-3-甲基戊二酰胺；
[0743]
(2r)-n-(3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-(((5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙酰基)氨基)乙酰胺；
[0744]
(1r)-n-(4-叔丁基-3-氟苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0745]
(5r)-n-(3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-6-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-2-(甲氧基甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-5-甲酰胺；
[0746]
(1r)-n-(7-氟-1，1-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-5-基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-6-(甲氧基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0747]
(3s)-n-(2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(1-甲基-1h-吲唑-5-基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0748]
(5r)-n-(3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-4-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噁品-5-甲酰胺；
[0749]
(1r)-n-(3，5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0750]
(1r)-n-(4-(1-乙氧基-2-甲基丙-2-基)-3，5-二氟苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-甲酰胺；
[0751]
n-((1r)-2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-3-羟基-1，2-噁唑-5-甲酰胺；
[0752]
(1r)-n-(3-氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0753]
(1r)-n-(4-(1-乙氧基-2-甲基丙-2-基)-3，5-二氟苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-甲酰胺；
[0754]
n-((1r)-2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)-3-羟基吖丁啶-1-甲酰胺
[0755]
(2r)-n-(3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-(((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)氨基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙酰胺；
[0756]
(3r)-3-(苯甲酰基氨基)-n-(3-(环丙基甲基)-1-异丙基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基)哌啶-1-甲酰胺；
[0757]
(3s)-n-((1r)-2-((4-(2，2-二甲基丙基)-3-氟苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0758]
5-((5r)-5-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5h)-基)-5-氧代戊酸；
[0759]
5-((1r)-1-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-5-氧代戊酸；
[0760]
(1r)-n-(7-氟-1，1-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-5-基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-(甲氧基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0761]
(5r)-n-(3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-6-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-2-甲氧基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-5-甲酰胺；
[0762]
(1r)-n-(3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰
基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0763]
(r)-2-(2-乙酰胺基乙酰胺基)-n-(3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙酰胺)；
[0764]
(3s)-n-(2-((4-叔丁基-3-氟苯基)氨基)-1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0765]
(5r)-n-(4-(乙基(二甲基)硅烷基)-3，5-二氟苯基)-6-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-2-(甲氧基甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-5-甲酰胺；
[0766]
(5r)-n-(7-氟-1，1-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-5-基)-6-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-2-甲氧基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-5-甲酰胺；
[0767]
(3r)-n-((1r)-2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺；
[0768]
(1r)-n-(3，5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯基)-6-甲氧基-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-甲酰胺；
[0769]
(3s)-n-((1r)-2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(1-甲基-1h-吲唑-5-基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0770]
(3r)-n-(3-(环丙基甲基)-7-氟-1-异丙基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基)-3-((2，5-二氟苯甲酰基)氨基)-哌啶-1-甲酰胺；
[0771]
(1r)-n-(3-氰基-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0772]
n-(7-氟-1，1-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-5-基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0773]
5-((5r)-5-((4-(乙基(二甲基)硅烷基)-3，5-二氟苯基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7，8-二氢-1，6-萘啶-6(5h)-基)-5-氧代戊酸；
[0774]
(2r)-2-(((2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2h)-基)乙酰基)氨基)-n-(3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙酰胺；
[0775]
(1r)-n-(4-(1-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基丙-2-基)-3，5-二氟苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-甲酰胺；
[0776]
(3s)-n-((1r)-2-((4-叔丁基-3-氟苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0777]
(2r)-n-(3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-(((3-甲基-6-氧代哒嗪-1(6h)-基)乙酰基)氨基)乙酰胺；
[0778]
n-((1r)-2-((3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)-3-羟基-n-甲基-1，2-噁唑-5-甲酰胺；
[0779]
(3s)-n-(2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(1-甲基-1h-吲唑-5-基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0780]
(2r)-2-(((2，5-二氧代咪唑啉-1-基)乙酰基)氨基)-n-(3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙酰胺；
[0781]
n-(4-叔丁基-3-氟苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0782]
(2r)-n-(3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-(((5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙酰基)氨基)乙酰胺；
[0783]
(1r)-n-(7-氟-1，1-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-5-基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0784]
n-(2-((3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-2-氧代-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙基)-3-羟基-n-甲基-1，2-噁唑-5-甲酰胺；
[0785]
(2r)-n-(3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-(((甲基磺酰基)乙酰基)氨基)乙酰胺；
[0786]
(1r)-n-(3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0787]
(1r)-n-(4-(1-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基丙-2-基)-3，5-二氟苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0788]
5-(((1r)-2-((3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)氨基)-5-氧代戊酸；
[0789]
(2r)-n-(4-叔丁基-3，5-二氟苯基)-2-(((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)氨基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙酰胺；
[0790]
(5r)-n-(7-氟-1，1-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-5-基)-6-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-2-甲氧基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-5-甲酰胺；
[0791]
n-{4-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-2-甲基-4-氧代丁基}-9-乙基-9h-咔唑-3-甲酰胺；
[0792]
(3s)-n-((1r)-2-((3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；
[0793]
(1r)-n-(4-叔丁基-3-氟苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0794]
(5r)-n-(3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-6-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-2-甲氧基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-5-甲酰胺；
[0795]
(5r)-n-(7-氟-1，1-二甲基-2，3-二氢-1h-茚-5-基)-6-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-2-甲氧基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-5-甲酰胺；
[0796]
n-((1r)-2-((2，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-3-羟基-n-甲基-1，2-噁唑-5-甲酰胺；
[0797]
n-(3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0798]
(1r)-n-(4-叔丁基-3，5-二氟苯基)-2-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)乙酰基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
[0799]
(5r)-n-(3，5-二氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)-6-((3-羟基-1，2-噁唑-5-基)羰基)-2-(甲氧基甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-5-甲酰胺；
[0800]
n-((1r)-2-((3-氟-4-(三甲基硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺；
[0801]
或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0802]
3.9前述方法中任一项，其中所述组合物是霜剂、洗剂、泡沫剂、凝胶剂、喷雾剂或软膏剂的形式。
[0803]
3.10前述方法中任一项，其中以所述组合物的总重量计，所述rorγt抑制剂以约0.001wt.％到约25wt.％的浓度存在。
[0804]
3.11前述方法中任一项，其中以所述组合物的总重量计，所述rorγt抑制剂以约0.1wt.％到约5wt.％的浓度存在。
[0805]
3.12前述方法中任一项，其进一步包括皮肤渗透促进剂、佐剂、载体、媒剂(例如，脂质体)、溶剂、助溶剂、防腐剂、增粘剂、ph调节剂、成膜剂、保湿剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、乳化剂、抗氧化剂或螯合剂。
[0806]
3.13前述方法，其中所述皮肤渗透促进剂包括以下中的一种或多种：甘露醇、卡必醇、亚砜(例如，二甲亚砜、dmso)、氮酮(例如，月桂氮酮)、吡咯烷酮(例如，2-吡咯烷酮，2p)、醇和烷醇(例如，乙醇或癸醇)、二醇(例如，丙二醇、己二醇、聚乙二醇、二乙二醇)、表面活性剂(也常见于剂型中)和萜烯。
[0807]
3.14前述方法中任一项，其中所述组合物每天一次应用于患者的皮肤。
[0808]
3.15前述方法中任一项，其中所述组合物每天两次应用于患者的皮肤。
[0809]
3.16前述方法中任一项，其中所述组合物每天三次或更多次应用于患者的皮肤。
[0810]
3.17前述方法中任一项，其中所述组合物施用于患有自身免疫性病症的患者。
[0811]
3.18前述方法，其中所述自身免疫性病症是皮肤的自身免疫性病症。
[0812]
3.19前述方法，其中所述皮肤是哺乳动物皮肤(例如，人皮肤)。
[0813]
3.20方法3.17-3.19中任一项，其中所述自身免疫性病症是由th17细胞的功能障碍或il-17(例如，il-17a)的释放引起的。
[0814]
3.21前述方法，其中所述自身免疫性病症是银屑病、皮炎、脱发、皮肤移植物抗宿主病(cgvhd)、鱼鳞病、系统性硬化症、白癜风、红斑痤疮、痤疮、荨麻疹、白塞病或红斑狼疮。
[0815]
3.22方法3.17-3.21中任一项，其中所述自身免疫性病症是银屑病。
[0816]
3.23方法3.17-3.22中任一项，其中所述自身免疫性病症是寻常型银屑病(即斑块状银屑病)、点滴状银屑病、反转型银屑病(即屈侧银屑病)、脓疱型银屑病(例如，von zumbusch型银屑病、掌跖脓疱病、肢端脓疱病)、银屑病性关节炎、红皮病型银屑病、指甲型银屑病或头皮型银屑病。
[0817]
3.24方法3.17-3.23中任一项，其中所述自身免疫性病症是寻常型银屑病(即斑块状银屑病)。
[0818]
3.25方法3.17-3.19中任一项，其中所述自身免疫性病症是皮炎。
[0819]
3.26方法3.17-3.23或3.25中任一项，其中所述自身免疫性病症是特应性皮炎(例如，轻度、中度或重度(包含轻度至中度和中度至重度)特应性皮炎、亚洲特应性皮炎、欧洲特应性皮炎、小儿特应性皮炎)、淤滞性皮炎、接触性皮炎、排汗障碍性皮炎、脂溢性皮炎、神经性皮炎、钱币状皮炎或淤滞性皮炎。
[0820]
3.27方法3.17-3.23或3.25-3.26中任一项，其中所述自身免疫性病症是特应性皮炎(例如，亚洲特应性皮炎、欧洲特应性皮炎)。
[0821]
3.28方法3.17-3.23或3.25-3.27中任一项，其中所述自身免疫性病症是亚洲特应
性皮炎。
[0822]
3.29方法3.17-3.21中任一项，其中所述自身免疫性病症是脱发。
[0823]
3.30方法3.17-3.21或3.29中任一项，其中所述自身免疫性病症是斑秃(例如，全秃、普秃)、瘢痕性脱发(例如，前额纤维化性脱发、扁平苔藓(例如，毛发扁平苔藓)、脱发性毛囊炎)、休止期落发或生长期落发。
[0824]
3.31方法3.17-3.21或3.29-3.30中任一项，其中所述自身免疫性病症是斑秃(例如，全秃、普秃)。
[0825]
3.32方法3.17-3.21中任一项，其中所述自身免疫性病症是鱼鳞病。
[0826]
3.33方法3.17-3.21或3.32中任一项，其中所述自身免疫性病症是获得性鱼鳞病、常染色体鱼鳞病、常染色体隐性先天性鱼鳞病(例如，cie或板层状)、钱林-多尔夫曼综合征、child综合征、点状软骨发育不良综合征、达里耶病、表皮痣综合征、表皮松解性鱼鳞病、红斑角皮病、吉鲁-巴尔博(giroux-barbeau)综合征、丑角鱼鳞病、家族性良性慢性天疱疮、斑驳样鱼鳞病、豪猪状鱼鳞病、寻常型鱼鳞病、棘状秃发性毛发角化症、角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合征、多发性硫酸酯酶缺乏症、内瑟顿综合征、先天性厚甲症、掌跖角化病、皮肤剥脱综合征、毛发红糠疹、雷夫叙姆病、鲁德综合征、舍格伦-拉松综合征、毛发硫营养不良症或x联锁鱼鳞病。
[0827]
3.34方法3.17-3.21中任一项，其中所述自身免疫性病症是系统性硬化症。
[0828]
3.35方法3.17-3.21或3.34中任一项，其中所述自身免疫性病症是硬斑病、线状硬皮病、局限型系统性硬皮病、弥漫型系统性硬皮病、crest综合征、无皮肤硬化的硬化症。
[0829]
3.36方法3.17-3.21中任一项，其中所述自身免疫性病症是白癜风。
[0830]
3.37方法3.17-3.21或3.36中任一项，其中所述自身免疫性病症是白癜风(例如，非节段性白癜风或节段性白癜风)。
[0831]
3.38方法3.17-3.21中任一项，其中所述自身免疫性病症是红斑痤疮。
[0832]
3.39方法3.17-3.21或3.38中任一项，其中所述自身免疫性病症是红斑毛细血管扩张型红斑痤疮、丘疹脓疱型红斑痤疮(例如，痤疮)、鼻赘或眼红斑痤疮。
[0833]
3.40方法3.17-3.21中任一项，其中所述自身免疫性病症是荨麻疹。
[0834]
3.41方法3.17-3.21或3.40中任一项，其中所述自身免疫性病症是慢性自发性荨麻疹。
[0835]
3.42方法3.17-3.21中任一项，其中所述自身免疫性病症是白塞病。
[0836]
3.43方法3.17-3.21中任一项，其中所述自身免疫性病症是红斑狼疮。
[0837]
3.44方法3.17-3.21或3.43中任一项，其中所述自身免疫性病症是系统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮或药物性狼疮。
[0838]
3.45方法3.17-3.21中任一项，其中所述自身免疫性病症是皮肤移植物抗宿主病(cgvhd)。
[0839]
3.46前述方法中任一项，所述受试者是人。
[0840]
3.47前述方法中任一项，其中所述哺乳动物皮肤是人皮肤。
[0841]
如本文使用，“自身免疫性病症”是指涉及一种或多种类型的t辅助细胞，例如th17细胞的失调的病症。自身免疫性病症涵盖与皮肤炎症相关的各种病症，包含例如银屑病、特应性皮炎和脱发。皮肤炎症通常以发红/脸红、疼痛、脓疱、热感和/或肿胀为特征。术语自身
免疫性病症涵盖自身炎性病症，特别是皮肤的自身炎性病症。
[0842]“特应性皮炎”是指一种涉及慢性炎症的皮肤病状，并且特应性皮炎的症状包含发红、发痒皮疹。特应性皮炎可能存在于身体任何部位的皮肤上，但常见于手、脚、上胸部以及肘部或膝盖弯曲处。特应性皮炎的另外的症状可能包含小凸起肿块或增厚的鳞状皮肤。
[0843]“银屑病”是一种与过度活跃的免疫反应有关的慢性皮肤病状。银屑病可能存在于身体任何部位的皮肤上。银屑病的症状包含局部炎症、皮肤剥落和厚厚的白色或红色皮肤斑块。
[0844]“脱发”是一种自身免疫性皮肤疾病，会导致头皮、面部上的毛发缺损，有时还会引起身体其它部位上的毛发缺损。例如，在斑秃中，t细胞淋巴细胞聚集在受影响毛囊周围，从而导致炎症和随后的毛发缺损。
[0845]“哺乳动物(mammal/mammalian)”包含人类，以及家畜动物，例如实验室动物和家养宠物(例如，猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔子)，和非家畜动物，例如野生动物等。
[0846]“治疗有效量”是指本公开的化合物的量，当将其施用于哺乳动物，优选人类时，其足以实现对患有目标疾病或病状的哺乳动物，优选人类中的所述疾病或病状的治疗。构成“治疗有效量”的本公开的化合物的量将取决于化合物、疾病或病状及其严重程度、施用方式和待治疗哺乳动物的年龄而有所不同，但可以是由本领域普通技术人员在考虑到他自己的知识和本公开后常规地确定。优选地，出于本公开的目的，“治疗有效量”是足以抑制皮肤炎症的本公开的化合物的量。
[0847]
如本文使用，“治疗(treating/treatment)”涵盖对哺乳动物，优选人类中的目标疾病或病状的治疗，并且包含：
[0848]
(i)预防所述疾病或病状在所述哺乳动物中发生；
[0849]
(ii)抑制所述哺乳动物中的所述疾病或病状，即阻止其发展；
[0850]
(iii)缓解所述哺乳动物中的所述疾病或病状，即使所述疾病或病状消退；或
[0851]
(iv)缓解所述哺乳动物中的所述疾病或病状的症状，即在不解决基础疾病或病状的情况下缓解症状。
[0852]
如本文使用，术语“疾病”、“病症”和“病状”可以互换使用或可以不同，因为特定的疾病或病状的致病源可能尚不已知(因此病因尚未确定)，因此它还没有被认为是一种疾病，而只是一种不期望的病状或综合征，其中临床医生已经标识出一组或多或少特定的症状。
[0853]
在本说明书中，除非另有指示，否则术语“约”是指所指示范围、值或结构的
±
20％。
[0854]
在一些实施例中，rorγt抑制剂(例如，根据本公开的rorγt抑制剂)以约0.001重量％到约50重量％的浓度，例如约0.01重量％到约30重量％的浓度，约0.1重量％到约25重量％的浓度，约0.1重量％到约20重量％的浓度，或约1重量％到约15重量％的浓度，例如约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％等的浓度，存在于局部组合物中。
[0855]
在某些实施例中，本文所述的药物组合物进一步包含皮肤病学上可接受的赋形剂。皮肤病学上可接受的赋形剂可以是溶解和/或稳定其中所含的活性成分(例如，rorγt抑制剂)的一种或多种溶剂。皮肤病学上可接受的赋形剂还可以包含皮肤渗透促进剂、防腐
剂、增粘剂、ph调节剂、成膜剂等。合适的赋形剂的非限制性实例包含水、peg 200、peg 400、乙醇、甘油、transcutol p(二甘醇单乙醚)、丙二醇、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(dmi)、焦亚硫酸钠、丁基化羟基甲苯(bht)、苄醇、苯甲酸钠、肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙酯、crodamol ohs(羟基硬脂酸乙基己酯)、矿物油、betadex、tween 20、brij s20(聚氧乙烯(20)硬脂醚)。
[0856]
下文描述了某些合适的赋形剂的更详细描述。如将了解，本文所述的药物调配物的组分可以具有多种功能。例如，给定物质既可以用作增粘剂，也可以用作乳化剂。
[0857]
皮肤(尤其是角质层)提供了针对外部环境的有害影响的物理屏障。这样做时，它还会干扰局部治疗药物的吸收或透皮递送。因此，合适的皮肤病学上可接受的赋形剂可以包含一种或多种渗透促进剂(或渗入促进剂)，它们是促进治疗药物(例如，本文所述的rorγt抑制剂)扩散通过皮肤屏障的物质。它们通常起到减少皮肤阻抗或阻力的作用，以改善治疗药物的渗入性。特别地，会扰乱角质层的正常结构的物质能够破坏细胞间脂质组织，从而减少其作为屏障的有效性。这些物质可以包含会分割成角质层脂质而引起直接影响的任何脂质材料或会影响蛋白质并引起脂质结构的间接扰动的任何材料。此外，如乙醇等溶剂可以从角质层中去除脂质，从而破坏其脂质组织并破坏其屏障功能。
[0858]
渗透促进剂或屏障功能破坏剂的实例包含但不限于醇基促进剂，例如具有1到16个碳的烷醇、苄醇、丁二醇、二乙二醇、三缩四乙二醇、甘油酯、甘油(glycerin/glycerol)、苯乙醇、聚丙二醇、聚乙烯醇和苯酚；酰胺基促进剂，例如n-丁基-n-十二烷基乙酰胺、克罗米通、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、n-甲基甲酰胺和尿素；氨基酸，例如l-α-氨基酸和水溶性蛋白质；氮酮和类氮酮化合物，例如氮杂环烷烃；精油，例如杏仁油、丁酸戊酯、杏桃核仁油、鳄梨油、樟脑、蓖麻油、1-香芹酮、椰子油、玉米油、棉籽油、丁香酚、薄荷醇、茴香油、丁香油、橙油、花生油、薄荷油、玫瑰油、红花油、芝麻油、鲨鱼肝油(角鲨烯)、大豆油、葵花油和胡桃油；维生素和草药，例如芦荟、尿囊素、黑胡桃提取物、洋甘菊提取物、泛醇、木瓜蛋白酶、生育酚和维生素a棕榈酸酯；蜡，例如小烛树蜡、巴西棕榈蜡、地蜡、蜂蜡、羊毛脂蜡、荷荷巴油、凡士林；混合物，例如分馏的植物油脂肪酸与甘油或丙二醇的伯酯和酯交换的中链甘油三酯油；脂肪酸和脂肪酸酯，例如己酸戊酯、乙酸丁酯、辛酸、鲸蜡酯、癸二酸二乙酯、苹果酸二辛酯、反油酸辛酸乙酯、棕榈酰硬脂酸乙二醇酯、山嵛酸甘油酯、葡糖谷氨酸酯、乙酸异丁酯、月桂醇聚醚-4、月桂酸、苹果酸、癸酸甲酯、矿物油、肉豆蔻酸、油酸、棕榈酸、peg脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚丙二醇、丙二醇、蔗糖二硬脂酸酯、水杨酸、柠檬酸钠、硬脂酸、皂类和己酸、辛酸、癸酸和月桂酸甘油三酯；大环化合物，例如丁基化羟基茴香醚、环十五内酯、环糊精；磷脂和磷酸盐促进剂，例如二烃基磷酸盐、磷酸二十四烷基酯、卵磷脂、2-吡咯烷酮衍生物，例如吡咯烷酮-5-羧酸烷基酯、焦谷氨酸酯、n-甲基吡咯烷酮、可生物降解的软渗透促进剂，例如二噁烷衍生物和二噁茂烷衍生物；亚砜促进剂，例如二甲基亚砜和癸基甲基亚砜；酸促进剂，例如海藻酸、山梨酸和琥珀酸；环胺；咪唑啉酮；咪唑；酮，例如丙酮、聚二甲基硅氧烷、甲乙酮和戊二酮；羊毛脂衍生物，例如羊毛脂醇、peg 16羊毛脂和乙酰化羊毛脂；噁唑啉；噁唑啉酮；脯氨酸酯；吡咯、尿烷；和表面活性剂，例如壬苯醇醚、聚山梨醇酯、聚氧烯醇、聚氧烯脂肪酸酯、月桂基硫酸钠和脱水山梨醇单硬脂酸酯。
[0859]
本文所述的局部组合物通常含有一种或多种载体，其优选在25℃下具有大于或等于23.8mm hg的蒸气压力。单一载体的优选浓度范围或载体组合的总浓度范围可以为皮肤病学组合物的约0.1wt.％到约10wt.％，更优选约10wt.％到约50wt.％，更具体约50wt.％
到约95wt.％。溶剂的非限制性实例包含水(例如，去离子水)和低级醇，包含乙醇、2-丙醇和正丙醇。
[0860]
本公开的皮肤病学组合物可以含有一种或多种亲水助溶剂，其可与水和/或低级链醇混溶并且优选在25℃下具有小于水的蒸气压力(～23.8mm hg)。载体通常具有大于或等于亲水助溶剂的蒸气压力以将活性成分(例如，本公开的rorγt抑制剂)浓缩在皮肤上。亲水助溶剂可以是二醇，特别是丙二醇。特别地，丙二醇可以来自聚乙二醇类，特别是分子量范围为200到20000的聚乙二醇。优选地，溶剂将是二醇醚类的一部分。更具体地，本公开的亲水助溶剂将是二甘醇单乙醚(卡必醇)。如本文使用，“二甘醇单乙醚”(“dgme”)或“卡必醇”是指2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇{cas no 001893}或乙氧基二甘醇。另一种优选的助溶剂是1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(dmi)。
[0861]
本文所述的局部组合物还可以含有用于提供润湿效果的一种或多种“保湿剂”。优选地，保湿剂在组合物中保持稳定。可以采用任何合适浓度的单一保湿剂或保湿剂组合，前提是所得浓度提供期望的润湿效果。通常，保湿剂的合适量将取决于所采用的一种或多种特定保湿剂。单一保湿剂的优选浓度范围或保湿剂组合的总浓度范围可以为皮肤病学组合物的约0.1wt.％到约70wt.％，更优选约5.0wt.％到约30wt.％，更具体约10wt.％到约25wt.％。用于本文的非限制性实例包含甘油、多元醇和硅油。更优选地，保湿剂是甘油、丙二醇和/或环甲硅油。具体地，填充剂将是甘油和/或环甲硅油。
[0862]
在某些实施例中，药物组合物包含增粘剂或乳化剂。胶凝剂用于增加最终组合物的粘度。乳化剂是稳定乳液的物质。增粘剂也可以用作乳化剂。通常，增粘剂的浓度和组合将取决于成品的物理稳定性。增粘剂的优选浓度范围可以为皮肤病学组合物的约0.01wt.％到约20wt.％，更优选约0.1wt.％到约10wt.％，更具体约0.5wt.％到约5wt.％。用于本文的增粘剂的非限制性实例包含纤维素、丙烯酸酯聚合物和丙烯酸酯交联聚合物的类别，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、pluronic pf127聚合物、卡波姆980、卡波姆1342和卡波姆940，更优选地是羟丙基纤维素、pluronic pf127卡波姆980和卡波姆1342，更具体地是羟丙基纤维素(ef、gf和/或hf)、pluronic pf127、卡波姆980和/或卡波姆1342(tr-1、tr-2和/或etd 2020)。用于本文的乳化剂的实例包含聚山梨醇酯、月桂醇聚醚-4和十六烷基硫酸钾。
[0863]
本文所述的局部组合物可以含有一种或多种抗氧化剂、自由基清除剂和/或稳定剂，其优选浓度范围为皮肤病学组合物的约0.001wt.％到约0.1wt.％，更优选约0.1wt.％到约5wt.％。用于本文的非限制性实例包含丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚、抗坏血酸棕榈酸酯、柠檬酸、维生素e、维生素e乙酸酯、维生素e-tpgs、抗坏血酸、托可索仑和没食子酸丙酯。更具体地，抗氧化剂可以是抗坏血酸棕榈酸酯、维生素e乙酸酯、维生素e-tpgs、维生素e或丁基化羟基甲苯。
[0864]
本文所述的局部组合物还可以含有表现出抗细菌和/或抗真菌性质的防腐剂。防腐剂可以存在于本公开的凝胶化皮肤病学组合物中以在其保质期内使细菌和/或真菌最小化。本公开的皮肤病学组合物中的防腐剂的优选浓度范围可以是皮肤病学组合物的约0.001wt.％到约0.01wt.％，更优选约0.01wt.％到约0.5wt.％。用于本文的非限制性实例包含二唑烷基脲、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、edta四钠和对羟基苯甲酸乙酯。更具体地，防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的组合。
[0865]
本文所述的局部组合物可以任选地包含一种或多种螯合剂。如本文使用，术语“螯合剂(chelating agent/chelator)”是指能够通过形成络合物从系统中去除金属离子以使金属离子不能容易地参与或催化化学反应的那些皮肤有益剂。用于本文的螯合剂优选以皮肤病学组合物的约0.001wt.％到约10wt.％，更优选约0.05wt.％到约5.0wt.％的浓度进行调配。用于本文的非限制性实例包含edta、依地酸二钠、依地酸二钾、环糊精、依地酸三钠、依地酸四钠、柠檬酸、柠檬酸钠、葡糖酸和葡糖酸钾。具体地，螯合剂可以是edta、依地酸二钠、依地酸二钾、依地酸三钠或葡糖酸钾。
[0866]
本文所述的局部组合物可以包含常用的一种或多种相容的化妆品可接受助剂，例如着色剂、香料、润肤剂等，以及植物药，例如芦荟、洋甘菊、金缕梅等。
[0867]
可替代地，其它药物递送系统可用于本公开的药物组合物。脂质体和乳液是众所周知的可以用于递送活性化合物或前药的递送媒剂的实例。也可以采用某些有机溶剂，例如二甲亚砜(dmso)。
[0868]
本文所述的局部组合物可以以任何化妆品合适的形式提供，优选作为洗剂、霜剂或软膏剂，以及可喷雾的液体形式(例如，在基质、媒剂或载体中包含rorγt抑制剂的喷雾剂，其以化妆品可接受的方式干燥，在应用于皮肤时不会造成洗剂或软膏剂所带来的油腻外观)。
[0869]
任何合适量的rorγt抑制剂(例如，根据本公开的化合物)都可以用于此类皮肤病学组合物中，前提是所述量有效地减少局部炎症，并且在组合物中长时间保持稳定。优选地，稳定性持续很长时间，例如至多约3年、至多1年或至多约6个月，这在皮肤病学上可接受的组合物的制造、包装、运输和/或储存中是典型的。本公开的化合物可以溶于溶液中，部分溶于溶液中且部分未溶解，或是完全未溶解的悬浮液。本公开的化合物可以以皮肤病学组合物的约0.001wt.％到约80wt.％、约0.001wt.％到约50wt.％、约0.001wt.％到约25wt.％、或约0.001wt.％到约6wt.％的浓度范围存在于本公开的皮肤病学组合物中。在一个实施例中，本公开的化合物可以以皮肤病学组合物的约0.001wt.％到约10wt.％、约0.1wt.％到约10wt.％或约1.0wt.％到约5.0wt.％的浓度范围存在。
[0870]
在治疗自身免疫性病症，例如银屑病、脱发或特应性皮炎时，包括本公开的化合物的局部组合物优选直接施用于有需要的人的皮肤的受影响区域(例如，银屑病病变)。当使用此类组合物时(例如，当包括本公开的化合物的皮肤病学组合物时)并将皮肤病学上可接受的赋形剂放置在有需要的人的皮肤上时，rorγt抑制剂与患者的皮肤持续接触，从而实现渗透和治疗。
[0871]
在局部施用本公开的药物组合物时，待治疗的人的皮肤可以任选地在施用本公开的皮肤病学组合物之前进行预处理(例如，用肥皂和水清洗皮肤或用醇基清洁剂清洁皮肤)。
[0872]
如果期望，本公开的药物组合物可以存在于包装或分配装置中，所述包装或分配装置可以含有一个或多个含有活性化合物的单位剂型。本文所述的局部组合物也可以在贴片中提供，其中局部组合物位于贴片直接接触皮肤的一侧。可以使用皮肤病学上可接受的粘合剂来将贴片长时间固定在皮肤上。
[0873]
本领域技术人员可以使用以下实例来确定本公开的化合物在治疗患有以炎症为特征的皮肤病状的人中的有效性。
[0874]
实例
[0875]
实例1-针对炎症减少的化合物的局部筛选
[0876]
使用皮肤驻留免疫细胞测定(srica)来在th17 srica模型中测试化合物对il-17a蛋白上调的减少。在本模型中，在转移小室(transwell)系统中培养人外科皮肤废物，其中真皮与细胞培养基接触，而角质层暴露于空气。为了进行测定，每个人皮肤样本都经过脱脂和进行皮肤切割至750μm。接下来，获得8mm穿孔活检并将其放置在膜转移小室中。将转移小室插入具有完全培养基的培养孔中，并加入细胞因子和抗体的混合物以促进皮肤驻留免疫细胞极化。
[0877]
将rorγt抑制剂制备为1％dmso/od中的100um溶液。将10μl制备好的局部溶液应用于为局部药物评估准备的srica孔中。在th17激活之前，使药物渗透皮肤过夜，至多24小时。在th17激活24小时后，收集培养基用于il17a蛋白评定。使用simoa平台上的quanterix il17a检测试剂盒(经由cro translational biosciences)评估il17a蛋白。随着th17的激活，il17a显著上调。将每项研究归一化为il17a产生的最大百分比(即仅th17激活皮肤的平均il17a浓度)设置为100％，所有其它值(未处理的未激活样本和经处理的样本)作为其百分比获得。
[0878]
结果总结在下面的表1中。
[0879]
表1：选择化合物与对照的比较结果
[0880]
[0881]
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[0897]
[0898]
[0899]
[0900][0901][0902]
如上表1所示，从srica观察到的活性表明，与化合物的抑制效力或分子量无关。
[0903]
用选自上表1的代表性化合物(化合物1)进行进一步研究，以调查化合物1对经处理以引发th17反应的皮肤样本的剂量依赖性反应，通常遵循相同的程序。像上面一样，将研
究归一化为il17a产生的最大百分比(即仅th17激活皮肤的平均il17a浓度)设置为100％，所有其它值(未处理的未激活样本和经处理的样本)作为其百分比获得。结果总结在下面的表2中。
[0904]
表2：
[0905][0906]
超过30nm的所有浓度都得出了统计显著性。这些结果证实，化合物1的ic50是大约100nm。
[0907]
实例2-用rorγt抑制剂处理后的蛋白质表达
[0908]
进行研究以确定本公开的两种rorγt抑制剂(即，化合物1和化合物2，以如实例1中所述的调配物制备)对th17相关基因的影响。在诱发炎症24小时后，从受试者身上收获皮肤。分离来自样本的rna，并通过实时定量逆转录pcr对基因的表达进行量化。使用氯倍他索作为阳性对照。结果总结在下面的表3中。
[0909]
表3：
[0910] 化合物1化合物2氯倍他索il-17a43％减少56％减少68％减少tnfα47％减少60％减少25％减少il-36γ7％减少48％减少60％减少ccl-20无变化42％减少10％减少s100a762％减少60％减少62％减少serapinb50％减少60％减少65％减少il-1938％减少29％减少53％减少foxp328倍增加12倍增加6倍增加
[0911]
如上表2所示，几种th17相关基因显著减少，而foxp3有所增加。结果表明了il17a∶foxp3比的减少，这指明致病性th17反应重新极化为抗炎性耐受反应
[0912]
实例3：化合物1对小鼠诱发银屑病的影响
[0913]
将咪喹莫特(imq)，一种tlr7/8配体和强效免疫激活剂，局部应用于小鼠剃光的背部和耳朵以诱发银屑病。有关imq诱导的银屑病鼠模型的信息，可见van der fits l、mourits s、voerman js、kant m、boon l、laman jd等人，《咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮肤炎症是经由il-23/il-17轴介导的(imiquimod-induced psoriasis-like skin inflammation in mice is mediated via the il-23/il-17 axis)》，《免疫学杂志(j immunol.)》，2009；182：5836-45，其通过引用由此整体并入。在施用imq后，在六天后观察小
鼠耳朵和皮肤的红斑、鳞屑的出现以及厚度。向一组小鼠施用0.05％局部氯倍他索霜剂(10％体表面积)，一种强效局部类固醇，作为阳性对照，并且一组小鼠接受缺少化合物1的局部媒剂(10％体表面积)，并向一组施用化合物1(3％调配物)(10％体表面积)。
[0914]
在施用上述治疗后，评价小鼠的红斑、鳞屑的存在、耳组织的厚度和体重。红斑和鳞屑是通过将小鼠与颜色和鳞屑严重程度参考进行比较来确定的。结果总结在表4中。
[0915]
表4
[0916][0917]
如所示，用化合物1处理的小鼠在红斑和鳞屑存在方面表现出显著改善。此外，被给予化合物1的小鼠的耳朵厚度表现出炎症减少。被施用氯倍他索的小鼠表现出显著的体重减轻，这表明它会诱发系统性毒性。