使用大麻素和活性剂的抗菌治疗的制作方法

1.本发明涉及用于治疗或预防细菌感染的组合物，其包含大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物，及其使用方法。


背景技术：

2.由于细菌引起的导致严重或致命疾病的感染的流行的增加，具有抗菌性质的化合物最近引起了极大的兴趣。此外，广谱抗生素配方的常规使用导致对一些抗菌组合物有抗性的细菌菌株的出现增加。
3.新的抗菌化合物具有高度有效对抗这些类型的治疗抗性细菌的潜力。先前未暴露于抗菌组合物的病原体可能对治疗几乎没有抗性或没有抗性。
4.没有迹象表明细菌对抗生素的抗性将停止，因此需要新的抗生素和新的治疗选择以在患者中实现期望的治疗结果。
5.革兰氏阴性细菌特别难以治疗，因为抗生素必须穿透外膜以及细菌膜。
6.需要提供治疗细菌感染、特别是对现有的抗生素化合物有抗性的细菌感染、特别是对现有的抗生素化合物有抗性的革兰氏阴性细菌感染的新方法。本发明寻求提供这样的替代治疗方法。
7.先前对背景技术的讨论仅仅是为了帮助理解本发明。该讨论并非承认或认可所提及的任何材料在本技术的优先权日时是或曾经是公知常识的一部分。
8.发明概述
9.本发明提供了包含大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物的组合物。优选地，所述组合物可以用于治疗或预防革兰氏阴性或革兰氏阳性细菌感染。因此，本发明提供了一种用于治疗或预防革兰氏阴性细菌或革兰氏阳性细菌感染的包含大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物的组合物。本发明还提供了一种用于治疗或预防革兰氏阴性或革兰氏阳性细菌感染的包含大麻二酚和/或其酸以及除去或基本上除去或降低细菌外膜完整性的化合物的组合物。
10.本发明还提供了一种用于治疗或预防需要这种治疗的个体中的细菌感染的方法，所述方法包括以下步骤：
11.施用有效量的包含大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物的组合物。
12.本发明还提供了一种用于治疗或预防需要这种治疗的个体中的细菌感染的方法，所述方法包括以下步骤：
13.施用有效量的包含大麻二酚和/或其酸和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物的组合物。
14.所述组合物可局部、口服、注射或经鼻或肺部施用。
15.根据本发明的另一个方面，提供了包含大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物的组合物用于在需要这种治疗或预防的个体中治疗或预防细菌感染的
用途。本发明还提供了包含大麻二酚和/或其酸以及去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物的组合物用于在需要这种治疗或预防的个体中治疗或预防细菌感染的用途。
16.根据本发明的另一个方面，提供了大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物在制备用于治疗个体的细菌感染的组合物中的用途。本发明还提供了大麻二酚和/或其酸以及去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物在制备用于治疗个体的细菌感染的组合物中的用途。
17.根据本发明的另一个方面，提供了一种用于治疗或预防需要这种治疗或预防的个体中的细菌感染的药盒，其包含大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物，以及根据本文所述的任一种方法使用的说明书。本发明还提供了一种用于治疗或预防需要这种治疗或预防的个体中的细菌感染的药盒，其包含大麻二酚和/或其酸和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物，以及根据本文所述的任一种方法使用的说明书。
18.优选地，大麻素选自：大麻二酚、大麻酚、大麻萜酚(cannabigerol)、大麻色原烯和δ
9-四氢大麻酚。优选地，大麻素选自：大麻二酚、大麻酚酸。最优选地，大麻素是大麻二酚。
19.优选地，去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物选自：β-内酰胺、磷霉素、溶菌酶、多粘菌素如多粘菌素b、脂肽(包括环脂肽如八肽霉素)、螯合剂如乙二胺四乙酸(edta)、糖肽、氨丁三醇、二氮杂硼烷、鱼精蛋白、酮脱氧辛酮糖酸类似物(ketodeoxyoctulosonate analogs)、聚赖氨酸聚合物如五聚赖氨酸(pentalysine)、聚鸟氨酸聚合物、诺尔丝菌素、防卫素、天蚕素、爪蟾抗菌肽、蜂毒肽、牛抗菌肽(bactenecins)、精液纤维蛋白溶酶(seminalplasmin)、中华蜜蜂抗菌肽(apidaecin)、蜜蜂抗菌肽(abaecin)、杀菌/通透性增加蛋白(bpi)、嗜酸性粒细胞主要碱性蛋白、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ecp)、乳铁蛋白、天青杀素(azurocidin)、组织蛋白酶g、氨基糖苷、tris、次氮基三乙酸酯、六偏磷酸钠(hmp)、乙酰水杨酸盐、抗坏血酸盐、氟罗沙星和其他的氟喹诺酮类、单酸甘油酯如单月桂酸甘油酯和单癸酸甘油酯和/或免疫试剂。
20.发明描述
21.发明详述
22.大麻素
23.术语大麻素包括与大麻素受体相互作用的化合物和多种大麻素模拟物，例如某些四氢吡喃类似物(例如，δ
9-四氢大麻酚、δ
8-四氢-大麻酚、6，6，9-三甲基-3-戊基-6h-二苯并[b，d]吡喃-1-醇、3-(1，1-二甲基庚基)-6，6a，7，8，10，10a-六氢-1-羟基-6，6-二甲基-9h-二苯并[b，d]吡喃-9-酮、(-)-(3s，4s)-7-羟基-δ6-四氢大麻酚-1，1-二甲基庚基、(+)-(3s，4s)-7-羟基-δ6-四氢大麻酚-1，1-二甲基庚基、11-羟基-δ
9-四氢大麻酚和δ8-四氢大麻酚-11-酸))；某些哌啶类似物(例如，(-)-(6s，6ar，9r，10ar)-5，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-6-甲基-3-[(r)-1-甲基-4-苯基丁氧基]-1，9-菲啶二醇-1-乙酸酯))；某些氨基烷基吲哚类似物(例如，(r)-(+)-[2，3-二氢-5-甲基-3-(-4-吗啉基甲基)-吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-基]-1-萘基-甲酮)；和某些吡喃环开环类似物(例如，2-[3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-5-戊基-1，3-苯二酚和4-(1，1-二甲基庚基)-2，3
′‑
二羟基-6
′
α-(3-羟基丙基)-1
′
，2
′
，3
′
，4
′
，5
′
，6
′‑
六氢联苯)。
[0024]
本发明涉及的大麻素包括：
[0025]
·
大麻二酚(例如2-[(1s，6s)-3-甲基-6-丙-1-烯-2-基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1，3-二醇)和其酸(例如大麻二酚酸-2，4-二羟基-3-[(1r，6r)-3-甲基-6-丙-1-烯-2-基环己-2-烯-1-基]-6-戊基苯甲酸)；
[0026]
·
大麻酚(6，6，9-三甲基-3-戊基苯并[c]色烯-1-醇)和其酸(例如大麻酚酸-1-羟基-6，6，9-三甲基-3-戊基苯并[c]色烯-2-甲酸)；
[0027]
·
δ
9-四氢大麻酚(例如(-)-δ9-四氢大麻酚)和其酸(例如δ
9-四氢大麻酚酸a-(6ar，10ar)-1-羟基-6，6，9-三甲基-3-戊基-6a，7，8，10a-四氢苯并[c]色烯-2-甲酸)；
[0028]
·
11-羟基-δ9-四氢大麻酚(例如(
±
)-11-羟基-δ9-四氢大麻酚)；
[0029]
·
大麻萜酚(2-[(2e)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯基]-5-戊基苯-1，3-二醇)和其酸(例如大麻萜酚酸-3-[(2e)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯基]-2，4-二羟基-6-戊基苯甲酸)；
[0030]
·
四氢次大麻酚-(例如(6ar，10ar)-6，6，9-三甲基-3-丙基-6a，7，8，10a-四氢苯并[c]色烯-1-醇)和其酸(例如四氢次大麻酚酸-(6ar，10ar)-1-羟基-6，6，9-三甲基-3-丙基-6a，7，8，10a-四氢苯并[c]色烯-2-甲酸)；
[0031]
·
大麻色原烯(2-甲基-2-(4-甲基戊-3-烯基)-7-戊基色烯-5-醇)；
[0032]
·
南曲多盐酸盐((-)-(6s，6ar，9r，10ar)-5，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢-6-甲基-3-[(r)-1-甲基-4-苯基丁氧基]-1，9-菲啶二醇-1-乙酸酯)；
[0033]
·
大麻隆(3-(1，1-二甲基庚基)-6，6a，7，8，10，10a-六氢-1-羟基-6，6-二甲基-9h-二苯并[b，d]吡喃-9-酮)；
[0034]
·
6，6，9-三甲基-3-戊基-6h-二苯并[b，d]吡喃-1-醇(例如(-)-δ8-四氢大麻酚)；
[0035]
·
(3s，4s)-7-羟基-δ6-四氢大麻酚-1，1-二甲基庚基(例如(-)-(3s，4s)-7-羟基-δ6-四氢大麻酚-1，1-二甲基庚基和(+)-(3s，4s)-7-羟基-δ6-四氢大麻酚-1，1-二甲基庚基)；
[0036]
·
δ8-四氢大麻酚-11-酸((6ar，10ar)-1-羟基-6，6-二甲基-3-戊基-6a，7，10，10a-四氢苯并[c]色烯-9-甲酸)；
[0037]
·
(r)-(+)-[2，3-二氢-5-甲基-3-(-4-吗啉基甲基)-吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-基]-1-萘基-甲酮；
[0038]
·
4-(1，1-二甲基庚基)-2，3
′‑
二羟基-6
′
α-(3-羟基丙基)-1
′
，2
′
，3
′
，4
′
，5
′
，6
′‑
六氢联苯；
[0039]
·
(6ar，t0ar)-9-(羟基甲基)-6，6-二甲基-3-戊基-6a，7，8，10a-四氢苯并[c]色烯-1-醇。
[0040]
缩写
[0041]
大麻二酚-cbd
[0042]
大麻二酚酸-cbda
[0043]
大麻酚-cbn
[0044]
大麻酚酸-cbna
[0045]
δ
9-四氢大麻酚-thc
[0046]
δ
9-四氢大麻酚酸a-thca-a
[0047]
大麻萜酚-cbg
[0048]
大麻萜酚酸-cbga
[0049]
大麻色原烯-cbc
[0050]
四氢次大麻酚-thcv
[0051]
四氢次大麻酚酸-thcva
[0052]
优选地，大麻素选自：大麻二酚、大麻酚、大麻萜酚、大麻色原烯和δ
9-四氢大麻酚。优选地，大麻素选自：大麻二酚、大麻酚酸。最优选地，大麻素是大麻二酚。
[0053]
如本文所用的大麻二酚是指2-[3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-5-戊基-1，3-苯二酚。大麻二酚的合成描述于例如petilka等人，helv.chim.acta，52：1102(1969)和mechoulam等人，j.am.chem.soc.，87：3273(1965)中，在此将其引入作为参考。
[0054]
组合物
[0055]
根据本发明的一个方面，提供了包含大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物的组合物。优选地，所述组合物可以用于治疗或预防革兰氏阴性细菌或革兰氏阳性细菌感染。因此，本发明提供了用于治疗或预防革兰氏阴性或革兰氏阳性细菌感染的包含大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物的组合物。本发明还提供了用于治疗或预防革兰氏阴性或革兰氏阳性细菌感染的包含大麻二酚和/或其酸和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物的组合物。
[0056]
优选地，大麻素选自：大麻二酚、大麻酚、大麻萜酚、大麻色原烯和δ
9-四氢大麻酚。优选地，大麻素选自：大麻二酚、大麻酚酸。最优选地，大麻素是大麻二酚。
[0057]
大麻素应当与去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物一起施用。优选地，去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物允许细菌的外膜被破坏或打乱，以使得外膜的通透性增加。
[0058]
革兰氏阳性细菌缺乏外膜，但被肽聚糖层包围，其厚度是革兰氏阴性细菌中发现的肽聚糖层的许多倍。
[0059]
术语“去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物”或“破坏剂化合物”或“破坏剂”是指去除或基本上去除或降低革兰氏阴性细菌外膜完整性的化合物。尽管革兰氏阳性菌缺乏该外膜，但是去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物的存在仍可增强共同施用的大麻素的效果。
[0060]
作为实例，去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物选自：β-内酰胺、磷霉素、溶菌酶、多粘菌素如多粘菌素b、脂肽(包括环脂肽如八肽霉素)、螯合剂如乙二胺四乙酸(edta)、糖肽、氨丁三醇、二氮杂硼烷、鱼精蛋白、酮脱氧辛酮糖酸类似物、聚赖氨酸聚合物如五聚赖氨酸、聚鸟氨酸聚合物、诺尔丝菌素、防卫素、天蚕素、爪蟾抗菌肽、蜂毒肽、牛抗菌肽、精液纤维蛋白溶酶、中华蜜蜂抗菌肽、蜜蜂抗菌肽、杀菌/通透性增加蛋白(bpi)、嗜酸性粒细胞主要碱性蛋白、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ecp)、乳铁蛋白、天青杀素、组织蛋白酶g、氨基糖苷、tris、次氮基三乙酸酯、六偏磷酸钠(hmp)、乙酰水杨酸盐、抗坏血酸盐、氟罗沙星和其他的氟喹诺酮类、单酸甘油酯(如单癸酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯和单硬脂酸甘油酯)。优选的破坏剂化合物包括替卡西林、头孢替坦、氨曲南、多粘菌素e、mcc_6442、八肽霉素c4、spero spr206、spero增效剂spr741、faddi-287和mcc_8980。或者，所述破坏剂化合物可以是降低外膜完整性的免疫学活性剂(例如抗体或疫苗)。
[0061]
在一个优选的实施方案中，大麻素与去除或基本上去除或削弱革兰氏阴性细菌外膜完整性的化合物一起施用。该化合物优选增加革兰氏阴性细菌外膜的通透性，并优选增加共同施用的大麻素对革兰氏阴性细菌的效力。或者，大麻素与去除或基本上去除或削弱对革兰氏阳性细菌的细菌外膜完整性的化合物一起施用。该化合物优选增加共同施用的大麻素对革兰氏阳性菌的效力。
[0062]
优选地，如果去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物是抗菌剂，则当它用于去除或基本上去除或降低细菌外膜的完整性时，它以亚致死量施用。“亚致死”是指化合物的施用量低于抗菌剂对被治疗细菌的mic。例如，如果该化合物用作抗菌剂时对酿脓链球菌(streptococcus pyogenes)的mic为0.1μg/ml，则当其用作去除或基本去除或降低细菌外膜完整性的化合物时，其用量小于0.1μg/ml。或者，如果该化合物用作抗菌剂时对空肠弯曲杆菌(campylobacter jejuni)的mic为1.5μg/ml，则当其用作去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物时，其用量小于1.5μg/ml。
[0063]
去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的破坏剂化合物通常可以以两种方式之一起作用以破坏外膜：(i)所述破坏剂化合物干扰细菌细胞壁合成并抑制肽聚糖的交联，使得所述细胞外膜无法形成或形成不完全；或(ii)从膜脂的磷酸基团中竞争性置换二价阳离子(ca
2+
和mg
2+
)，其导致外部细胞膜的破坏。据信替卡西林、头孢替坦和氨曲南是第一种类型的破坏剂化合物的实例，而多粘菌素e、mcc_6442、八肽霉素c4、spero spr206、spero增效剂spr741、faddi-287和mcc_8980是第二种类型的破坏剂化合物的实例。
[0064]
去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的破坏剂化合物可以随着细菌的不同而不同地起作用。例如，单癸酸甘油酯对革兰氏阳性菌具有活性是由于细胞膜破坏的结果。相反，单癸酸甘油酯的抗革兰氏阴性细菌活性源自于细胞壁中脂多糖的损伤。
[0065]
优选地，破坏剂化合物具有很少的或不具有杀菌活性。例如，多粘菌素b九肽缺乏显著的杀菌活性。本发明中大麻二酚的抗菌活性可以不需要第二抗菌剂的存在(以在抗菌剂之间产生协同作用)，而可以仅仅是由于膜破坏剂的透化作用，允许大麻二酚作用于细菌细胞。
[0066]
本发明提供了一种用于治疗或预防革兰氏阴性细菌感染的组合物，所述组合物包含大麻二酚和选自下表的去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的破坏剂化合物，所述破坏剂化合物与大麻二酚的比例在下述范围内，其中所述革兰氏阴性细菌是大肠杆菌(escherichia coli)，并且大麻二酚与破坏剂化合物的比例选自以下：
[0067]
破坏剂比例(大麻二酚∶破坏剂)替卡西林大于1∶0.06-小于1∶8000多粘菌素e大于1∶0.00097-小于1∶4mcc_6442大于1∶0.016-小于1∶4080头孢替坦大于1∶0.002-小于1∶255氨曲南大于1∶0.00097-小于1∶127八肽霉素c4大于1∶0.03-1∶64spero spr206大于1∶0.0004-小于1∶4080spero增效剂spr741大于1∶0.002-1∶64faddi-2871∶0.125-小于1∶510
mcc_8980大于1∶0.03-1∶2040
[0068]
更优选地，本发明提供了治疗或预防大肠杆菌感染的方法，其中大麻二酚与破坏剂化合物的比例选自以下：
[0069]
破坏剂比例(大麻二酚∶破坏剂)替卡西林大于1∶1-小于1∶1000多粘菌素e大于1∶0.01-小于1∶1mcc_6442大于1∶1-小于1∶1000头孢替坦大于1∶1-小于1∶190氨曲南大于1∶1-小于1∶90八肽霉素c4大于1∶0.7-1∶64spero spr206大于1∶0.001-小于1∶500spero增效剂spr741大于1∶0.5-1∶64faddi-2871∶0.125-小于1∶100mcc_8980大于1∶0.07-1∶2040
[0070]
更优选地，本发明提供了治疗或预防大肠杆菌感染的方法，其中大麻二酚与破坏剂化合物的比例选自以下：
[0071]
破坏剂比例(大麻二酚∶破坏剂)替卡西林1∶32多粘菌素e1∶0.008-1∶0.25mcc_64421∶25-1∶50头孢替坦1∶127氨曲南1∶63八肽霉素c41∶0.125-1∶64spero spr2061∶0.016-1∶127spero增效剂spr7411∶1-1∶64faddi-2871∶0.125-1∶4mcc_89801∶0.125-1∶2040
[0072]
本发明提供了一种用于治疗或预防革兰氏阴性细菌感染的组合物，所述组合物包含大麻二酚和选自下表的去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的破坏剂化合物，所述破坏剂化合物与大麻二酚的比例在下述范围内，其中所述革兰氏阴性细菌是绿脓杆菌(pseudomonas aeruginosa)，并且大麻二酚与破坏剂化合物的比例选自以下：
[0073]
破坏剂比例(大麻二酚∶破坏剂)替卡西林大于1∶0.25-小于1∶32640头孢他啶大于1∶0.03-小于1∶4080氨曲南大于1∶0.03-小于1∶4080mcc_8980大于1∶0.125-1∶16
[0074]
更优选地，本发明提供了治疗或预防绿脓杆菌感染的方法，其中大麻二酚与破坏剂化合物的比例选自以下：
[0075][0076][0077]
更优选地，本发明提供了治疗或预防绿脓杆菌感染的方法，其中大麻二酚与破坏剂化合物的比例选自以下：
[0078]
破坏剂比例(大麻二酚∶破坏剂)替卡西林1∶16320头孢他啶1∶2040氨曲南1∶2-1∶4mcc_89801∶0.5-1∶16
[0079]
本发明提供了一种用于治疗或预防革兰氏阴性细菌感染的组合物，所述组合物包含大麻二酚和选自下表的去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的破坏剂化合物，所述破坏剂化合物与大麻二酚的比例在下述范围内，其中所述革兰氏阴性细菌是鲍氏不动杆菌(acinetobacter baumannii)，并且大麻二酚与破坏剂化合物的比例选自以下：
[0080]
破坏剂比例(大麻二酚∶破坏剂)头孢呋辛大于1∶0.25-小于1∶2多粘菌素e1∶0.004-1∶510mcc_6442大于1∶0.015-1∶8氨曲南大于1∶0.06-1∶16320头孢吡肟大于1∶0.06-小于1∶0.5八肽霉素c4大于1∶0.03-1∶2spero spr206大于1∶0.002-小于1∶2040spero增效剂spr741大于1∶0.015-1∶64faddi-2871∶0.125-小于1∶510mcc_8980大于1∶0.125-1∶16
[0081]
更优选地，本发明提供了治疗或预防鲍氏不动杆菌感染的方法，其中大麻二酚与破坏剂化合物的比例选自以下：
[0082]
破坏剂比例(大麻二酚∶破坏剂)头孢呋辛大于1∶0.37-小于1∶1多粘菌素e1∶0.004-1∶510mcc_6442大于1∶0.03-1∶8氨曲南大于1∶0.09-1∶16320头孢吡肟大于1∶0.09-小于1∶0.25八肽霉素c4大于1∶0.06-1∶2
spero spr206大于1∶0.01-小于1∶500spero增效剂spr741大于1∶0.07-1∶64faddi-2871∶0.125-小于1∶100mcc_8980大于1∶0.19-1∶16
[0083]
更优选地，本发明提供了治疗或预防鲍氏不动杆菌感染的方法，其中大麻二酚与破坏剂化合物的比例选自以下：
[0084]
破坏剂比例(大麻二酚∶破坏剂)头孢呋辛1∶0.5多粘菌素e1∶0.004-1∶510mcc_64421∶0.06-1∶8氨曲南1∶0.125-1∶16320头孢吡肟1∶0.125八肽霉素c41∶0.125-1∶2spero spr2061∶1-1∶255spero增效剂spr7411∶0.125-1∶64faddi-2871∶0.125-1∶16mcc_89801∶0.25-1∶16
[0085]
本发明提供了一种用于治疗或预防革兰氏阴性细菌感染的组合物，所述组合物包含大麻二酚和选自下表的去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的破坏剂化合物，所述破坏剂化合物与大麻二酚的比例在下述范围内，其中所述革兰氏阴性细菌是肺炎克雷伯氏菌(klebsiella pneumoniae)，并且大麻二酚与破坏剂化合物的比例选自以下：
[0086]
破坏剂比例(大麻二酚∶破坏剂)多粘菌素e大于1∶0.008-小于1∶1020mcc_6442大于1∶0.03-1∶16spero spr206大于1∶0.002-小于1∶4080spero增效剂spr741大于1∶0.016-1∶32faddi-2871∶0.125-小于1∶510mcc_8980大于1∶0.25-1∶2
[0087]
更优选地，本发明提供了用于治疗或预防肺炎克雷伯氏菌感染的以上组合物，其中大麻二酚与破坏剂化合物的比例选自以下：
[0088]
破坏剂比例(大麻二酚∶破坏剂)多粘菌素e大于1∶1-小于1∶750mcc_6442大于1∶0.5-1∶16spero spr206大于1∶0.09-小于1∶100spero增效剂spr741大于1∶0.5-1∶32faddi-2871∶0.125-小于1∶250mcc_8980大于1∶0.5-1∶2
[0089]
更优选地，本发明提供了治疗或预防肺炎克雷伯氏菌感染的方法，其中大麻二酚
与破坏剂化合物的比例选自以下：
[0090]
破坏剂比例(大麻二酚∶破坏剂)多粘菌素e1∶510mcc_64421∶2-1∶16spero spr2061∶0.062-1∶1spero增效剂spr7411∶1-1∶32faddi-2871∶0.125-1∶16mcc_89801∶1-1∶2
[0091]
本发明提供了一种用于治疗或预防革兰氏阴性细菌感染的组合物，所述组合物包含大麻二酚和选自下表的化合物，所述化合物与大麻二酚的比例在下述范围内，其中所述革兰氏阴性细菌是大肠杆菌，并且大麻二酚与化合物的比例选自以下：
[0092]
化合物比例(大麻二酚∶化合物)替卡西林大于1∶0.06-小于1∶8000多粘菌素e大于1∶0.00097-小于1∶4mcc_6442大于1∶0.016-小于1∶4080头孢替坦大于1∶0.002-小于1∶255氨曲南大于1∶0.00097-小于1∶127八肽霉素c4大于1∶0.03-1∶64spero spr206大于1∶0.0004-小于1∶4080spero增效剂spr741大于1∶0.002-1∶64faddi-2871∶0.125-小于1∶510mcc_8980大于1∶0.03-1∶2040
[0093]
更优选地，本发明提供了治疗或预防大肠杆菌感染的方法，其中大麻二酚与化合物的比例选自以下：
[0094]
化合物比例(大麻二酚∶化合物)替卡西林大于1∶1-小于1∶1000多粘菌素e大于1∶0.01-小于1∶1mcc_6442大于1∶1-小于1∶1000头孢替坦大于1∶1-小于1∶190氨曲南大于1∶1-小于1∶90八肽霉素c4大于1∶0.7-1∶64spero spr206大于1∶0.001-小于1∶500spero增效剂spr741大于1∶0.5-1∶64faddi-2871∶0.125-小于1∶100mcc_8980大于1∶0.07-1∶2040
[0095]
更优选地，本发明提供了治疗或预防大肠杆菌感染的方法，其中大麻二酚与化合物的比例选自以下：
[0096][0096][0097]
本发明提供了一种用于治疗或预防革兰氏阴性细菌感染的组合物，所述组合物包含大麻二酚和选自下表的化合物，所述化合物与大麻二酚的比例在下述范围内，其中所述革兰氏阴性细菌是绿脓杆菌，并且大麻二酚与化合物的比例选自以下：
[0098]
化合物比例(大麻二酚∶化合物)替卡西林大于1∶0.25-小于1∶32640头孢他啶大于1∶0.03-小于1∶4080氨曲南大于1∶0.03-小于1∶4080mcc_8980大于1∶0.125-1∶16
[0099]
更优选地，本发明提供了治疗或预防绿脓杆菌感染的方法，其中大麻二酚与化合物的比例选自以下：
[0100]
化合物比例(大麻二酚∶化合物)替卡西林大于1∶1-小于1∶25000头孢他啶大于1∶1-小于1∶3000氨曲南大于1∶1-小于1∶2000mcc_8980大于1∶0.25-1∶16
[0101]
更优选地，本发明提供了治疗或预防绿脓杆菌感染的方法，其中大麻二酚与化合物的比例选自以下：
[0102]
化合物比例(大麻二酚∶化合物)替卡西林1∶16320头孢他啶1∶2040氨曲南1∶2-1∶4mcc_89801∶0.5-1∶16
[0103]
本发明提供了一种用于治疗或预防革兰氏阴性细菌感染的组合物，所述组合物包
含大麻二酚和选自下表的化合物，所述化合物与大麻二酚的比例在下述范围内，其中所述革兰氏阴性细菌是鲍氏不动杆菌，并且大麻二酚与化合物的比例选自以下：
[0104]
化合物比例(大麻二酚∶化合物)头孢呋辛大于1∶0.25-小于1∶2多粘菌素e1∶0.004-1∶510mcc_6442大于1∶0.015-1∶8氨曲南大于1∶0.06-1∶16320头孢吡肟大于1∶0.06-小于1∶0.5八肽霉素c4大于1∶0.03-1∶2spero spr206大于1∶0.002-小于1∶2040spero增效剂spr741大于1∶0.015-1∶64faddi-2871∶0.125-小于1∶510mcc_8980大于1∶0.125-1∶16
[0105]
更优选地，本发明提供了治疗或预防鲍氏不动杆菌感染的方法，其中大麻二酚与化合物的比例选自以下：
[0106][0107][0108]
更优选地，本发明提供了治疗或预防鲍氏不动杆菌感染的方法，其中大麻二酚与化合物的比例选自以下：
[0109]
化合物比例(大麻二酚∶化合物)头孢呋辛1∶0.5多粘菌素e1∶0.004-1∶510mcc_64421∶0.06-1∶8氨曲南1∶0.125-1∶16320头孢吡肟1∶0.125八肽霉素c41∶0.125-1∶2
spero spr2061∶1-1∶255spero增效剂spr7411∶0.125-1∶64faddi-2871∶0.125-1∶16mcc_89801∶0.25-1∶16
[0110]
本发明提供了一种用于治疗或预防革兰氏阴性细菌感染的组合物，所述组合物包含大麻二酚和选自下表的化合物，所述化合物与大麻二酚的比例在下述范围内，其中所述革兰氏阴性细菌是肺炎克雷伯氏菌，并且大麻二酚与化合物的比例选自以下：
[0111]
化合物比例(大麻二酚∶化合物)多粘菌素e大于1∶0.008-小于1∶1020mcc_6442大于1∶0.03-1∶16spero spr206大于1∶0.002-小于1∶4080spero增效剂spr741大于1∶0.016-1∶32faddi-2871∶0.125-小于1∶510mcc_8980大于1∶0.25-1∶2
[0112]
更优选地，本发明提供了用于治疗或预防肺炎克雷伯氏菌感染的以上组合物，其中大麻二酚与化合物的比例选自以下：
[0113]
化合物比例(大麻二酚∶化合物)多粘菌素e大于1∶1-小于1∶750mcc_6442大于1∶0.5-1∶16spero spr206大于1∶0.09-小于1∶100spero增效剂spr741大于1∶0.5-1∶32faddi-2871∶0.125-小于1∶250mcc_8980大于1∶0.5-1∶2
[0114]
更优选地，本发明提供了治疗或预防肺炎克雷伯氏菌感染的方法，其中大麻二酚与化合物的比例选自以下：
[0115]
化合物比例(大麻二酚∶化合物)多粘菌素e1∶510mcc_64421∶2-1∶16spero spr2061∶0.062-1∶1spero增效剂spr7411∶1-1∶32faddi-2871∶0.125-1∶16mcc_89801∶1-1∶2
[0116]
优选地，待治疗或预防的革兰氏阴性细菌感染由选自下列的细菌引起：克雷伯氏菌属菌种(klebsiella spp.)、不动杆菌属菌种(acinetobacter spp.)、假单胞菌属菌种(pseudomonas spp.)、埃希氏菌属菌种(escherichia spp.)、肠杆菌属菌种(enterobacter spp.)、志贺氏菌属菌种(shigella spp.)、沙门氏菌属菌种(salmonella spp.)、弯曲杆菌属菌种(campylobacter spp.)、嗜血杆菌属菌种(haemophilus spp.)、气单胞菌属菌种(aeromonas spp.)、弗朗西斯氏菌属菌种(francisella spp.)、耶尔森氏菌属菌种
(yersinia spp.)、博代氏杆菌菌种(bordetella spp.)、棒状杆菌菌种(corynebacteria spp.)、柠檬酸杆菌属菌种(citrobacter spp.)、衣原体属菌种(chlamydia spp.)、布鲁氏菌属菌种(brucella spp.)、螺杆菌属菌种(helicobacter spp.)和弧菌属菌种(vibrio spp.)以及它们的组合。更优选地，待治疗或预防的革兰氏阴性细菌感染由选自下列的细菌引起：肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、肠杆菌属菌种(enterobacter spp.)肠沙门氏菌(salmonella enterica)、空肠弯曲杆菌(campylobacter jejuni)、流感嗜血杆菌(haemophilus influenza)、沙眼衣原体(chlamydia trachomatis)和幽门螺杆菌(helicobacter pylori)。
[0117]
待治疗或预防的革兰氏阳性细菌感染可以由选自下列的细菌引起：链球菌属菌种(streptococcus spp.)、消化链球菌属菌种(peptostreptococcus spp.)、梭菌属菌种(clostridium spp.)、李斯特菌属菌种(listeria spp.)、芽孢杆菌属菌种(bacillus spp.)、葡萄球菌属菌种(staphylococcus spp.)、丙酸杆菌属菌种(propionibacterium spp.)、考克氏菌属菌种(kocuria spp.)和棒杆菌属菌种(corynebacterium spp.)以及它们的组合。待治疗或预防的革兰氏阳性细菌感染可以由选自下列的细菌引起：酿脓链球菌、肉毒梭菌(clostridium botulinum)、产气荚膜梭菌(clostridium perfringens)、破伤风梭菌(clostridium tetani)、单核细胞增生性李斯特氏菌(listeria monocytogenes)、炭疽杆菌(bacillus anthracis)、蜡状芽孢杆菌(bacillus cereus)、金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)、疮疱丙酸杆菌(propionibacterium acnes)和白喉棒杆菌(corynebacteriumdiphtheriae)。
[0118]
优选地，待治疗或预防的革兰氏阳性细菌感染由选自下列的细菌引起：埃希氏菌属菌种、不动杆菌属菌种、克雷伯氏菌属菌种和假单胞菌属菌种。待治疗或预防的革兰氏阳性细菌感染可以由选自下列的细菌引起：大肠杆菌、鲍氏不动杆菌、肺炎克雷伯氏菌和绿脓杆菌。
[0119]
所述组合物可以含有一种以上的大麻素。例如，本发明的组合物可以含有两种、三种或更多种大麻素的组合。在优选的形式中，至少一种这样的大麻素是大麻二酚。
[0120]
所述组合物可以含有一种以上的去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物。例如，本发明的组合物可以含有两种、三种或更多种化合物的组合。
[0121]
本文所用，术语“感染”是指微生物的定殖和/或微生物的繁殖，特别是细菌，更特别是革兰氏阴性细菌。感染可能是不明显的或导致局部细胞损伤。感染可以是局部的、亚临床的和暂时的，或者可以通过延伸扩散成为急性或慢性临床感染。感染也可以是潜伏性感染，其中微生物存在于个体中，但是个体不表现出与微生物相关的疾病的症状。
[0122]
优选地，本发明的组合物向个体递送治疗有效量的大麻素。
[0123]
如本文所用的短语“治疗有效量”是指足以抑制与细菌携带或细菌感染相关的细菌生长的大麻素的量。也就是说，根据本发明的方法或组合物施用治疗有效量的大麻素是指显著的杀菌或抑菌活性导致细菌携带或细菌感染的显著抑制的治疗效果。本文所用的术语“治疗有效量”是指无毒但足以提供所需生物学、治疗和/或预防结果的组合物的量。所需结果包括消除细菌携带或减少和/或减轻疾病的体征、症状或病因，或生物系统的任何其它所需改变。在任何个体情况下的有效量可由本领域普通技术人员使用常规实验确定。关于药物组合物，有效量可以是在调节疾病状态或其体征或症状中推荐的剂量。有效量根据所
用药物组合物和所采用的施用途径而不同。考虑特定患者的各种因素，如年龄、体重、性别等和受疾病或致病微生物影响的区域，常规地优化有效量。
[0124]
如本文所用，“治疗”是指抑制疾病或病症，即阻止或减少其发展或其至少一种临床或亚临床症状，例如减少或消除细菌感染。“治疗”还指缓解疾病或病症，即，引起疾病或病症或其临床或亚临床症状中的至少一种的消退。对待治疗的个体的益处是统计学显著的或至少是个体和/或医师可察觉的。在治疗细菌感染的上下文中，术语治疗包括减少或消除细菌的定殖和/或细菌的繁殖，优选革兰氏阴性细菌或革兰氏阳性细菌。
[0125]
在本发明的一种形式中，减少或消除细菌定殖是指如通过杀死的细菌的百分比测量的减少或消除细菌定殖。
[0126]
在本发明的一种形式中，减少或消除细菌定殖是指如通过细菌的log10减少测量的减少或消除细菌定殖。
[0127]
治疗方法
[0128]
根据本发明的另一个方面，提供了一种用于在需要这种治疗的个体中治疗或预防细菌感染的方法，所述方法包括以下步骤：
[0129]
施用有效量的包含大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物的组合物。
[0130]
优选地，大麻素选自：大麻二酚、大麻酚、大麻萜酚、大麻色原烯和δ
9-四氢大麻酚。优选地，大麻素选自：大麻二酚、大麻酚酸。最优选地，大麻素是大麻二酚。
[0131]
优选地，待治疗或预防的革兰氏阴性细菌感染由选自下列的细菌引起：克雷伯氏菌属菌种、不动杆菌属菌种、假单胞菌属菌种、埃希氏菌属菌种、肠杆菌属菌种、志贺氏菌属菌种、沙门氏菌属菌种、弯曲杆菌属菌种、嗜血杆菌属菌种、气单胞菌属菌种、弗朗西斯氏菌属菌种、耶尔森氏菌属菌种、博代氏杆菌菌种、棒状杆菌菌种、柠檬酸杆菌属菌种、衣原体属菌种、布鲁氏菌属菌种、螺杆菌属菌种和弧菌属菌种以及它们的组合。更优选地，待治疗或预防的革兰氏阴性细菌感染由选自下列的细菌引起：肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、肠杆菌属菌种、肠沙门氏菌、空肠弯曲杆菌、流感嗜血杆菌、沙眼衣原体和幽门螺杆菌。
[0132]
优选地，待治疗或预防的革兰氏阳性细菌感染由选自下列的细菌引起：链球菌属菌种、消化链球菌属菌种、梭菌属菌种、李斯特菌属菌种、芽孢杆菌属菌种、葡萄球菌属菌种、丙酸杆菌属菌种、考克氏菌属菌种和棒杆菌属菌种以及它们的组合。更优选地，待治疗或预防的革兰氏阳性细菌感染由选自下列的细菌引起：酿脓链球菌、肉毒梭菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、单核细胞增生性李斯特氏菌、炭疽杆菌、蜡状芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、疮疱丙酸杆菌和白喉棒杆菌。
[0133]
局部感染
[0134]
在一个方面，在需要这种治疗的个体中治疗或预防革兰氏阴性细菌或革兰氏阳性细菌感染的方法中使用的组合物是用于治疗皮肤或粘膜表面感染的局部药物组合物。
[0135]
在本发明的一种形式中，所述感染与一种或多种以下病症相关：痤疮、疹、水疱、烧伤、瘙痒、蜂窝组织炎、毛囊炎、指甲感染、疖、毛发感染、头皮感染、脓疱病、痔疮、口腔溃疡、牙龈炎、牙周炎、阴道炎、鼻损害、肿胀、切口、手术切口、晒伤、皮肤皲裂及其组合。
[0136]
在本发明的一种形式中，感染是急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(absssi)，其中
感染与一种或多种下列病症相关：蜂窝织炎/丹毒、伤口感染和严重皮肤脓肿，其最小损伤表面积约为75cm2的。
[0137]
在本发明的一种形式中，感染是复杂的皮肤和皮肤结构感染(csssi)，其中感染涉及深皮下组织或者除了抗菌治疗之外还需要手术。
[0138]
在本发明的一种形式中，感染是非复杂性的或社区获得性皮肤或皮肤结构感染。
[0139]
局部治疗的方法可包括直接向个体的皮肤或粘膜表面施用大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物。优选地，将大麻素局部应用于个体的皮肤或粘膜(口服、阴道、直肠)。该用途包括向患者的皮肤或粘膜(口腔、阴道、直肠)施用大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物。
[0140]
眼部感染
[0141]
在一个方面，用于在需要这种治疗的个体中治疗或预防革兰氏阴性细菌或革兰氏阳性菌感染的方法的组合物是用于治疗眼部感染的眼部药物组合物。
[0142]
眼部感染可分为(i)影响角膜和结膜的感染；(ii)眼睛周围的软组织(眼附件和眼眶)的感染，可间接累及眼睛，并且可以从眼眶扩散到脑中；和(iii)眼内感染(眼内炎)，通常发生在穿透性眼外伤或眼内手术后。所有上述感染都可通过本发明的递送大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物的方法来治疗。
[0143]
所述眼部治疗方法可包括直接向所述个体的眼表面施用大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物。优选地，将大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物局部施用于个体的眼睛。然而，所述方法可包括通过眼内注射、巩膜注射、缓释植入物或其它递送方法施用大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物。所述用途可包括向个体的眼睛施用大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物。
[0144]
通过口服施用治疗的感染
[0145]
在一个方面，用于在需要这种治疗的个体中治疗或预防革兰氏阴性细菌或革兰氏阳性菌感染的方法的组合物是用于治疗感染的包含大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物的口服药物组合物。可以使用口服施用的治疗方法治疗个体中由细菌引起的任何感染。
[0146]
所述口服治疗方法可包括向个体的胃肠(gi)道施用大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物。优选地，大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物通过在胃肠道中吸收进入血流，并全身性地被个体利用。然而，口服治疗方法可包括将大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物施用至胃肠道以获得局部效果。所述用途可包括向个体口服施用大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物。
[0147]
通过注射治疗的感染
[0148]
在一个方面，用于在需要这种治疗的个体中治疗或预防革兰氏阴性细菌或革兰氏阳性菌感染的方法的组合物是用于治疗感染的注射药物组合物。可以使用注射大麻素治疗的方法来治疗个体中由细菌引起的任何感染。
[0149]
注射治疗方法可以是静脉注射、肌内注射或腹膜内注射。施用可以是心室内、颅内、囊内、脊髓内或脑池内。优选地，注射治疗方法是通过静脉内注射。
[0150]
注射大麻素的方法可以包括向个体施用大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物。优选地，大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物通过静脉内施用或皮下推注进入血流，并且全身性地为个体所用。所述用途可包括通过注射向个体施用大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物。
[0151]
通过鼻或肺施用治疗的感染
[0152]
在一个方面，用于在需要这种治疗的个体中治疗或预防革兰氏阴性细菌或革兰氏阳性菌感染的方法的组合物是用于治疗感染的鼻或肺药物组合物。可以使用鼻或肺递送的治疗方法来治疗个体中由细菌引起的任何感染。
[0153]
优选地，鼻腔、鼻窦、呼吸道和肺的感染使用鼻或肺治疗方法来治疗。例如，本发明的治疗方法可以用于治疗：肺炎；鼻窦感染；与囊性纤维化相关的感染；与哮喘相关的感染；与急性呼吸窘迫综合征(ards)相关的感染；与尘肺病有关的感染；与间质性肺病(ild)有关的感染。鼻或肺治疗方法可包括向患者的鼻或肺系统施用大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物。大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物可以通过在鼻或肺系统中的吸收进入血流，并且全身性地被个体利用。然而，大麻素施用方法可以另外包括向鼻或肺系统施用大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物，以获得局部效果。所述用途可包括向个体经鼻或肺施用大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物。
[0154]
另外的抗微生物剂
[0155]
其它活性剂也可以掺入本发明的组合物中。例如，可以掺入另外的抗微生物剂，例如抗菌剂、抗真菌剂等。
[0156]
例如，组合物可进一步包含过氧化苯甲酰、红霉素、克林霉素、多西环素或甲氯环素。
[0157]
可使用的另外的抗微生物剂包括但不限于银化合物(例如，氯化银、硝酸银、氧化银)、银离子、银粒子、碘、聚维酮/碘、氯己定、2-对磺胺酰基苯胺乙醇(2-p-sulfanilyanilinoethanol)、4，4
″‑
亚磺酰二苯胺、4-磺胺基水杨酸、醋地砜、乙酰砜、阿米卡星、阿莫西林、两性霉素b、氨苄青霉素、阿帕西林、阿哌环素、安普霉素、阿贝卡星、阿扑西林、叠氮氯霉素、阿奇霉素、氨曲南、杆菌肽、班贝霉素、比阿培南、溴莫普林、丁苷菌素、卷曲霉素、羧苄青霉素、卡波霉素、卡芦莫南、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢曲嗪、头孢拉宗、头孢克定、头孢地尼、头孢托仑、头孢吡肟、头孢他美、头孢克肟、头孢甲肟、头孢米诺、头孢地嗪、头孢尼西、头孢哌酮、头孢雷特、头孢噻肟、头孢替坦、头孢替胺、头孢唑兰、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢匹罗、头孢丙烯、头孢沙定、头孢他啶、头孢特仑、头孢布烯、头孢曲松钠、头孢唑南、头孢氨苄、头孢来星、头孢菌素c、头孢拉定、氯霉素、金霉素、环丙沙星、克拉霉素、克林沙星、克林霉素、氯莫环素、粘杆菌素、环己西林、氨苯砜、地美环素、地百里砜、地贝卡星、双氢链霉素、地红霉素、多西环素、依诺沙星、恩维霉素、依匹西林、红霉素、氟氧头孢、健霉素、庆大霉素、葡氨苯砜、苯丙砜、短杆菌肽s、短杆菌肽、格雷沙星、胍甲环素、海他西林、亚胺培南、异帕米、交沙霉素、卡那霉素、柱晶白霉素、林可霉素、洛美沙星、光明霉素、赖甲环素、甲氯环素、美罗培南、甲烯土霉素、小诺米星、美迪加霉素、米诺环素、拉氧头孢、莫匹罗星、那氟沙星、纳他霉素、新霉素、奈替米星、诺氟沙星、竹桃霉素、土霉素、对磺胺酰基苄胺、帕尼培南、巴龙霉素、帕珠沙星、青霉素n、匹哌环素、吡哌酸、多粘菌素、普利霉素、喹那西林、核
糖霉素、利福米特、利福平、利福霉素sv、利福喷丁、利福昔明、瑞斯西丁素、利替培南、罗他霉素、罗利环素、蔷薇霉素、罗红霉素、柳氮磺嘧啶、山环素、西索米星、司帕沙星、大观霉素、螺旋霉素、链霉素、琥珀氨苯砜、磺胺柯定、磺胺洛西酸、磺胺米柯定、磺胺酸、阿地砜、替考拉宁、替马沙星、替莫西林、四环素、四氧普林、甲砜霉素、噻唑砜、硫链丝菌肽、替卡西林、替吉莫南、妥布霉素、妥布霉素、甲氧苄啶、丙大观霉素、曲伐沙星、结核放线菌素、万古霉素、重氮乙酰丝氨酸、杀假丝菌素、氯苯甘醚、制皮菌素、菲律宾菌素、制霉色基素、美帕曲星、制霉菌素、寡霉素、环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、依诺沙星、罗索沙星、氨氟沙星、氟罗沙星、替马沙星、洛美沙星、真菌霉素a或杀结核菌素等。
[0158]
个体
[0159]
所述个体可以是能够被细菌、特别是革兰氏阴性细菌或革兰氏阳性细菌感染的任何个体。个体可以是哺乳动物或鸟类。优选地，个体选自人、犬科动物、禽类动物、猪类动物、牛科动物、绵羊类动物、马科动物和猫科动物。更优选地，个体选自人、牛科动物、猪科动物、马科动物、猫科动物和犬科动物；最优选为人。
[0160]
用途
[0161]
根据本发明的另一个方面，提供了包含大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物的组合物在治疗或预防需要这种治疗或预防的个体的细菌感染中的用途。
[0162]
根据本发明的另一个方面，提供了大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物在制备用于治疗个体细菌感染的组合物中的用途。
[0163]
优选地，大麻素选自：大麻二酚、大麻酚、大麻萜酚、大麻色原烯和δ
9-四氢大麻酚。优选地，大麻素选自：大麻二酚、大麻酚酸。最优选地，大麻素是大麻二酚。
[0164]
优选地，去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物选自：β-内酰胺、磷霉素、溶菌酶、多粘菌素如多粘菌素b、脂肽(包括环脂肽如八肽霉素)、螯合剂如乙二胺四乙酸(edta)、糖肽、氨丁三醇、二氮杂硼烷、鱼精蛋白、酮脱氧辛酮糖酸类似物、聚赖氨酸聚合物如五聚赖氨酸、聚鸟氨酸聚合物、诺尔丝菌素、防卫素、天蚕素、爪蟾抗菌肽、蜂毒肽、牛抗菌肽、精液纤维蛋白溶酶、中华蜜蜂抗菌肽、蜜蜂抗菌肽、杀菌/通透性增加蛋白(bpi)、嗜酸性粒细胞主要碱性蛋白、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ecp)、乳铁蛋白、天青杀素、组织蛋白酶g、氨基糖苷、tris、次氮基三乙酸酯、六偏磷酸钠(hmp)、乙酰水杨酸盐、抗坏血酸盐、氟罗沙星和其他的氟喹诺酮类、单酸甘油酯(如单癸酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯和单硬脂酸甘油酯)和/或免疫试剂。
[0165]
递送
[0166]
在本发明的一个实施方案中，使用选自以下的给药方案将大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物施用于个体：每天三次；每天两次；每天一次；每两天一次、每三天一次、每周一次；每两周一次和每月一次。
[0167]
根据某些实施方案，定期施用组合物直至获得治疗。在一个优选的实施方案中，使用选自以下的给药方案将组合物施用于需要这种治疗的个体：每小时一次、每2小时一次、每3小时一次、每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、每周一次、每周两次、每两周一次和每月一次。然而，根据本发明，可以使用其他应用方案。优选地，治疗方案的组合物每天一次至五次，更优选每天一次或两次施用于个体。
[0168]
本发明治疗方法中所用的组合物可以通过注射施用，或制备用于口服、吸入(肺)、鼻、眼或任何其它施用形式。优选地，所述组合物通过例如静脉内、皮下、肌内、眼眶内、眼、心室内、颅内、囊内、脊髓内、脑池内、腹膜内、颊、直肠、阴道、鼻内施用或通过气雾剂施用。
[0169]
施用模式优选适用于组合物制成的形式。最有效反应的施用模式可凭经验确定，并且以下所述的施用方式作为实例给出，并不以任何方式限制本发明的组合物的递送方法。所有以上组合物均是制药工业中常用的，并且为合适的合格从业者所熟知。
[0170]
本发明的组合物可任选地包括药学上可接受的无毒赋形剂和载体。如本文所用，“药物载体”是用于向个体递送大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物的药学上可接受的溶剂、混悬剂、赋形剂或媒介物。载体可以是液体或固体，并根据计划的施用方式来选择。
[0171]
本发明的组合物可以选自：立即释放组合物、延缓释放组合物、控制释放组合物和快速释放组合物。
[0172]
本发明的组合物还可包含抗炎剂(如皮质类固醇)。如果组合物是局部组合物，则还可添加抗粉刺剂(anticomedolyic agent)(如维甲酸)和/或类视黄醇或其衍生物。
[0173]
本文所述的组合物可通过使此类剂型包括在水包油乳液或油包水乳液中来配制。在这样的组合物中，立即释放剂型处于连续相中，并且延缓释放剂型处于非连续相中。还可将组合物以递送如上文所述的三种剂型的方式制备。例如，可以提供油包水包油乳液，其中油是含有立即释放组分的连续相，分散在油中的水含有第一延缓释放剂型，并且分散在水中的油含有第三延缓释放剂型。
[0174]
本文所述的组合物可以是液体组合物的形式。液体组合物可包含溶液，该溶液包括溶解在溶剂中的治疗剂(例如大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物)。通常，可使用具有期望效应的任何溶剂，在其中溶解有治疗剂，并且其可被施用于个体。通常，可使用具有期望效应的任何浓度的治疗剂。在一些变型中，组合物是溶液，其是不饱和的、饱和的或过饱和的溶液。溶剂可为纯溶剂，或者可为液体溶剂组分的混合物。在一些变型中，所形成的溶液是原位胶凝组合物。可使用的溶剂和溶液类型对于精通这样的药物递送技术的人员是公知的。
[0175]
组合物可以含水或者不含水。优选地，组合物不含有水，即，其是非水性的。在另一个优选的实施方案中，组合物不包含防腐剂。
[0176]
根据本发明的方法和组合物的大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物的施用可以通过任何导致足以治疗微生物感染或者减少感染部位的微生物生长的量的合适的方式进行。
[0177]
大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物可以以任何适当的量包含在任何合适的载体物质内，并且通常以按组合物的总重量计1-95重量％的量存在。
[0178]
药物组合物可以根据常规的药物或兽医实践进行配制(参见例如，remington：the science and practice of pharmacy，第20版，2000，ed；a.r.gennaro，lippincott williams&wilkins，philadelphia，以及encyclopedia of pharmaceutical technology，eds；j.swarbrick和j.c.boylan，1988-1999，marcel dekker，new york；remington
′
s pharmaceutical sciences，第18版，mack publishing company，easton，pennsylvania，usa)。
[0179]
通常，合适的载体、赋形剂和稀释剂的实例包括但不限于水、盐水、乙醇、右旋糖、甘油、乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、聚山梨醇酯、滑石、硬脂酸镁、矿物油或它们的组合。组合物可额外包括润滑剂、ph缓冲剂、润湿剂、乳化剂和助悬剂、防腐剂、甜味剂或矫味剂。
[0180]
组合物可为控制释放组合物的形式，并且可包括可降解或不可降解的聚合物、水凝胶、有机凝胶、或其他改变大麻素释放的物理结构。应当理解，这样的组合物可包括添加的额外非活性成分，其提供期望的颜色、稳定性、缓冲能力、分散性、或其他已知的期望特征。这样的组合物还可包括脂质体，如乳剂、泡沫、胶束、不溶性单层、液晶、磷脂分散体、片状层等。用于本发明的脂质体可由标准的成囊泡脂质形成，通常包括中性和带负电荷的磷脂和甾醇，如胆固醇。
[0181]
局部组合物
[0182]
本发明的组合物可以局部施用。因此，本文考虑使用适于直接施用于皮肤的组合物。优选地，局部组合物包含大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物。
[0183]
组合物可为选自混悬剂、乳剂、液体、乳膏剂、油、洗剂、软膏剂、凝胶、水凝胶、糊剂、硬膏剂、滚涂液、皮肤贴剂、喷雾剂、玻璃珠敷料、合成聚合物敷料和固体的形式。例如，可将本发明的组合物以水基组合物或基于有机溶剂如油的软膏剂的形式提供。另选地，本发明的组合物可以通过液体喷雾剂施用，该液体喷雾剂包含成膜组分以及至少一种大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物分散或溶解于其中的溶剂。
[0184]
可将本发明的组合物以选自但不限于柔顺剂、洗发剂、洗剂、凝胶、免洗型制剂、洗去型制剂和软膏剂的形式提供。
[0185]
取决于优选的治疗方法，多种局部递送体系可适于施用本发明的组合物。可通过将大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物溶解或组合在水性或非水性载体中来制备局部组合物。通常，不与可引入组合物中的大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物或任何其他活性成分明显反应且无刺激性的任何液体、乳膏剂或凝胶或类似物质是合适的。还可采用适当的不可喷雾的粘性、半固体或固体形式，其包括与局部施用相容的载体，并具有优选地大于水的动态粘度。
[0186]
合适的组合物是本领域的技术人员公知的，并且包括但不限于溶液、混悬剂、乳剂、乳膏剂、凝胶、软膏剂、粉末、搽剂、药膏、气雾剂、透皮贴剂等，其根据需要灭菌或与辅剂例如防腐剂、稳定剂、乳化剂、润湿剂、芳香剂、着色剂、气味控制剂、增稠剂如天然树胶等混合。特别优选的局部组合物包括软膏剂、乳膏剂或凝胶剂。
[0187]
软膏剂通常使用以下物质来制备：(1)油性基质，即，由固定油或烃组成的油性基质，如白矿脂、矿物油，或(2)吸收性基质，即，由无水物质或可吸收水的物质组成的吸收性基质，如无水羊毛脂。通常，在形成基质(无论是油性基质还是吸收性基质)后，将大麻素以提供期望浓度的量添加。
[0188]
乳膏剂是油/水乳剂。它们由油相(内相)和水相(连续相)组成，所述油相通常包含固定油、烃等、蜡、原油、矿物油等，所述水相包含水和任何水溶性物质，如添加的盐。两相通过使用乳化剂，例如表面活性剂，如月桂基亚硫酸钠；亲水胶体，如阿拉伯胶胶质粘土、铝硅酸镁盐等稳定化。在形成乳液时，可以以实现期望浓度的量添加大麻素。
[0189]
凝胶剂包含选自油性基质、水、或乳化-混悬基质的基质。向基质中添加在基质中形成基体的胶凝剂，从而使其粘度增加。胶凝剂的实例是羟丙基纤维素、丙烯酸聚合物等。通常，将大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物以期望的浓度在临添加胶凝剂之前添加到组合物中。
[0190]
掺入局部组合物中的大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物的量不是关键的；浓度应当在足以允许即时施用组合物从而递送有效量的大麻素的范围之内。
[0191]
眼用组合物
[0192]
本发明的组合物可以经由眼部递送来施用。优选地，眼用组合物包含大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物。
[0193]
眼部递送涵盖递送至巩膜、视网膜、眼内填充液、眼球周围的组织。例如，递送可以通过注射、局部递送(乳膏剂、凝胶、软膏剂、喷雾剂、滴眼剂)、眼内植入或其他方式进行。
[0194]
人工泪液媒介物可用于眼部大麻素递送。更具粘性的人工泪液使用高浓度的增粘剂，如高粘度羧甲基纤维素(cmc)和refresh即0.35％高粘度cmc和0.65％低粘度cmc的共混物。
[0195]
胶凝剂可用于大麻素递送。这样的试剂可作为液体滴注，然后几乎立即触发为凝胶相。这样的试剂的实例为timoptic gel(结冷胶)、(聚卡波非，泊洛沙姆)和(聚卡波非，泊洛沙姆)、0.3％藻酸盐另一种胶凝剂是聚卡波非-泊洛沙姆凝胶(例如)。
[0196]
眼部递送还可包括将大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物注射到巩膜、眼内空间或眼后区域中。适用于眼部注射的组合物任选地包括无菌水溶液(在水溶性情况下)或分散体，以及用于现场制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。或者，在某些方面，治疗剂(例如大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物)被包封在脂质体中并且以可注射溶液递送以助于它们跨细胞膜转运。另选地或除此之外，这样的制剂含有自组装孔结构的成分以利于跨细胞膜的转运。在各种方面，载体为含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、它们的合适的混合物和植物油的溶剂或分散介质。适当的流动性例如但不限于通过使用包衣如卵磷脂、在分散体的情况下通过维持所需的粒度以及通过使用表面活性剂来维持。在某些方面，通过在组合物中使用延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶来实现可注射组合物的延长吸收。
[0197]
口服组合物
[0198]
本发明的组合物可以口服施用。优选地，口服组合物包含大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物。
[0199]
考虑在此使用的是口服固体剂型，其通常描述于martin，remington
′
spharmaceutical sciences，第18版(1990mack publishing co.easton pa 18042)第89章，在此将其引入作为参考。固体剂型包括片剂、胶囊、丸剂、锭剂或糖锭、扁囊剂或丸剂。此外，脂质体或类蛋白包封可用于配制本发明的组合物(例如美国专利4,925,673中报道的类蛋白微球)。可以使用脂质体包封，并且脂质体可以用各种聚合物衍生(例如，美国专利号5,013,556)。marshall在modernpharmaceutics第10章，banker和rhodes编撰(1979)中描述了
用于治疗的可能的固体剂型，在此将其引入作为参考。通常，组合物包含治疗剂(例如大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物)和惰性成分，所述惰性成分允许保护免受胃环境影响，并在肠内释放大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物。
[0200]
对于本发明的大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物，释放的位置可以是胃、小肠(十二指肠、空肠或回肠)或大肠。在胃里不溶解、但在十二指肠或肠的其它地方释放物质的组合物是本领域技术人员已知的。一方面，所述释放将通过保护组合物或通过在胃环境之外(例如在肠中)释放大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物来避免胃环境的有害作用。
[0201]
据认为大麻素的口服生物利用度仅为4％至12％，并且吸收是高度可变的。尽管大多数大麻素由于其高分配系数(p)而通常易于吸收，但它们在胃中降解并发生显著的首过代谢。
[0202]
优选地，大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物在下胃肠道中释放。
[0203]
可以使用口服持续释放药物组合物来提供口服给药方法，所述药物组合物包含本发明的治疗有效的药物组合物和释放延迟剂。
[0204]
在本发明的一个方面，释放延迟剂是水溶性、水溶胀性和/或水不溶性聚合物。特别地，水溶性聚合物选自乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、肠溶衣；和半透膜。在本发明的另一个方面，所述释放延迟剂是非聚合物型释放延迟剂。更特别地，非聚合物型释放延迟剂是氢化蓖麻油。本发明的组合物可以根据本领域已知的常规方法研磨或造粒并压制成片剂或包封成胶囊。
[0205]
为了确保完全的耐胃液能力，使用至少ph 5.0不可渗透的包衣。用作肠溶衣的更常见惰性成分的实例是偏苯三酸乙酸纤维素(cat)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(hpmcp)、hpmcp 50、hpmcp 55、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(pvap)、eudragit l30d、aquateric、乙酸邻苯二甲酸纤维素(cap)、eudragit l、eudragit s和shellac。这些包衣可以用作混合膜。
[0206]
也可以在片剂上使用不旨在用于胃防护的包衣或包衣混合物。这包括但不限于糖包衣，或者使得片剂较容易吞咽的包衣。示例性胶囊由用于递送干治疗剂即粉剂的硬壳(如明胶)组成；对于液体形式，可使用软明胶壳。扁囊剂的壳材料在某些方面为厚淀粉或其它可食用的纸。对于丸剂、糖锭、模制片剂或片剂研制剂，可考虑但不限于湿法块化技术。
[0207]
如本文所用的术语“持续释放”意指在口服摄入后经历相对延长的时间逐渐但连续或持续释放治疗化合物。所述释放可在药物组合物从胃中通过之后一直持续到药物组合物到达肠时和到达肠之后。措辞“持续释放”还意指延迟释放，其中治疗化合物的释放在药物组合物到达胃后没有立即开始，而是延迟一段时间，例如一直延迟到药物组合物到达肠时。在到达肠后，ph的增加然后可触发治疗剂从药物组合物中释放。
[0208]
本文所用的术语“释放延迟剂”意指当口服摄入时减慢治疗化合物从药物组合物中释放的速率的物质。释放延迟剂可为聚合物或非聚合物。可根据数种持续释放体系(包括例如扩散体系、溶解体系和/或渗透体系)中的任一种使用释放延迟剂。
[0209]
在某些方面，治疗剂(例如大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的
化合物)作为粒度为约1mm的颗粒或小丸形式的细多颗粒包含在组合物中。在某些方面，用于胶囊施用的材料的组合物是粉剂、轻微压缩的栓塞(plug)或甚至是片剂。在一个方面，治疗剂(例如大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物)可以通过压制制备。
[0210]
可任选地包含着色剂和矫味剂。例如，可以配制组合物(例如但不限于，通过脂质体或微球体包封)，然后进一步将其包含在可食用产品中，例如含有着色剂和矫味剂的冷藏饮料中。
[0211]
组合物的体积可以用惰性材料稀释或增加。这些稀释剂可包括碳水化合物，尤其是甘露醇、α-乳糖、无水乳糖、纤维素、蔗糖、改性葡聚糖和淀粉。也可以任选地使用某些无机盐作为填料，包括三磷酸钙、碳酸镁和氯化钠。一些可商购获得的稀释剂为fast-flo、emdex、sta-rx 1500、emcompress和avicell。
[0212]
在其它实施方案中，在本发明的固体剂型组合物中包含崩解剂。用作崩解剂的材料包括但不限于淀粉，包括基于淀粉的市售崩解剂explotab。还可以考虑淀粉羟乙酸钠、安伯莱特(amberlite)、羧甲基纤维素钠、超支链淀粉(ultramylopectin)、藻酸钠、明胶、橙皮、酸性羧甲基纤维素、天然海绵和膨润土。另一种形式的崩解剂为不溶性阳离子交换树脂。粉末状树胶也任选地用作崩解剂及用作粘合剂，并且这些包括但不限于诸如琼脂、刺梧桐树胶(karaya)或黄蓍胶的粉末状树胶。海藻酸和其钠盐也可用作崩解剂。
[0213]
考虑使用粘合剂以将大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物保持在一起以形成硬片剂，并且所述粘合剂包括但不限于来自天然产物的材料，例如阿拉伯胶、黄蓍胶、淀粉和明胶。其它粘合剂包括但不限于甲基纤维素(mc)、乙基纤维素(ec)和羧甲基纤维素(cmc)。聚乙烯吡咯烷酮(pvp)和羟丙基甲基纤维素(hpmc)被考虑用于醇溶液中以使治疗剂成粒。
[0214]
在本发明的组合物中可任选地包含抗摩擦剂以防止组合物在加工过程中的粘着。可任选地使用润滑剂作为介于治疗剂与模壁之间的层，这些润滑剂可包括但不限于：硬脂酸，包括其镁和钙盐，聚四氟乙烯(ptfe)，液体石蜡，植物油和蜡。也可使用示例性可溶性润滑剂，例如包括月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、各种分子量的聚乙二醇，以及carbowax 4000和6000。
[0215]
可任选地加入助流剂，其可改善组合物中化合物的流动性质并帮助压制期间的重排。助流剂可包括但不限于淀粉、滑石、火成二氧化硅和水合硅铝酸盐。
[0216]
为了帮助治疗剂(例如大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物)溶解到水性环境中，在某些实施方案中可加入表面活性剂作为湿润剂。表面活性剂可包括，例如但不限于阴离子去污剂，例如月桂基硫酸钠、磺基琥珀酸二辛酯钠和磺酸二辛酯钠。可任选地使用阳离子去污剂，其包括但不限于苯扎氯铵或苄索氯铵。可作为表面活性剂包括在组合物中的潜在非离子型去污剂的列表为聚桂醇400，聚氧乙烯40硬脂酸酯，聚氧乙烯氢化蓖麻油10、50和60，甘油单硬脂酸酯，聚山梨醇酯40、60、65和80，蔗糖脂肪酸酯，甲基纤维素和羧甲基纤维素。当使用时，这些表面活性剂可单独地或作为不同比例的混合物存在于所述治疗剂的组合物中。
[0217]
潜在地增强治疗剂的摄取的添加剂包括但不限于脂肪酸油酸、亚油酸和亚麻酸。
[0218]
控制释放组合物可能是期望的。在某些方面，可将治疗剂掺入到允许通过扩散或
浸出机制释放的惰性基质，即树胶中。在一些方面，也可将缓慢变性的基质掺入到组合物中。这种治疗剂的控制释放的另一种形式是通过基于oros治疗系统(alza corp.)的方法，即，将药物封装在半透膜中，该膜允许水进入并且将药物从由于渗透效应形成的单个小开口中推出。一些肠溶衣也具有延缓释放作用。
[0219]
在其它方面，可使用材料混合物提供最佳膜包衣。薄膜包衣可在例如锅包衣机中或在流化床中或通过压制包衣法进行。
[0220]
可注射组合物
[0221]
本发明的组合物可以通过注射施用。优选地，所述可注射组合物包含大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物。
[0222]
适于注射使用的组合物任选地包括无菌水溶液(在水溶性的情况下)或分散液和用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。或者，在某些方面，本发明的治疗剂被包封在脂质体中并在可注射溶液中递送以帮助其穿过细胞膜转运。可选地或另外地，这些制剂包含自组装孔结构的成分以促进跨细胞膜的转运。在多个方面，载体是溶剂或分散介质，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其合适的混合物和植物油。例如但不限于，通过使用包衣如卵磷脂、通过在分散液的情况下保持所需的粒径以及通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。在某些方面，通过在组合物中使用延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶，实现可注射组合物的延长吸收。
[0223]
本发明还提供了一种可注射的持续释放药物组合物，其包含本发明的治疗有效的药物组合物和释放延迟剂。释放延迟剂可以是例如单硬脂酸铝和明胶。
[0224]
通过将所需量的治疗剂与上述列举的多种其它成分一起掺入适当溶剂中，然后根据需要过滤灭菌，来制备无菌注射溶液。通常，通过将各种无菌治疗剂掺入无菌载体中来制备分散体，所述无菌载体包含基本分散介质和来自以上列举的那些的所需其它成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，在某些方面的制备非限制性地包括真空干燥和冷冻干燥技术，其产生治疗剂加上来自其先前无菌过滤溶液的任何额外所需成分的粉末。
[0225]
鼻用或肺用组合物
[0226]
本发明的组合物可以经由鼻或肺部递送来施用。优选地，鼻用或肺用组合物包含大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物。
[0227]
存在广泛的设计用于肺部递送治疗剂的机械装置，包括但不限于喷雾器、定量吸入器和粉末吸入器，所有这些都是本领域的技术人员所熟悉的。适用于实践本发明的市售装置的一些具体实例是由mallinckrodt，inc.，st.louis，missouri制造的ultravent喷雾器；由marquest medical products，englewood，colorado制造的acorn ii喷雾器；由glaxo inc.，research triangle park，north carolina制造的ventolin定量吸入器；以及由fisons corp.，bedford，massachusetts制造的spinhaler粉末吸入器。
[0228]
所有这样的装置均需要使用适合分配大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物的组合物。通常，每种组合物对于所采用的装置的类型是特定的，并且除了在疗法中可用的常见稀释剂、佐剂和/或载体之外，还可涉及使用适当的抛射剂材料。同样，考虑使用脂质体、微胶囊或微球、包合复合物、或其他类型的载体。
[0229]
适用于喷射或超声喷雾器的组合物通常包含混悬于水或非水性溶剂中的大麻素
和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物。组合物还可包含缓冲剂和简单糖(例如，用于稳定化和调节渗透压)。喷雾器组合物还可含有表面活性剂，以减少或防止在形成气溶胶时由溶液雾化引起的表面诱导的大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物聚集。
[0230]
用于定量吸入器装置的组合物通常包含细粒粉末，该细粒粉末含有借助于表面活性剂混悬在抛射剂中的大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物。抛射剂可为用于该目的的任何常规材料，如氯氟烃、氢氯氟烃、氢氟烃或烃，包括三氯氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙醇和1，1，1，2四氟乙烷，或它们的组合。合适的表面活性剂包括脱水山梨糖醇三油酸酯和大豆卵磷脂。油酸也可用作表面活性剂。
[0231]
用于由粉末吸入器装置分配的组合物将包含含有大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物的细粒干粉，并且还可包含有利于粉末从装置中分散的量，例如，按组合物的重量计50至90％的增量剂，如乳糖、山梨糖醇、蔗糖、或甘露糖醇。大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物应当最有利地以平均粒度小于10微米，最优选地0.5至5微米的颗粒形式制备，以最有效地递送至远端肺。
[0232]
还考虑在本发明的治疗方法中鼻部递送大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物。鼻部递送允许在将治疗产品施用于鼻之后大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物直接通过血流，而无需大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物沉积在肺中。用于鼻部递送的组合物包括具有葡聚糖或环糊精的那些。
[0233]
药盒
[0234]
本发明还提供了用于本方法的药盒。本发明的药盒包含一个或多个容器以及根据本文所述的任一种方法的使用说明书，所述容器包含大麻素和去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物。
[0235]
药盒可进一步包含基于鉴定个体是否具有细菌感染来选择适于治疗的个体的说明。所述药盒可进一步包含向处于发展细菌感染风险中的个体施用大麻素和如本文所述的去除或基本上去除或降低细菌外膜完整性的化合物的说明。
[0236]
说明书通常包括关于用于预期治疗的剂量、给药方案和施用途径的信息。容器可以是单位剂量、散装包装(例如多剂量包装)或亚单位剂量。本发明的药盒中提供的说明书通常是标签或包装插页上的书面说明。标签或包装说明书指出该组合物用于治疗、改善和/或预防革兰氏阴性细菌感染。可提供用于实践本文所述的任何方法的说明。
[0237]
一般原则
[0238]
本领域的技术人员将理解，除了具体描述的那些之外，可以容易地对本文描述的本发明进行变型和修改。本发明包括所有这样的变型和修改。本发明还包括说明书中单独或共同提及或指出的所有步骤、特征、组合物和治疗剂，以及任何两个或更多个步骤或特征的任何和所有组合。
[0239]
本文中引用的每篇文献、参考文献、专利申请或专利通过引用明确地整体并入本文，这意味着其应当被读者阅读和认为是本文的一部分。本文中引用的文献、参考文献、专利申请或专利在本文中不重复仅仅是为了简明的原因。
[0240]
在此提及的或在此引入作为参考的任何文件中所提及的任何产品的任何制造商
说明书、描述、产品说明书和产品单均在此引入作为参考，并且可以用于本发明的实践。
[0241]
本发明的范围不受本文所述的任何具体实施方案的限制。这些实施方案仅用于例证的目的。功能上等同的产品、组合物和方法显然在本文所述的本发明的范围内。
[0242]
本文描述的本发明可以包括一个或多个数值范围(例如，尺寸、位移和场强等)。值的范围将被理解为包括该范围内的所有值，包括限定该范围的值，以及与该范围相邻的值，其导致与紧邻限定该范围的边界的值相同或基本上相同的结果。因此，除非有相反的指示，否则说明书和权利要求书中所阐述的数值参数是近似值，其可根据本发明寻求获得的期望特性而变化。因此，“约80％”是指“约80％”以及“80％”。至少，每个数值参数应当根据有效数字的数值和普通的舍入方法来解释。
[0243]
在整个本说明书中，除非上下文另有要求，否则词语“包含”或其时态变化形式等将被理解为暗示包含所陈述的整数或整数组，但不排除任何其他整数或整数组。还应注意，在本公开中，特别是在权利要求和/或段落中，诸如“包含”等术语可以具有美国专利法中赋予其的含义；例如，它们可以表示“包括”等；并且“基本上由......组成”等术语具有美国专利法赋予它们的含义，例如，它们允许未明确列举的元素，但排除现有技术中发现的或影响本发明的基本或新颖特征的元素。
[0244]
本文使用的选定术语的其他定义可以在本发明的详细描述中找到并且适用于全文。除非另有定义，本文使用的所有其他科学和技术术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。术语“活性剂”或“治疗剂”可以指一种活性剂或治疗剂，或可以包括两种或更多种活性剂或治疗剂。
[0245]
以下实施例用于更充分地描述使用上述发明的方式，以及阐述预期用于实施本发明的各个方面的最佳模式。应当理解，这些方法决不用于限制本发明的真实范围，而是用于说明性目的。
实施例
[0246]
在以下非限制性实施例中更充分地描述本发明的其他特征。包括该描述的目的仅仅是用于举例说明本发明。不应将其理解为对如上所述的本发明的广泛描述的限制。
[0247]
实施例1
[0248]
大麻二酚抗野生型革兰氏阴性细菌的细胞壁破坏研究
[0249]
进行该实验以评价细胞壁破坏剂多粘菌素b与大麻二酚组合对革兰氏阴性细菌野生型种的体外活性。
[0250]
将大麻二酚与多粘菌素b组合进行测试。单独的dmso用作对照。化合物以1.28mg/ml的dmso储备溶液提供。将化合物在4℃下短期储存。
[0251]
对于每个测试的板，包括仅有细菌的阳性对照和仅有培养基的阴性对照。所有阳性抑制剂对照均在菌株的预期范围内。使用含有大麻二酚的阴性培养基对照来评估化合物的不溶性对光密度的影响。
[0252]
最低抑制浓度(mic)液体培养基微量稀释
[0253]
将细菌在阳离子调节的mueller hinton液体培养基(camhb；bd，目录号212322)中在37℃培养过夜，然后稀释40倍并在37℃再温育2-3小时。将所得对数中期培养物在camhb中稀释，并将45μl加入含有化合物的384孔板的孔中以得到5
×
10
5 cfu/ml的最终细胞密
度。将板覆盖并在37℃温育18-20小时。
[0254]
mic检测和分析
[0255]
使用tecan m1000 pro分光光度计在600nm(od600)读取光密度。mic确定为od600显示与生长对照相比≥90％生长抑制的最低浓度。使用microsoft excel进行分析。
[0256]
基于分数抑制浓度计算协同效应；当fici≤0.5可见协同作用：
[0257][0258]
最终fici评分是所有组合的平均值，在所有活性组合中都给出了稳健的fici评分。
[0259]
表1：受试细胞壁破坏剂和化合物
[0260][0261]
表2：受试细菌
[0262]
id种菌株描述gn_001大肠杆菌atcc 25922对照，fda菌株seattle 1946gn_034鲍氏不动杆菌atcc 19606对照，模式菌株gn_042绿脓杆菌atcc 27853对照菌株
[0263]
单独的大麻二酚对革兰氏阴性细菌是无活性的(mic＞256μg/ml)。大麻二酚与多粘菌素b(mcc_00636)的组合对所测试的每种菌株都有效。
[0264]
表3：最低抑制浓度(mic)
[0265][0266]
nt...未测试
[0267]
表4：协同作用-平均fici评分
[0268][0269]
实施例2
[0270]
大麻二酚抗野生型革兰氏阴性细菌的细胞壁破坏研究
[0271]
进行该实验以研究细胞壁破坏剂头孢呋辛与大麻二酚组合对革兰氏阴性细菌野生型种的体外活性。
[0272]
方法如实施例1。将大麻二酚与头孢呋辛组合进行测试。
[0273]
表5：受试细胞壁破坏剂和化合物
[0274][0275]
表6：受试细菌
[0276]
id种菌株描述gn_034：02鲍氏不动杆菌atcc 19606对照，模式菌株
[0277]
大麻二酚与头孢呋辛的组合对鲍曼不动杆菌有效。
[0278]
表7：最低抑制浓度(mic)
[0279][0280]
表8：协同作用-平均fici评分
[0281][0282]
＊
使用256μg/ml的大麻二酚的mic来计算fici评分。
[0283]
实施例3
[0284]
大麻二酚抗野生型革兰氏阴性细菌的细胞壁破坏研究
[0285]
进行该实验以研究多粘菌素e与大麻二酚组合对革兰氏阴性细菌野生型种的体外活性，。
[0286]
方法如实施例1。将大麻二酚与多粘菌素e(mcc_00094)组合进行测试。
[0287]
表9：受试细胞壁破坏剂和化合物
[0288][0289]
表10：受试细菌
[0290]
id种菌株描述gn_001大肠杆菌atcc 25922对照，fda菌株seattle 1946gn_034鲍氏不动杆菌atcc 19606对照，模式菌株
[0291]
大麻二酚与多粘菌素e的组合对大肠杆菌和鲍氏不动杆菌有效。
[0292]
表11：最低抑制浓度(mic)
[0293][0294]
表12：协同作用-平均fici评分
[0295][0296]
＊
使用256μg/ml的大麻二酚的mic来计算fici评分。
[0297]
实施例4
[0298]
大麻二酚抗野生型革兰氏阴性细菌的细胞壁破坏研究
[0299]
进行该实验以研究八肽霉素mcc_006442与大麻二酚组合对野生型革兰氏阴性细菌的体外活性。
[0300]
方法如实施例1。将大麻二酚与八肽霉素mcc_006442组合进行测试。
[0301]
表13：受试细胞壁破坏剂和化合物
[0302][0303]
表14：受试细菌
[0304]
id种菌株描述gn_003肺炎克雷伯氏菌atcc 13883类型，多粘菌素异质耐药性gn_034鲍氏不动杆菌atcc 19606对照，模式菌株
[0305]
单独的大麻二酚对革兰氏阴性细菌是无活性的(mic＞256μg/ml)。大麻二酚与八肽霉素mcc_006442的组合对肺炎克雷伯氏菌和鲍氏不动杆菌有效。
[0306]
表15：最低抑制浓度(mic)
[0307][0308]
表16：平均fici评分
[0309][0310]
＊
使用256μg/ml的大麻二酚的mic来计算fici评分。
[0311]
实施例5
[0312]
大麻二酚抗野生型革兰氏阴性细菌的细胞壁破坏研究
[0313]
进行该实验以研究细胞壁破坏剂氨曲南和头孢吡肟与大麻二酚组合对野生型革兰氏阴性细菌的体外活性。
[0314]
方法如实施例1。将大麻二酚与氨曲南和头孢吡肟组合进行测试。
[0315]
表17：受试细胞壁破坏剂和化合物
[0316][0317]
表18：受试细菌
[0318]
id种菌株描述gn_034鲍氏不动杆菌atcc 19606对照，模式菌株
[0319]
大麻二酚与氨曲南或头孢吡肟的组合对鲍氏不动杆菌有效。
[0320]
表19：最低抑制浓度(mic)
[0321][0322]
nt...未测试
[0323]
表20：协同作用-平均fici评分
[0324][0325]
＊
使用256μg/ml的大麻二酚的mic来计算fici评分。
[0326]
实施例6
[0327]
大麻二酚抗野生型革兰氏阴性细菌的细胞壁破坏研究
[0328]
进行该实验以研究细胞壁破坏剂多粘菌素b与大麻二酚组合对野生型革兰氏阴性细菌的体外活性。
[0329]
方法如实施例1。将大麻二酚与多粘菌素b组合进行测试。
[0330]
表21：受试细胞壁破坏剂和化合物
[0331][0332]
表22：受试细菌
[0333]
id种菌株描述gn_001：02大肠杆菌atcc 25922对照，fda菌株seattle 1946gn_034：02鲍氏不动杆菌atcc 19606对照，模式菌株gn_042：02绿脓杆菌atcc 27853对照菌株
[0334]
大麻二酚与多粘菌素b的组合对大肠杆菌、鲍氏不动杆菌和绿脓杆菌有效。
[0335]
表23：最低抑制浓度(mic)
[0336][0337]
表24：协同作用-平均fici评分
[0338][0339]
＊
使用256μg/ml的大麻二酚的mic来计算fici评分。
[0340]
实施例7
[0341]
大麻二酚抗野生型革兰氏阴性细菌的细胞壁破坏研究
[0342]
进行该实验以评价细胞壁破坏剂八肽霉素mcc_006442与大麻二酚组合对革兰氏阴性细菌野生型种的体外活性。
[0343]
方法如实施例1。将大麻二酚与八肽霉素mcc_006442组合进行测试。
[0344]
表25：受试细胞壁破坏剂和化合物
[0345][0346]
表26：受试细菌
[0347]
id种菌株描述gn_001大肠杆菌atcc 25922对照，fda菌株seattle 1946gn_004肺炎克雷伯氏菌atcc 13883类型，多粘菌素异质耐药性gn_034鲍氏不动杆菌atcc 19606对照，模式菌株
[0348]
大麻二酚与八肽霉素mcc_006442组合对肺炎克雷伯氏菌和鲍氏不动杆菌有效，对大肠杆菌轻微有效。
[0349]
表27：最低抑制浓度(mic)
[0350][0351]
nt...未测试
[0352]
表28：协同作用-平均fici评分
[0353][0354]
＊
使用256μg/ml的大麻二酚的mic来计算fici评分。
[0355]
实施例8
[0356]
大麻二酚抗多药耐药性革兰氏阴性细菌的细胞壁破坏研究
[0357]
进行该实验以研究细胞壁破坏剂多粘菌素b与大麻二酚组合对多药耐药性(mdrs)革兰氏阴性细菌的体外活性。
[0358]
方法如实施例1。将大麻二酚与多粘菌素b组合进行测试。
[0359]
表29：受试细胞壁破坏剂和化合物
[0360][0361]
表30：受试细菌
[0362]
id种菌株描述gn_016阴沟肠杆菌ci patercon boxno：79mdrgn_038鲍氏不动杆菌03.021.1多粘菌素e耐药性gn_039鲍氏不动杆菌03.021.1多粘菌素e耐药性gn_177绿脓杆菌faddi-pa067多粘菌素耐药性
[0363]
大麻二酚与多粘菌素b的组合显示对阴沟肠杆菌、鲍氏不动杆菌、鲍氏不动杆菌和绿脓杆菌的协同作用。
[0364]
表31：最低抑制浓度(mic)
[0365]
[0366][0367]
实施例9
[0368]
大麻二酚抗多药耐药性革兰氏阴性细菌的细胞壁破坏研究
[0369]
进行该实验以研究细胞壁破坏剂mcc_09222与大麻二酚组合对多药耐药性(mdrs)革兰氏阴性细菌的体外活性。
[0370]
方法如实施例1。将大麻二酚与mcc_09222组合进行测试。
[0371]
表33：受试细胞壁破坏剂和化合物
[0372][0373]
表34：受试细菌
[0374]
id种菌株描述gn_016阴沟肠杆菌ci patercon boxno：79mdrgn_038鲍氏不动杆菌03.021.1多粘菌素e耐药性gn_039鲍氏不动杆菌03.021.1多粘菌素e耐药性gn_045肺炎克雷伯氏菌baa-2146ndm-1gn_110大肠杆菌hs71ctx-m
[0375]
大麻二酚与mcc_09222组合显示对阴沟肠杆菌、鲍氏不动杆菌、鲍氏不动杆菌、肺炎克雷伯氏菌和大肠杆菌的协同作用。
[0376]
表35：最低抑制浓度(mic)
[0377]
[0378][0379]
实施例10
[0380]
大麻二酚与多粘菌素b九肽的增效研究
[0381]
进行该实验以评估在亚mic浓度的多粘菌素b九肽(pmbn)(mcc_9298)、即一种衍生自多粘菌素b的阳离子环肽的存在下，大麻二酚(cbd)对革兰氏阴性细菌的体外活性是否可以得到改善。
[0382]
表37：受试细菌
[0383][0384]
cbd由botanix pharmaceuticals以干燥固体形式提供样品。在实验当天将10mg/ml的dmso储备溶液新鲜制备为640μg/ml的储备溶液。cbd和在测定之前和之后在4℃下短期储存。多粘菌素九肽(pmbn)由wuxi apptec合成。
[0385]
最低抑制浓度(mic)液体培养基微量稀释
[0386]
将细菌(表37)在阳离子调节的mueller hinton液体培养基camhb中于37℃培养过夜，然后稀释40倍并在37℃再温育2-3小时。然后将接种物在camhb中稀释，得到对数中期培养物，将40μl加入到从第1列到第18列和第23列的每个孔中。将45μl接种物加入到从第19列到第22列的每个孔中，得到5x 105cfu/ml的最终细胞密度。将板在37℃温育18-20小时。
[0387]
使用gen5分光光度计在600nm(od600)读取光密度。mic确定为od600显示与生长对照相比≥90％生长抑制的最低浓度。使用microsoft excel进行分析。
[0388]
协同作用测定
[0389]
cbd与pmbn在14
×
9矩阵中组合进行测试。板上也单独地包含cbd和pmbn(来自第20列和第2列)作为阳性对照，并收集mic值。
[0390]
cbd在384孔板的从第b行至第o行的孔中进行两倍系列稀释(图1)，而pmbn在384孔板的从第2列至第10列的孔中进行两倍系列稀释(图2)。每种抗生素/化合物的抑制剂对照在板的第19、20、21列(分别为a、b和c抗生素)进行1∶2系列稀释。
[0391]
将cbd母板中的5μl垂直铺板于测试的384孔ps板(第2-10列)内。从pmbn母板上水平压出5μl。在测试板中产生10μl的最终体积。将5μl抗生素加入对照列(第20，21列)。第23列是生长对照，第24列是培养基对照。
[0392]
结果
[0393]
多粘菌素b九肽(pmbn)是具有差的抗微生物活性的化合物(表36)。
[0394]
表38：mic测试结果
[0395][0396]
尽管其抗菌活性差，pmbn仍能结合脂多糖(lps)，促进革兰氏阴性细菌外膜的通透性并增加细菌对疏水性抗生素的敏感性。
[0397]
在表37和38中，cbd与pmbn组合显示了针对一组革兰氏阴性细菌野生型(wt)种的协同活性。
[0398]
表39：协同作用结果
[0399][0400]
表40：fici结果
[0401][0402]
实施例11
[0403]
cbd对鲍曼不动杆菌lps缺陷型菌株的最低抑制浓度
[0404]
进行该实验以研究大麻二酚(cbd)对lps缺陷型菌株(gn_237鲍氏不动杆菌，lpxa突变体；脂质a缺陷；通过从基础菌株atcc 19606的多粘菌素e选择获得)和其亲本菌株(gn_034，鲍氏不动杆菌，atcc 19606)的抗菌活性。
[0405]
大麻二酚作为干物质提供。制备在纯dmso中的1.28mg/ml储备溶液。在该测定中测试的最高浓度是1.28μg/ml，dmso最终浓度是2％，使用1/20稀释达到这些浓度。
[0406]
最低抑制浓度(mic)液体培养基微量稀释
[0407]
在聚苯乙烯(ps)96孔板(corning；目录号3370)的孔中，将化合物在阳离子调节的mueller hinton液体培养基(camhb；bd，目录号212322)中连续稀释两倍，一式两份涂板。所有板具有平底孔并用低蒸发盖覆盖。
[0408]
将细菌在camhb中于37℃培养过夜，然后稀释40倍并在37℃再温育2-3小时。将所得对数中期培养物在camhb中稀释，并加入到含化合物的96孔板的每个孔中，得到5
×
105cfu/ml的最终细胞密度和0.06-128μg/ml的最终化合物浓度范围。将板覆盖并在37℃下温育20小时。
[0409]
在不同的天数进行两次生物学重复x2技术重复(最后的n＝4)。细菌生长的抑制作用通过肉眼观察确定，其中mic记录为没有可见生长的最低化合物浓度。
[0410]
结果
[0411]
单独的大麻二酚对亲本菌株鲍曼不动杆菌atcc 19606(gn_034)无效。然而，它对鲍曼不动杆菌al1851，一种脂质a缺陷的lpxa突变体(gn_237)有效。应当注意，由于缺乏脂质a，鲍氏不动杆菌al1851对多粘菌素b和多粘菌素e(其靶向脂质a)具有抗性。
[0412]
表41：测试结果
[0413][0414]
cbd对鲍曼不动杆菌al1851的活性证实了导致大麻二酚对革兰氏阴性细菌缺乏活性的因素之一是lps阻止进入。该结果还表明如果cbd与lps抑制剂或破坏剂组合使用，cbd可具有杀死革兰氏阴性细菌的潜在效用。
[0415]
实施例12
[0416]
头孢呋辛与大麻二酚组合的细胞壁破坏研究
[0417]
进行该实验以研究细胞壁破坏剂头孢呋辛与大麻二酚组合对革兰氏阴性细菌野生型种的体外活性。
[0418]
方法如实施例1。将大麻二酚与头孢呋辛组合进行测试。
[0419]
表42：受试细胞壁破坏剂和化合物
[0420][0421]
表43：受试细菌
[0422]
id种菌株描述gn_001大肠杆菌atcc 25922对照，fda菌株seattle 1946gn_004肺炎克雷伯氏菌atcc 13883类型，多粘菌素异质耐药性gn_034鲍氏不动杆菌atcc 19606对照，模式菌株gn_042绿脓杆菌atcc 27853对照菌株
[0423]
大麻二酚与头孢呋辛的组合对鲍氏不动杆菌和肺炎克雷伯氏菌有效。
[0424]
表44：最低抑制浓度(mic)
[0425][0426]
表45：fici评分
[0427][0428]
＊
使用256μg/ml的大麻二酚的mic来计算fici评分。
[0429]
表46：协同作用
[0430][0431]
实施例13
[0432]
替卡西林与大麻二酚组合的细胞壁破坏研究
[0433]
进行该实验以研究替卡西林与大麻二酚组合对革兰氏阴性细菌野生型种的体外活性。
[0434]
方法如实施例1。将大麻二酚与替卡西林(mcc_00094)组合进行测试。
[0435]
表47：受试细胞壁破坏剂和化合物
[0436][0437]
表48：受试细菌
[0438]
id种菌株描述gn_001大肠杆菌atcc 25922对照，fda菌株seattle 1946gn_004肺炎克雷伯氏菌atcc 13883类型，多粘菌素异质耐药性gn_034鲍氏不动杆菌atcc 19606对照，模式菌株gn_042绿脓杆菌atcc 27853对照菌株
[0439]
大麻二酚与替卡西林的组合对大肠杆菌和绿脓杆菌有效。
[0440]
表49：最低抑制浓度(mic)
[0441][0442]
表50：fici
[0443][0444]
表51：协同作用
[0445][0446]
实施例14
[0447]
多粘菌素e与大麻二酚组合的细胞壁破坏研究
[0448]
进行该实验以研究多粘菌素e与大麻二酚组合对革兰氏阴性细菌野生型种的体外活性。
[0449]
方法如实施例1。将大麻二酚与多粘菌素e(mcc_00094)组合进行测试。
[0450]
表52：受试细胞壁破坏剂和化合物
[0451][0452]
表53：受试细菌
[0453]
id种菌株描述gn_001大肠杆菌atcc 25922对照，fda菌株seattle 1946gn_004肺炎克雷伯氏菌atcc 13883类型，多粘菌素异质耐药性gn_034鲍氏不动杆菌atcc 19606对照，模式菌株gn_042绿脓杆菌atcc 27853对照菌株
[0454]
大麻二酚与多粘菌素e的组合对大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌和鲍氏不动杆菌有效。
[0455]
表54：最低抑制浓度(mic)
[0456][0457]
表55：fici
[0458][0459]
＊
使用256μg/ml的大麻二酚的mic来计算fici评分。
[0460]
表56：协同作用
[0461][0462]
实施例15
[0463]
八肽霉素mcc 006442与大麻二酚组合的细胞壁破坏研究
[0464]
进行该实验以研究八肽霉素mcc_006442与大麻二酚组合对野生型革兰氏阴性细菌的体外活性。
[0465]
方法如实施例1。将大麻二酚与八肽霉素mcc_006442组合进行测试。
[0466]
表57：受试细胞壁破坏剂和化合物
[0467][0468]
表58：受试细菌
[0469]
id种菌株描述gn_001大肠杆菌atcc 25922对照，fda菌株seattle 1946gn_004肺炎克雷伯氏菌atcc 13883类型，多粘菌素异质耐药性gn_034鲍氏不动杆菌atcc 19606对照，模式菌株gn_042绿脓杆菌atcc 27853对照菌株
[0470]
大麻二酚与八肽霉素mcc_006442的组合对大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌和鲍氏不动杆菌有效。
[0471]
表59：最低抑制浓度(mic)
[0472][0473]
表60：fici
[0474][0475]
＊
使用256μg/ml的大麻二酚的mic来计算fici评分。
[0476]
表61：协同作用
[0477][0478]
实施例16
[0479]
头孢他啶与大麻二酚组合的细胞壁破坏研究
[0480]
进行该实验以研究细胞壁破坏剂头孢他啶与大麻二酚组合对野生型革兰氏阴性细菌的体外活性。
[0481]
方法如实施例1。将大麻二酚与头孢他啶组合进行测试。
[0482]
表62：受试细胞壁破坏剂和化合物
[0483][0484]
表63：受试细菌
[0485]
id种菌株描述gn_001大肠杆菌atcc 25922对照，fda菌株seattle 1946gn_004肺炎克雷伯氏菌atcc 13883类型，多粘菌素异质耐药性gn_034鲍氏不动杆菌atcc 19606对照，模式菌株gn_042绿脓杆菌atcc 27853对照菌株
[0486]
大麻二酚与头孢他啶的组合对肺炎克雷伯氏菌和绿脓杆菌有效。
[0487]
表64：最低抑制浓度(mic)
[0488][0489]
nt...未测试
[0490]
表65：fici
[0491][0492]
＊
使用256μg/ml的大麻二酚的mic来计算fici评分。
[0493]
表66：协同作用
[0494][0495]
实施例17
[0496]
头孢替坦与大麻二酚组合的细胞壁破坏研究
[0497]
进行该实验以研究细胞壁破坏剂头孢替坦与大麻二酚组合对野生型革兰氏阴性细菌的体外活性。
[0498]
方法如实施例1。将大麻二酚与头孢替坦组合进行测试。
[0499]
表67：受试细胞壁破坏剂和化合物
[0500][0501]
表68：受试细菌
[0502]
id种菌株描述gn_001大肠杆菌atcc 25922对照，fda菌株seattle 1946gn_004肺炎克雷伯氏菌atcc 13883类型，多粘菌素异质耐药性gn_034鲍氏不动杆菌atcc 19606对照，模式菌株gn_042绿脓杆菌atcc 27853对照菌株
[0503]
大麻二酚与头孢替坦的组合对大肠杆菌和肺炎克雷伯氏菌有效。
[0504]
表69：最低抑制浓度(mic)
[0505][0506]
表70：fici
[0507][0508]
＊
使用256μg/ml的大麻二酚的mic来计算fici评分。
[0509]
表71：协同作用
[0510][0511]
实施例18
[0512]
氨曲南与大麻二酚组合的细胞壁破坏研究
[0513]
进行该实验以研究细胞壁破坏剂氨曲南与大麻二酚组合对野生型革兰氏阴性细菌的体外活性。
[0514]
方法如实施例1。将大麻二酚与氨曲南组合进行测试。
[0515]
表72：受试细胞壁破坏剂和化合物
[0516][0517]
表73：受试细菌
[0518]
id种菌株描述gn_001大肠杆菌atcc 25922对照，fda菌株seattle 1946gn_004肺炎克雷伯氏菌atcc 13883类型，多粘菌素异质耐药性gn_034鲍氏不动杆菌atcc 19606对照，模式菌株gn_042绿脓杆菌atcc 27853对照菌株
[0519]
大麻二酚与氨曲南的组合对大肠杆菌、鲍氏不动杆菌、肺炎克雷伯氏菌和绿脓杆菌有效。
[0520]
表74：最低抑制浓度(mic)
[0521][0522]
表75：fici评分
[0523][0524]
＊
使用256μg/ml的大麻二酚的mic来计算fici评分。
[0525]
表76：协同作用
[0526][0527]
实施例19
[0528]
头孢吡肟与大麻二酚组合的细胞壁破坏研究
[0529]
进行该实验以研究细胞壁破坏剂头孢吡肟与大麻二酚组合对野生型革兰氏阴性细菌的体外活性。
[0530]
方法如实施例1。将大麻二酚与头孢吡肟组合进行测试。
[0531]
表77：受试细胞壁破坏剂和化合物
[0532][0533]
表78：受试细菌
[0534]
id种菌株描述gn_001大肠杆菌atcc 25922对照，fda菌株seattle 1946gn_004肺炎克雷伯氏菌atcc 13883类型，多粘菌素异质耐药性gn_034鲍氏不动杆菌atcc 19606对照，模式菌株gn_042绿脓杆菌atcc 27853对照菌株
[0535]
大麻二酚与头孢吡肟的组合对大肠杆菌和鲍氏不动杆菌有效。
[0536]
表79：最低抑制浓度(mic)
[0537][0538]
nt...未测试
[0539]
表80：fici评分
[0540][0541]
＊
使用256μg/ml的大麻二酚的mic来计算fici评分。
[0542]
表81：协同作用
[0543][0544]
实施例21
[0545]
八肽霉素c4与大麻二酚组合的细胞壁破坏研究
[0546]
进行该实验以研究细胞壁破坏剂八肽霉素c4与大麻二酚组合对野生型革兰氏阴性细菌的体外活性。
[0547]
方法如实施例1。将大麻二酚与八肽霉素c4组合进行测试。
[0548]
表82：受试细菌
[0549]
id种菌株描述gn_001大肠杆菌atcc 25922对照，fda菌株seattle 1946gn_004肺炎克雷伯氏菌atcc 13883类型，多粘菌素异质耐药性gn_034鲍氏不动杆菌atcc 19606对照，模式菌株gn_042绿脓杆菌atcc 27853对照菌株
[0550]
大麻二酚与八肽霉素c4的组合对大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌和绿脓杆菌有效。
[0551]
表83：最低抑制浓度(mic)
[0552][0553]
表84：fici评分
[0554][0555]
＊
使用256μg/ml的大麻二酚的mic来计算fici评分。
[0556]
表85：协同作用
[0557][0558]
实施例22
[0559]
sperospr206与大麻二酚组合的细胞壁破坏研究
[0560]
进行该实验以评价细胞壁破坏剂spero spr206与大麻二酚组合对革兰氏阴性细菌野生型种的体外活性。
[0561]
方法如实施例1。将大麻二酚与spero spr206组合进行测试。实验进行三次。
[0562]
表86：受试细菌
[0563]
id种菌株描述gn_001大肠杆菌atcc 25922对照，fda菌株seattle 1946gn_004肺炎克雷伯氏菌atcc 13883类型，多粘菌素异质耐药性gn_034鲍氏不动杆菌atcc 19606对照，模式菌株gn_042绿脓杆菌atcc 27853对照菌株
[0564]
大麻二酚与spero spr206组合对鲍氏不动杆菌和大肠杆菌有效。
[0565]
表87：最低抑制浓度(mic)
[0566]
[0567][0568][0569]
表88：fici评分
[0570]
[0571][0572][0573]
＊
使用256μg/ml的大麻二酚的mic来计算fici评分。
[0574]
表89：协同作用
[0575]
[0576][0577][0578]
实施例22
[0579]
spero增效剂spr741与大麻二酚组合的细胞壁破坏研究
[0580]
进行该实验以评价细胞壁破坏剂spero增效剂spr741与大麻二酚组合对革兰氏阴性细菌野生型种的体外活性。
[0581]
方法如实施例1。将大麻二酚与spero增效剂spr741组合进行测试。实验进行两次。
[0582]
表90：受试细菌
[0583]
id种菌株描述gn_001大肠杆菌atcc 25922对照，fda菌株seattle 1946gn_004肺炎克雷伯氏菌atcc 13883类型，多粘菌素异质耐药性gn_034鲍氏不动杆菌atcc 19606对照，模式菌株gn_042绿脓杆菌atcc 27853对照菌株
[0584]
大麻二酚与spero增效剂spr741组合对大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌和鲍氏不动杆菌有效。
[0585]
表91：最低抑制浓度(mic)
[0586][0587][0588]
nt...未测试
[0589]
表92：fici评分
[0590][0591][0592]
＊
使用256μg/ml的大麻二酚的mic来计算fici评分。
[0593]
表93：协同作用
[0594][0595][0596]
实施例23
[0597]
faddi-287与大麻二酚组合的细胞壁破坏研究
[0598]
进行该实验以评价细胞壁破坏剂faddi-287与大麻二酚组合对革兰氏阴性细菌野生型种的体外活性。
[0599]
方法如实施例1。将大麻二酚与faddi-287组合进行测试。单独的dmso用作对照。
[0600]
表94：受试细菌
[0601]
id种菌株描述gn_001大肠杆菌atcc 25922对照，fda菌株seattle 1946gn_004肺炎克雷伯氏菌atcc 13883类型，多粘菌素异质耐药性gn_034鲍氏不动杆菌atcc 19606对照，模式菌株gn_042绿脓杆菌atcc 27853对照菌株
[0602]
大麻二酚与八肽霉素faddi-287组合对肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌和大肠杆菌有效。
[0603]
表95：最低抑制浓度(mic)
[0604][0605]
表96：fici评分
[0606][0607]
＊
使用256μg/ml的大麻二酚的mic来计算fici评分。
[0608]
表97：协同作用
[0609][0610]
实施例24
[0611]
mcc_8980与大麻二酚组合的细胞壁破坏研究
[0612]
进行该实验以评价细胞壁破坏剂mcc_8980与大麻二酚组合对革兰氏阴性细菌野生型种的体外活性。
[0613]
方法如实施例1。将大麻二酚与mcc_8980组合进行测试。
[0614]
表98：受试细菌
[0615]
id种菌株描述gn_001大肠杆菌atcc 25922对照，fda菌株seattle 1946gn_004肺炎克雷伯氏菌atcc 13883类型，多粘菌素异质耐药性gn_034鲍氏不动杆菌atcc 19606对照，模式菌株gn_042绿脓杆菌atcc 27853对照菌株
[0616]
大麻二酚与mcc_8980组合对肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、大肠杆菌和绿脓杆菌有效。
[0617]
表99：最低抑制浓度(mic)
[0618][0619]
nt...未测试
[0620]
表100：fici评分
[0621][0622]
＊
使用256μg/ml的大麻二酚的mic来计算fici评分。
[0623]
表101：协同作用
[0624][0625]
参考文献
[0626]
clinical laboratory standards institute.(2018).performance standards for antimicrobial disk and dilution susceptibility tests for bacteria isolated from animals；approved standard-fifth edition vet01.wayne，ps，usa：clsi.
[0627]
clinical laboratory standards institute.(2018).performance standards for antimicrobial disk and dilution susceptibility tests for bacteria isolated from animals；approved standard-fourth edition vet08.wayne，ps，usa：clsi.
[0628]
clinical laboratory standards institute.(1999).methods for determining bactericidal activity of antimicrobial agents；approved guideline m26-a.wayne，pa，usa：clsi.