涉及二芳基巨环化合物的组合疗法的制作方法

1.本发明涉及用二芳基巨环与kras抑制剂，如kras g12c抑制剂的组合来治疗癌症的方法和组合物。


背景技术：

2.柯尔斯滕大鼠肉瘤病毒癌基因同源物kras是三个ras蛋白家族成员(n、h和k-ras)之一，它们是小膜结合细胞内gtp酶蛋白质。kras在非活性鸟苷二磷酸(gdp)结合状态与活性鸟苷三磷酸(gtp)结合状态之间循环。活性gtp结合的kras与众多效应子相互作用以刺激多种信号传导路径(例如pi3k-akt-mtor、raf-mek-erk)，从而影响一系列细胞过程(例如存活、增殖、细胞骨架组织)。
3.kras为广泛的人类癌症中最频繁突变的致癌基因之一(18％，癌症中的体细胞突变目录(cosmic)数据库v90)，所述癌症包括非小细胞肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、子宫癌、膀胱癌、胃癌、肾癌、乳腺癌、皮肤癌、前列腺癌、急性骨髓白血病、宫颈癌、肝癌、急性淋巴细胞白血病、卵巢癌和脑癌。kras突变主要发生在kras密码子12和13中，并且也以低频率发生在密码子18、61、117和146中，且基于密码子和误义突变对肿瘤细胞信号传导具有明显效应(斯托尔塞(stolze)等人科学报告(sci rep.)2015；5:8535)。
4.通过共价方式直接靶向单个kras突变g12c已从对于在具有kras g12c突变的小鼠肿瘤模型中作出反应不敏感产生了一系列临床前结果(厄斯特勒姆(ostrem)等人,自然(nature).2013,503(7477):548-51)。已在临床研究中在用kras g12c抑制剂amg510(卡农(canon)等人,自然,2019,575,217-223)和mrtx849(哈林(hallin)等人,癌症发现(cancer discovery),2020,10(1)54-71)治疗患有kras g12c突变的非小细胞肺癌或结肠直肠癌的患者中报道了肿瘤消退。然而，由于信号传导适应性的发展或较小变异体的选择，内在和获得性抗药性有望限制在临床应用中用作单一药剂的kras抑制剂。kras g12c抑制剂mrtx849在来自多种肿瘤类型和多种耐药性机制(包括kras核苷酸循环和回馈再激活和/或旁路kras依赖性限制了非临床模型中mrtx849的疗效和反应持续时间)的26种kras g12c阳性细胞系和患者源性小鼠异种移植模型中的仅17种(65％)中表现出肿瘤消退(哈林等人,癌症发现,2020,10(1),54-71)。已报道kras g12c的共价抑制剂在与免疫检查点抑制性单克隆抗体，如阻断程序性死亡-1(pd-1)的那些组合时更有效(卡农等人,自然,2019,575,217-223)。靶向mapk途径回馈再激活、rtk诱导的pi3k途径激活、增加的细胞凋亡以及抑制促炎性肿瘤微环境的组合对于提供临床益处的显著改善将为必需的。
5.肿瘤细胞通过许多过程(例如免疫抑制、诱导血管生成、代谢改变)对肿瘤微环境进行重编程，所述过程为癌症的标志(哈纳汉(hanahan)和温伯格(weinberg),细胞(cell)2011,144(5),646-674)。许多研究表明，致癌性kras信号传导可诱导多种免疫调节因子的表现，如tgfβ、gm-csf、cxcl8、白介素-6(il-6)和il-10，其与肿瘤微环境相互作用，以使其为免疫抑制性的(卡瓦略(cavalho)等人癌症研究(cancer res)2018,78(1),7-14；库利斯(cullis)等人,冷泉港生物学观点(cold spring harb.perspect.med)8,a031849；马尔德
海姆(maldegem)和唐沃德(downward),免疫(immunity)2020,52,14-16)。已知由突变kras驱动的癌症会将基质重编程为促致瘤性的(卡瓦略(carvalho)等人癌症(cancers)2019,11(12),2010)，且通过中断自分泌细胞因子信号传导来抑制致瘤性(朱(zhu)等人,癌症发现2014,4,452-65)。一个实例为突变kras肿瘤细胞分泌il-6。已知il-6在肺癌中上调，且介导促进kras驱动的肺肿瘤发生的信号传导路径(布鲁克斯(brooks)等人,癌症研究(cancer res)2016.76(4),1-11)。突变kras肿瘤细胞分泌血管内皮生长因子(vegf)和其它血管生成因子(如cxc趋化因子)来启动血管生成为旁分泌过程(松尾(matsuo)等人分子癌症研究(mol cancer res)2009,7(6),799-808)。除了免疫逃避和血管生成以外，其它旁分泌过程重塑基质且改变肿瘤细胞过程。例如，突变kras细胞可分泌胰岛素样生长因子-1，其通过igf1r信号传导增加肿瘤细胞线粒体容量(泰普(tape)等人,细胞2016,165(4),910-920)。因此，对于具有突变kras的癌症患者的有效疗法将需要靶向肿瘤细胞以及肿瘤微环境。
6.已鉴定出src激酶可广泛地对癌症治疗抵抗性作贡献，包括放射线疗法、化学疗法和靶向疗法(张(zhang)s和余(yu)d.药理学趋势(trends pharmacol sci.)2012；33(3):122-8)。src家族激酶可以多种方式促进自生长因子受体的促有丝分裂信号传导，包括启动dna合成所需的信号传导路径、控制受体更新、肌动蛋白细胞骨架重排和运动以及存活(布罗曼(bromann)等人,致癌基因(oncogene)2004；23(48):7957-68)。据报道，kras诱导了src/peak1/erbb2激酶扩增环，从而驱动胰腺癌的转移性生长和治疗耐受性(凯尔伯(kelber)等人,癌症研究(cancer res.)2012；72(10):2554-64)。发现src抑制剂达沙替尼(dasatinib)可通过抑制taz活性来增强mek抑制剂的抗肿瘤活性，且达沙替尼和曲美替尼(trametinib)的组合代表了治疗kras驱动的癌症的潜在策略(拉奥(rao)等人,欧洲癌症杂志(eur j cancer.)2018年8月；99:37-48)。fak在通过整合素、rtk、ras和tgfβ介导的信号传导路径中起至关重要的作用(坎泰蒂(kanteti)等人,肿瘤靶标(oncotarget.)2016；7(21):31586-601)，并且也可能抑制p53表现以促进细胞存活(戈卢博夫斯卡娅(golubovskaya)等人,国际细胞学评论(international review of cytology).2007；263:103-153)。最近的发现表明，整合素参与癌症干细胞生物学的调控，且为通过src/fak信号传导的癌症进展、转移和耐药性所必需的(塞甘(seguin)等人,细胞生物学趋势(trends cell biol.)2015；25(4):234-40)。已将src鉴定为甲状腺癌促致瘤过程的关键介体，和甲状腺癌的有前景的治疗靶标。
7.单药src抑制通过il-1β》fak》p130cas》c-jun》mmp信号转导轴促进更具侵袭性的表现型，且fak和src的联合抑制具有阻断src抑制剂诱导的表现型转换和抵抗的潜力(凯斯勒(kessler)等人,致癌基因.2019；38:2565-2579)。pi3k/akt信号传导路径的代偿性上调为靶向kras突变的耐药机制，其促进癌细胞存活。fak通过磷酸化的y397直接与p85(pi3k的调节次单位)的sh2域相互作用，以激活pi3k途径且抑制多柔比星诱导的细胞凋亡(范尼维根(van nimwegen)等人,分子药理学(mol pharmacol.)2006；70(4):1330-1339)。src在y925处介导的fak磷酸化为grb2产生了一个停靠位点，所述位点活化了小gtp蛋白ras和下游erk2(mapk)(坎泰蒂等人,肿瘤靶标2016；7(21):31586-601)。桩蛋白(paxillin)为粘着斑的主要成分，粘着斑形成细胞外基质和肌动蛋白细胞骨架之间的结构连接。在癌细胞中，其功能通过src和fak介导的磷酸化来调节。fak和src抑制剂的双重抑制比单独的fak抑制有效得多，如由增加的细胞分离、akt/erk1/2和src抑制以及增加的细胞凋亡所证明(戈卢
博夫斯卡娅等人,分子癌症研究.2003；1(10):755-764)。rhoa-fak是维持kras驱动的肺腺癌所必需的信号转导轴。fak在体内的药理学抑制下调了p-akt，且不会触发pi3k/akt依赖性补偿机制的出现(康斯坦丁尼杜(konstantinidou)等人,癌症发现2013,3(4):444-57)。相比于在nsclc中，kras g12c抑制剂amg-510在kras g12c突变型结肠癌中的疗效更低(戈文丹(govindan)等人,肿瘤学年鉴(annals of oncology),2019,30(增刊_5):v159-v193.10.1093/annonc/mdz244)。据报道，突变kras在不存在il-6分泌的情况下活化了p-stat3(tyr705)，且由stat3上调bcl-xl有助于突变kras介导的结肠癌细胞凋亡抗性(扎南(zaanan)等人,生物化学杂志(j biol chem.)2015；290(39):23838-49)。因此，抑制jak2来调节stat3磷酸化可用于在kras突变结肠癌以及其它突变kras癌症中实现协同凋亡反应。此外，src和fak调节stat3，其控制血管生成因子的表现，如vegf(牛(niu)等人致癌基因2002,21(13),2000-8)以及一系列细胞因子(卡瓦略等人癌症2019,11(12),2010)。综上所述，src、fak和jak2通过在肿瘤中实现血管生成、在肿瘤微环境中产生促肿瘤免疫应答和促进肿瘤细胞信号传导(肿瘤细胞内源性和外源性)而在突变kras癌症中起关键作用。另外，对src、fak和jak2的联合抑制将在具有促炎成分的疾病(如哮喘、发炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(crohn's disease)和纤维化)中具有另外的用途。
8.总体上，尽管在kras g12c突变型癌症患者的1期临床研究中已对于kras g12c抑制剂amg510和mrtx849观察到早期抗肿瘤活性，但对活化ras蛋白的直接药理学靶向一直具有挑战性，且尚未在临床上成功治疗。src/fak/jak2抑制剂与抑制kras g12c的药剂的组合代表了一种新颖的治疗发明，以最大化抑制kras g12c的药剂的抗肿瘤活性和反应持续时间，以治疗具有kras g12c突变的患者。


技术实现要素：

9.已发现，抑制kras g12c的药剂与一或多种抑制fak、src和/或jak2的化合物的组合在具有kras g12c突变的癌症中提供强有力的回应。
10.在一个方面中，本发明提供一种治疗宿主动物的癌症的方法，所述方法包含以下步骤：向宿主动物施用治疗有效量的一或多种抑制fak、src和/或jak2的化合物，以及治疗有效量的至少一种抑制kras g12c的药剂。在一些实施例中，宿主动物为人类患者。在一些实施例中，宿主动物为实验室动物，如啮齿动物。
11.在另一方面中，本发明提供一种治疗宿主动物的癌症的方法，所述方法包含以下步骤：向宿主动物施用治疗有效量的抑制fak、src和jak2的化合物，以及治疗有效量的至少一种抑制kras g12c的药剂。在一些实施例中，宿主动物为人类患者。在一些实施例中，宿主动物为实验室动物，如啮齿动物。
12.在另一方面中，本发明提供一或多种抑制fak、src和/或jak2的化合物或其药学上可接受的盐，用于与治疗有效量的至少一种抑制kras g12c的药剂组合来治疗患者的癌症。
13.在另一方面中，本发明提供抑制fak、src和jak2的化合物或其药学上可接受的盐，用于与治疗有效量的至少一种抑制kras g12c的药剂组合来治疗患者的癌症。
14.在另一方面中，本发明提供一或多种抑制fak、src和/或jak2的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备包含治疗有效量的化合物的药剂，以与治疗有效量的至少一种抑制kras g12c的药剂组合来治疗患者的癌症。
15.在另一方面中，本发明提供抑制fak、src和jak2的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备包含治疗有效量的化合物的药剂，以与治疗有效量的至少一种抑制kras g12c的药剂组合来治疗患者的癌症。
16.在另一方面中，本发明提供一种组合物，其包含治疗有效量的一或多种抑制fak、src和/或jak2的化合物或其药学上可接受的盐，用于与治疗有效量的至少一种抑制kras g12c的药剂组合来治疗患者的癌症。
17.在另一方面中，本发明提供一种组合物，其包含治疗有效量的抑制fak、src和jak2的化合物或其药学上可接受的盐，用于与治疗有效量的至少一种抑制kras g12c的药剂组合来治疗患者的癌症。
18.在另一方面中，本发明提供一种药剂，其包含一或多种抑制fak、src和/或jak2的化合物或其药学上可接受的盐，以固定或自由组合与抑制kras g12c的药剂或其药学上可接受的盐组合。
19.在另一方面中，本发明提供一种药剂，其包含抑制fak、src和jak2的化合物或其药学上可接受的盐，以固定或自由组合与抑制kras g12c的药剂或其药学上可接受的盐组合。
20.在另一方面中，本发明提供一或多种抑制fak、src和/或jak2的化合物和抑制kras g12c的药剂的协同组合物，其中两种组分在基因座处彼此形成接触。
21.在另一方面中，本发明提供抑制fak、src和jak2的化合物和抑制kras g12c的药剂的协同组合物，其中两种组分在基因座处彼此形成接触。
22.在另一方面中，本发明提供一或多种抑制fak、src和/或jak2的化合物和抑制kras g12c的药剂的协同组合物，其中两种组分仅在人体中彼此形成接触。
23.在另一方面中，本发明提供抑制fak、src和jak2的化合物和抑制kras g12c的药剂的协同组合物，其中两种组分仅在人体中彼此形成接触。
24.在一些实施例中，抑制fak、src和jak2的化合物具有式i
[0025][0026]
其中
[0027]
m为cr5或n；
[0028]
x1和x2独立地为-c(r7)(r8)-、-s-、-s(o)-、-s(o)
2-、-o-或-n(r9)-；
[0029]
每个r1独立地为h、氘、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、c
6-c
10
芳基、-c(o)or7或-c(o)nr7r8；其中c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基和c
6-c
10
芳基中的每个氢原子独立地任选地经以下各者取代：氘、卤素、-oh、-cn、-oc
1-c6烷基、-nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、-nhc(o)c
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)c
1-c6烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nhc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)c(o)nhc
1-c6烷基、-nhc(o)n(c
1-c6烷
基)2、-n(c
1-c6烷基)c(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhc(o)oc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)oc
1-c6烷基、-nhs(o)(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2(c
1-c6烷基)、-nhs(o)nh2、nhs(o)2nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh2、-nhs(o)nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhs(o)2n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-co2h、-c(o)oc
1-c6烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c
1-c6烷基)、-c(o)n(c
1-c6烷基)2、-sc
1-c6烷基、-s(o)c
1-c6烷基、-s(o)2c
1-c6烷基、-s(o)nh(c
1-c6烷基)、-s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-s(o)n(c
1-c6烷基)2、-s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-p(c
1-c6烷基)2、-p(o)(c
1-c6烷基)2、c
3-c6环烷基或3至7元杂环烷基；
[0030]
每个r2和r3独立地为h、氘、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、c
6-c
10
芳基、-c(o)or7或-c(o)nr7r8；其中c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基和c
6-c
10
芳基中的每个氢原子独立地任选地经以下各者取代：氘、卤素、-oh、-cn、-oc
1-c6烷基、-nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、nhc(o)c
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)c
1-c6烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nhc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)c(o)nhc
1-c6烷基、-nhc(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)c(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhc(o)oc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)oc
1-c6烷基、-nhs(o)(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2(c
1-c6烷基)、-nhs(o)nh2、nhs(o)2nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh2、-nhs(o)nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhs(o)2n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-co2h、-c(o)oc
1-c6烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c
1-c6烷基)、-c(o)n(c
1-c6烷基)2、-sc
1-c6烷基、-s(o)c
1-c6烷基、-s(o)2c
1-c6烷基、-s(o)nh(c
1-c6烷基)、-s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-s(o)n(c
1-c6烷基)2、-s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-p(c
1-c6烷基)2、-p(o)(c
1-c6烷基)2、c
3-c6环烷基或3至7元杂环烷基；
[0031]
r4和r5各自独立地为h、氟、氯、溴、c
1-c6烷基、-oh、-cn、-oc
1-c6烷基、-nhc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)2或-cf3；
[0032]
r6为h、c
1-c6烷基或3至7元杂环烷基，其中c
1-c6烷基或3至7元杂环烷基中的每个氢原子独立地任选地经以下各者取代：卤素、-oh、-cn、-oc
1-c6烷基、-nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、-co2h、-co2c
1-c6烷基、-conh2、-conh(c
1-c6烷基)、-con(c
1-c6烷基)2、c
3-c6环烷基或3至7元杂环烷基；
[0033]
每个r7和r8独立地为h、氘、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、3至7元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或5至7元杂芳基；其中c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、3至7元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或5至7元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地经以下各者取代：氘、卤素、-oh、-cn、-oc
1-c6烷基、-nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、-nhc(o)c
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)c
1-c6烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nhc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)c(o)nhc
1-c6烷基、-nhc(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)c(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhc(o)oc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)oc
1-c6烷基、-nhs(o)(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2(c
1-c6烷基)、-nhs(o)nh2、nhs(o)2nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh2、-nhs(o)nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhs(o)2n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)
nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-co2h、-c(o)oc
1-c6烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c
1-c6烷基)、-c(o)n(c
1-c6烷基)2、-sc
1-c6烷基、-s(o)c
1-c6烷基、-s(o)2c
1-c6烷基、-s(o)nh(c
1-c6烷基)、-s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-s(o)n(c
1-c6烷基)2、-s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-p(c
1-c6烷基)2、-p(o)(c
1-c6烷基)2、c
3-c6环烷基或3至7元杂环烷基；
[0034]
每个r9独立地为h、氘、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、3至7元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或单环或双环杂芳基；其中c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、3至7元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或5至7元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地经以下各者取代：氘、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤烷基或-or7；
[0035]
每个z1、z2、z3、z4、z5、z6或z7独立地为n、nh或c(r
10
)，其中每个r
10
独立地为h、氘、卤素、c
1-c6烷基、-o-c
1-c6烷基、-oh、-nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-nh(苯基)、-nh(杂芳基)、-cn或-cf3，且
[0036]
其限制条件为z1、z2、z3、z4、z5、z6或z7中的至少一者为n或nh；
[0037]
或其药学上可接受的盐。
[0038]
在以上方面的一些实施例中，抑制fak、src和jak2的化合物具有下式(在本文中称为化合物1)
[0039][0040]
或其药学上可接受的盐。
[0041]
在以上方面的一些实施例中，至少一种抑制kras g12c的药剂为抑制kras g12c的生物剂或抑制kras g12c的小分子。在以上方面的一些实施例中，至少一种抑制kras g12c的药剂为抑制kras g12c的生物剂。在以上方面的一些实施例中，至少一种抑制kras g12c的药剂为抑制kras g12c的生物剂，为抗体、抗体片段、肽、寡核苷酸、核糖核酸或sirna。在以上方面的一些实施例中，至少一种抑制kras g12c的药剂为小分子抑制剂。
[0042]
本发明的其它实施例、特征和优势将由以下具体实施方式和通过实践本发明而显而易见。本发明化合物可作为任何如下所列举条项中的实施例描述。应了解，本文所述的任何实施例可与本文所述的任何其它实施例以所述实施例彼此不相矛盾的程度结合使用。
[0043]
1.一种治疗宿主动物，如需要此类治疗的人类患者的癌症的方法，所述方法包含以下步骤：向宿主动物施用治疗有效量的抑制fak、src和jak2的化合物，以及治疗有效量的至少一种抑制kras g12c的药剂。
[0044]
2.根据条项1的方法，其中抑制fak、src和jak2的化合物具有式i
[0045][0046]
其中
[0047]
m为cr5或n；
[0048]
x1和x2独立地为-c(r7)(r8)-、-s-、-s(o)-、-s(o)
2-、-o-或-n(r9)-；
[0049]
每个r1独立地为h、氘、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、c
6-c
10
芳基、-c(o)or7或-c(o)nr7r8；其中c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基和c
6-c
10
芳基中的每个氢原子独立地任选地经以下各者取代：氘、卤素、-oh、-cn、-oc
1-c6烷基、-nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、-nhc(o)c
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)c
1-c6烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nhc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)c(o)nhc
1-c6烷基、-nhc(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)c(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhc(o)oc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)oc
1-c6烷基、-nhs(o)(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2(c
1-c6烷基)、-nhs(o)nh2、nhs(o)2nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh2、-nhs(o)nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhs(o)2n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-co2h、-c(o)oc
1-c6烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c
1-c6烷基)、-c(o)n(c
1-c6烷基)2、-sc
1-c6烷基、-s(o)c
1-c6烷基、-s(o)2c
1-c6烷基、-s(o)nh(c
1-c6烷基)、-s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-s(o)n(c
1-c6烷基)2、-s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-p(c
1-c6烷基)2、-p(o)(c
1-c6烷基)2、c
3-c6环烷基或3至7元杂环烷基；
[0050]
每个r2和r3独立地为h、氘、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、c
6-c
10
芳基、-c(o)or7或-c(o)nr7r8；其中c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基和c
6-c
10
芳基中的每个氢原子独立地任选地经以下各者取代：氘、卤素、-oh、-cn、-oc
1-c6烷基、-nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、nhc(o)c
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)c
1-c6烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nhc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)c(o)nhc
1-c6烷基、-nhc(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)c(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhc(o)oc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)oc
1-c6烷基、-nhs(o)(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2(c
1-c6烷基)、-nhs(o)nh2、nhs(o)2nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh2、-nhs(o)nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhs(o)2n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-co2h、-c(o)oc
1-c6烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c
1-c6烷基)、-c(o)n(c
1-c6烷基)2、-sc
1-c6烷基、-s(o)c
1-c6烷基、-s(o)2c
1-c6烷基、-s(o)nh(c
1-c6烷基)、-s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-s(o)n(c
1-c6烷基)2、-s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-p(c
1-c6烷基)2、-p(o)(c
1-c6烷基)2、c
3-c6环烷基或3至7元杂环烷基；
[0051]
r4和r5各自独立地为h、氟、氯、溴、c
1-c6烷基、-oh、-cn、-oc
1-c6烷基、-nhc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)2或-cf3；
[0052]
r6为h、c
1-c6烷基或3至7元杂环烷基、其中c
1-c6烷基或3至7元杂环烷基中的每个氢原子独立地任选地经以下各者取代：卤素、-oh、-cn、-oc
1-c6烷基、-nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、-co2h、-co2c
1-c6烷基、-conh2、-conh(c
1-c6烷基)、-con(c
1-c6烷基)2、c
3-c6环烷基或3至7元杂环烷基；
[0053]
每个r7和r8独立地为h、氘、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、3至7元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或5至7元杂芳基；其中c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、3至7元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或5至7元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地经以下各者取代：氘、卤素、-oh、-cn、-oc
1-c6烷基、-nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、-nhc(o)c
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)c
1-c6烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nhc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)c(o)nhc
1-c6烷基、-nhc(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)c(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhc(o)oc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)oc
1-c6烷基、-nhs(o)(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2(c
1-c6烷基)、-nhs(o)nh2、nhs(o)2nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh2、-nhs(o)nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhs(o)2n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-co2h、-c(o)oc
1-c6烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c
1-c6烷基)、-c(o)n(c
1-c6烷基)2、-sc
1-c6烷基、-s(o)c
1-c6烷基、-s(o)2c
1-c6烷基、-s(o)nh(c
1-c6烷基)、-s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-s(o)n(c
1-c6烷基)2、-s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-p(c
1-c6烷基)2、-p(o)(c
1-c6烷基)2、c
3-c6环烷基或3至7元杂环烷基；
[0054]
每个r9独立地为h、氘、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、3至7元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或单环或双环杂芳基；其中c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、3至7元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或5至7元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地经以下各者取代：氘、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤烷基或-or7；
[0055]
每个z1、z2、z3、z4、z5、z6或z7独立地为n、nh或c(r
10
)，其中每个r
10
独立地为h、氘、卤素、c
1-c6烷基、-o-c
1-c6烷基、-oh、-nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-nh(苯基)、-nh(杂芳基)、-cn或-cf3，且
[0056]
其限制条件为z1、z2、z3、z4、z5、z6或z7中的至少一者为n或nh；
[0057]
或其药学上可接受的盐。
[0058]
3.根据条项1或2的方法，其中抑制fak、src和jak2的化合物为下式的化合物
[0059][0060]
或其药学上可接受的盐。
[0061]
4.根据条项1至3的方法，其中癌症选自由以下组成的群组：alcl、非小细胞肺癌、
神经母细胞瘤、发炎性肌成纤维细胞瘤、成人肾细胞癌、小儿肾细胞癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、结肠腺癌、神经胶母细胞瘤、多形性神经胶母细胞瘤、退行性甲状腺癌、胆管癌、卵巢癌、结肠直肠癌、发炎性肌成纤维细胞瘤、血管肉瘤、上皮状血管内皮瘤、肝内胆管癌、甲状腺癌、类施皮茨赘瘤(spitzoid neoplasm)、肉瘤、星形细胞瘤、脑低级神经胶瘤、分泌性乳腺癌、乳腺类似癌、急性骨髓性白血病、先天性中胚层肾瘤、先天性纤维肉瘤、ph样急性淋巴母细胞白血病、甲状腺癌、头颈部鳞状细胞癌、小儿神经胶瘤cml、前列腺癌、肺鳞状癌、卵巢浆液性囊腺癌、皮肤黑素瘤、去势耐药性前列腺癌、霍奇金氏淋巴瘤(hodgkin lymphoma)、浆液性和透明细胞子宫内膜癌、口腔癌、子宫内膜癌、内分泌癌、皮肤癌、胃癌、食道癌、喉癌、胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、骨癌、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、直肠癌、肾癌、肝癌、胃癌和肺癌。
[0062]
5.根据条项1至4中任一项的方法，其中癌症为非小细胞肺癌、转移性非小细胞肺癌、结肠直肠癌、转移性结肠直肠癌、胰腺癌、转移性胰腺癌、子宫癌或转移性子宫癌。
[0063]
6.根据条项1至5中任一项的方法，其中癌症为非小细胞肺癌。
[0064]
7.根据条项1至5中任一项的方法，其中癌症为结肠直肠癌。
[0065]
8.根据条项1至7中任一项的方法，其中抑制fak、src和jak2的化合物与至少一种抑制kras g12c的药剂同时、在其之前或在其之后施用。
[0066]
9.根据条项1至8中任一项的方法，其中从癌症的il-6分泌减少。
[0067]
10.根据条项1至9中任一项的方法，其中至少一种抑制kras g12c的药剂为抑制kras g12c的生物剂或kras g12c的小分子抑制剂。
[0068]
11.根据条项1至10中任一项的方法，其中至少一种抑制kras g12c的药剂为抑制kras g12c的生物剂。
[0069]
12.根据条项11的方法，其中抑制kras g12c的生物剂为抗体、抗体片段、肽、寡核苷酸、核糖核酸或sirna。
[0070]
13.根据条项1至10中任一项的方法，其中至少一种抑制kras g12c的药剂为kras g12c的小分子抑制剂。
[0071]
14.根据条项1至10或13中任一项的方法，其中至少一种抑制kras g12c的药剂为amg-510、mrtx849、jnj-74699157、ars-1620、mrtx1257、rm-007或adt-007。
[0072]
15.根据条项1至10、13或14中任一项的方法，其中至少一种抑制kras g12c的药剂为amg-510，或其药学上可接受的盐。
[0073]
16.根据条项1至10、13或14中任一项的方法，其中至少一种抑制kras g12c的药剂为mrtx849，或其药学上可接受的盐。
[0074]
17.根据前述条项中任一项的方法，其中所述抑制fak、src和jak2的化合物以如下剂量施用：约0.1mg至约3g，或约1mg至约50mg，或约50至约250mg，或约150至约500mg，或约150至约250mg，或约250mg至约1g，或约100mg至约2g，或约500mg至约2g，或约500mg至约1g，或约100mg至约300mg，或约160mg；且所述至少一种抑制kras g12c的药剂以如下剂量施用：约0.1mg至约3g，或约1mg至约50mg，或约50至约250mg，或约150至约500mg，或约150至约250mg，或约250mg至约1g，或约100mg至约2g，或约500mg至约2g，或约500mg至约1g，或约800mg至约1.5g，或至少800mg，或至少600mg，或约960mg，或约600mg。
[0075]
18.根据条项1至16中任一项的方法，其中所述抑制fak、src和jak2的化合物以如下剂量施用：约0.1mg/kg至约1g/kg，或约0.5mg/kg至约50mg/kg，或约0.5mg/kg至约25mg/
kg，或约1.0mg/kg至约10mg/kg，或约1.0mg/kg至约5mg/kg，或约0.1mg/kg至约5mg/kg，或约0.1mg/kg至约1mg/kg，或约0.1mg/kg至约0.6mg/kg，或约1.25mg/kg至约3.75mg/kg，或约1.0mg/kg，约2.0mg/kg，或约3.0mg/kg，或约4.0mg/kg，且所述至少一种抑制kras g12c的药剂以如下剂量施用：约0.1mg/kg至约1g/kg，或约0.5mg/kg至约50mg/kg，或约0.5mg/kg至约25mg/kg，或约1.0mg/kg至约10mg/kg，或约1.0mg/kg至约5mg/kg，或约0.1mg/kg至约5mg/kg，或约0.1mg/kg至约1mg/kg，或约0.1mg/kg至约0.6mg/kg，或约1.25mg/kg至约3.75mg/kg，或约1.0mg/kg，约2.0mg/kg，或约3.0mg/kg，或约4.0mg/kg。
[0076]
19.根据前述条项中任一项的方法，其中宿主动物为尚未接受先前治疗的需要此类治疗的人类患者。
[0077]
20.根据条项1至18中任一项的方法，其中宿主动物为已接受一或多种化学治疗剂或免疫疗法的至少一种先前治疗的需要此类治疗的人类患者。
[0078]
21.根据条项1至18或20中任一项的方法，其中宿主动物为已接受一或多种化学治疗剂或免疫疗法的至少一种先前治疗，且对治疗产生后天抗性，和/或对治疗产生旁路抗性，和/或对通过fak、src或jak2调节的治疗产生旁路抗性的需要此类治疗的人类患者。
[0079]
22.一种抑制fak、src和jak2的化合物或其药学上可接受的盐，用于与治疗有效量的至少一种抑制kras g12c的药剂组合来治疗患者的癌症。
[0080]
23.根据条项22的化合物，其中抑制fak、src和jak2的化合物具有式i
[0081][0082]
其中
[0083]
m为cr5或n；
[0084]
x1和x2独立地为-c(r7)(r8)-、-s-、-s(o)-、-s(o)
2-、-o-或-n(r9)-；
[0085]
每个r1独立地为h、氘、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、c
6-c
10
芳基、-c(o)or7或-c(o)nr7r8；其中c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基和c
6-c
10
芳基中的每个氢原子独立地任选地经以下各者取代：氘、卤素、-oh、-cn、-oc
1-c6烷基、-nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、-nhc(o)c
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)c
1-c6烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nhc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)c(o)nhc
1-c6烷基、-nhc(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)c(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhc(o)oc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)oc
1-c6烷基、-nhs(o)(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2(c
1-c6烷基)、-nhs(o)nh2、nhs(o)2nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh2、-nhs(o)nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhs(o)2n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-co2h、-c(o)oc
1-c6烷
基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c
1-c6烷基)、-c(o)n(c
1-c6烷基)2、-sc
1-c6烷基、-s(o)c
1-c6烷基、-s(o)2c
1-c6烷基、-s(o)nh(c
1-c6烷基)、-s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-s(o)n(c
1-c6烷基)2、-s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-p(c
1-c6烷基)2、-p(o)(c
1-c6烷基)2、c
3-c6环烷基或3至7元杂环烷基；
[0086]
每个r2和r3独立地为h、氘、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、c
6-c
10
芳基、-c(o)or7或-c(o)nr7r8；其中c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基和c
6-c
10
芳基中的每个氢原子独立地任选地经以下各者取代：氘、卤素、-oh、-cn、-oc
1-c6烷基、-nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、nhc(o)c
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)c
1-c6烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nhc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)c(o)nhc
1-c6烷基、-nhc(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)c(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhc(o)oc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)oc
1-c6烷基、-nhs(o)(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2(c
1-c6烷基)、-nhs(o)nh2、nhs(o)2nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh2、-nhs(o)nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhs(o)2n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-co2h、-c(o)oc
1-c6烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c
1-c6烷基)、-c(o)n(c
1-c6烷基)2、-sc
1-c6烷基、-s(o)c
1-c6烷基、-s(o)2c
1-c6烷基、-s(o)nh(c
1-c6烷基)、-s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-s(o)n(c
1-c6烷基)2、-s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-p(c
1-c6烷基)2、-p(o)(c
1-c6烷基)2、c
3-c6环烷基或3至7元杂环烷基；
[0087]
r4和r5各自独立地为h、氟、氯、溴、c
1-c6烷基、-oh、-cn、-oc
1-c6烷基、-nhc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)2或-cf3；
[0088]
r6为h、c
1-c6烷基或3至7元杂环烷基、其中c
1-c6烷基或3至7元杂环烷基中的每个氢原子独立地任选地经以下各者取代：卤素、-oh、-cn、-oc
1-c6烷基、-nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、-co2h、-co2c
1-c6烷基、-conh2、-conh(c
1-c6烷基)、-con(c
1-c6烷基)2、c
3-c6环烷基或3至7元杂环烷基；
[0089]
每个r7和r8独立地为h、氘、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、3至7元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或5至7元杂芳基；其中c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、3至7元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或5至7元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地经以下各者取代：氘、卤素、-oh、-cn、-oc
1-c6烷基、-nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、-nhc(o)c
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)c
1-c6烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nhc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)c(o)nhc
1-c6烷基、-nhc(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)c(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhc(o)oc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)oc
1-c6烷基、-nhs(o)(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2(c
1-c6烷基)、-nhs(o)nh2、nhs(o)2nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh2、-nhs(o)nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhs(o)2n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-co2h、-c(o)oc
1-c6烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c
1-c6烷基)、-c(o)n(c
1-c6烷基)2、-sc
1-c6烷基、-s(o)c
1-c6烷基、-s(o)2c
1-c6烷基、-s(o)nh(c
1-c6烷基)、-s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-s(o)n(c
1-c6烷基)2、-s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-p(c
1-c6烷基)2、-p(o)(c
1-c6烷基)2、c
3-c6环烷基或3至7元杂环烷基；
[0090]
每个r9独立地为h、氘、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、3至7元杂环
烷基、c
6-c
10
芳基或单环或双环杂芳基；其中c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、3至7元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或5至7元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地经以下各者取代：氘、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤烷基或-or7；
[0091]
每个z1、z2、z3、z4、z5、z6或z7独立地为n、nh或c(r
10
)，其中每个r
10
独立地为h、氘、卤素、c
1-c6烷基、-o-c
1-c6烷基、-oh、-nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-nh(苯基)、-nh(杂芳基)、-cn或-cf3，且
[0092]
其限制条件为z1、z2、z3、z4、z5、z6或z7中的至少一者为n或nh；
[0093]
或其药学上可接受的盐。
[0094]
24.根据条项22或23的化合物，其中抑制fak、src和jak2的化合物为下式的化合物：
[0095][0096]
或其药学上可接受的盐。
[0097]
25.根据条项22至24中任一项的化合物，其中癌症选自由以下组成的群组：alcl、非小细胞肺癌、神经母细胞瘤、发炎性肌成纤维细胞瘤、成人肾细胞癌、小儿肾细胞癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、结肠腺癌、神经胶母细胞瘤、多形性神经胶母细胞瘤、退行性甲状腺癌、胆管癌、卵巢癌、结肠直肠癌、发炎性肌成纤维细胞瘤、血管肉瘤、上皮状血管内皮瘤、肝内胆管癌、甲状腺癌、类施皮茨赘瘤、肉瘤、星形细胞瘤、脑低级神经胶瘤、分泌性乳腺癌、乳腺类似癌、急性骨髓性白血病、先天性中胚层肾瘤、先天性纤维肉瘤、ph样急性淋巴母细胞白血病、甲状腺癌、头颈部鳞状细胞癌、小儿神经胶瘤cml、前列腺癌、肺鳞状癌、卵巢浆液性囊腺癌、皮肤黑素瘤、去势耐药性前列腺癌、霍奇金氏淋巴瘤、浆液性和透明细胞子宫内膜癌、口腔癌、子宫内膜癌、内分泌癌、皮肤癌、胃癌、食道癌、喉癌、胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、骨癌、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、直肠癌、肾癌、肝癌、胃癌和肺癌。
[0098]
26.根据条项22至25中任一项的化合物，其中癌症为非小细胞肺癌、转移性非小细胞肺癌、结肠直肠癌、转移性结肠直肠癌、胰腺癌、转移性胰腺癌、子宫癌或转移性子宫癌。
[0099]
27.根据条项22至26中任一项的化合物，其中所述癌症为非小细胞肺癌。
[0100]
28.根据条项22至26中任一项的化合物，其中所述癌症为结肠直肠癌。
[0101]
29.根据条项22至28中任一项的化合物，其中所述方法包含施用抑制fak、src和jak2的化合物，与至少一种抑制kras g12c的药剂同时、在其之前或在其之后施用。
[0102]
30.根据条项22至29中任一项的化合物，其中从癌症的il-6分泌减少。
[0103]
31.根据条项22至30中任一项的化合物，其中至少一种抑制kras g12c的药剂为抑制kras g12c的生物剂或kras g12c的小分子抑制剂。
[0104]
32.根据条项22至31中任一项的化合物，其中至少一种抑制kras g12c的药剂为抑制kras g12c的生物剂。
[0105]
33.根据条项32的化合物，其中抑制kras g12c的生物剂为抗体、抗体片段、肽、寡
核苷酸、核糖核酸或sirna。
[0106]
34.根据条项22至31中任一项的化合物，其中至少一种抑制kras g12c的药剂为kras g12c的小分子抑制剂。
[0107]
35.根据条项22至31或34中任一项的化合物，其中至少一种抑制kras g12c的药剂为amg-510、mrtx849、jnj-74699157、ars-1620、mrtx1257、rm-007或adt-007。
[0108]
36.根据条项22至31、34或35中任一项的化合物，其中至少一种抑制kras g12c的药剂为amg-510，或其药学上可接受的盐。
[0109]
37.根据条项22至31、34或35中任一项的化合物，其中至少一种抑制kras g12c的药剂为mrtx849，或其药学上可接受的盐。
[0110]
38.根据条项22至37中任一项的化合物，其中所述抑制fak、src和jak2的化合物以如下剂量施用：约0.1mg至约3g，或约1mg至约50mg，或约50至约250mg，或约150至约500mg，或约150至约250mg，或约250mg至约1g，或约100mg至约2g，或约500mg至约2g，或约500mg至约1g，或约100mg至约300mg，或约160mg；且所述至少一种抑制kras g12c的药剂以如下剂量施用：约0.1mg至约3g，或约1mg至约50mg，或约50至约250mg，或约150至约500mg，或约150至约250mg，或约250mg至约1g，或约100mg至约2g，或约500mg至约2g，或约500mg至约1g，或约800mg至约1.5g，或至少800mg，或至少600mg，或约960mg，或约600mg。
[0111]
39.根据条项22至37中任一项的化合物，其中所述抑制fak、src和jak2的化合物以如下剂量施用：约0.1mg/kg至约1g/kg，或约0.5mg/kg至约50mg/kg，或约0.5mg/kg至约25mg/kg，或约1.0mg/kg至约10mg/kg，或约1.0mg/kg至约5mg/kg，或约0.1mg/kg至约5mg/kg，或约0.1mg/kg至约1mg/kg，或约0.1mg/kg至约0.6mg/kg，或约1.25mg/kg至约3.75mg/kg，或约1.0mg/kg，约2.0mg/kg，或约3.0mg/kg，或约4.0mg/kg，且所述至少一种抑制kras g12c的药剂以如下剂量施用：0.1mg/kg至约1g/kg，或约0.5mg/kg至约50mg/kg，或约0.5mg/kg至约25mg/kg，或约1.0mg/kg至约10mg/kg，或约1.0mg/kg至约5mg/kg，或约0.1mg/kg至约5mg/kg，或约0.1mg/kg至约1mg/kg，或约0.1mg/kg至约0.6mg/kg，或约1.25mg/kg至约3.75mg/kg，或约1.0mg/kg，约2.0mg/kg，或约3.0mg/kg，或约4.0mg/kg。
[0112]
40.根据条项22至39中任一项的化合物，其中患者尚未接受先前治疗。
[0113]
41.根据条项22至39中任一项的化合物，其中患者已接受一或多种化学治疗剂或免疫疗法的至少一种先前治疗。
[0114]
42.根据条项22至39中任一项的化合物，其中患者已接受一或多种化学治疗剂或免疫疗法的至少一种先前治疗，且对治疗产生后天抗性，和/或对治疗产生旁路抗性，和/或对通过fak、src或jak2调节的治疗产生旁路抗性。
[0115]
43.一种抑制fak、src和jak2的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备包含治疗有效量的化合物的药剂，以与治疗有效量的至少一种抑制kras g12c的药剂组合来治疗患者的癌症。
[0116]
44.根据条项43的用途，其中抑制fak、src和jak2的化合物具有式i
[0117][0118]
其中
[0119]
m为cr5或n；
[0120]
x1和x2独立地为-c(r7)(r8)-、-s-、-s(o)-、-s(o)
2-、-o-或-n(r9)-；
[0121]
每个r1独立地为h、氘、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、c
6-c
10
芳基、-c(o)or7或-c(o)nr7r8；其中c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基和c
6-c
10
芳基中的每个氢原子独立地任选地经以下各者取代：氘、卤素、-oh、-cn、-oc
1-c6烷基、-nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、-nhc(o)c
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)c
1-c6烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nhc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)c(o)nhc
1-c6烷基、-nhc(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)c(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhc(o)oc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)oc
1-c6烷基、-nhs(o)(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2(c
1-c6烷基)、-nhs(o)nh2、nhs(o)2nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh2、-nhs(o)nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhs(o)2n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-co2h、-c(o)oc
1-c6烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c
1-c6烷基)、-c(o)n(c
1-c6烷基)2、-sc
1-c6烷基、-s(o)c
1-c6烷基、-s(o)2c
1-c6烷基、-s(o)nh(c
1-c6烷基)、-s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-s(o)n(c
1-c6烷基)2、-s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-p(c
1-c6烷基)2、-p(o)(c
1-c6烷基)2、c
3-c6环烷基或3至7元杂环烷基；
[0122]
每个r2和r3独立地为h、氘、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、c
6-c
10
芳基、-c(o)or7或-c(o)nr7r8；其中c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基和c
6-c
10
芳基中的每个氢原子独立地任选地经以下各者取代：氘、卤素、-oh、-cn、-oc
1-c6烷基、-nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、nhc(o)c
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)c
1-c6烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nhc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)c(o)nhc
1-c6烷基、-nhc(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)c(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhc(o)oc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)oc
1-c6烷基、-nhs(o)(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2(c
1-c6烷基)、-nhs(o)nh2、nhs(o)2nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh2、-nhs(o)nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhs(o)2n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-co2h、-c(o)oc
1-c6烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c
1-c6烷基)、-c(o)n(c
1-c6烷基)2、-sc
1-c6烷基、-s(o)c
1-c6烷基、-s(o)2c
1-c6烷基、-s(o)nh(c
1-c6烷基)、-s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-s(o)n(c
1-c6烷基)2、-s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-p(c
1-c6烷基)2、-p(o)(c
1-c6烷基)2、c
3-c6环烷基或3至7元杂环烷基；
[0123]
r4和r5各自独立地为h、氟、氯、溴、c
1-c6烷基、-oh、-cn、-oc
1-c6烷基、-nhc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)2或-cf3；
[0124]
r6为h、c
1-c6烷基或3至7元杂环烷基、其中c
1-c6烷基或3至7元杂环烷基中的每个氢原子独立地任选地经以下各者取代：卤素、-oh、-cn、-oc
1-c6烷基、-nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、-co2h、-co2c
1-c6烷基、-conh2、-conh(c
1-c6烷基)、-con(c
1-c6烷基)2、c
3-c6环烷基或3至7元杂环烷基；
[0125]
每个r7和r8独立地为h、氘、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、3至7元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或5至7元杂芳基；其中c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、3至7元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或5至7元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地经以下各者取代：氘、卤素、-oh、-cn、-oc
1-c6烷基、-nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、-nhc(o)c
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)c
1-c6烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nhc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)c(o)nhc
1-c6烷基、-nhc(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)c(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhc(o)oc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)oc
1-c6烷基、-nhs(o)(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2(c
1-c6烷基)、-nhs(o)nh2、nhs(o)2nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh2、-nhs(o)nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhs(o)2n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-co2h、-c(o)oc
1-c6烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c
1-c6烷基)、-c(o)n(c
1-c6烷基)2、-sc
1-c6烷基、-s(o)c
1-c6烷基、-s(o)2c
1-c6烷基、-s(o)nh(c
1-c6烷基)、-s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-s(o)n(c
1-c6烷基)2、-s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-p(c
1-c6烷基)2、-p(o)(c
1-c6烷基)2、c
3-c6环烷基或3至7元杂环烷基；
[0126]
每个r9独立地为h、氘、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、3至7元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或单环或双环杂芳基；其中c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、3至7元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或5至7元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地经以下各者取代：氘、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤烷基或-or7；
[0127]
每个z1、z2、z3、z4、z5、z6或z7独立地为n、nh或c(r
10
)，其中每个r
10
独立地为h、氘、卤素、c
1-c6烷基、-o-c
1-c6烷基、-oh、-nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-nh(苯基)、-nh(杂芳基)、-cn或-cf3，且
[0128]
其限制条件为z1、z2、z3、z4、z5、z6或z7中的至少一者为n或nh；
[0129]
或其药学上可接受的盐。
[0130]
45.根据条项43或44的用途，其中抑制fak、src和jak2的化合物为下式的化合物：
[0131][0132]
或其药学上可接受的盐。
[0133]
46.根据条项43至45中任一项的用途，其中癌症选自由以下组成的群组：alcl、非
小细胞肺癌、神经母细胞瘤、发炎性肌成纤维细胞瘤、成人肾细胞癌、小儿肾细胞癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、结肠腺癌、神经胶母细胞瘤、多形性神经胶母细胞瘤、退行性甲状腺癌、胆管癌、卵巢癌、结肠直肠癌、发炎性肌成纤维细胞瘤、血管肉瘤、上皮状血管内皮瘤、肝内胆管癌、甲状腺癌、类施皮茨赘瘤、肉瘤、星形细胞瘤、脑低级神经胶瘤、分泌性乳腺癌、乳腺类似癌、急性骨髓性白血病、先天性中胚层肾瘤、先天性纤维肉瘤、ph样急性淋巴母细胞白血病、甲状腺癌、头颈部鳞状细胞癌、小儿神经胶瘤cml、前列腺癌、肺鳞状癌、卵巢浆液性囊腺癌、皮肤黑素瘤、去势耐药性前列腺癌、霍奇金氏淋巴瘤、浆液性和透明细胞子宫内膜癌、口腔癌、子宫内膜癌、内分泌癌、皮肤癌、胃癌、食道癌、喉癌、胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、骨癌、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、直肠癌、肾癌、肝癌、胃癌和肺癌。
[0134]
47.根据条项43至46中任一项的用途，其中癌症为非小细胞肺癌、转移性非小细胞肺癌、结肠直肠癌、转移性结肠直肠癌、胰腺癌、转移性胰腺癌、子宫癌或转移性子宫癌。
[0135]
48.根据条项43至46中任一项的用途，其中所述癌症为非小细胞肺癌。
[0136]
49.根据条项43至46中任一项的用途，其中所述癌症为结肠直肠癌。
[0137]
50.根据条项43至49中任一项的用途，其中包含抑制fak、src和jak2的化合物的药剂与至少一种抑制kras g12c的药剂同时、在其之前或在其之后向患者施用。
[0138]
51.根据条项43至50中任一项的用途，其中从癌症的il-6分泌减少。
[0139]
52.根据条项43至51中任一项的用途，其中至少一种抑制kras g12c的药剂为抑制kras g12c的生物剂或kras g12c的小分子抑制剂。
[0140]
53.根据条项43至52中任一项的用途，其中至少一种抑制kras g12c的药剂为抑制kras g12c的生物剂。
[0141]
54.根据条项43至53中任一项的用途，其中抑制kras g12c的生物剂为抗体、抗体片段、肽、寡核苷酸、核糖核酸或sirna。
[0142]
55.根据条项43至52中任一项的用途，其中至少一种抑制kras g12c的药剂为kras g12c的小分子抑制剂。
[0143]
56.根据条项43至52或55中任一项的用途，其中至少一种抑制kras g12c的药剂为amg-510、mrtx849、jnj-74699157、ars-1620、mrtx1257、rm-007或adt-007。
[0144]
57.根据条项43至52、55或56中任一项的用途，其中至少一种抑制kras g12c的药剂为amg-510，或其药学上可接受的盐。
[0145]
58.根据条项43至52、55或56中任一项的用途，其中至少一种抑制kras g12c的药剂为mrtx849，或其药学上可接受的盐。
[0146]
59.根据条项43至58中任一项的用途，其中所述抑制fak、src和jak2的化合物以如下量提供于所述药剂中：约0.1mg至约3g，或约1mg至约50mg，或约50至约250mg，或约150至约500mg，或约150至约250mg，或约250mg至约1g，或约100mg至约2g，或约500mg至约2g，或约500mg至约1g，或约100mg至约300mg，或约160mg；且所述至少一种抑制kras g12c的药剂以如下量提供：约0.1mg至约3g，或约1mg至约50mg，或约50至约250mg，或约150至约500mg，或约150至约250mg，或约250mg至约1g，或约100mg至约2g，或约500mg至约2g，或约500mg至约1g，或约800mg至约1.5g，或至少800mg，或至少600mg，或约960mg，或约600mg。
[0147]
60.根据条项43至58中任一项的用途，其中所述抑制fak、src和jak2的化合物以如下量提供于所述药剂中：约0.1mg/kg至约1g/kg，或约0.5mg/kg至约50mg/kg，或约0.5mg/kg
至约25mg/kg，或约1.0mg/kg至约10mg/kg，或约1.0mg/kg至约5mg/kg，或约0.1mg/kg至约5mg/kg，或约0.1mg/kg至约1mg/kg，或约0.1mg/kg至约0.6mg/kg，或约1.25mg/kg至约3.75mg/kg，或约1.0mg/kg，约2.0mg/kg，或约3.0mg/kg，或约4.0mg/kg，且所述至少一种抑制kras g12c的药剂以如下量提供：约0.1mg/kg至约1g/kg，或约0.5mg/kg至约50mg/kg，或约0.5mg/kg至约25mg/kg，或约1.0mg/kg至约10mg/kg，或约1.0mg/kg至约5mg/kg，或约0.1mg/kg至约5mg/kg，或约0.1mg/kg至约1mg/kg，或约0.1mg/kg至约0.6mg/kg，或约1.25mg/kg至约3.75mg/kg，或约1.0mg/kg，约2.0mg/kg，或约3.0mg/kg，或约4.0mg/kg。
[0148]
61.根据条项43至60中任一项的用途，其中患者尚未接受先前治疗。
[0149]
62.根据条项43至60中任一项的用途，其中患者已接受一或多种化学治疗剂或免疫疗法的至少一种先前治疗。
[0150]
63.根据条项43至60或62中任一项的用途，其中患者已接受一或多种化学治疗剂或免疫疗法的至少一种先前治疗，且对治疗产生后天抗性，和/或对治疗产生旁路抗性，和/或对通过fak、src或jak2调节的治疗产生旁路抗性。
[0151]
64.一种组合物，其包含治疗有效量的抑制fak、src和jak2的化合物或其药学上可接受的盐，用于与治疗有效量的至少一种抑制kras g12c的药剂组合来治疗患者的癌症。
[0152]
65.根据条项64的组合物，其中抑制fak、src和jak2的化合物具有式i
[0153][0154]
其中
[0155]
m为cr5或n；
[0156]
x1和x2独立地为-c(r7)(r8)-、-s-、-s(o)-、-s(o)
2-、-o-或-n(r9)-；
[0157]
每个r1独立地为h、氘、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、c
6-c
10
芳基、-c(o)or7或-c(o)nr7r8；其中c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基和c
6-c
10
芳基中的每个氢原子独立地任选地经以下各者取代：氘、卤素、-oh、-cn、-oc
1-c6烷基、-nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、-nhc(o)c
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)c
1-c6烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nhc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)c(o)nhc
1-c6烷基、-nhc(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)c(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhc(o)oc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)oc
1-c6烷基、-nhs(o)(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2(c
1-c6烷基)、-nhs(o)nh2、nhs(o)2nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh2、-nhs(o)nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhs(o)2n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-co2h、-c(o)oc
1-c6烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c
1-c6烷基)、-c(o)n(c
1-c6烷基)2、-sc
1-c6烷基、-s(o)c
1-c6烷基、-s
(o)2c
1-c6烷基、-s(o)nh(c
1-c6烷基)、-s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-s(o)n(c
1-c6烷基)2、-s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-p(c
1-c6烷基)2、-p(o)(c
1-c6烷基)2、c
3-c6环烷基或3至7元杂环烷基；
[0158]
每个r2和r3独立地为h、氘、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、c
6-c
10
芳基、-c(o)or7或-c(o)nr7r8；其中c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基和c
6-c
10
芳基中的每个氢原子独立地任选地经以下各者取代：氘、卤素、-oh、-cn、-oc
1-c6烷基、-nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、nhc(o)c
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)c
1-c6烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nhc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)c(o)nhc
1-c6烷基、-nhc(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)c(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhc(o)oc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)oc
1-c6烷基、-nhs(o)(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2(c
1-c6烷基)、-nhs(o)nh2、nhs(o)2nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh2、-nhs(o)nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhs(o)2n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-co2h、-c(o)oc
1-c6烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c
1-c6烷基)、-c(o)n(c
1-c6烷基)2、-sc
1-c6烷基、-s(o)c
1-c6烷基、-s(o)2c
1-c6烷基、-s(o)nh(c
1-c6烷基)、-s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-s(o)n(c
1-c6烷基)2、-s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-p(c
1-c6烷基)2、-p(o)(c
1-c6烷基)2、c
3-c6环烷基或3至7元杂环烷基；
[0159]
r4和r5各自独立地为h、氟、氯、溴、c
1-c6烷基、-oh、-cn、-oc
1-c6烷基、-nhc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)2或-cf3；
[0160]
r6为h、c
1-c6烷基或3至7元杂环烷基、其中c
1-c6烷基或3至7元杂环烷基中的每个氢原子独立地任选地经以下各者取代：卤素、-oh、-cn、-oc
1-c6烷基、-nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、-co2h、-co2c
1-c6烷基、-conh2、-conh(c
1-c6烷基)、-con(c
1-c6烷基)2、c
3-c6环烷基或3至7元杂环烷基；
[0161]
每个r7和r8独立地为h、氘、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、3至7元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或5至7元杂芳基；其中c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、3至7元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或5至7元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地经以下各者取代：氘、卤素、-oh、-cn、-oc
1-c6烷基、-nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、-nhc(o)c
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)c
1-c6烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nhc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)c(o)nhc
1-c6烷基、-nhc(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)c(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhc(o)oc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)oc
1-c6烷基、-nhs(o)(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2(c
1-c6烷基)、-nhs(o)nh2、nhs(o)2nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh2、-nhs(o)nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhs(o)2n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-co2h、-c(o)oc
1-c6烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c
1-c6烷基)、-c(o)n(c
1-c6烷基)2、-sc
1-c6烷基、-s(o)c
1-c6烷基、-s(o)2c
1-c6烷基、-s(o)nh(c
1-c6烷基)、-s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-s(o)n(c
1-c6烷基)2、-s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-p(c
1-c6烷基)2、-p(o)(c
1-c6烷基)2、c
3-c6环烷基或3至7元杂环烷基；
[0162]
每个r9独立地为h、氘、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、3至7元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或单环或双环杂芳基；其中c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、3
至7元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或5至7元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地经以下各者取代：氘、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤烷基或-or7；
[0163]
每个z1、z2、z3、z4、z5、z6或z7独立地为n、nh或c(r
10
)，其中每个r
10
独立地为h、氘、卤素、c
1-c6烷基、-o-c
1-c6烷基、-oh、-nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-nh(苯基)、-nh(杂芳基)、-cn或-cf3，且
[0164]
其限制条件为z1、z2、z3、z4、z5、z6或z7中的至少一者为n或nh；
[0165]
或其药学上可接受的盐。
[0166]
66.根据条项64或65的组合物，其中抑制fak、src和jak2的化合物为下式的化合物：
[0167][0168]
或其药学上可接受的盐。
[0169]
67.根据条项64至66中任一项的组合物，其中癌症选自由以下组成的群组：alcl、非小细胞肺癌、神经母细胞瘤、发炎性肌成纤维细胞瘤、成人肾细胞癌、小儿肾细胞癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、结肠腺癌、神经胶母细胞瘤、多形性神经胶母细胞瘤、退行性甲状腺癌、胆管癌、卵巢癌、结肠直肠癌、发炎性肌成纤维细胞瘤、血管肉瘤、上皮状血管内皮瘤、肝内胆管癌、甲状腺癌、类施皮茨赘瘤、肉瘤、星形细胞瘤、脑低级神经胶瘤、分泌性乳腺癌、乳腺类似癌、急性骨髓性白血病、先天性中胚层肾瘤、先天性纤维肉瘤、ph样急性淋巴母细胞白血病、甲状腺癌、头颈部鳞状细胞癌、小儿神经胶瘤cml、前列腺癌、肺鳞状癌、卵巢浆液性囊腺癌、皮肤黑素瘤、去势耐药性前列腺癌、霍奇金氏淋巴瘤、浆液性和透明细胞子宫内膜癌、口腔癌、子宫内膜癌、内分泌癌、皮肤癌、胃癌、食道癌、喉癌、胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、骨癌、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、直肠癌、肾癌、肝癌、胃癌和肺癌。
[0170]
68.根据条项64至67中任一项的组合物，其中癌症为非小细胞肺癌、转移性非小细胞肺癌、结肠直肠癌、转移性结肠直肠癌、胰腺癌、转移性胰腺癌、子宫癌或转移性子宫癌。
[0171]
69.根据条项64至68中任一项的组合物，其中所述癌症为非小细胞肺癌。
[0172]
70.根据条项64至68中任一项的组合物，其中所述癌症为结肠直肠癌。
[0173]
71.根据条项64至70中任一项的组合物，其中包含抑制fak、src和jak2的化合物的组合物与至少一种抑制kras g12c的药剂同时、在其之前或在其之后向患者施用。
[0174]
72.根据条项64至71中任一项的组合物，其中从癌症的il-6分泌减少。
[0175]
73.根据条项64至72中任一项的组合物，其中至少一种抑制kras g12c的药剂为抑制kras g12c的生物剂或kras g12c的小分子抑制剂。
[0176]
74.根据条项64至73中任一项的组合物，其中至少一种抑制kras g12c的药剂为抑制kras g12c的生物剂。
[0177]
75.根据条项74的组合物，其中所述抑制kras g12c的生物剂为抗体、抗体片段、肽、寡核苷酸、核糖核酸或sirna。
[0178]
76.根据条项64至73中任一项的组合物，其中至少一种抑制kras g12c的药剂为kras g12c的小分子抑制剂。
[0179]
77.根据条项64至73或76中任一项的组合物，其中至少一种抑制kras g12c的药剂为amg-510、mrtx849、jnj-74699157、ars-1620、mrtx1257、rm-007或adt-007。
[0180]
78.根据条项64至73、76或77中任一项的组合物，其中至少一种抑制kras g12c的药剂为amg-510，或其药学上可接受的盐。
[0181]
79.根据条项64至73、76或77中任一项的组合物，其中至少一种抑制kras g12c的药剂为mrtx849，或其药学上可接受的盐。
[0182]
80.根据条项64至79中任一项的组合物，其中所述抑制fak、src和jak2的化合物以如下剂量施用：约0.1mg至约3g，或约1mg至约50mg，或约50至约250mg，或约150至约500mg，或约150至约250mg，或约250mg至约1g，或约100mg至约2g，或约500mg至约2g，或约500mg至约1g，或约100mg至约300mg，或约160mg；且所述至少一种抑制kras g12c的药剂以如下剂量施用：约0.1mg至约3g，或约1mg至约50mg，或约50至约250mg，或约150至约500mg，或约150至约250mg，或约250mg至约1g，或约100mg至约2g，或约500mg至约2g，或约500mg至约1g，或约800mg至约1.5g，或至少800mg，或至少600mg，或约960mg，或约600mg。
[0183]
81.根据条项64至79中任一项的组合物，其中所述抑制fak、src和jak2的化合物以如下剂量施用：约0.1mg/kg至约1g/kg，或约0.5mg/kg至约50mg/kg，或约0.5mg/kg至约25mg/kg，或约1.0mg/kg至约10mg/kg，或约1.0mg/kg至约5mg/kg，或约0.1mg/kg至约5mg/kg，或约0.1mg/kg至约1mg/kg，或约0.1mg/kg至约0.6mg/kg，或约1.25mg/kg至约3.75mg/kg，或约1.0mg/kg，约2.0mg/kg，或约3.0mg/kg，或约4.0mg/kg，且所述至少一种抑制kras g12c的药剂以如下剂量施用：0.1mg/kg至约1g/kg，或约0.5mg/kg至约50mg/kg，或约0.5mg/kg至约25mg/kg，或约1.0mg/kg至约10mg/kg，或约1.0mg/kg至约5mg/kg，或约0.1mg/kg至约5mg/kg，或约0.1mg/kg至约1mg/kg，或约0.1mg/kg至约0.6mg/kg，或约1.25mg/kg至约3.75mg/kg，或约1.0mg/kg，约2.0mg/kg，或约3.0mg/kg，或约4.0mg/kg。
[0184]
82.根据条项64至81中任一项的组合物，其中宿主动物为尚未接受先前治疗的需要此类治疗的人类患者。
[0185]
83.根据条项64至81中任一项的组合物，其中宿主动物为已接受一或多种化学治疗剂或免疫疗法的至少一种先前治疗的需要此类治疗的人类患者。
[0186]
84.根据条项64至81或83中任一项的组合物，其中宿主动物为已接受一或多种化学治疗剂或免疫疗法的至少一种先前治疗，和/或对治疗产生后天抗性，或对治疗产生旁路抗性，和/或对通过fak、src或jak2调节的治疗产生旁路抗性的需要此类治疗的人类患者。
[0187]
85.一种药剂，其包含抑制fak、src和jak2的化合物或其药学上可接受的盐，以固定或自由组合与至少一种抑制kras g12c的药剂组合。
[0188]
86.根据条项85的药剂，其中抑制fak、src和jak2的化合物具有式i
[0189][0190]
其中
[0191]
m为cr5或n；
[0192]
x1和x2独立地为-c(r7)(r8)-、-s-、-s(o)-、-s(o)
2-、-o-或-n(r9)-；
[0193]
每个r1独立地为h、氘、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、c
6-c
10
芳基、-c(o)or7或-c(o)nr7r8；其中c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基和c
6-c
10
芳基中的每个氢原子独立地任选地经以下各者取代：氘、卤素、-oh、-cn、-oc
1-c6烷基、-nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、-nhc(o)c
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)c
1-c6烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nhc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)c(o)nhc
1-c6烷基、-nhc(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)c(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhc(o)oc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)oc
1-c6烷基、-nhs(o)(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2(c
1-c6烷基)、-nhs(o)nh2、nhs(o)2nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh2、-nhs(o)nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhs(o)2n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-co2h、-c(o)oc
1-c6烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c
1-c6烷基)、-c(o)n(c
1-c6烷基)2、-sc
1-c6烷基、-s(o)c
1-c6烷基、-s(o)2c
1-c6烷基、-s(o)nh(c
1-c6烷基)、-s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-s(o)n(c
1-c6烷基)2、-s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-p(c
1-c6烷基)2、-p(o)(c
1-c6烷基)2、c
3-c6环烷基或3至7元杂环烷基；
[0194]
每个r2和r3独立地为h、氘、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、c
6-c
10
芳基、-c(o)or7或-c(o)nr7r8；其中c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基和c
6-c
10
芳基中的每个氢原子独立地任选地经以下各者取代：氘、卤素、-oh、-cn、-oc
1-c6烷基、-nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、nhc(o)c
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)c
1-c6烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nhc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)c(o)nhc
1-c6烷基、-nhc(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)c(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhc(o)oc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)oc
1-c6烷基、-nhs(o)(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2(c
1-c6烷基)、-nhs(o)nh2、nhs(o)2nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh2、-nhs(o)nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhs(o)2n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-co2h、-c(o)oc
1-c6烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c
1-c6烷基)、-c(o)n(c
1-c6烷基)2、-sc
1-c6烷基、-s(o)c
1-c6烷基、-s(o)2c
1-c6烷基、-s(o)nh(c
1-c6烷基)、-s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-s(o)n(c
1-c6烷基)2、-s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-p(c
1-c6烷基)2、-p(o)(c
1-c6烷基)2、c
3-c6环烷基或3至7元杂环烷基；
[0195]
r4和r5各自独立地为h、氟、氯、溴、c
1-c6烷基、-oh、-cn、-oc
1-c6烷基、-nhc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)2或-cf3；
[0196]
r6为h、c
1-c6烷基或3至7元杂环烷基、其中c
1-c6烷基或3至7元杂环烷基中的每个氢原子独立地任选地经以下各者取代：卤素、-oh、-cn、-oc
1-c6烷基、-nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、-co2h、-co2c
1-c6烷基、-conh2、-conh(c
1-c6烷基)、-con(c
1-c6烷基)2、c
3-c6环烷基或3至7元杂环烷基；
[0197]
每个r7和r8独立地为h、氘、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、3至7元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或5至7元杂芳基；其中c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、3至7元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或5至7元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地经以下各者取代：氘、卤素、-oh、-cn、-oc
1-c6烷基、-nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、-nhc(o)c
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)c
1-c6烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nhc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)c(o)nhc
1-c6烷基、-nhc(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)c(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhc(o)oc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)oc
1-c6烷基、-nhs(o)(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2(c
1-c6烷基)、-nhs(o)nh2、nhs(o)2nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh2、-nhs(o)nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhs(o)2n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-co2h、-c(o)oc
1-c6烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c
1-c6烷基)、-c(o)n(c
1-c6烷基)2、-sc
1-c6烷基、-s(o)c
1-c6烷基、-s(o)2c
1-c6烷基、-s(o)nh(c
1-c6烷基)、-s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-s(o)n(c
1-c6烷基)2、-s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-p(c
1-c6烷基)2、-p(o)(c
1-c6烷基)2、c
3-c6环烷基或3至7元杂环烷基；
[0198]
每个r9独立地为h、氘、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、3至7元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或单环或双环杂芳基；其中c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、3至7元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或5至7元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地经以下各者取代：氘、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤烷基或-or7；
[0199]
每个z1、z2、z3、z4、z5、z6或z7独立地为n、nh或c(r
10
)，其中每个r
10
独立地为h、氘、卤素、c
1-c6烷基、-o-c
1-c6烷基、-oh、-nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-nh(苯基)、-nh(杂芳基)、-cn或-cf3，且
[0200]
其限制条件为z1、z2、z3、z4、z5、z6或z7中的至少一者为n或nh；
[0201]
或其药学上可接受的盐。
[0202]
87.根据条项85或86的药剂，其中所述抑制fak、src和jak2的化合物为下式的化合物：
[0203][0204]
或其药学上可接受的盐。
[0205]
88.根据条项85至87中任一项的药剂，其中药剂对选自由以下组成的群组的癌症提供协同效应，其中癌症选自由以下组成的群组：alcl、非小细胞肺癌、神经母细胞瘤、发炎性肌成纤维细胞瘤、成人肾细胞癌、小儿肾细胞癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、结肠腺癌、神经胶母细胞瘤、多形性神经胶母细胞瘤、退行性甲状腺癌、胆管癌、卵巢癌、结肠直肠癌、发炎性肌成纤维细胞瘤、血管肉瘤、上皮状血管内皮瘤、肝内胆管癌、甲状腺癌、类施皮茨赘瘤、肉瘤、星形细胞瘤、脑低级神经胶瘤、分泌性乳腺癌、乳腺类似癌、急性骨髓性白血病、先天性中胚层肾瘤、先天性纤维肉瘤、ph样急性淋巴母细胞白血病、甲状腺癌、头颈部鳞状细胞癌、小儿神经胶瘤cml、前列腺癌、肺鳞状癌、卵巢浆液性囊腺癌、皮肤黑素瘤、去势耐药性前列腺癌、霍奇金氏淋巴瘤、浆液性和透明细胞子宫内膜癌、口腔癌、子宫内膜癌、内分泌癌、皮肤癌、胃癌、食道癌、喉癌、胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、骨癌、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、直肠癌、肾癌、肝癌、胃癌和肺癌。
[0206]
89.根据条项85至88中任一项的药剂，其中癌症为非小细胞肺癌、转移性非小细胞肺癌、结肠直肠癌、转移性结肠直肠癌、胰腺癌、转移性胰腺癌、子宫癌或转移性子宫癌。
[0207]
90.根据条项85至89中任一项的药剂，其中所述癌症为非小细胞肺癌。
[0208]
91.根据条项85至89中任一项的药剂，其中所述癌症为结肠直肠癌。
[0209]
92.根据条项85至89中任一项的药剂，其中所述癌症为胰腺癌。
[0210]
93.根据条项85至92中任一项的药剂，其中从癌症的il-6分泌减少。
[0211]
94.根据条项85至93中任一项的药剂，其中至少一种抑制kras g12c的药剂为抑制kras g12c的生物剂或kras g12c的小分子抑制剂。
[0212]
95.根据条项85至94中任一项的药剂，其中至少一种抑制kras g12c的药剂为抑制kras g12c的生物剂。
[0213]
96.根据条项95的药剂，其中所述抑制kras g12c的生物剂为抗体、抗体片段、肽、寡核苷酸、核糖核酸或sirna。
[0214]
97.根据条项85至95中任一项的药剂，其中至少一种抑制kras g12c的药剂为kras g12c的小分子抑制剂。
[0215]
98.根据条项85至95或97中任一项的药剂，其中至少一种抑制kras g12c的药剂为amg-510、mrtx849、jnj-74699157、ars-1620、mrtx1257、rm-007或adt-007。
[0216]
99.根据条项85至95、97或99中任一项的药剂，其中至少一种抑制kras g12c的药剂为amg-510，或其药学上可接受的盐。
[0217]
100.根据条项85至95、97或99中任一项的药剂，其中至少一种抑制kras g12c的药剂为mrtx849，或其药学上可接受的盐。
[0218]
101.根据条项85至100中任一项的药剂，其中所述抑制fak、src和jak2的化合物以如下剂量施用：约0.1mg至约3g，或约1mg至约50mg，或约50至约250mg，或约150至约500mg，或约150至约250mg，或约250mg至约1g，或约100mg至约2g，或约500mg至约2g，或约500mg至约1g，或约100mg至约300mg，或约160mg；且所述至少一种抑制kras g12c的药剂以如下剂量施用：约0.1mg至约3g，或约1mg至约50mg，或约50至约250mg，或约150至约500mg，或约150至约250mg，或约250mg至约1g，或约100mg至约2g，或约500mg至约2g，或约500mg至约1g，或约800mg至约1.5g，或至少800mg，或至少600mg，或约960mg，或约600mg。
[0219]
102.根据条项85至100中任一项的药剂，其中所述抑制fak、src和jak2的化合物以
如下剂量施用：约0.1mg/kg至约1g/kg，或约0.5mg/kg至约50mg/kg，或约0.5mg/kg至约25mg/kg，或约1.0mg/kg至约10mg/kg，或约1.0mg/kg至约5mg/kg，或约0.1mg/kg至约5mg/kg，或约0.1mg/kg至约1mg/kg，或约0.1mg/kg至约0.6mg/kg，或约1.25mg/kg至约3.75mg/kg，或约1.0mg/kg，约2.0mg/kg，或约3.0mg/kg，或约4.0mg/kg，且所述至少一种抑制kras g12c的药剂以如下剂量施用：0.1mg/kg至约1g/kg，或约0.5mg/kg至约50mg/kg，或约0.5mg/kg至约25mg/kg，或约1.0mg/kg至约10mg/kg，或约1.0mg/kg至约5mg/kg，或约0.1mg/kg至约5mg/kg，或约0.1mg/kg至约1mg/kg，或约0.1mg/kg至约0.6mg/kg，或约1.25mg/kg至约3.75mg/kg，或约1.0mg/kg，约2.0mg/kg，或约3.0mg/kg，或约4.0mg/kg。
[0220]
103.一种抑制fak、src和jak2的化合物与抑制kras g12c的药剂的协同组合物，其中所述两种组分在基因座处彼此接触。
[0221]
104.根据条项103的协同组合物，其中抑制fak、src和jak2的化合物具有式i
[0222][0223]
其中
[0224]
m为cr5或n；
[0225]
x1和x2独立地为-c(r7)(r8)-、-s-、-s(o)-、-s(o)
2-、-o-或-n(r9)-；
[0226]
每个r1独立地为h、氘、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、c
6-c
10
芳基、-c(o)or7或-c(o)nr7r8；其中c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基和c
6-c
10
芳基中的每个氢原子独立地任选地经以下各者取代：氘、卤素、-oh、-cn、-oc
1-c6烷基、-nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、-nhc(o)c
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)c
1-c6烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nhc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)c(o)nhc
1-c6烷基、-nhc(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)c(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhc(o)oc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)oc
1-c6烷基、-nhs(o)(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2(c
1-c6烷基)、-nhs(o)nh2、nhs(o)2nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh2、-nhs(o)nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhs(o)2n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-co2h、-c(o)oc
1-c6烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c
1-c6烷基)、-c(o)n(c
1-c6烷基)2、-sc
1-c6烷基、-s(o)c
1-c6烷基、-s(o)2c
1-c6烷基、-s(o)nh(c
1-c6烷基)、-s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-s(o)n(c
1-c6烷基)2、-s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-p(c
1-c6烷基)2、-p(o)(c
1-c6烷基)2、c
3-c6环烷基或3至7元杂环烷基；
[0227]
每个r2和r3独立地为h、氘、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、c
6-c
10
芳基、-c(o)or7或-c(o)nr7r8；其中c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基和c
6-c
10
芳基中的每个氢原子独立地任选地经以下各者取代：氘、卤素、-oh、-cn、-oc
1-c6烷基、-nh2、-nh
(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、nhc(o)c
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)c
1-c6烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nhc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)c(o)nhc
1-c6烷基、-nhc(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)c(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhc(o)oc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)oc
1-c6烷基、-nhs(o)(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2(c
1-c6烷基)、-nhs(o)nh2、nhs(o)2nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh2、-nhs(o)nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhs(o)2n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-co2h、-c(o)oc
1-c6烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c
1-c6烷基)、-c(o)n(c
1-c6烷基)2、-sc
1-c6烷基、-s(o)c
1-c6烷基、-s(o)2c
1-c6烷基、-s(o)nh(c
1-c6烷基)、-s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-s(o)n(c
1-c6烷基)2、-s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-p(c
1-c6烷基)2、-p(o)(c
1-c6烷基)2、c
3-c6环烷基或3至7元杂环烷基；
[0228]
r4和r5各自独立地为h、氟、氯、溴、c
1-c6烷基、-oh、-cn、-oc
1-c6烷基、-nhc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)2或-cf3；
[0229]
r6为h、c
1-c6烷基或3至7元杂环烷基、其中c
1-c6烷基或3至7元杂环烷基中的每个氢原子独立地任选地经以下各者取代：卤素、-oh、-cn、-oc
1-c6烷基、-nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、-co2h、-co2c
1-c6烷基、-conh2、-conh(c
1-c6烷基)、-con(c
1-c6烷基)2、c
3-c6环烷基或3至7元杂环烷基；
[0230]
每个r7和r8独立地为h、氘、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、3至7元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或5至7元杂芳基；其中c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、3至7元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或5至7元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地经以下各者取代：氘、卤素、-oh、-cn、-oc
1-c6烷基、-nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、-nhc(o)c
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)c
1-c6烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nhc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)c(o)nhc
1-c6烷基、-nhc(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)c(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhc(o)oc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)oc
1-c6烷基、-nhs(o)(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2(c
1-c6烷基)、-nhs(o)nh2、nhs(o)2nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh2、-nhs(o)nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhs(o)2n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-co2h、-c(o)oc
1-c6烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c
1-c6烷基)、-c(o)n(c
1-c6烷基)2、-sc
1-c6烷基、-s(o)c
1-c6烷基、-s(o)2c
1-c6烷基、-s(o)nh(c
1-c6烷基)、-s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-s(o)n(c
1-c6烷基)2、-s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-p(c
1-c6烷基)2、-p(o)(c
1-c6烷基)2、c
3-c6环烷基或3至7元杂环烷基；
[0231]
每个r9独立地为h、氘、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、3至7元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或单环或双环杂芳基；其中c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、3至7元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或5至7元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地经以下各者取代：氘、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤烷基或-or7；
[0232]
每个z1、z2、z3、z4、z5、z6或z7独立地为n、nh或c(r
10
)，其中每个r
10
独立地为h、氘、卤素、c
1-c6烷基、-o-c
1-c6烷基、-oh、-nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-nh(苯基)、-nh(杂芳基)、-cn或-cf3，且
[0233]
其限制条件为z1、z2、z3、z4、z5、z6或z7中的至少一者为n或nh；
[0234]
或其药学上可接受的盐。
[0235]
105.根据条项103或104的协同组合物，其中抑制fak、src和jak2的化合物为下式的化合物：
[0236][0237]
或其药学上可接受的盐。
[0238]
106.根据条项103至105中任一项的协同组合物，其中所述基因座为癌症或癌细胞。
[0239]
107.根据条项103至106中任一项的协同组合物，其中所述基因座为选自由以下组成的群组的癌症：alcl、非小细胞肺癌、神经母细胞瘤、发炎性肌成纤维细胞瘤、成人肾细胞癌、小儿肾细胞癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、结肠腺癌、神经胶母细胞瘤、多形性神经胶母细胞瘤、退行性甲状腺癌、胆管癌、卵巢癌、结肠直肠癌、发炎性肌成纤维细胞瘤、血管肉瘤、上皮状血管内皮瘤、肝内胆管癌、甲状腺癌、类施皮茨赘瘤、肉瘤、星形细胞瘤、脑低级神经胶瘤、分泌性乳腺癌、乳腺类似癌、急性骨髓性白血病、先天性中胚层肾瘤、先天性纤维肉瘤、ph样急性淋巴母细胞白血病、甲状腺癌、头颈部鳞状细胞癌、小儿神经胶瘤cml、前列腺癌、肺鳞状癌、卵巢浆液性囊腺癌、皮肤黑素瘤、去势耐药性前列腺癌、霍奇金氏淋巴瘤、浆液性和透明细胞子宫内膜癌、口腔癌、子宫内膜癌、内分泌癌、皮肤癌、胃癌、食道癌、喉癌、胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、骨癌、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、直肠癌、肾癌、肝癌、胃癌和肺癌。
[0240]
108.根据条项107的协同组合物，其中癌症为非小细胞肺癌、转移性非小细胞肺癌、结肠直肠癌、转移性结肠直肠癌、胰腺癌、转移性胰腺癌、子宫癌或转移性子宫癌。
[0241]
109.根据条项107的协同组合物，其中癌症为非小细胞肺癌。
[0242]
110.根据条项107的协同组合物，其中癌症为结肠直肠癌。
[0243]
111.根据条项107的协同组合物，其中所述癌症为胰腺癌。
[0244]
112.根据条项106至111中任一项的协同组合物，其中从癌症的il-6分泌减少。
[0245]
113.根据条项103至112中任一项的协同组合物，其中抑制kras g12c的药剂为抑制kras g12c的生物剂或kras g12c的小分子抑制剂。
[0246]
114.根据条项103至113中任一项的协同组合物，其中抑制kras g12c的药剂为抑制kras g12c的生物剂。
[0247]
115.根据条项114的协同组合物，其中所述抑制kras g12c的生物剂为抗体、抗体片段、肽、寡核苷酸、核糖核酸或sirna。
[0248]
116.根据条项103至112中任一项的协同组合物，其中至少一种抑制kras g12c的药剂为kras g12c的小分子抑制剂。
[0249]
117根据条项103至112或116中任一项的协同组合物，其中至少一种抑制kras g12c的药剂为amg-510、mrtx849、jnj-74699157、ars-1620、mrtx1257、rm-007或adt-007。
[0250]
118.根据条项103至112、116或117中任一项的协同组合物，其中至少一种抑制kras g12c的药剂为amg-510，或其药学上可接受的盐。
[0251]
119.根据条项103至112、116或117中任一项的协同组合物，其中至少一种抑制kras g12c的药剂为mrtx849，或其药学上可接受的盐。
[0252]
120.根据条项103至119中任一项的协同组合物，其中所述抑制fak、src和jak2的化合物以如下剂量施用：约0.1mg至约3g，或约1mg至约50mg，或约50至约250mg，或约150至约500mg，或约150至约250mg，或约250mg至约1g，或约100mg至约2g，或约500mg至约2g，或约500mg至约1g，或约100mg至约300mg，或约160mg；且所述至少一种抑制kras g12c的药剂以如下剂量施用：约0.1mg至约3g，或约1mg至约50mg，或约50至约250mg，或约150至约500mg，或约150至约250mg，或约250mg至约1g，或约100mg至约2g，或约500mg至约2g，或约500mg至约1g，或约800mg至约1.5g，或至少800mg，或至少600mg，或约960mg，或约600mg。
[0253]
121.根据条项103至119中任一项的协同组合物，其中所述抑制fak、src和jak2的化合物以如下剂量施用：约0.1mg/kg至约1g/kg，或约0.5mg/kg至约50mg/kg，或约0.5mg/kg至约25mg/kg，或约1.0mg/kg至约10mg/kg，或约1.0mg/kg至约5mg/kg，或约0.1mg/kg至约5mg/kg，或约0.1mg/kg至约1mg/kg，或约0.1mg/kg至约0.6mg/kg，或约1.25mg/kg至约3.75mg/kg，或约1.0mg/kg，约2.0mg/kg，或约3.0mg/kg，或约4.0mg/kg，且所述至少一种抑制kras g12c的药剂以如下剂量施用：0.1mg/kg至约1g/kg，或约0.5mg/kg至约50mg/kg，或约0.5mg/kg至约25mg/kg，或约1.0mg/kg至约10mg/kg，或约1.0mg/kg至约5mg/kg，或约0.1mg/kg至约5mg/kg，或约0.1mg/kg至约1mg/kg，或约0.1mg/kg至约0.6mg/kg，或约1.25mg/kg至约3.75mg/kg，或约1.0mg/kg，约2.0mg/kg，或约3.0mg/kg，或约4.0mg/kg。
[0254]
122.根据条项106至119中任一项的协同组合物，其中癌症或癌细胞先前已与一或多种化学治疗剂或免疫疗法的至少一种先前治疗接触。
[0255]
123.根据条项106至119中任一项的协同组合物，其中癌症或癌细胞先前已与一或多种化学治疗剂或免疫疗法的至少一种先前治疗接触，和/或对治疗产生后天抗性，或对治疗产生旁路抗性，和/或对通过fak、src或jak2调节的治疗产生旁路抗性。
[0256]
124.一种抑制fak、src和jak2的化合物与抑制kras g12c的药剂的协同组合物，其中所述两种组分仅在人体中彼此形成接触。
[0257]
125.根据条项124的协同组合物，其中抑制fak、src和jak2的化合物具有式i
[0258][0259]
其中
[0260]
m为cr5或n；
[0261]
x1和x2独立地为-c(r7)(r8)-、-s-、-s(o)-、-s(o)
2-、-o-或-n(r9)-；
[0262]
每个r1独立地为h、氘、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、c
6-c
10
芳基、-c(o)or7或-c(o)nr7r8；其中c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基和c
6-c
10
芳基中的每个氢原子独立地任选地经以下各者取代：氘、卤素、-oh、-cn、-oc
1-c6烷基、-nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、-nhc(o)c
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)c
1-c6烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nhc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)c(o)nhc
1-c6烷基、-nhc(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)c(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhc(o)oc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)oc
1-c6烷基、-nhs(o)(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2(c
1-c6烷基)、-nhs(o)nh2、nhs(o)2nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh2、-nhs(o)nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhs(o)2n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-co2h、-c(o)oc
1-c6烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c
1-c6烷基)、-c(o)n(c
1-c6烷基)2、-sc
1-c6烷基、-s(o)c
1-c6烷基、-s(o)2c
1-c6烷基、-s(o)nh(c
1-c6烷基)、-s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-s(o)n(c
1-c6烷基)2、-s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-p(c
1-c6烷基)2、-p(o)(c
1-c6烷基)2、c
3-c6环烷基或3至7元杂环烷基；
[0263]
每个r2和r3独立地为h、氘、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、c
6-c
10
芳基、-c(o)or7或-c(o)nr7r8；其中c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基和c
6-c
10
芳基中的每个氢原子独立地任选地经以下各者取代：氘、卤素、-oh、-cn、-oc
1-c6烷基、-nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、nhc(o)c
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)c
1-c6烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nhc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)c(o)nhc
1-c6烷基、-nhc(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)c(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhc(o)oc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)oc
1-c6烷基、-nhs(o)(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2(c
1-c6烷基)、-nhs(o)nh2、nhs(o)2nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh2、-nhs(o)nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhs(o)2n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-co2h、-c(o)oc
1-c6烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c
1-c6烷基)、-c(o)n(c
1-c6烷基)2、-sc
1-c6烷基、-s(o)c
1-c6烷基、-s(o)2c
1-c6烷基、-s(o)nh(c
1-c6烷基)、-s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-s(o)n(c
1-c6烷基)2、-s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-p(c
1-c6烷基)2、-p(o)(c
1-c6烷基)2、c
3-c6环烷基或3至7元杂环烷基；
[0264]
r4和r5各自独立地为h、氟、氯、溴、c
1-c6烷基、-oh、-cn、-oc
1-c6烷基、-nhc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)2或-cf3；
[0265]
r6为h、c
1-c6烷基或3至7元杂环烷基、其中c
1-c6烷基或3至7元杂环烷基中的每个氢原子独立地任选地经以下各者取代：卤素、-oh、-cn、-oc
1-c6烷基、-nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、-co2h、-co2c
1-c6烷基、-conh2、-conh(c
1-c6烷基)、-con(c
1-c6烷基)2、c
3-c6环烷基或3至7元杂环烷基；
[0266]
每个r7和r8独立地为h、氘、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、3至7元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或5至7元杂芳基；其中c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、3至7元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或5至7元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地经以下各者取代：氘、卤素、-oh、-cn、-oc
1-c6烷基、-nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、-nhc(o)c
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)c
1-c6烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nhc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)
nh2、-n(c
1-c6烷基)c(o)nhc
1-c6烷基、-nhc(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)c(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhc(o)oc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)oc
1-c6烷基、-nhs(o)(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2(c
1-c6烷基)、-nhs(o)nh2、nhs(o)2nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh2、-nhs(o)nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhs(o)2n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-co2h、-c(o)oc
1-c6烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c
1-c6烷基)、-c(o)n(c
1-c6烷基)2、-sc
1-c6烷基、-s(o)c
1-c6烷基、-s(o)2c
1-c6烷基、-s(o)nh(c
1-c6烷基)、-s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-s(o)n(c
1-c6烷基)2、-s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-p(c
1-c6烷基)2、-p(o)(c
1-c6烷基)2、c
3-c6环烷基或3至7元杂环烷基；
[0267]
每个r9独立地为h、氘、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、3至7元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或单环或双环杂芳基；其中c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、3至7元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或5至7元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地经以下各者取代：氘、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤烷基或-or7；
[0268]
每个z1、z2、z3、z4、z5、z6或z7独立地为n、nh或c(r
10
)，其中每个r
10
独立地为h、氘、卤素、c
1-c6烷基、-o-c
1-c6烷基、-oh、-nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-nh(苯基)、-nh(杂芳基)、-cn或-cf3，且
[0269]
其限制条件为z1、z2、z3、z4、z5、z6或z7中的至少一者为n或nh；
[0270]
或其药学上可接受的盐。
[0271]
126.根据条项124或125的协同组合物，其中抑制fak、src和jak2的化合物为下式的化合物：
[0272][0273]
或其药学上可接受的盐。
[0274]
127.根据条项124至126中任一项的协同组合物，其中抑制kras g12c的药剂为抑制kras g12c的生物剂或kras g12c的小分子抑制剂。
[0275]
128.根据条项124至127中任一项的协同组合物，其中抑制kras g12c的药剂为抑制kras g12c的生物剂。
[0276]
129.根据条项128的协同组合物，其中所述抑制kras g12c的生物剂为抗体、抗体片段、肽、寡核苷酸、核糖核酸或sirna。
[0277]
130.根据条项124至128中任一项的协同组合物，其中至少一种抑制kras g12c的药剂为kras g12c的小分子抑制剂。
[0278]
131.根据条项124至128或130中任一项的协同组合物，其中至少一种抑制kras g12c的药剂为amg-510、mrtx849、jnj-74699157、ars-1620、mrtx1257、rm-007或adt-007。
[0279]
132.根据条项124至128、130或131中任一项的协同组合物，其中至少一种抑制
kras g12c的药剂为amg-510，或其药学上可接受的盐。
[0280]
133.根据条项124至128、130或131中任一项的协同组合物，其中至少一种抑制kras g12c的药剂为mrtx849，或其药学上可接受的盐。
[0281]
134.根据条项124至133中任一项的协同组合物，其中所述抑制fak、src和jak2的化合物以如下剂量施用：约0.1mg至约3g，或约1mg至约50mg，或约50至约250mg，或约150至约500mg，或约150至约250mg，或约250mg至约1g，或约100mg至约2g，或约500mg至约2g，或约500mg至约1g，或约100mg至约300mg，或约160mg；且所述至少一种抑制kras g12c的药剂以如下剂量施用：约0.1mg至约3g，或约1mg至约50mg，或约50至约250mg，或约150至约500mg，或约150至约250mg，或约250mg至约1g，或约100mg至约2g，或约500mg至约2g，或约500mg至约1g，或约800mg至约1.5g，或至少800mg，或至少600mg，或约960mg，或约600mg。
[0282]
135.根据条项124至133中任一项的协同组合物，其中所述抑制fak、src和jak2的化合物以如下剂量施用：约0.1mg/kg至约1g/kg，或约0.5mg/kg至约50mg/kg，或约0.5mg/kg至约25mg/kg，或约1.0mg/kg至约10mg/kg，或约1.0mg/kg至约5mg/kg，或约0.1mg/kg至约5mg/kg，或约0.1mg/kg至约1mg/kg，或约0.1mg/kg至约0.6mg/kg，或约1.25mg/kg至约3.75mg/kg，或约1.0mg/kg，约2.0mg/kg，或约3.0mg/kg，或约4.0mg/kg，且所述至少一种抑制kras g12c的药剂以如下剂量施用：0.1mg/kg至约1g/kg，或约0.5mg/kg至约50mg/kg，或约0.5mg/kg至约25mg/kg，或约1.0mg/kg至约10mg/kg，或约1.0mg/kg至约5mg/kg，或约0.1mg/kg至约5mg/kg，或约0.1mg/kg至约1mg/kg，或约0.1mg/kg至约0.6mg/kg，或约1.25mg/kg至约3.75mg/kg，或约1.0mg/kg，约2.0mg/kg，或约3.0mg/kg，或约4.0mg/kg。
[0283]
136.根据条项124至135中任一项的协同组合物，其中人体尚未接受先前治疗。
[0284]
137.根据条项124至135中任一项的协同组合物，其中人体已接受一或多种化学治疗剂或免疫疗法的至少一种先前治疗。
[0285]
138.根据条项124至135或137中任一项的协同组合物，其中宿主动物为已接受一或多种化学治疗剂或免疫疗法的至少一种先前治疗，和/或对治疗产生后天抗性，或对治疗产生旁路抗性，和/或对通过fak、src或jak2调节的治疗产生旁路抗性的需要此类治疗的人类患者。
附图说明
[0286]
图1a展示在具有kras g12c突变的h358细胞中，经化合物1(1μm)、amg-510(50nm)和化合物1(1μm)+amg510(50nm)活化的胱天蛋白酶-3/7在24小时之后的水平。
[0287]
图1b展示在具有kras g12c突变的h358细胞中，经化合物1(1μm)、amg-510(50nm)和化合物1(1μm)+amg510(50nm)活化的胱天蛋白酶-3/7在48小时之后的水平。
[0288]
图1c展示在具有kras g12c突变的h2122细胞中，经化合物1(1μm)、amg-510(50nm)和化合物1(1μm)+amg510(50nm)活化的胱天蛋白酶-3/7在24小时之后的水平。
[0289]
图1d展示在具有kras g12c突变的h2122细胞中，经化合物1(1μm)、amg-510(50nm)和化合物1(1μm)+amg510(50nm)活化的胱天蛋白酶-3/7在48小时之后的水平。
[0290]
图1e展示在具有kras g12c突变的h1373细胞中，经化合物1(1μm)、amg-510(50nm)和化合物1(1μm)+amg510(50nm)活化的胱天蛋白酶-3/7在24小时之后的水平。
[0291]
图1f展示在具有kras g12c突变的h1373细胞中，经化合物1(1μm)、amg-510(50nm)
和化合物1(1μm)+amg510(50nm)活化的胱天蛋白酶-3/7在48小时之后的水平。
[0292]
图2a为展示在用各种浓度的化合物1和kras抑制剂amg-510(0nm至3000nm的化合物1，和0nm至10000nm kras抑制剂amg-510)处理h2122细胞之后的2d剂量反应矩阵的图表。
[0293]
图2b为展示在用各种浓度的化合物1和kras抑制剂mrtx849(0nm至3000nm的化合物1，和0nm至10000nm kras抑制剂mrtx849)处理h2122细胞之后的2d剂量反应矩阵的图表。
[0294]
图3a为展示在用化合物1与amg-510的组合处理48小时的h358和h2122 nsclc细胞系中减少的il-6分泌的图式。(a)对照；(b)amg-510；(c)化合物1；(d)化合物1+amg-510。
[0295]
图3b为展示在用化合物1与amg-510的组合处理48小时的h358细胞中减少的il-6、mcp-1、tgf-β1、pdgf-bb和mip-3-α分泌的图表。(a)对照；(b)amg-510；(c)化合物1；(d)化合物1+amg-510。
[0296]
图3c为展示在用化合物1与amg-510的组合处理48小时的h2122细胞中减少的il-6、igfbp-4和nap-2分泌的图表。(a)对照；(b)amg-510；(c)化合物1；(d)化合物1+amg-510。
[0297]
图3d为展示在用化合物1与amg-510的组合处理24小时的h358细胞中减少的il-6、gro、gro-α、il-10、骨桥蛋白和骨保护素分泌的图表。(a)对照；(b)amg-510；(c)化合物1；(d)化合物1+amg-510。
[0298]
图3e为展示在用化合物1与mrtx849的组合处理48小时的h2122 nsclc细胞系中减少的il-6分泌的图式。(a)对照；(b)mrtx849；(c)化合物1；(d)化合物1+mrtx849。
[0299]
图3f为展示在用化合物1与mrtx849的组合处理48小时的h2122 nsclc细胞系中减少的il-6分泌的elisa分析。
[0300]
图3g为展示在处理后24和48小时，单独的化合物1、单独的mrtx849以及化合物1与mrtx849的组合对来自h2122细胞的il6 mrna表现的效应的图式。
[0301]
图4a为展示化合物1与amg-510的组合在具有kras g12c突变的h358细胞源性异种移植肿瘤中的抗肿瘤效应的图表。(
●
)对照；(
▼
)化合物1(15mg/kg bid)；(
◆
)amg-510(10mg/kg qd)；(
●
)化合物1(15mg/kg bid)加amg-510(10mg/kg qd)。
[0302]
图4b为展示当用化合物1与amg-510的组合进行治疗时，带有h358细胞源性肿瘤的小鼠的体重的图表，所述肿瘤具有kras g12c突变。(
●
)对照；(
▼
)化合物1(15mg/kg bid)；(
◆
)amg-510(10mg/kg qd)；(
●
)化合物1(15mg/kg bid)加amg-510(10mg/kg qd)。
[0303]
图5a为展示化合物1与amg-510的组合在具有kras g12c突变的lu11693 pdx模型中的抗肿瘤效应的图表。在14天治疗之后，amg-510的剂量降至30mg/kg qd。组合治疗组中的两只小鼠在第13天终止。(
●
)对照；(
■
)化合物1(15mg/kg bid)；(
▲
)amg-510(100mg/kg qd)；(
▼
)化合物1(15mg/kg bid)加amg-510(100mg/kg qd)。
[0304]
图5b为展示当用化合物1与amg-510的组合进行治疗时，带有具有kras g12c突变的lu11693 pdx的小鼠的体重的图表。在14天治疗之后，amg-510的剂量降至30mg/kg qd。组合治疗组中的两只小鼠在第13天终止。(
●
)对照；(
■
)化合物1(15mg/kg bid)；(
▲
)amg-510(100mg/kg qd)；(
▼
)化合物1(15mg/kg bid)加amg-510(100mg/kg qd)。
[0305]
图6a为展示化合物1与amg-510的组合对具有kras g12c突变的h2122细胞源性异种移植肿瘤模型中的存活期的效应的图表。amg-510的剂量水平为10mg/kg qd。对照；化合物1(15mg/kg bid)；amg-510(10mg/kg qd)；化合物1(15mg/kg bid)加amg-510(10mg/kg qd)。
[0306]
图6b为展示化合物1与amg-510的组合对具有kras g12c突变的h2122细胞源性异种移植肿瘤模型中的存活期的效应的图表。amg-510的剂量水平为30mg/kg qd。对照；化合物1(15mg/kg bid)；amg-510(30mg/kg qd)；化合物1(15mg/kg bid)加amg-510(30mg/kg qd)。
具体实施方式
[0307]
在进一步描述本发明之前，应理解，本发明并不限于所描述的特定实施例，因而当然可变化。还应理解，本文所使用的术语仅出于描述特定实施例的目的而无意加以限制，这是因为本发明的范围将仅由随附权利要求书限制。
[0308]
除非另外定义，否则本文中所使用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。本文所提及的所有专利、申请、发表的申请和其它公开案均以全文引用的方式并入本文中。如果此部分中所阐述的定义与以引用的方式并入本文中的专利、申请或其它公开案中所阐述的定义相反或以其它方式与其不符，则相对于以引用的方式并入本文中的定义，以此部分中所阐述的定义为主。
[0309]
除非上下文另外明确指示，否则如本文中和所附权利要求书中所使用，单数形式“一(a/an)”和“所述”包括多个指示物。应进一步注意，权利要求书可经起草以排除任何任选的要素。因此，此陈述意图与对所要求要素的叙述结合充当使用如“仅(solely/only)”等的排他性术语或意图充当使用否定性限制的前提基础。
[0310]
如本文中所使用，术语“包括”、“含有”和“包含”以其开放、非限制性意义使用。
[0311]
为提供更简洁的描述，本文给出的一些定量表述并不用术语“约”限定。应理解，不论是否明确使用术语“约”，本文给出的每个量意图指实际给出值，且其也意图指基于一般技术者合理推断的所述给出值的近似值，包括由于所述给出值的实验和/或测量条件而获得的等效值和近似值。每当产率以百分比形式给出，此类产率是指相对于可在特定化学计量条件下获得的实体的最大量的同一实体的质量，其中针对所述实体给出产率。除非不同地指示，否则以百分比形式给出的浓度是指质量比率。
[0312]
除非另外规定，否则本文中所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的一般技术者通常所理解相同的含义。尽管在本发明的实践或测试中也可使用与本文中所描述的方法和材料类似或等效的任何方法和材料，但现描述优选方法和材料。本文中所提及的所有公开案以引用的方式并入本文中以结合所述公开案所列举的方法和/或材料来公开且描述。
[0313]
除非另外指明，否则本发明实施例的方法和技术一般根据所属领域中熟知且如整个本发明中所引用和论述的各种一般和更特定参考文献中所述的常规方法来进行。参见例如劳登(loudon),有机化学(organic chemistry),第四版,纽约:牛津大学出版社(new york:oxford university press),2002,第360-361，1084-1085页；史密斯(smith)和马彻(march),马彻高级有机化学：反应、机理和结构(march's advanced organic chemistry:reactions,mechanisms,and structure),第五版,威利-跨科学(wiley-interscience),2001。
[0314]
本文所述化合物的化学命名一般使用市售acd/name 2014(acd/实验室(acd/labs))或chembiodraw ultra 13.0(珀金埃尔默(perkin elmer))获得。
[0315]
应了解，本发明的为清楚起见在单独实施例的上下文中描述的某些特征也可以组合形式提供于单一实施例中。反之，为简洁起见而在单一实施例的上下文中描述的本发明的各种特征也可分别地或以任何适合的子组合形式提供。关于由变数表示的化学基团的实施例的所有组合在此类组合包涵为稳定化合物的化合物(即可分离、表征且测试生物活性的化合物)的程度上尤其由本发明包涵且公开于本文中，就如同各组合和每一组合个别且明确地公开一般。另外，描述此类变数的实施例中所列举的化学基团的所有子组合也尤其由本发明包涵且公开于本文中，如同化学基团的各此类子组合和每一此类子组合个别且明确地公开于本文中一般。
[0316]
本文所述的方法用于治疗需要此类治疗的患有癌症的“宿主动物”。在一个实施例中，本文所述的方法可用于人类临床医学和兽医学应用。因此，可向“宿主动物”施用本文所述的组合，且宿主动物可为人类(例如人类患者，也称为患者)，或在兽医学应用的情况下，可为实验室、农业或驯养动物。在一个方面中，宿主动物可为人类，或实验室动物，如啮齿动物(例如小鼠、大鼠等)，等。
[0317]
如本文所用，术语“疾病”包括但不限于癌症、疼痛、发炎性疾病，如过敏、哮喘、自体免疫疾病、乳糜泻、肾小球肾炎、肝炎、发炎性肠病(例如溃疡性结肠炎)、预灌注损伤、移植排斥反应、牛皮癣和类风湿性关节炎；真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和骨髓化生骨髓纤维化。
[0318]
如本文所用，术语“癌症”包括但不限于alcl、肺癌(如非小细胞肺癌(nsclc)，包括腺癌、肺鳞状细胞癌、大细胞癌和大细胞神经内分泌肿瘤；小细胞肺癌(sclc))、神经母细胞瘤、发炎性肌成纤维细胞瘤、成人肾细胞癌、小儿肾细胞癌、乳腺癌(如鲁米那a型、鲁米那b型、三阴性乳腺癌、三阳性乳腺癌、her2+等)、结肠腺癌、神经胶母细胞瘤、多形性神经胶母细胞瘤、甲状腺癌(如退行性甲状腺癌)、胆管癌、卵巢癌、胃癌(如胃腺癌)、结肠直肠癌(crc)、发炎性肌成纤维细胞瘤、血管肉瘤、上皮状血管内皮瘤、肝内胆管癌、甲状腺乳头状癌、类施皮茨赘瘤、肉瘤、星形细胞瘤、脑低级神经胶瘤、分泌性乳腺癌、乳腺类似癌、急性骨髓性白血病、先天性中胚层肾瘤、先天性纤维肉瘤、ph样急性淋巴母细胞白血病、甲状腺癌、皮肤癌(如皮肤黑素瘤)、头颈部鳞状细胞癌(hnscc)、小儿神经胶瘤cml、前列腺癌、卵巢浆液性囊腺癌、皮肤黑素瘤、去势耐药性前列腺癌、霍奇金氏淋巴瘤、子宫癌(如浆液性和透明细胞子宫内膜癌、子宫内膜癌等)、口腔癌、内分泌癌、食道癌、喉癌、胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、骨癌、宫颈癌、睾丸癌、直肠癌、肾癌、肝癌和胃癌。应了解，术语“癌症”包括原发性癌症或原发性肿瘤和转移性癌症或转移性肿瘤，且包括所属领域中已知的所有癌症分期。举例来说，转移性nsclc、转移性crc、转移性胰腺癌、转移性结肠直肠癌、转移性hnscc、转移性子宫癌等。应了解，术语“癌症”包括涉及可导致疾病进展的某些基因上调或某些基因中的基因突变的癌症，所述基因如小gtp酶(例如kras等)和受体酪氨酸激酶，如egfr，等。
[0319]
如本文所用，术语“抑制kras g12c的药剂”包括但不限于所属领域中已知选择性抑制kras g12c基因或选择性抑制由kras g12c基因编码的蛋白质(在本文中称为k-ras g12c，其涉及ras/mapk信号传导途径)的任何化合物或药剂，其中kras基因的k-ras蛋白质产物具有误义突变g12c。术语kras基因、k-ras和ras/mapk信号传导途径将为所属领域的技术人员已知和理解。应了解，kras g12c突变在k-ras蛋白质的位置12处编码甘氨酸至半胱氨酸突变(也称为k-ras g12c)。应进一步了解，产生k-ras g12c蛋白质作为kras g12c基因
的基因产物可为编码序列突变的结果，例如在编码序列的位置34处的鸟嘌呤至胸腺嘧啶取代。应进一步了解，抑制kras g12c的药剂可为所属领域中已知的任何选择性靶向kras g12c基因的药剂，且包括选择性抑制或能够以其它方式选择性干扰kras g12c基因(或其对应信使rna)转录(和/或翻译)为k-ras g12c蛋白质的那些药剂，如sirna、寡核苷酸、核糖核酸等。应进一步了解，抑制kras g12c的药剂可为能够选择性抑制或能够以其它方式选择性干扰对应信使rna的kras g12c转录和/或翻译的药剂，可为生物剂，如sirna、寡核苷酸、核糖核酸等。或者，应了解，抑制kras g12c的药剂可为选择性抑制由具有产生k-ras g12c蛋白质的编码序列(例如鸟嘌呤至胸腺嘧啶取代，在kras编码序列的位置34处)的kras g12c基因编码的蛋白质的药剂，可为生物剂，如抗体(例如单克隆抗体或mab)、小分子药物/抑制剂(例如kras g12c的小分子抑制剂)或靶向剂。“抑制kras g12c的药剂”的实例可包括但不限于amg-510、mrtx849、jnj-74699157(也称为ars-3248)、ars-1620、mrtx1257、rm-007或adt-007。在一些实施例中，抑制kras g12c的药剂为美国专利公开案us20180334454中所述的化合物，所述公开案关于抑制kras g12c的示例性药剂(也称为kras g12c的示例性小分子抑制剂)和其制备以引用的方式并入本文中。在一些实施例中，抑制kras g12c的药剂为具有下式的amg510：
[0320][0321]
或其药学上可接受的盐。
[0322]
在一些实施例中，抑制kras g12c的药剂为美国专利公开案us20190270743和us20190144444中所述的化合物，所述公开案关于抑制kras g12c的示例性药剂(也称为kras g12c的示例性小分子抑制剂)和其制备以引用的方式并入本文中。在一些实施例中，抑制kras g12c的药剂为具有下式的mrtx849：
[0323][0324]
或其药学上可接受的盐。
[0325]
在一些实施例中，抑制kras g12c的药剂为amg-510、mrtx849或ars-1620，或其药
学上可接受的盐。
[0326]
化学定义
[0327]
如本文所用，术语“烷基”包括碳原子链，其任选地为分支链且含有1至20个碳原子。应进一步理解，在某些实施例中，烷基可有利地具有有限长度，包括c
1-c
12
、c
1-c
10
、c
1-c9、c
1-c8、c
1-c7、c
1-c6和c
1-c4，说明性地，此类特定有限长度的烷基(包括c
1-c8、c
1-c7、c
1-c6和c
1-c4)和其类似烷基可称为“低碳数烷基”。说明性烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。烷基可经取代或未经取代。典型取代基包括环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤基、羰基、氧代基(＝o)、硫羰基、o-氨甲酰基、n-氨甲酰基、o-氨硫甲酰基、n-氨硫甲酰基、c-酰胺基、n-酰胺基、c-羧基、o-羧基、硝基和氨基，或如本文提供的各种实施例中所述。应了解，“烷基”可与其它基团(如上文提供的基团)组合，形成官能化烷基。举例来说，如本文所述的“烷基”与“羧基”的组合可称为“羧基烷基”基团。其它非限制性实例包括羟基烷基、氨基烷基等。
[0328]
如本文中所使用，术语“烯基”包括碳原子链，其任选地为分支链的且含有2至20个碳原子，并且还包括至少一个碳-碳双键(即c＝c)。应了解，在某些实施例中，烯基宜具有有限长度，包括c
2-c
12
、c
2-c9、c
2-c8、c
2-c7、c
2-c6和c
2-c4。说明性地，此类特定有限长度的烯基，包括c
2-c8、c
2-c7、c
2-c6和c
2-c4可称为低碳数烯基。烯基可未经取代，或如对于烷基所述或如本文提供的各种实施例中所述经取代。说明性烯基包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。
[0329]
如本文中所使用，术语“炔基”包括碳原子链，其任选地为分支链的且含有2至20个碳原子，并且还包括至少一个碳-碳三键(即c≡c)。应了解，在某些实施例中，炔基宜各具有有限长度，包括c
2-c
12
、c
2-c9、c
2-c8、c
2-c7、c
2-c6和c
2-c4。说明性地，此类特定有限长度的炔基，包括c
2-c8、c
2-c7、c
2-c6和c
2-c4，可称为低碳数炔基。烯基可未经取代，或如对于烷基所述或如本文提供的各种实施例中所述经取代。说明性烯基包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。
[0330]
如本文所用，术语“芳基”是指具有完全共轭的π电子系统的6至12个碳原子的全碳单环或稠环多环基团。应了解，在某些实施例中，芳基宜具有有限大小，如c
6-c
10
芳基。说明性芳基包括但不限于苯基、萘基和蒽基。芳基可未经取代，或如对于烷基所述或如本文提供的各种实施例中所述经取代。
[0331]
如本文所用，术语“环烷基”是指3元至15元全碳单环，包括全碳5元/6元或6元/6元稠合双环，或多环稠环(“稠”环系统意指系统中的各环与所述系统中的各另一环共用相邻碳原子对)基团，其中一或多个环可含有一或多个双键，但环烷基不含完全共轭的π电子系统。应了解，在某些实施例中，环烷基宜具有有限大小，如c
3-c
13
、c
3-c9、c
3-c6和c
4-c6。环烷基可未经取代，或如对于烷基所述或如本文提供的各种实施例中所述地经取代。说明性环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环庚基、金刚烷基、降冰片烷基、降冰片烯基、9h-芴-9-基等。图示中所示的环烷基的说明性实例包括以下呈适当键结部分形式的实体：
[0332][0333]
如本文所用，术语“杂环烷基”是指环中具有3至12个环原子的单环或稠环基团，其中至少一个环原子为杂原子(如氮、氧或硫)，其余环原子为碳原子。杂环烷基可任选地含有1、2、3或4个杂原子。杂环烷基还可具有一或多个双键，包括与氮的双键(例如c＝n或n＝n)，但不含有完全共轭π电子系统。应了解，在某些实施例中，杂环烷基宜具有有限大小，如3至7元杂环烷基、5至7元杂环烷基等。杂环烷基可未经取代，或如对于烷基所述或如本文提供的各种实施例中所述经取代。说明性杂环烷基包括但不限于环氧乙烷基、噻烷芳基、吖丁啶基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、1,4-二噁烷基、吗啉基、1,4-二噻烷基、哌嗪基、氧杂环庚烷基、3,4-二氢-2h-吡喃基、5,6-二氢-2h-吡喃基、2h-吡喃基、1,2,3,4-四氢吡啶基和类似基团。图示中所示的杂环烷基的说明性实例包括以下呈适当键结部分形式的实体：
[0334][0335]
如本文所用，术语“杂芳基”是指具有5至12个环原子的单环或稠环基团，所述环原子含有一、二、三或四个选自氮、氧和硫的环杂原子，剩余环原子为碳原子，并且还具有完全共轭的π电子系统。应理解，在某些实施例中，杂芳基可有利地具有有限大小，如3至7元杂芳基、5至7元杂芳基等。杂芳基可未经取代，或如对于烷基所述或如本文提供的各种实施例中所述经取代。说明性杂芳基包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、四唑基、三嗪基、吡嗪基、四嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基和咔唑酰基等。图示中所示的杂芳基
的说明性实例包括以下呈适当键结部分形式的实体：
[0336][0337][0338]
如本文所用，“羟基(hydroxy/hydroxyl)”是指-oh基团。
[0339]
如本文所用，“烷氧基”是指-o-(烷基)或-o-(未经取代的环烷基)基团。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
[0340]
如本文所用，“芳氧基”是指-o-芳基或-o-杂芳基。代表性实例包括但不限于苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基等。
[0341]
如本文所用，“巯基”是指-sh基团。
[0342]
如本文所用，“烷硫基”是指-s-(烷基)或-s-(未经取代的环烷基)基团。代表性实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基等。
[0343]
如本文所用，“芳硫基”是指-s-芳基或-s-杂芳基。代表性实例包括但不限于苯基硫基、吡啶基硫基、呋喃基硫基、噻吩基硫基、嘧啶基硫基等。
[0344]
如本文所用，“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
[0345]
如本文所用，“氰基”是指-cn基团。
[0346]
术语“氧代基”代表羰基氧。举例来说，经氧代基取代的环戊基为环戊酮。
[0347]
如本文中所使用，“键”是指共价键。
[0348]
术语“经取代”意指指定基团或部分带有一或多个取代基。术语“未经取代”意指特定基团不带有取代基。当术语“经取代”用于描述结构系统时，取代意指出现在系统上的任何价数允许的位置。在一些实施例中，“经取代”意指规定基团或部分具有一个、两个或三个取代基。在其它实施例中，“经取代”意指特定基团或部分带有一或两个取代基。在其它实施例中，“经取代”意指指定基团或部分具有一个取代基。
[0349]
如本文所用，“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能但未必发生，且所述描述包括事件或情况发生的情况和其未发生的情况。举例来说，“其中c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、3至7元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或单环或双环杂芳基中的每个氢原子独立地任选地经c
1-c6烷基取代”意指通过用各烷基置换氢原子，烷基可而存在但不必存在于以下中的任一者上：c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、3至7元杂环烷
基、c
6-c
10
芳基或单环或双环杂芳基，且所述描述包括其中c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、3至7元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或单环或双环杂芳基经烷基取代的情况，和其中c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、3至7元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或单环或双环杂芳基未经烷基取代的情况。
[0350]
如本文所用，“独立地”意指随后描述的事件或情境相对于其它类似事件或环境就其自身即可解读。举例来说，在其中数个等效氢基任选地经情境中所述的另一基团取代的情境下，使用“独立地任选地”意指基团上每个氢原子可经另一基团取代，其中置换每个氢原子的基团可相同或不同。或举例来说，在存在均可选自可能性集合的多个基团的情况下，“独立地”的用法意指各基团可独立于任何其它基团而选自所述可能性集合，且所述情况中所选的基团可相同或不同。
[0351]
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指那些可用于药物中的抗衡离子的盐类。大体上参见s.m.贝尔奇(berge)等人，“药用盐(pharmaceutical salts)”,药物科学杂志(j.pharm.sci.),1977,66,1-19。优选的药学上可接受的盐为药理学上有效且适合与个体组织接触而无不当毒性、刺激或过敏性反应的盐。本文中所描述的化合物可具有足够酸性的基团、足够碱性的基团、两种类型的官能团或各类型中超过一种，且因此与多种无机或有机碱以及无机和有机酸反应以形成药学上可接受的盐。此类盐包括：
[0352]
(1)酸加成盐，其可通过母化合物的游离碱与无机酸(如盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、硫酸和过氯酸和其类似酸)或与有机酸(如乙酸、草酸、(d)或(l)苹果酸、顺丁烯二酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸等)反应获得；或
[0353]
(2)当母体化合物中存在的酸性质子经金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)置换；或与有机碱(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三羟甲基氨基甲烷、n-甲基还原葡糖胺等)配位时形成的盐。
[0354]
药学上可接受的盐为所属领域的技术人员所熟知，且可涵盖与本文所述实施例相关的任何此类药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的实例包括：硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、甲基磺酸盐、丙基磺酸盐、苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐和扁桃酸盐。其它适合的药学上可接受的盐的清单见于雷明顿药物科学(remington's pharmaceutical sciences),第17版,马克出版公司(mack publishing company),宾夕法尼亚州伊斯顿市(easton,pa.),1985中。
[0355]
本文中所描绘的任何式意图表示所述结构式的化合物以及某些变型或形式。举例来说，本文所给出的式意图包括外消旋形式或一或多种对映异构体、非对映异构体或几何异构体或其混合物。另外，本文所给的任何式意图还指所述种化合物的水合物、溶剂合物或多晶型物或其混合物。举例来说，应了解，通过含有符号的结构式所描绘的化合物包括符号所连接的碳原子的两种立体异构体，具体而言的含义涵盖键
与举例来说，在一些示例性实施例中，本文所提供的特定化合物可由下式描述：
[0356][0357]
所述式应理解为涵盖在相关碳原子处具有所有立体化学构型的化合物，包括
[0358][0359]
实施例
[0360]
在一些实施例中，本文所述的方法涉及癌症治疗，其包含向需要治疗的患者施用治疗有效量的一或多种抑制fak、src和/或jak2的化合物，以及抑制kras g12c的药剂。在一些实施例中，本文所述的方法涉及癌症治疗，其包含向需要治疗的患者施用治疗有效量的抑制fak、src和jak2的化合物，以及抑制kras g12c的药剂。应了解，抑制剂为降低或抑制另一物质，如细胞表面受体(即，受体酪氨酸激酶)或激酶(即，非受体酪氨酸激酶)的活性，或基因的转录和/或翻译的任何物质。应了解，“抑制fak、src和jak2的化合物”为对全部三个生物靶标fak、src和jak2均具有亲和力的化合物。
[0361]
已发现某些本文所述的化合物已出人意料地展示为fak、src和jak2的抑制剂，且可与抑制kras g12c的药剂组合使用以治疗需要此类治疗的患者的癌症。已发现，一或多种抑制fak、src和/或jak2的化合物与抑制kras g12c的药剂的组合可在需要癌症治疗的患者中提供协同反应。已发现，抑制fak、src和jak2的化合物与抑制kras g12c的药剂的组合可在需要癌症治疗的患者中提供协同反应。在一些实施例中，治疗癌症的方法包含施用治疗有效量的抑制fak、src和jak2的化合物和治疗有效量的抑制kras g12c的药剂的组合。在一些实施例中，抑制fak、src和jak2的化合物和抑制kras g12c的药剂为共调配的。在一些实施例中，抑制fak、src和jak2的化合物和抑制kras g12c的药剂为同时施用的。在一些实施例中，抑制fak、src和jak2的化合物和抑制kras g12c的药剂为单独调配且同时施用的。在一些实施例中，抑制fak、src和jak2的化合物和抑制kras g12c的药剂为单独调配且依序施用的。在一些实施例中，依序施用抑制fak、src和jak2的化合物和抑制kras g12c的药剂可通过首先施用抑制fak、src和jak2的化合物且其次施用抑制kras g12c的药剂来实现。在一些实施例中，依序施用抑制fak、src和jak2的化合物和抑制kras g12c的药剂可通过首先施
烷基、-s(o)2c
1-c6烷基、-s(o)nh(c
1-c6烷基)、-s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-s(o)n(c
1-c6烷基)2、-s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-p(c
1-c6烷基)2、-p(o)(c
1-c6烷基)2、c
3-c6环烷基或3至7元杂环烷基；
[0369]
r4和r5各自独立地为h、氟、氯、溴、c
1-c6烷基、-oh、-cn、-oc
1-c6烷基、-nhc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)2或-cf3；
[0370]
r6为h、c
1-c6烷基或3至7元杂环烷基、其中c
1-c6烷基或3至7元杂环烷基中的每个氢原子独立地任选地经以下各者取代：卤素、-oh、-cn、-oc
1-c6烷基、-nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、-co2h、-co2c
1-c6烷基、-conh2、-conh(c
1-c6烷基)、-con(c
1-c6烷基)2、c
3-c6环烷基或3至7元杂环烷基；
[0371]
每个r7和r8独立地为h、氘、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、3至7元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或5至7元杂芳基；其中c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、3至7元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或5至7元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地经以下各者取代：氘、卤素、-oh、-cn、-oc
1-c6烷基、-nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、-nhc(o)c
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)c
1-c6烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nhc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)c(o)nhc
1-c6烷基、-nhc(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)c(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhc(o)oc
1-c6烷基、-n(c
1-c6烷基)c(o)oc
1-c6烷基、-nhs(o)(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2(c
1-c6烷基)、-nhs(o)nh2、nhs(o)2nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh2、-nhs(o)nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)2nh(c
1-c6烷基)、-nhs(o)n(c
1-c6烷基)2、-nhs(o)2n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)s(o)n(c
1-c6烷基)2、-n(c
1-c6烷基)s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-co2h、-c(o)oc
1-c6烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c
1-c6烷基)、-c(o)n(c
1-c6烷基)2、-sc
1-c6烷基、-s(o)c
1-c6烷基、-s(o)2c
1-c6烷基、-s(o)nh(c
1-c6烷基)、-s(o)2nh(c
1-c6烷基)、-s(o)n(c
1-c6烷基)2、-s(o)2n(c
1-c6烷基)2、-p(c
1-c6烷基)2、-p(o)(c
1-c6烷基)2、c
3-c6环烷基或3至7元杂环烷基；
[0372]
每个r9独立地为h、氘、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、3至7元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或单环或双环杂芳基；其中c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、3至7元杂环烷基、c
6-c
10
芳基或5至7元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地经以下各者取代：氘、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤烷基或-or7；
[0373]
每个z1、z2、z3、z4、z5、z6或z7独立地为n、nh或c(r
10
)，其中每个r
10
独立地为h、氘、卤素、c
1-c6烷基、-o-c
1-c6烷基、-oh、-nh2、-nh(c
1-c6烷基)、-nh(苯基)、-nh(杂芳基)、-cn或-cf3，且
[0374]
其限制条件为z1、z2、z3、z4、z5、z6或z7中的至少一者为n或nh；
[0375]
或其药学上可接受的盐。
[0376]
在一些实施例中，r1为h或c
1-c6烷基。在一些实施例中，r1为h或甲基。在一些实施例中，r1中的一者为h且r1中的另一者为甲基。在一些实施例中，r2为h。在一些实施例中，r2为c
1-c6烷基。在一些实施例中，r2中的一者为h且r2中的另一者为甲基。在一些实施例中，x1为-nr
9-。在一些实施例中，r9为h。在一些实施例中，x1为chr7。在一些实施例中，r7为h。在一些实施例中，x2为-o-。在一些实施例中，r6为h。在一些实施例中，r4为f。在一些实施例中，m为cr5，且r5为h。
[0377]
已在本文中展示为显示针对fak、src和jak2的活性的强力小分子多靶标激酶抑制
剂的巨环化合物包括但不限于(7s,13r)-11-氟基-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯基吡唑[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三碳烯-4(5h)-酮(本文中也称为“化合物1”)，由以下式表示
[0378][0379]
化合物1具有包括抗肿瘤特性的特性，其通过抑制受体和非受体酪氨酸激酶而在药理学上经介导。化合物1公开于国际专利公开案wo2015/112806中，所述公开案以引用的方式并入本文中，以供用于制备化合物1。
[0380]
在以上方面的一些实施例中，抑制fak、src和jak2的化合物为以下式的化合物
[0381][0382]
或其药学上可接受的盐。
[0383]
应了解，癌症可为可由kras g12c或kras g12c的上调介导或与其相关的任何癌症，包括但不限于：alcl、nsclc、神经母细胞瘤、发炎性肌成纤维细胞瘤、成人肾细胞癌、小儿肾细胞癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、结肠腺癌、神经胶母细胞瘤、多形性神经胶母细胞瘤、退行性甲状腺癌、胆管癌、卵巢癌、结肠直肠癌、发炎性肌成纤维细胞瘤、血管肉瘤、上皮状血管内皮瘤、肝内胆管癌、甲状腺癌、类施皮茨赘瘤、肉瘤、星形细胞瘤、脑低级神经胶瘤、分泌性乳腺癌、乳腺类似癌、急性骨髓性白血病、先天性中胚层肾瘤、先天性纤维肉瘤、ph样急性淋巴母细胞白血病、甲状腺癌、头颈部鳞状细胞癌、小儿神经胶瘤cml、前列腺癌、肺鳞状癌、卵巢浆液性囊腺癌、皮肤黑素瘤、去势耐药性前列腺癌、霍奇金氏淋巴瘤、浆液性和透明细胞子宫内膜癌、口腔癌、子宫内膜癌、内分泌癌、皮肤癌、胃癌、食道癌、喉癌、胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、骨癌、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、直肠癌、肾癌、肝癌、胃癌和肺癌。
[0384]
在一些实施例中，本发明提供治疗未接受先前治疗的患者的疾病的方法。在一些实施例中，本发明提供治疗已接受一或多种治疗剂的先前治疗的患者的疾病的方法。在一些实施例中，患者先前已用一或多种化学治疗剂治疗。在其它实施例中，患者先前已用一或多种化学治疗剂或免疫疗法治疗，且对所述治疗产生后天抗性。在其它实施例中，患者先前已用一或多种化学治疗剂或免疫疗法治疗，且对所述治疗产生旁路抗性。在其它实施例中，患者先前已用一或多种化学治疗剂或免疫疗法治疗，且对通过fak、src或jak2，和/或fak调节的治疗产生旁路抗性。
[0385]
可在用本文所述的化合物或生物药剂中的一或多者治疗之前治疗患者的其它化学治疗剂包括但不限于：激酶抑制剂、肾上腺皮质素和皮质类固醇、烷基化剂、肽和肽模拟物信号转导抑制剂、抗雄激素、抗雌激素、雄激素、阿柔比星(aclamycin)和阿柔比星衍生
物、雌激素、抗代谢物、铂化合物、瓢菌素、植物碱、丝裂霉素、迪斯德莫来(discodermolide)、微管抑制剂、埃博霉素(epothilone)、发炎性和促炎性药剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、喜树碱(camptothecin)、尾海兔素(dolastatin)和或免疫疗法。在一些实施例中，已向患者施用针对nsclc的先前治疗，如派立珠单抗(pembrolizumab)、铂、铂双联体、培美曲唑(pemetrexed)、卡铂、太平洋紫杉醇、贝伐单抗(bevacizumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)、阿布拉生(abraxane)和其组合。在一些实施例中，已向患者施用针对nsclc癌症的先前治疗，其为使用选自由以下组成的群组的一或多种药剂的标准照护：派立珠单抗、铂、铂双联体、培美曲唑、卡铂、太平洋紫杉醇、贝伐单抗、阿特珠单抗和阿布拉生。
[0386]
在一些实施例中，已向患者施用针对结肠直肠癌的先前治疗，如氟尿嘧啶(5-fu)、甲酰四氢叶酸、伊立替康(irinotecan)、奥沙利铂(oxaliplatin)、卡培他滨(capecitabine)、贝伐单抗(bevacizumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)、塞维-阿柏西普(ziv-aflibercept)、雷莫芦单抗(ramucirumab)、派姆单抗(pemborlizumab)、纳武单抗(nivolumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、恩拉菲尼(encorafenib)、毕尼替尼(binimetinib)和其组合。在一些实施例中，已向患者施用针对结肠直肠癌的先前治疗，其为使用选自由以下组成的群组的一或多种药剂的标准照护：folfox(即，5-fu+甲酰四氢叶酸+伊立替康)+/-贝伐单抗、帕尼单抗或西妥昔单抗；capeox(即，奥沙利铂+卡培他滨)+/-贝伐单抗；folfiri(即，5-fu+甲酰四氢叶酸+伊立替康)+/-贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、塞维-阿柏西普或雷莫芦单抗；folfoxiri(即，伊立替康、奥沙利铂、甲酰四氢叶酸、5-fu)、伊立替康+西妥昔单抗、帕尼单抗或雷莫芦单抗、派姆单抗、纳武单抗、纳武单抗+伊匹单抗、恩拉菲尼和毕尼替尼。
[0387]
在一些实施例中，已向患者施用针对胰腺癌的先前治疗，如氟尿嘧啶(5-fu)、甲酰四氢叶酸、伊立替康、脂质伊立替康、奥沙利铂、吉西他滨、阿布拉生、埃罗替尼、卡培他滨和其组合。一些实施例中，已向患者施用针对胰腺癌的先前治疗，其为使用选自由以下组成的群组的一或多种药剂的标准照护：folfirinox(即，5-fu+甲酰四氢叶酸+伊立替康+奥沙利铂)、吉西他滨+阿布拉生、吉西他滨+埃罗替尼、吉西他滨、5-fu+脂质伊立替康、folfiri(即，5-fu+甲酰四氢叶酸+伊立替康)、folfox(即，5-fu、奥沙利铂、甲酰四氢叶酸)和卡培他滨+/-奥沙利铂。
[0388]
在一些实施例中，已向患者施用针对子宫癌(也称为子宫内膜癌)的先前治疗，如卡铂(carboplatin)、顺铂(cisplatin)、太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇、多柔比星(doxorubicin)、脂质多柔比星、曲妥珠单抗(trastuzumab)、拓朴替康(topotecan)、贝伐单抗(bevacizumab)、坦罗莫司他莫昔芬(temsirolimus tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、芳香酶抑制剂和其组合。一些实施例中，已向患者施用针对胰腺癌的先前治疗，其为使用选自由以下组成的群组的一或多种药剂的标准照护：卡铂+太平洋紫杉醇+/-曲妥珠单抗、卡铂或顺铂+多烯紫杉醇、多柔比星或太平洋紫杉醇、脂质多柔比星、拓朴替康、贝伐单抗、坦罗莫司他莫昔芬、氟维司群和芳香酶抑制剂。
[0389]
应了解，与本文所描述的组合疗法结合使用的抑制kras g12c的药剂可为如本文所定义的任何抑制kras g12c的药剂。抑制kras g12c的药剂的适合实例包括kras g12c的抗体、sirna、核糖核酸、肽、寡核苷酸、kras g12c的小分子抑制剂(如本文所述)等。在一些实施例中，抑制kras g12c的药剂可为amg-510、mrtx849、jnj-74699157(也称为ars-3248)、
ars-1620、mrtx1257、rm-007或adt-007。
[0390]
药物组合物
[0391]
出于治疗目的，包含本文所述化合物的药物组合物可进一步包含一或多种药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂为无毒且在其它方面生物学上适合于施用个体的物质。此类赋形剂有助于本文中所描述的化合物的施用且与活性成分相容。药学上可接受的赋形剂的实例包括稳定剂、润滑剂、表面活性剂、稀释剂、抗氧化剂、粘合剂、着色剂、增积剂、乳化剂或风味调节剂。在优选实施例中，本发明的药物组合物为无菌组合物。药物组合物可使用所属领域的技术人员已知或可利用的混配技术制备。
[0392]
本发明还涵盖无菌组合物，包括符合控管此类组合物的国家和地区法规的组合物。
[0393]
本文所述的药物组合物和化合物可调配成适合医药溶剂或载剂中的溶液、乳液、悬浮液或分散液，或与根据所属领域中已知用于制备各种剂型的常规方法的固体载剂一起调配成丸剂、片剂、口含锭、栓剂、药囊、糖衣药丸、颗粒、粉剂、复原用粉剂或胶囊。可通过适合递送途径(如经口、肠胃外、经直肠、经鼻、局部或眼部途径)或通过吸入施用本发明的药物组合物。优选地，组合物经调配用于静脉内或经口施用。
[0394]
为经口施用，本发明化合物可以固体形式(如片剂或胶囊)或溶液、乳液或悬浮液形式提供。为制备口服组合物，本发明化合物可经调配以产生例如每天约0.1mg至2g、或每天约1mg至50mg、或每天约50至250mg、或每天约250mg至1g的剂量。替代的示例性剂量在约0.1mg/kg至1g/kg、或约0.1mg/kg至5mg/kg、或约0.1mg/kg至1mg/kg、或约0.1mg/kg至0.6mg/kg范围内。口服片剂可包括与相容的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分，所述赋形剂如稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。适合惰性填充剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、山梨糖醇等。示例性液体口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯-吡咯烷酮(pvp)、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素和褐藻酸为示例性崩解剂。粘合剂可包括淀粉和明胶。如果存在，则润滑剂可为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。必要时，片剂可包覆有如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的材料以延迟在胃肠道中的吸收，或可包覆肠溶包衣。
[0395]
用于经口施用的胶囊包括硬明胶胶囊和软明胶胶囊。为制备硬明胶胶囊，可将活性成分与固体、半固体或液体稀释剂混合。软明胶胶囊可通过将活性成分与水、油(如花生油或橄榄油)、液体石蜡、短链脂肪酸的单甘油酯与二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合来制备。
[0396]
用于经口施用的液体可为悬浮液、溶液、乳液或糖浆形式或可冻干或呈现为干燥产物以供在使用之前用水或其它适合媒剂复原。此类液体组合物可任选地含有：药学上可接受的赋形剂，如悬浮剂(例如，山梨糖醇、甲基纤维素、褐藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非水性媒剂，例如油(例如杏仁油或经分级分离的椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)；湿润剂，如卵磷脂；和必要时调味或着色剂。
[0397]
为进行肠胃外使用，包括静脉内、肌肉内、腹膜内、鼻内或皮下途径，本发明的药剂可以缓冲至适当ph值和等张性的无菌水溶液或悬浮液形式或以肠胃外可接受的油形式提供。适合的水性媒剂包括林格氏溶液(ringer's solution)和等张氯化钠。此类形式可提供
为单位剂型(如安瓿或一次性注射装置)、多剂量形式(如可从中取出适当剂量的小瓶)或可用于制备可注射调配物的固体形式或预浓缩物。在数分钟至数天范围内的时间段内，说明性输注剂量在每分钟约1至1000μg/kg药剂与药物载体的混合物的范围内。
[0398]
为进行经鼻、吸入或经口施用，本发明的药物组合物可使用例如还含有适合的载剂的喷雾调配物来施用。本发明组合物可经调配以用于以栓剂形式经直肠施用。
[0399]
为进行局部施用，本发明化合物优选调配为乳膏或软膏或适合于局部施用的类似媒剂。为进行局部施用，本发明化合物可与药物载体以药物比媒剂约0.1％至约10％的浓度混合。施用本发明的药剂的另一模式可利用贴片调配物来实现经皮传递。
[0400]
给药和施用
[0401]
在本文所描述的方法和组合物的一些实施例中，向需要治疗癌症的宿主动物，如人类患者施用治疗有效量的一或多种抑制fak、src和/或jak2的化合物，以及治疗有效量的至少一种抑制kras g12c的药剂。在本文所描述的方法和组合物的一些实施例中，向需要治疗癌症的宿主动物，如人类患者施用治疗有效量的抑制fak、src和jak2的化合物(具体地说化合物1)，以及治疗有效量的至少一种抑制kras g12c的药剂。
[0402]
如本文所用，术语“以及(in combination with)”是指施用一或多种抑制fak、src和/或jak2的化合物(具体地说化合物1)，以及至少一种抑制kras g12c的药剂。应了解，同时施用一或多种抑制fak、src和/或jak2的化合物(具体地说化合物1)“以及”施用至少一种抑制kras g12c的药剂，其中在至少一种抑制kras g12c的药剂之前施用一或多种抑制fak、src和/或jak2的化合物(具体地说化合物1)，或其中在至少一种抑制kras g12c的药剂之后施用一或多种抑制fak、src和/或jak2的化合物(具体地说化合物1)。此外，当施用一或多种抑制fak、src和/或jak2的化合物(具体地说化合物1)与施用至少一种抑制kras g12c的药剂同时发生时，施用的化合物可在组合物或药剂中共调配，或可同时施用独立的组合物或药剂。
[0403]
如本文所用，术语“治疗有效量”是指引发患者的生物或药物反应，包括减轻正经治疗的疾病或病症的症状的活性化合物或药学制剂的量。在一个方面中，治疗有效量为可治疗或缓解疾病或症状的量。对任何特定患者治疗有效的特定剂量将视多种因素而定，所述因素包括：治疗的病症和所述病症的严重程度；所用特定化合物的活性；所用特定组合物；患者的年龄、体重、整体健康状况、性别和饮食；所用特定化合物的施用时间、施用途径和排泄速率；治疗的持续时间；与所用特定化合物组合或同时使用的药物；和类似因素。
[0404]
在一些实施例中，治疗有效量的组合可为当相比于单独施用的一或多种抑制fak、src和/或jak2的化合物和至少一种抑制kras g12c的药剂时，对用所述组合进行治疗提供增强的反应的协同组合。在一些实施例中，通过施用治疗有效量的一或多种抑制fak、src和/或jak2的化合物和至少一种抑制kras g12c的药剂的组合提供的协同效应为相比于单独施用的组合中的各组分的反应，大于累加的剂量反应。
[0405]
在一些实施例中，治疗有效量的组合可为当相比于单独施用的抑制fak、src和jak2的化合物(具体地说化合物1)和至少一种抑制kras g12c的药剂时，对用所述组合进行治疗提供增强的反应的协同组合。在一些实施例中，通过施用治疗有效量的抑制fak、src和jak2的化合物(具体地说化合物1)和至少一种抑制kras g12c的药剂的组合提供的协同效应为相比于单独施用的组合中的各组分的反应，大于累加的剂量反应。
[0406]
在一些实施例中，本文所述的各种方法和组合物中个别的各化合物或药剂的示例性剂量在以下范围内：约0.1mg至约3g，或约1mg至约50mg，或约50至约250mg，或约150至约500mg，或约150至约250mg，或约250mg至约1g，或约100mg至约2g，或约500mg至约2g，或约500mg至约1g。应了解，本文涵盖和描述上文所述的剂量范围内的所有可能的子范围。举例来说，本文所描述的方法和组合物中提供的抑制fak、src和jak2的化合物(具体地说化合物1)的约150至约500mg的剂量范围包括约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg的剂量，包括基于确定如本文所述的治疗有效量的此类因素可能需要的所有可能的剂量和范围。在一些实施例中，本文所描述的方法和组合物中提供的抑制fak、src和jak2的化合物(具体地说化合物1)可以约40mg，约80mg，约120mg，或约160mg给药。
[0407]
在一些实施例中，本文所述的各种方法和组合物中个别的各化合物或药剂的示例性剂量在以下范围内：每天约0.1mg至约3g，或每天约1mg至约50mg，或每天约50至约250mg，或每天约150至约500mg，或每天约150至约250mg，或每天约250mg至约1g，或每天约100mg至约2g，或每天约500mg至约2g，或每天约500mg至约1g。应了解，本文涵盖和描述上文所述的每日剂量范围内的所有可能的子范围。举例来说，本文所描述的方法和组合物中提供的抑制fak、src和jak2的化合物(具体地说化合物1)的每日约150至约500mg的剂量范围包括如下的剂量：每天约150mg，每天约160mg，每天约170mg，每天约180mg，每天约190mg，每天约200mg，每天约210mg，每天约220mg，每天约230mg，每天约240mg，和每天约250mg，每天约260mg，每天约270mg，每天约280mg，每天约290mg，每天约300mg，每天约310mg，每天约320mg，每天约330mg，每天约340mg，每天约350mg，每天约360mg，每天约370mg，每天约380mg，每天约390mg，每天约400mg，每天约410mg，每天约420mg，每天约430mg，每天约440mg，每天约450mg，每天约460mg，每天约470mg，每天约480mg，每天约490mg，每天约500mg，包括基于确定如本文所述的治疗有效量的此类因素可能需要的所有可能的剂量和范围。在一些实施例中，本文所描述的方法和组合物中提供的抑制fak、src和jak2的化合物(具体地说化合物1)可以每天约40mg，每天约80mg，每天约120mg，或每天约160mg给药。
[0408]
在一些实施例中，本文所述的各种方法和组合物中个别的各化合物或药剂的替代示例性剂量在以下范围内：约0.1mg/kg至约1g/kg，或约0.5mg/kg至约50mg/kg，或约0.5mg/kg至约25mg/kg，或约1.0mg/kg至约10mg/kg，或约1.0mg/kg至约5mg/kg，或约0.1mg/kg至约5mg/kg，或约0.1mg/kg至约1mg/kg，或约0.1mg/kg至约0.6mg/kg。应了解，本文涵盖和描述上文所述的剂量范围内的所有可能的子范围。举例来说，本文所描述的方法和组合物中提供的抑制fak、src和jak2的化合物(具体地说化合物1)的约1.0mg/kg至约10mg/kg的剂量范围包括如下的剂量：约1.0mg/kg，约2.0mg/kg，约3.0mg/kg，约4.0mg/kg，约5.0mg/kg，约6.0mg/kg，约7.0mg/kg，约8.0mg/kg，约9.0mg/kg和约10.0mg/kg，包括基于确定如本文所述的治疗有效量的此类因素可能需要的所有可能的剂量和范围。
[0409]
在一些实施例中，本文所述的各种方法和组合物中个别的各化合物或药剂的替代示例性剂量在以下范围内：每天约0.1mg/kg至约1g/kg，或每天约0.5mg/kg至约50mg/kg，或
每天约0.5mg/kg至约25mg/kg，或每天约1.0mg/kg至约10mg/kg，或每天约1.0mg/kg至约5mg/kg，或每天约0.1mg/kg至约5mg/kg，或每天约0.1mg/kg至约1mg/kg，或每天约0.1mg/kg至约0.6mg/kg。应了解，本文涵盖和描述上文所述的剂量范围内的所有可能的子范围。举例来说，本文所描述的方法和组合物中提供的抑制fak、src和jak2的化合物(具体地说化合物1)的每天约1.0mg/kg至约10mg/kg的剂量范围包括如下的剂量：每天约1.0mg/kg，每天约2.0mg/kg，每天约3.0mg/kg，每天约4.0mg/kg，每天约5.0mg/kg，每天约6.0mg/kg，每天约7.0mg/kg，每天约8.0mg/kg，每天约9.0mg/kg和每天约10.0mg/kg，包括基于确定如本文所述的治疗有效量的此类因素可能需要的所有可能的剂量和范围。
[0410]
应了解，用于施用单独(或共同)施用的各化合物或药剂的各种给药时程可应用于本文所描述的方法和组合物。应进一步理解，本文所述的各种方法和组合物中用于单独(或共同)施用的各化合物或药剂的给药时程可由给药时程的周期界定，其中此类周期由治疗天数、单独(或共同)的各化合物或药剂的剂量数、单独(或共同)的各化合物或药剂的总剂量等界定。在一些实施例中，可向宿主动物，如需要治疗的人类患者施用单独(或共同)施用的各化合物或药剂持续至少一个周期、持续至少两个周期、持续至少三个周期、持续至少四个周期等。或者，在一些实施例中，可向宿主动物，如需要治疗的人类患者施用单独(或共同)施用的各化合物或药剂持续1至约50个周期、1至约25个周期、1至约20个周期、1至约10个周期等。应了解，在一些实施例中，本文所述的各种方法和组合物中单独(或共同)施用的各化合物或药剂的给药时程可包括假期，在此期间不施用化合物或药剂，且此类假期可以天数测量。在一些实施例中，本文所述的各种方法和组合物中单独(或共同)施用的各化合物或药剂的给药时程可由多个如本文所述的周期，接着为假期，接着为另外多个如本文所述的周期界定。
[0411]
在一些实施例中，本文所述的各种方法和组合物中单独的各化合物或药剂的示例性给药时程可包括施用单次日剂量(qd)或分次剂量单位(例如bid(每日两次)、tid(每日三次)、qid(每日四次))。在一些实施例中，本文所述的各种方法和组合物中的各化合物或药剂的给药时程可相同，如本文所述的各种方法和组合物中的所有化合物或药剂均以qd、bid或类似方式施用。在一些实施例中，本文所述的各种方法和组合物中的各化合物或药剂的给药时程可彼此不同，如本文所述的各种方法和组合物中的一种化合物或药剂以qd方式施用，且本文所述的各种方法和组合物中的另一化合物或药剂以bid方式施用。在一些实施例中，本文所述的各种方法和组合物中的各化合物或药剂的给药时程可在周期内变化，如本文所述的各种方法和组合物中的一种化合物或药剂持续设定天数以qd(例如持续1天、2天、3天、4天等以qd)施用，接着持续设定天数以bid(例如持续1天、2天、3天、4天等以bid)施用。在一些实施例中，本文所述的各种方法和组合物中的各化合物或药剂的给药时程可在周期内相同或不同，如本文所述的各种方法和组合物中的一种化合物或药剂持续设定天数以qd(例如持续1天、2天、3天、4天等以qd)施用，接着持续设定天数以bid(例如持续1天、2天、3天、4天等以bid)施用，以匹配周期长度，且另一化合物或药剂持续设定天数以bid施用，以匹配周期长度。
[0412]
在一些实施例中，抑制fak、src和jak2的化合物(具体地说化合物1)和抑制kras g12c的药剂为同时施用的。在一些实施例中，抑制fak、src和jak2的化合物(具体地说化合物1)和抑制kras g12c的药剂为单独调配且同时施用的。在一些实施例中，抑制fak、src和
jak2的化合物(具体地说化合物1)和抑制kras g12c的药剂为单独调配且依序施用的。在一些实施例中，依序施用抑制fak、src和jak2的化合物(具体地说化合物1)和抑制kras g12c的药剂可通过首先(例如在上午)施用抑制fak、src和jak2的化合物(具体地说化合物1)，且其次(例如在下午或晚上)施用抑制kras g12c的药剂来实现。在一些实施例中，依序施用抑制fak、src和jak2的化合物(具体地说化合物1)和抑制kras g12c的药剂可通过首先(例如在上午)施用抑制kras g12c的药剂，且其次(例如在下午或晚上)施用抑制fak、src和jak2的化合物(具体地说化合物1)来实现。
[0413]
在一些实施例中，本文所述的各种方法和组合物中单独的各化合物或药剂的示例性给药时程可包括以约100mg至约300mg qd的剂量水平持续至少一天，接着以约100mg至约300mg bid的剂量水平施用抑制fak、src和jak2的化合物(具体地说化合物1)，且以约800mg至约1.5g qd的剂量水平施用抑制kras g12c的药剂(具体地说amg510)。在一些实施例中，以上文所述的剂量时程施用抑制fak、src和jak2的化合物(具体地说化合物1)和抑制kras g12c的药剂(具体地说amg510)可持续1至约20个周期，其中每个周期为约5至约20天。在一些实施例中，以上文所述的剂量时程施用抑制fak、src和jak2的化合物(具体地说化合物1)和抑制kras g12c的药剂(具体地说amg510)可持续设定天数，如约20至约200天，永久地，或直至治疗由治疗医师停止。
[0414]
在一些实施例中，本文所述的各种方法和组合物中单独的各化合物或药剂的示例性给药时程可包括以约100mg至约300mg qd的剂量水平持续至少一天，接着以约100mg至约300mg bid的剂量水平施用抑制fak、src和jak2的化合物(具体地说化合物1)，且以约500mg至约1g bid的剂量水平施用抑制kras g12c的药剂(具体地说mrtx849)。在一些实施例中，以上文所述的剂量时程施用抑制fak、src和jak2的化合物(具体地说化合物1)和抑制kras g12c的药剂(具体地说mrtx849)可持续1至约20个周期，其中每个周期为约5至约20天。在一些实施例中，以上文所述的剂量时程施用抑制fak、src和jak2的化合物(具体地说化合物1)和抑制kras g12c的药剂(具体地说mrtx849)可持续设定天数，如约20至约200天，永久地，或直至治疗由治疗医师停止。
[0415]
实例
[0416]
化学品和试剂
[0417]
化合物1是根据wo2015/112806中所述的方法制备，尤其参见如其中所描述的实例90。wo2015/112806以引用的方式并入本文中，以供用于制备化合物1。
[0418]
amg510购自活性生化公司(active biochem)(目录号a-9132)。药物在10-100mmol/l储备溶液的浓度下在二甲亚砜(dmso)中制备且在-20℃下储存。在使用之前，在培养基中进一步稀释至最终浓度。磷酸-stat3(tyr705)、磷酸-akt(ser473)、磷酸-erk1/2(thr202/tyr204)、磷酸-fak(tyr576/577)、stat3、fak、src、akt、erk、parp、裂解胱天蛋白酶-3、微管蛋白和肌动蛋白购自细胞信号技术公司(cell signaling technology)(马萨诸塞州贝弗利市(beverly,ma))。
[0419]
细胞系
[0420]
具有kras g12c突变的人类nsclc细胞系h358、h23、h2122、h1373和h1792购自美国菌种保藏中心(american type culture collection，atcc)。所有细胞系保持在5％co2、37℃细胞培养培育箱中的补充有1％青霉素/链霉素/谷氨酰胺(吉毕科(gibco))和10％胎牛
血清(fbs)(吉毕科)的洛斯维
·
帕克纪念研究所(roswell park memorial institute；rpmi)培养基1640中，且常规地针对霉浆菌污染进行评估。
[0421]
体外分析
[0422]
实例1：细胞活力分析
[0423]
将每孔两千个细胞接种于96或384孔白色盘中，且接着用指定化合物处理72小时(37℃，5％co2)。使用基于celltiter-glo荧光素酶的atp检测分析(普洛麦格(promega))遵循制造商的方法来测量细胞增殖。使用graphpad prism软件(格拉夫帕公司(graphpad,inc.),加州圣地亚哥市(san diego,ca))来执行ic
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测定。
[0424]
在表1中概述了展示kras g12c抑制剂(amg510)、化合物1和kras抑制剂amg510与化合物1(1μm)的组合在kras g12c突变的h358、h23、h2122、h1373和h1792细胞中的细胞活力％的结果。尽管h358、h23、h2122、h1373和h1792 nsclc细胞系内源性表现kras g12c突变，但kras g12c抑制剂amg510展现中等至较弱的细胞增殖抑制。我们探究化合物1(1μm)与amg510的组合对具有kras g12c突变的h358、h23、h2122、h1373和h1792 nsclc细胞系中的细胞增殖的协同效应。单独的化合物1仅对h358、h23、h2122、h1373和h1792 nsclc细胞系具有弱抑制活性，其中ic
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介于1.9至5μm范围内。在amg510与化合物1的组合的情况下观察到强协同作用。针对h358细胞增殖，1μm浓度的化合物1将amg510的ic
50
自213nm移至3nm。相比于单独的amg510治疗，所述组合在具有kras g12c突变的h23、h2122、h1372和h1792 nsclc细胞系中引起多得多的完全细胞增殖抑制。
[0425]
表1
[0426][0427]
还确定了展示kras g12c抑制剂mrtx849、化合物1和kras抑制剂mrtx849与化合物1(1μm)的组合在kras g12c突变的h358和h2122细胞中的细胞活力％的结果。我们探究化合物1(1μm)与mrtx849的组合对具有kras g12c突变的h358和h2122 nsclc细胞系中的细胞增殖的效应。针对h358细胞增殖，1μm浓度的化合物1将mrtx849的ic
50
自75nm移至11nm，且针对h2122细胞增殖，自182nm移至42nm。
[0428]
确定了展示kras g12c抑制剂ars-1620、化合物1和kras抑制剂ars-1620与化合物1(1μm)的组合在kras g12c突变的h358和h2122细胞中的细胞活力％的结果。我们探究化合物1(1μm)与ars-1620的组合对具有kras g12c突变的h358和h2122 nsclc细胞系中的细胞增殖的效应。针对h358细胞增殖，1μm浓度的化合物1将ars-1620的ic
50
自488nm移至88nm，且针对h2122细胞增殖，自1287nm移至52nm。
[0429]
实例2：细胞凋亡分析
[0430]
将每孔两千个细胞接种于384孔白色盘中，且接着用化合物处理24或48小时(37℃，5％co2)。使用3/7检测分析(普洛麦格)遵循制造商的方案来测量细胞胱
天蛋白酶-3/7活性(细胞凋亡的主要标志)。在图1a至1f中示出了展示在用amg510(50nm)、化合物1(1μm)和amg510(50nm)与化合物1(1μm)的组合在具有kras g12c突变的nsclc细胞系(h358、h2122、h1373)中进行24和48小时处理的情况下，胱天蛋白酶-3/7活性增加的结果。单独的化合物1增加h358和h2122 nsclc细胞系中的胱天蛋白酶-3/7活性(图1a-1d)。单独的amg510增加h358、h2122和h1373 nsclc细胞系中的胱天蛋白酶-3/7活性(图1a-1f)。相比于单独的amg510处理，化合物1与amg510的组合在24和48小时时间点处均对于具有g12c突变的nsclc细胞引起更多胱天蛋白酶-3/7活化(图1a-1f)。
[0431]
将裂解parp和裂解胱天蛋白酶-3评定为细胞凋亡的生物标记。将每孔五十万个细胞接种于24孔盘中24小时，且接着用化合物处理4、24或48小时。在处理之后收集细胞，且将其溶解在补充有10mm edta、1
×
halt蛋白酶和磷酸酶抑制剂的ripa缓冲液(50mm tris，ph 7.4；150mm nacl；1％np-40；0.5％去氧胆酸盐；0.1％sds)中(赛默科技公司(thermo scientific))。将蛋白质溶解物(大约20μg)在4-12％bolt bis-tris预制凝胶上用mes操作缓冲液(生命技术公司(life technologies))分解，使用trans-blot turbo transfer system(伯乐公司(bio-rad))转移至硝化纤维素膜，且用靶向parp、裂解胱天蛋白酶-3、微管蛋白和肌动蛋白(细胞信号技术公司)的抗体检测。抗体通常在4℃下以轻缓振荡培育过夜，继而洗涤且与适当的结合hrp的二级抗体一起培育。将膜在室温下与化学发光基质一起培育5分钟(supersignal west femto,赛默科技公司)。用c-digit imaging system(li-cor生物科学公司(li-cor biosciences))来获取化学发光图像。h358kras g12c nsclc细胞系中的结果表明在用amg510(100nm)和化合物1(1μm)的组合进行24和48小时处理之后，裂解parp和裂解胱天蛋白酶-3均大量增加。用单独的amg510(100nm)或单独的化合物1(1μm)处理使得裂解parp和裂解胱天蛋白酶-3蛋白质少量增加。在48小时之后，通过在用amg510(100nm)、化合物1(1μm)以及amg510(100nm)和化合物1(1μm)的组合进行24小时或48小时处理之后的h358突变体kras g12c nsclc细胞中的裂解parp和裂解胱天蛋白酶-3来表明细胞凋亡的活化。h2122 kras g12c nsclc中的结果表明在用amg510(100nm)和化合物1(1μm)的组合进行48小时处理之后，裂解parp和裂解胱天蛋白酶-3大量增加。用单独的amg510(100nm)或单独的化合物1(1μm)处理使增加的裂解parp和裂解胱天蛋白酶-3几乎无增加，其显著小于化合物1和amg510的组合。还通过在用amg510(100nm)、化合物1(1μm)以及amg510(100nm)和化合物1(1μm)的组合进行48小时处理之后的h2122突变体kras g12c nsclc细胞中的裂解parp和裂解胱天蛋白酶-3来表明细胞凋亡的活化。
[0432]
实例3.用于细胞激酶磷酸化分析的免疫印迹
[0433]
将每孔五十万个细胞接种于6孔或24孔盘中24小时，且接着用化合物处理4、24或48小时。在处理之后收集细胞，且将其溶解在补充有10mm edta、1
×
halt蛋白酶和磷酸酶抑制剂的ripa缓冲液(50mm tris，ph 7.4；150mm nacl；1％np-40；0.5％去氧胆酸盐；0.1％sds)中(赛默科技公司)。将蛋白质溶解物(大约20μg)在4-12％bolt bis-tris预制凝胶上用mes操作缓冲液(生命技术公司)分解，使用trans-blot turbo transfer system(伯乐公司)转移至硝化纤维素膜，且用靶向磷酸化stat3、fak、src、her2、akt、erk、s6(细胞信号技术公司)、总stat3、fak、src、her2、akt、s6 erk和裂解胱天蛋白酶3(细胞信号技术公司)的抗体检测。抗体通常在4℃下以轻缓振荡培育过夜，接着洗涤且与适当的结合hrp的二级抗体一起培育。将膜在室温下与化学发光基质一起培育5分钟(supersignal west femto,赛
默科技公司)。用c-digit imaging system(li-cor生物科学公司)来获取化学发光图像。在4、24和48小时之后测量通过化合物1(1μm)、amg510(100nm)和化合物1(1μm)+amg510(100nm)对stat3、erk、akt和fak的磷酸化的抑制。
[0434]
h358 kras g12c nsclc中的结果展示单独的化合物1在4、24和48小时时间点处抑制磷酸-stat3(pstat3)、磷酸-fak(pfak)的蛋白质含量。amg510在任何时间点均不抑制pstat3或pfak蛋白质含量。化合物1和amg510的组合在所有时间点均抑制pfak和pstat3蛋白质含量。单独的化合物1在任何时间点均不抑制磷酸-erk(perk)。amg510在4小时处理时不抑制perk，但在24和48小时处理之后抑制perk。化合物1与amg510的组合在所有时间点均抑制perk。用单独的化合物1或单独的amg510处理在处理至多24小时的情况下几乎不抑制磷酸-akt(pakt)。相对于对照，用单独的amg510处理48小时会增加pakt，而用单独的化合物1处理48小时会减少pakt。在24和48小时处理之后，化合物1与amg510的组合显著抑制pakt，其支持组合治疗中显著增加的细胞凋亡活化。
[0435]
在h2122突变体kras g12c nsclc细胞中在4小时、24小时和48小时之后评估通过化合物1(1μm)、mrtx849(100nm)和化合物1(1μm)+mrtx849(100nm)对fak、stat3、src、her2、erk、akt和s6的磷酸化的抑制和对由裂解胱天蛋白酶-3所致的细胞凋亡的活化。h2122 kras g12c nsclc中的结果展示单独的化合物1在4、24和48小时时间点处抑制磷酸-stat3(pstat3)、磷酸-fak(pfak)和磷酸-src的蛋白质含量。mrtx849在任何时间点均不抑制pstat3、pfak或psrc蛋白质含量。化合物1和mrtx849的组合在所有时间点均抑制pfak、pstat3和psrc蛋白质含量。单独的化合物1在任何时间点均不抑制磷酸-erk(perk)，而mrtx849在所有时间点均抑制perk。化合物1与mrtx849的组合在所有时间点均抑制perk。用单独的化合物1或单独的mrtx849处理在所有时间点均抑制磷酸-akt(pakt)。用单独的mrtx849处理48小时会增加pher2。化合物1与mrtx849的组合在4、24和48小时处理之后具有相比于任一单独的药剂增强的pakt和p-s6抑制，且在48小时抑制pher2，其支持显著增加的细胞凋亡活化，如由组合处理中的裂解胱天蛋白酶-3所表明。
[0436]
在h358突变体kras g12c nsclc细胞中在4小时、24小时和48小时之后评估通过化合物1(1μm)、ars1620(1μm)和化合物1(1μm)+ars1620(1μm)对fak、stat3、src、erk、akt和s6的磷酸化的抑制。h358 kras g12c nsclc中的结果展示单独的化合物1在4、24和48小时时间点处抑制磷酸-stat3(pstat3)、磷酸-fak(pfak)和磷酸-src的蛋白质含量。ars1620在任何时间点均不抑制pstat3、pfak或psrc蛋白质含量。化合物1和ars1620的组合在所有时间点均抑制pfak、pstat3和psrc蛋白质含量。化合物1与ars1620的组合在所有时间点均抑制perk。用单独的化合物1或单独的ars1620处理在处理至多24小时的情况下抑制磷酸-akt(pakt)。相对于对照，用单独的ars1620处理48小时会增加pakt，而用单独的化合物1处理48小时会减少pakt。化合物1与ars1620的组合显著抑制pakt和p-s6。
[0437]
h2122 kras g12c nsclc中的结果展示单独的化合物1在4、24和48小时时间点处抑制磷酸-stat3(pstat3)、磷酸-fak(pfak)和磷酸-src的蛋白质含量。ars1620在任何时间点均不抑制pstat3、pfak或psrc蛋白质含量。化合物1和ars1620的组合在所有时间点均抑制pfak、pstat3和psrc蛋白质含量。单独的化合物1在任何时间点均不抑制磷酸-erk(perk)，而ars1620在4和24小时抑制perk。化合物1与ars1620的组合在4和24小时抑制perk。用单独的化合物1或单独的ars1620处理在所有时间点均抑制磷酸-akt(pakt)。化合
物1与ars1620的组合展示相比于单独的ars1620处理显著增强的pakt和p-s6抑制。
[0438]
实例4：h2122 nsclc kras g12c 2d分析
[0439]
h2122 nsclc细胞用于鉴别amg-510或mrtx-849与化合物1之间的协同组合。一个96孔盘在补充有10％胎牛血清(fbs)的80μl总体积的rpmi中以2000个细胞/孔接种。第二天，产生组合基质，其包含水平稀释的amg-510或mrtx-849的药物滴定(最终浓度为10μm，稀释3倍至1.5nm)与竖直滴定的化合物1(最终浓度为3μm至37nm，稀释3倍)。将细胞在37c下于5％co2中培育96小时。随后，将36μl cell-titer glo试剂(普洛麦格)添加至各孔中，且将盘在37c下培育10分钟。使用synergy h1微量盘读盘器(伯腾(biotek))根据制造商说明书来定量发光。通过布利斯(bliss)独立性分析在synergyfinder网站上评估协同作用(亚涅夫斯基(ianevski)a,何(he)l,艾托卡利奥(aittokallio)t,唐(tang)j.synergyfinder：用于分析药物组合剂量反应矩阵数据的网络应用程序(synergyfinder:a web application for analyzing drug combination dose-response matrix data).生物信息学(bioinformatics).2017年8月1日；33(15):2413-2415)。
[0440]
在体外组合筛选中，kras抑制剂(amg-510和mrtx-849)和化合物1在h2122细胞中展现协同作用。在图2a-2b中示出剂量反应矩阵的可视化。表2展示相关药物剂量的布利斯协同得分。
[0441]
表2
[0442]
amg-510化合物1布利斯协同得分41nm1000nm21123nm1000nm16
[0443]
mrtx-849化合物1布利斯协同得分41nm1000nm7123nm1000nm12
[0444]
实例5：化合物1和与amg510的组合改变细胞因子和生长因子自突变kras肿瘤细胞的分泌
[0445]
评估的细胞因子和生长因子
[0446]
ena-78(cxcl5)、gcsf、gm-csf、groα/β/γ、groα(cxcl1)、i-309(tca-3/ccl1)、il-1α(il-1f1)、il-1β(il-1f2)、il-2、il-3、il-4、il-5、il-6、il-7、il-8(cxcl8)、il-10、il-12p40/p70、il-13、il-15、ifn-γ、mcp-1(ccl2)、mcp-2(ccl8)、mcp-3(marc/ccl7)、m-csf、mdc(ccl22)、mig(cxcl9)、mip-1β(ccl4)、mip-1δ(ccl15)、rantes(ccl5)、scf、sdf-1α(cxcl12α)、tarc(ccl17)、tgfβ1、tnfα、tnfβ(tnfsf1b)、egf、igf1、血管生成素、抑瘤素m、血小板生成素(tpo)、vegf-a、pdgf-bb、瘦素、bdnf、blc(cxcl13)、ckβ8-1(ccl23)、嗜酸细胞活化趋化因子-1(ccl11)、嗜酸细胞活化趋化因子-2(mpif-2/ccl24)、嗜酸细胞活化趋化因子-3(ccl26)、fgf-4、fgf-6、fgf-7(kgf)、fgf-9、flt-3配位体、弗拉塔凯(cx3cl1)、gcp-2(cxcl6)、gdnf、hgf、igfbp-1、igfbp-2、igfbp-3、igfbp-4、il-16、ip-10(cxcl10)、lif、light(tnfsf14)、mcp-4(ccl13)、mif、mip-3α(ccl20)、nap-2(ppbp/cxcl7)、nt-3、nt-4、骨桥蛋白(spp1)、骨保护素(tnfrsf11b)、parc(ccl18)、plgf、tgfβ2、tgfβ3、timp-1、timp-2。
[0447]
实验方法
[0448]
细胞因子阵列
[0449]
使用人类细胞因子抗体阵列(human cytokine antibody array)c5(aah-cyt-5-8，瑞博奥(raybiotech))来鉴别和定量比较存在于nci-h358和nci-h2122条件培养基中的细胞因子。将每孔一百万个细胞接种于6孔盘中且使其附着24小时，且接着用amg-510(100nm)/mrtx849(100nm)、化合物1(1μm)或amg-510(100nm)/mrtx849(100nm)和化合物1(1μm)的组合处理24或48小时。将抗体阵列在室温下阻断30分钟，随后与来自h358和h2122细胞的条件培养基一起在4℃下培育过夜。接着洗涤抗体阵列且再与生物素标记的抗体混合液一起在4℃下培育过夜，遵循与结合hrp的抗生蛋白链菌素一起在室温下培育2小时。在最终洗涤步骤之后，将化学发光检测缓冲液添加至阵列且使用埃布莱(ibright)1500成像系统(英杰公司(invitrogen))撷取化学发光信号。通过使用埃布莱分析软件来定量点密度，且使用瑞博奥分析工具针对aah-cyt-5进行比较。
[0450]
elisa
[0451]
将每孔五十万个细胞接种于6孔盘中且使其附着24小时，且接着用amg-510(100nm)/mrtx849(100nm)、化合物1(1μm)或amg-510(100nm)/mrtx849(100nm)和化合物1(1μm)的组合处理48小时。为了评估肿瘤细胞的il-6分泌，收集上清液且根据制造商说明书(研发生物系统公司(r&d biosystems))执行人类il-6elisa分析。简单来说，将微量盘孔与来自h358和h2122细胞的标准、对照和样品上清液一起在室温下培育2小时。接着洗涤微量盘且与人类il-6结合物一起在室温下培育2小时，接着洗涤且添加底物溶液后维持20分钟。最后，添加终止溶液且使用设定为450nm的微量盘读取器来评估光学密度。扣除540nm处的读数以校正盘中的光学缺陷。
[0452]
qpcr
[0453]
将每孔五十万个细胞接种于6孔盘中且使其附着24小时，且接着用amg-510(100nm)/mrtx849(100nm)、化合物1(1μm)或amg-510(100nm)/mrtx849(100nm)和化合物1(1μm)的组合处理24和48小时。使用rneasy mini kit(凯杰公司(qiagen))制备mrna且使用superscript iv vilo(英杰公司(invitrogen))合成cdna。使用quantstudio5热循环仪(应用生物系统公司(applied biosystems))，用稀释的cdna、适当taqman探针和taqman fast advanced master mix(应用生物系统公司)来进行qpcr。使用2-ct方法，使用rpl32作为内部对照来计算相对mrna水平。
[0454]
展示kras细胞系h358和h2122分泌il-6，且展示il-6经单独的化合物1且在amg510存在下经抑制，其中相比于单独的任一化合物，il-6分泌抑制在化合物1和amg-510的组合中更大。结果在图3a-3d中示出。
[0455]
还在用化合物1与mrtx849的组合处理48小时的h2122 nsclc细胞系中生成细胞因子数据。(a)对照；(b)mrtx849；(c)化合物1；(d)化合物1+mrtx849(图3e)。
[0456]
展示kras细胞系h2122分泌il-6，且展示il-6经单独的化合物1且在mrtx849存在下经抑制，其中相比于单独的任一化合物，il-6分泌抑制在化合物1和mrtx849的组合中更大(图3f-3g)。
[0457]
体内研究
[0458]
方法1：免疫缺陷小鼠中的皮下异种移植模型
[0459]
雌性无胸腺、scid、nod/scid或scid/灰棕色裸小鼠(5-8周龄)用作宿主小鼠。对于皮下细胞源性异种移植模型，将补充有50％基质胶(康宁公司(corning,inc))的100μl无血
清培养基中的约五百万个细胞在各宿主小鼠的右侧腹区域中皮下植入。对于皮下患者源性异种移植模型，将来自宿主小鼠的肿瘤碎片在各宿主小鼠的侧腹区域中皮下植入。在指定天时测量肿瘤尺寸和体重。用电子测径规测量肿瘤尺寸且肿瘤体积计算为长度
×
宽度2×
0.5或类似式的乘积。当平均肿瘤体积达到一定尺寸时，将小鼠按肿瘤尺寸随机分成治疗组。化合物1以确定剂量一天两次经口施用，且amg-510以确定剂量一天一次经口施用。对于脑原位模型，将约80000个细胞植入至脑中且在植入后7天开始用对照或测试物品来治疗小鼠。
[0460]
方法2：用于体内药效学研究的肿瘤处理和免疫印迹
[0461]
将携带异种移植肿瘤的小鼠人道地安乐死，且切除肿瘤且速冻在液氮中且在-80℃下储存。在4℃下在ripa缓冲液中处理冷冻的肿瘤样品以提取蛋白质。通过rapid gold bca protein assay(生命技术公司)来测定溶解物的蛋白质浓度，且溶解物经稀释以确保样品中的蛋白质浓度相同。通过向三个体积的稀蛋白质溶解物中添加一个体积的4
×
lds样品缓冲液(生命技术公司)来制备sds负载样品。肿瘤sds蛋白质样品由sds-page和进行了免疫印迹法的适当一级抗体处理，接着使用结合hrp的二级抗体进行检测。通过获自li-cor的c-digit blot scanner，使用image studio digit软件(li-cor)来检测来自免疫印迹的信号。
[0462]
实例6：化合物1与amg-510的组合在h358细胞源性异种移植肿瘤中的效应
[0463]
h358细胞具有kras g12c突变。带有h358细胞源性肿瘤的scid/灰棕色小鼠分别用媒剂bid、15mg/kg的化合物1bid、10mg/kg的amg-510qd和15mg/kg的化合物1bid与10mg/kg的amg-510qd的组合进行治疗。肿瘤体积(tmv)相对于时间数据在图4a中展示为平均值
±
sem。在26天治疗之后，相比于用媒剂、仅化合物1或仅amg-510治疗，化合物1与amg-510的组合显著减小肿瘤体积(对于所有三种比较，p《0.0001，事后分析杜凯氏多重比较检验(post hoc tukey's multiple comparison test)后跟双向重复测量anova分析)。在治疗期间测量小鼠体重且在图4b中展示为平均值
±
sem。治疗组之间不存在统计显著性(p＝0.4233，双向重复测量anova分析)，表明化合物1和amg-510的组合治疗在这些实验条件下未导致任何体重减轻或明显异常。
[0464]
实例7：化合物1与amg510的组合在h358细胞源性异种移植肿瘤中的药效学效应
[0465]
为了评估化合物1与amg-510的组合在h358细胞源性异种移植肿瘤中的药效学效应，制备肿瘤溶解物且通过免疫印迹，使用抗体针对选自可潜在地经化合物1和/或amg-510修饰的信号传导路径的候选分子进行分析。通过相比于媒剂治疗，由单一药剂或与amg-510组合形式的化合物1治疗的肿瘤中的磷酸化src(y416)和stat3(y705)信号的减少来表明化合物1针对src和jak2的抑制活性。另外，通过化合物1和amg-510组合治疗组中减少的磷酸化fak信号来展示化合物1针对fak的活性。此外，由降低的磷酸化erk(t202/y204)信号水平说明amg-510针对kras的活性，所述信号为由单一药剂或与化合物1组合形式的amg-510治疗的小鼠中的kras信号传导的关键下游效应物。最后，化合物1与amg-510的组合还减少磷酸化akt(s473)信号，其为涉及细胞存活和增殖的关键因子。因此，化合物1和amg-510组合治疗不仅化合物1和amg-510靶标，包括src、fak、jak2和kras，而且抑制akt的活性，akt为pi3k-akt致癌途径的关键因子。
[0466]
实例8：化合物1与amg-510的组合在具有kras g12c突变的nsclc的lu11693患者源
性异种移植模型中的效应
[0467]
lu11693 pdx肿瘤具有kras g12c突变。带有lu11693 pdx肿瘤的nod/scid小鼠分别用媒剂bid、15mg/kg的化合物1bid、100mg/kg的amg-510qd和15mg/kg的化合物1bid与100mg/kg的amg-510qd的组合进行治疗。肿瘤体积相对于时间数据在图5a中展示为平均值
±
sem。在治疗期间测量小鼠体重且在图5b中展示为平均值
±
sem。用单一药剂或与化合物1组合形式的100mg/kg qd的amg-510治疗显著降低了小鼠体重。在第13天，组合治疗组中的两只小鼠由于体重减轻而被安乐死，且自第14天开始，仅amg-510治疗和化合物1和amg-510组合治疗中的amg-510的剂量均降至30mg/kg qd。在21天治疗之后，相比于用媒剂、仅化合物1或仅amg-510治疗，化合物1与amg-510的组合显著减小肿瘤体积(相对于媒剂的p＝0.0002，相对于化合物1的p＝0.0181，相对于amg-510的p＝0.0003，事后分析邓尼特氏多重比较检验(post hoc dunnett's multiple comparison test)后跟混合效应模型)。如上所陈述，在用单一药剂或与化合物1组合形式的100mg/kg qd的amg-510治疗的小鼠中观察到体重减轻。在剂量减小之后，化合物1加amg-510组合组的体重开始恢复，且在第21天，组合组的体重与媒剂治疗组无显著不同(相对于媒剂的p＝0.5487，邓尼特多重比较检验后跟单向anova)。
[0468]
实例9：通过化合物1与amg-510的组合提高带有h2122细胞源性异种移植肿瘤的小鼠的存活期
[0469]
使用具有kras
g12c
突变的h2122细胞源性异种移植肿瘤模型来评估化合物1和amg-510组合治疗对荷瘤小鼠的存活期的效应。在肿瘤细胞植入后第5天开始，基于肿瘤尺寸将带有h2122细胞源性异种移植肿瘤的scid/灰棕色小鼠随机分组(各组的n＝10)，且分别用媒剂bid、15mg/kg的化合物1bid、10mg/kg的amg-510qd、15mg/kg的化合物1bid与10mg/kg的amg-510qd的组合、30mg/kg的amg-510qd以及15mg/kg的化合物1bid与30mg/kg的amg-510qd的组合进行治疗。为了评估存活效应，如果个别小鼠达到以下人道终点中的一者，则将其视为死亡：濒死状态、大于2000mm3的肿瘤体积、相比于基线大于20％的体重减轻、开放性肿瘤病变和不能进食或饮水。在肿瘤细胞植入后第101天结束研究。对于媒剂bid、15mg/kg的化合物1bid、10mg/kg的amg-510qd、15mg/kg的化合物1bid与10mg/kg的amg-510qd的组合和30mg/kg的amg-510qd治疗组，中值存活期分别为34、45、52、77和76.5天；且对于15mg/kg的化合物1bid与30mg/kg的amg-510qd的组合治疗组，在肿瘤细胞植入后第101天终止研究时未达到中值存活期。在amg-510的10mg/kg剂量水平下，相比于仅用amg-510进行治疗，用化合物1与amg-510的组合进行治疗统计显著地增加中值存活期(p《0.0019，对数秩检验(log-rank test)，化合物1与amg-510的组合相对于amg-510，图6a)。在amg-510的30mg/kg剂量水平下，相比于仅用amg-510进行治疗，用化合物1与amg-510的组合进行治疗统计显著地增加中值存活期(p《0.0138，对数秩检验，化合物1与amg-510的组合相对于amg-510，图6b)。这些发现表明相比于amg-510单一药剂治疗，化合物1和amg-510的组合治疗延长带有h2122细胞源性肿瘤的小鼠的存活期。