组合物在脑胶质瘤治疗中的用途的制作方法

1.本公开涉及生物医药领域，具体地，涉及组合物在脑胶质瘤治疗中的用途。


背景技术：

2.脑胶质瘤是一类起源于神经胶质干细胞或前体细胞的颅内肿瘤，约占颅内所有原发肿瘤的28％，占颅内所有原发恶性肿瘤的80％。该肿瘤严重损伤高级神经系统，已成为青壮年第一位肿瘤死因。脑胶质瘤肿瘤异质性强，恶性进展快，大部分患者手术切除后需进行放化疗等综合治疗，造成社会、家庭的具体经济负担。
3.传统综合治疗方法中通过使用替莫唑胺(tmz)引起dna损伤以达到杀伤肿瘤细胞的效果，其与放疗联合使用可明显提高患者的中位生存期。替莫唑胺已成为脑胶质瘤的一线化疗药物。但是，由于肿瘤的高度异质性及病程进展的复杂性，替莫唑胺的化疗耐受成为胶质瘤复发的重要因素。因此，寻找能够有效增强替莫唑胺疗效、具有更高靶向特异性且能够进行精准治疗的药物是目前脑胶质瘤研究领域的热点和亟待解决的难题。


技术实现要素：

4.本公开的目的是寻找肿瘤恶性进展或治疗失败的关键致癌因子，从而开发具有更高靶向特异性、能够对脑胶质瘤进行精准治疗的药物。
5.为了实现上述目的，本公开提供了一种组合物在制备用于治疗脑胶质瘤的药物中的用途，所述组合物包括苯并异硒唑化合物和替莫唑胺，所述苯并异硒唑化合物结构如式(1)所示，
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另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，该组合物包括苯并异硒唑化合物和替莫唑胺，所述苯并异硒唑化合物结构如式(1)所示。
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通过上述技术方案，本公开提供了一种组合物在脑胶质瘤治疗中的用途，该组合物具有更高的靶向特异性，更强的肿瘤杀伤性，能够实现胶质瘤的精准治疗。
[0009]
本公开的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
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附图是用来提供对本公开的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与下面的具体实施方式一起用于解释本公开，但并不构成对本公开的限制。在附图中：
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图1是苯并异硒唑化合物(bs)、替莫唑胺(tmz)对胶质瘤细胞系的增殖抑制作用。
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图2是苯并异硒唑化合物和替莫唑胺联用的组合物给药后24h对胶质瘤细胞系的增殖抑制作用。
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图3苯并异硒唑化合物和替莫唑胺联用的组合物给药后48h对胶质瘤细胞系的增殖抑制作用。
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图4是苯并异硒唑化合物、替莫唑胺及其联用的组合物的体内抗肿瘤增殖效应。
具体实施方式
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以下结合附图对本公开的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本公开，并不用于限制本公开。
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一方面，本公开提供了一种组合物在制备用于治疗脑胶质瘤的药物中的用途，其中，所述组合物包括苯并异硒唑化合物和替莫唑胺，所述苯并异硒唑化合物结构如式(1)所示，
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可选地，所述苯并异硒唑化合物和替莫唑胺彼此独立存放或彼此混合。
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可选地，所述苯并异硒唑化合物和替莫唑胺的重量比为1：3～1：10；
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优选地，所述苯并异硒唑化合物和替莫唑胺的重量比为1：5～1：9。
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优选地，所述苯并异硒唑化合物的给药量为1.0～20mg/kg体重；所述替莫唑胺的给药量为0.5～3mg/kg体重。
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另一方面，本公开提供了一种药物组合物，该组合物包括苯并异硒唑化合物和替莫唑胺，所述苯并异硒唑化合物结构如式(1)所示。
[0023]
优选地，所述苯并异硒唑化合物和替莫唑胺彼此独立存放或彼此混合。
[0024]
可选地，所述苯并异硒唑化合物和替莫唑胺的重量比为1：3～1：10；
[0025]
优选地，所述苯并异硒唑化合物和替莫唑胺的重量比为1：5～1：9。
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下面通过实施例来进一步说明本公开，但是本公开并不因此而受到任何限制。
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实施例1
[0028]
本实施例证明了：苯并异硒唑化合物与替莫唑胺联用的组合物显著抑制胶质瘤细胞系的增殖。
[0029]
采用本公开所述苯并异硒唑化合物、替莫唑胺进行胶质瘤细胞增殖抑制实验。人类胶质瘤细胞系u87、ln229购自中国医学科学院细胞库；20和295是患者来源的胶质瘤干细胞细胞系。
[0030]
取对数生长期的细胞，用胰酶消化得到细胞悬液。细胞计数，留取要用的细胞量，离心得到细胞沉淀。用适量完全培养基重悬细胞，ln229和u87细胞按5000个/孔，20和295细胞按500个/孔分别接种在96孔板中。细胞在37℃培养箱，5％co2环境中培养。24小时后，对细胞进行药物处理。本实验所用的化合物和替莫唑胺分别溶于dmso中配成储备液，然后用完全培养基稀释成不同药物浓度。u87细胞系的tmz浓度依次为：0，200，400，600，800，1000，1200，1400，1600um；u87细胞系的化合物浓度梯度依次为：0，0.1，0.2，0.4，0.8，1.6，3.2，6.4，12.8um；ln229细胞系的tmz浓度依次为：0，300，600，900，1200，1500，1800，2100，2400um；ln229细胞系的化合物浓度梯度依次为：0，2，4，6，8，10，12，14，16um；20细胞系的tmz浓度依次为：0，100，200，300，400，500，600，700，800um；20细胞系的化合物浓度梯度依次为：0，2，4，6，8，10，12，14，16um；295细胞系的药物浓度与20细胞系一致。移去孔中的培养基，分别加入对应的各浓度的含药溶液，每孔100μl。将孔板放回培养箱中，72h后检测细胞增殖情况。检测时，预先配制cck8工作液，按照每孔100μl无血清培养基和10μlcck8配制合适体积的工作液，避光放置。从培养箱中取出孔板，移去要检测孔的培养基并分别加入110μlcck8工作液，继续孵育2h后在酶标仪上检测450nm处的吸光度。计算出各浓度相对应的抑制率，用graphpad软件计算出ic
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值。结果如图1所示。
[0031]
按照上述方法，采用本公开所述苯并异硒唑化合物和替莫唑胺两者联用的组合物进行胶质瘤细胞增殖抑制实验。结果如图2和3所示。
[0032]
由图1、2和3结果可知，苯并异硒唑化合物与替莫唑胺联用对人类胶质瘤细胞系u87、ln229和患者来源的干细胞细胞系均表现出增殖抑制效应，其抑制作用明显强于替莫唑胺或苯并异硒唑单剂。
[0033]
实施例2
[0034]
本实施例证明了：苯并异硒唑化合物与替莫唑胺联用的组合物显著抑制体内肿瘤的生长。
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首先，建立荷瘤小鼠模型。雌性balb/c裸鼠(起始体重16-21g)，6-8周，购自于北京大学医学部实验动物中心，动物在无菌条件下饲养和操作，所有动物实验均按照国际动物实验的指导标准进行。将人类胶质瘤细胞ln229用pbs制成2
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107个细胞/ml的细胞悬液。将100μl细胞悬液注射到裸鼠右肩胛区皮下，出瘤率为100％。将裸鼠按瘤体大小平均分组，包括对照组(control)6只、替莫唑胺组(tmz)6只、化合物单用组5只、苯并异硒唑化合物与替莫唑胺联用组5只。接种后第50天，各实验组裸鼠按下表(表1)所示剂量进行灌胃给药，连续给药13天。实验过程中，每天观察动物状况，包括死亡或濒死、粪便、摄食情况、精神状态以及行为活动等，发现异常情况，及时记录。肿瘤直径采用游标卡尺测量，肿瘤体积计算公式如下：肿瘤体积＝0.5236
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长径
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短径
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短径。裸鼠肿瘤大小变化如图4所示。结果证明，苯并异硒唑化合物能够显著抑制肿瘤增长，其抑制作用强于替莫唑胺。苯并异硒唑化合物与替莫唑胺联用，显示出最强的肿瘤增长抑制效应。
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表1
[0037][0038]
综上，本公开提供了一种组合物在制备用于治疗脑胶质瘤的药物中的用途，结果表明，该组合物具有更高的靶向特异性，能够对胶质瘤患者进行精准治疗。
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以上结合附图详细描述了本公开的优选实施方式，但是，本公开并不限于上述实施方式中的具体细节，在本公开的技术构思范围内，可以对本公开的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本公开的保护范围。
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另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本公开对各种可能的组合方式不再另行说明。
[0041]
此外，本公开的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本公开的思想，其同样应当视为本公开所公开的内容。