低强度脉冲超声空化增效药物释放时的空化分类多参量分析与定征方法

本发明属于超声空化检测领域，具体涉及低强度脉冲超声空化增效药物释放时的空化分类多参量分析与定征方法。

背景技术：

超声空化是超声在液体媒质中传播时所特有的复杂流体动力学现象。空化过程分两种，一种是微泡的振荡以及生长过程的稳态空化，另一种是微泡的压缩以及崩溃过程的瞬态空化。稳态空化下会产生直径较小的稳定、均匀的声微流，其剪切力足以产生生物学效应。瞬态空化下会产生高温、高压、冲击波和微射流等极端物理现象。空化所产生的微射流和冲击波及其伴随的界面效应、微扰效应、湍动和聚能效应，会对周围组织或者细胞产生损伤，是肿瘤热消融、体外碎石、溶栓、组织毁损等的主要机制。

有效的空化检测与成像方法有助于更好地研究空化力学增效的物理机制并在此基础上对其进行合理的控制和利用。空化原位研究方法主要是声学检测方法，分为主动空化检测(acd)和被动空化检测(pcd)以及描图成像。acd通过单阵元聚焦换能器实现，具有较高的检测灵敏度，但是缺乏空间信息。pcd针对瞬态空化过程产生的声发射(包括谐波、次谐波、超谐波和宽带噪声等)，通过换能器被动接收并提取不同信息分量以反映空化状态。相比acd受超声发射信号干扰，pcd在空化检测的信噪比上更具优势，已广泛用于接收空化泡惯性坍塌所产生的声发射。由于acd与pcd缺乏空间信息，在其基础上，主动空化成像(aci)与被动空化描图(pcm)、被动空化成像(pci)技术被研究人员提出，该技术将acd与pcd从1维推升至2维，获得空化微泡的空间分布信息。

pcm采用单阵元或阵列探头，使用pcd技术实现对极小空间上的空化场信号进行时空定位。pcd与pcm为空化增效跨组织界膜药物释放过程中的空化成核及坍塌的检测评价提供了理论基础。但单一中心频率的单阵元或阵列pcd和pcm换能器的带宽有限，难以覆盖更广频带；同时也会受到超声治疗换能器的功频混叠干扰。而且目前也缺乏空化信号多分量的定征方法，无法有效对超声空化增效药物释放进行空化场定征。特别是对于低强度脉冲超声治疗换能器，因其发射能量低、组织界膜所处环境复杂，使现有空化检测方法的灵敏度更低，导致上述pcd和pcm在带宽、功频混叠干扰以及空化信号多分量定征上的局限更为突出。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种低强度脉冲超声空化增效药物释放时的空化分类多参量分析与定征方法。

为实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：

一种低强度脉冲超声空化分类多参量分析与定征方法，包括以下步骤：

1)对低强度脉冲超声空化场的双频被动空化检测结果进行被动空化分布描图分析，得到双频被动空化描图；

2)通过对双频被动空化描图的时频分析，对所述低强度脉冲超声产生的稳态空化分量和瞬态空化分量进行时空定征，并计算得到稳态空化总量和瞬态空化总量；

3)根据稳态空化总量和瞬态空化总量的时间空化总量曲线，提取稳态空化和瞬态空化的空化评价参量。

优选的，所述步骤1)具体包括以下步骤：

1.1)在低强度脉冲超声空化效应(例如，空化增效药物释放)的被动空化检测中，对高低双频探头接收的共焦区空化信号进行实时采样，得到高低双频被动空化检测信号；

1.2)对高低双频被动空化检测信号按采样时间次序排列，形成以采样时间轴为横轴、采样深度为纵轴的时空二维(2d)被动空化描图。

优选的，所述高低双频探头中，低频探头的中心频率为0.25-0.75mhz，用以检测空化效应的次谐波附近带宽信号，高频探头的中心频率为2-7mhz，用以检测空化效应的高次谐波、超谐波和宽带噪声。

优选的，所述步骤1)还包括以下步骤：在被动空化检测过程中，对高频探头和低频探头的共焦空间位置进行微调，以确保采集到的空化信号强度最高。

优选的，所述步骤2)具体包括以下步骤：

2.1)对时空二维(2d)被动空化描图(即双频被动空化描图)进行时间-频率分析，得到时频分析图谱，使用复合梳状滤波器对时频分析图谱进行处理，得到双频被动空化描图的稳态空化分量和瞬态空化分量；

2.2)对双频被动空化描图的稳态空化分量和瞬态空化分量分别进行平均加权累积总和的计算，得到稳态空化总量(scm)和瞬态空化总量(icm)。

所述步骤3)具体包括以下步骤：

3.1)沿着采样时间方向，分别计算稳态空化总量和瞬态空化总量的时间空化总量曲线tcm，得到scm(t)信号和icm(t)信号；

3.2)对scm(t)信号和icm(t)信号分别进行交叉分段低阶多项式拟合，得到scm(t)曲线和icm(t)曲线；

3.3)从scm(t)曲线和icm(t)曲线中，分别提取得到稳态空化和瞬态空化的时间空化总量曲线峰值强度以及有效scm(t)和icm(t)曲线下面积。

优选的，所述时间空化总量曲线tcm按照以下公式计算：

其中，n为被动空化检测中高频探头和低频探头的有效可检测带宽所决定的最高次谐波频率的上限数量，f0为低强度脉冲超声的工作频率，δf为梳状滤波器中各频率分量的带宽，α和β分别是高频探头和低频探头的权重系数，pcd1为经高频探头得到的对应高频被动空化检测信号，pcd2为经低频探头得到的对应低频被动空化检测信号，d是被动空化检测信号对应的空化场的深度位置，t是被动空化检测信号的采样样本次数(时间)。

优选的，所述步骤3.2)中，交叉分段得到的重叠段按以下公式加权拟合：

y^c(l)＝w1×yⁱ(l)+w2×yⁱ⁺¹(l)l＝1,...,n+1

其中y^c是重叠段tcm，yⁱ、yⁱ⁺¹分别是前、后相邻两段的tcm，l是每段tcm中的第l个点，n是每段tcm长度，加权系数为wj＝1-dj/n，dj为待拟合点(就是第l个点)与yⁱ和yⁱ⁺¹中心点位置的距离。

优选的，所述空化场是通过低强度脉冲超声治疗换能器(发射低强度脉冲超声)激励微米尺度的包膜微泡产生用于增强药物穿透组织界膜的效率的空化而形成的。

优选的，所述低强度脉冲超声治疗换能器的声压范围为0.5-3.0mpa，duty为2％-15％，脉冲中心频率为1.0mhz，脉冲重复频率为0.5-8.0khz，作为空化效应的激励声源。

优选的，所述包膜微泡的浓度为1.0×10²-1.0×10⁶mb/ml，作为空化核可以在低强度脉冲超声治疗换能器激励下产生大量空化微泡，用以打开组织界膜，从而提高治疗药物在靶向组织的渗透率和富集浓度。

一种低强度脉冲超声空化分类多参量分析与定征系统，包括描图分析模块(执行以上步骤1)、空化总量计算模块(执行以上步骤2)以及空化评价参量提取模块(执行以上步骤3)。

本发明的有益效果体现在：

本发明基于被动空化检测原理，通过稳态空化总量和瞬态空化总量的时间空化总量曲线的提取，可以实现稳态空化和瞬时空化的多参量pcm检测与评价，为低强度脉冲超声空化增效提供反馈及调控。

进一步的，本发明使用高低双频被动空化检测信号，通过提取稳态空化和瞬态空化的各频分量，避开低强度脉冲超声换能器功频干扰，实现在组织界膜前部小尺度空间上稳态空化和瞬时空化的高灵敏多参量pcm检测与评价。

进一步的，本发明获得了两组两对空化量化参量，其中峰值强度分别用来评价稳态空化和瞬态空化最大的空化效应，曲线下面积用来评价稳态空化和瞬态空化的空化增效总体体量，通过获得的四个空化量化参量，从而可以对低强度脉冲超声空化增效药物释放等进行精确的多参量空化量化评价。

附图说明

图1为本发明的整体流程框图。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细说明。所述实施例仅用于解释本发明，而非对本发明保护范围的限制。

本发明提出在使用低强度脉冲超声空化增效药物释放时的空化分类的高灵敏多参量分析与定征方法，包括以下步骤：

步骤一、低强度脉冲超声治疗换能器激励微米尺度的包膜微泡产生空化，从而增强药物穿透组织界膜的效率。

步骤二、采用双频被动空化检测对低强度脉冲超声空化增效药物释放时的空化场进行被动空化分布描图分析。

步骤三、通过对双频被动空化描图的时频分析，对低强度脉冲超声产生的稳态与瞬态空化分量进行时空定征分析。

步骤四、对双频被动空化提取时间空化总量曲线，并进行稳态与瞬态空化分类多参量提取和评价。

上述多参量分析与定征方法的具体步骤如下(图1)：

(1)采用低强度(声压：1.0mpa，duty：10％)脉冲(中心频率：1.0mhz，脉冲重复频率：5.0khz)超声治疗换能器作为空化效应的激励声源。

(2)使用浓度1.0×10⁴mb/ml的包膜微泡作为空化核，并在低强度脉冲超声治疗换能器激励下产生大量空化微泡，用以打开组织界膜，提高治疗药物在靶向组织的渗透率和富集浓度。

(3)在超声空化增效释药时，使用高低双频被动空化检测探头与低强度脉冲超声治疗换能器共焦区的集成装置，并通过数据采集卡对高低双频探头检测的空化信号进行实时采集，其中，低频探头的中心频率在0.5mhz附近，用以检测空化效应的次谐波附近带宽信号(包含次谐波)，高频探头的中心频率为3-5mhz，用以检测空化效应的高次谐波、超谐波和宽带噪声。

(4)利用共焦区的集成装置可对高低双频被动空化检测探头的共焦空间位置(即双探头的焦区重叠于同一空间位置)微调，以确保采集到的空化信号强度最高(根据采集的信号强度变化，强度最强的区域就是低强度脉冲超声治疗换能器的焦区)

(5)对高低双频被动空化检测信号按采样时间次序排列，形成以时间轴为横轴，采样深度为纵轴的二维(2d)被动空化描图，实现对低强度脉冲超声治疗换能器在靶向区(指治疗区域，即低强度脉冲超声治疗换能器的焦区位置)空化信号的定位描图。

(6)对获得的高低双频被动空化信号检测描图(即二维(2d)被动空化描图)进行时间-频率分析，获得基于高低双频被动空化时频分析图谱，然后使用次谐波与超谐波和宽带噪声检测的复合梳状滤波器，抑制低强度脉冲超声治疗换能器的功频干扰，实现高灵敏的高低双频被动空化中稳态空化和瞬态空化分量的分离检测(梳状滤波器提取出各频分量，从而获得稳态与瞬态分量)。

(7)基于双频被动空化描图的稳态与瞬态空化各频分量，将稳态空化和瞬态空化各频分量进行平均加权的累积总和，作为稳态空化总量(scm)和瞬态空化总量(icm)的输出结果，实现稳态空化总量和瞬态空化总量的分离检测。上述累积总和按照如下计算方法计算：

(8)沿着采样时间方向，获得稳态空化总量和瞬态空化总量的时间空化总量曲线(tcm)，两组tcm分别记为scm(t)(即下述scm信号)和icm(t)(即下述icm信号)，实现对组织界膜在低强度脉冲超声引发的空化增效在时间上的特征进行定征分析。tcm按照如下计算方法计算：

其中，n为高低双频被动空化检测探头(高频探头和低频探头)有效可检测带宽所决定的最高次谐波频率的上限数量(阶次数量最大值)，f0为低强度脉冲超声治疗换能器的工作频率，δf为梳状滤波器中各频率分量的带宽，其可依据样本需求微调，α∈(0,1)、β∈(0,1)分别是高、低双频被动空化检测探头的权重系数，由各自有效带宽和灵敏度决定，d是每次被动空化检测信号对应的空化场的深度位置，t是被动空化检测信号的采样样本次数。

(9)使用去趋势波动分析方法对scm信号和icm信号进行“交叉分段”低阶多项式的高信噪比拟合。重叠段按以下公式加权拟合，获得鲁棒性极佳(高信噪比)的scm和icm随时间的波动趋势曲线。

y^c(l)＝w1×yⁱ(l)+w2×yⁱ⁺¹(l)l＝1,...,n+1

其中y^c是重叠段tcm，yⁱ、yⁱ⁺¹分别是前、后相邻两段的tcm，l是每段tcm中的第l个点，n是每段tcm长度。加权系数为wj＝1-dj/n，由待拟合点与yⁱ和yⁱ⁺¹中心点位置的距离dj决定。

(10)根据获得的两组高信噪比tcm曲线，分别提取稳态空化和瞬态空化时间空化总量曲线峰值强度及有效tcm曲线下面积。其中峰值强度分别用来评价稳态空化和瞬态空化最大的空化效应，曲线下面积用来评价稳态空化和瞬态空化的空化增效总体体量，即共精确得到4个空化评价参量，从而实现了对低强度脉冲超声空化增效药物释放的多参量空化量化评价。

上述多参量分析与定征方法的优点如下：

1、使用高低双频被动空化检测探头检测空化信号，避开了低强度脉冲超声治疗换能器的功频干扰，同时实现了大范围、宽频带空化信号的实时检测。

2、基于高低双频的被动空化描图和时频分析，实现了低强度脉冲超声稳态与瞬态空化分量的2d时空定征。

3、提供了时间空化总量曲线与多参量的超声空化分类与分析方法，为超声空化增效药物释放提供了多角度定征。

总之，本发明的核心在于稳态空化总量和瞬态空化总量的时间空化总量曲线tcm的提取。为此，本发明首先采用高低双频被动空化检测探头检测空化信号，避开了低强度脉冲超声治疗换能器的功频干扰，提高了空化检测的准确性，然后对空化场信号进行被动空化分布描图，接着通过对双频被动空化描图的时频分析，对低强度脉冲超声产生的稳态与瞬态空化分量进行时空定征分析，最后对双频被动空化提取时间空化总量曲线，并进行稳态与瞬态空化分类多参量提取和评价。本发明基于高低双频被动空化检测探头检测超声空化效应，可以用于对低强度脉冲超声的空化分类的高灵敏多参量分析与定征。