本发明属于蒙药制剂技术领域，尤其涉及矿物类蒙药粉配方颗粒及其制备方法。
背景技术：
蒙医药是世界和中国传统医药的重要组成部分，具有鲜明的蒙古民族文化特色。蒙医药历史悠久，理论完整，疗效可靠，为具有独到色彩的传统医药体系，在我国民族医药文化中占有重要的位置，不仅为蒙古民族的繁衍生息和人类健康提供了医疗保障，也为社会进步做出了巨大的贡献。西医药面对很多现代病束手无策，在寻求解决方案的过程中，师法自然的理念重回大众视野，恰好自然的属性是蒙医药的先天基因，因而蒙医药蓄势发展。
传统的矿物类蒙药饮片的基础剂型为细粉，服用极其不便，患者顺应性极差，不能满足现代人注重生活质量的要求，市场认可度低，严重的制约着蒙医药的发展与应用。形成这些不足的根本原因是蒙药制剂和饮片处于较为原始状态，其生产工艺简单，多采用原药粉碎研磨制得散剂，科技含量低；然而由于其理论与医药方法独特，又不能简单效仿中药饮片制备技术。
因此，在完全保留蒙药传统属性和临床用药习性的基础上，克服矿物类蒙药服用难、提高矿物类蒙药用药顺应性是矿物类蒙药进一步发展急需解决的技术问题。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明的目的在于提供矿物类蒙药粉配方颗粒及其制备方法，所述矿物类蒙药粉配方颗粒解决了矿物类蒙药服用极其难的问题，提高了矿物类蒙药用药的顺应性；所述矿物类蒙药的制备方法全面提升了矿物类蒙药饮片的质量可控性和稳定性，确保了矿物类蒙药的安全性和有效性。
为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：
本发明提供了矿物类蒙药粉配方颗粒，包括矿物类蒙药和辅料，所述辅料包括微晶纤维素和硬脂酸镁；所述矿物类蒙药、微晶纤维素和硬脂酸镁的质量比为(74.5～75.5):(22.5～23.5):(1.5～2.5)；所述矿物类蒙药粉配方颗粒中矿物类蒙药的质量百分含量为74.7％～75.4％。
优选的，所述矿物类蒙药、微晶纤维素和硬脂酸镁的质量比为(74.8～75.2):(22.8～23.2):(1.8～2.2)。
优选的，所述矿物类蒙药、微晶纤维素和硬脂酸镁的质量比为75:23:2。
优选的，所述矿物类蒙药粉配方颗粒的休止角为37.5～39.5°，粒度＜11.5％，含水量≤8％，crh值为63～69。
优选的，所述矿物类蒙药选自碱花、碱牙、制硼砂、白硇砂、紫硇砂、合成冰片、天然冰片、制合成冰片、樟脑、白矾、光明盐、大青盐、芒硝、火硝、烘白矾、硫黄、油制硫黄、热制水银、寒制水银、轻粉、天竺黄、红石膏、石膏、方解石、制铁落、石决明、禹余粮、禹粮土、绿松石、朱砂粉、制炉甘石、黑冰片、雕炭、香墨、煅龙骨、血余炭、贝齿灰、铜灰、寒制红石膏、热制红石膏、奶制红石膏、寒制方解石、热制方解石、煅石膏、淬磁石、煅赭石、煅万年灰、煅羊颅、珊瑚、雕粉、珍珠、奶珍珠、油炒珍珠、制蜗牛、煅石决明、制石决明、煅珍珠母、珍珠母、方海和煅贝齿中的一种。
本发明还提供了所述的矿物类蒙药粉配方颗粒的制备方法，包括以下步骤：
1)将矿物类蒙药粉碎获得矿物类蒙药粉；
2)将所述矿物类蒙药粉、微晶纤维素和硬脂酸镁混合、制粒获得矿物类蒙药粉配方颗粒。
优选的，步骤1)所述粉碎还包括：将所述粉碎得到的物料过100～140目筛，收集筛下物为矿物质蒙药粉。
优选的，步骤2)中所述制粒的方法为干法制粒。
优选的，所述干法制粒的压力为13～15mpa，制粒的目数为14～16目，整粒的目数为18～20目。
优选的，步骤2)中所述混合的时间为25～35min。
本发明提供的矿物类蒙药粉配方颗粒，以传统的单味矿物类蒙药饮片为原料，经过粉碎、添加辅料、制粒等步骤制备获得。本发明所述矿物类蒙药粉配方颗粒中矿物类蒙药的质量百分含量为74.7％～75.4％，是统一规格、统一剂量、统一剂型标准的新型颗粒(执行颗粒剂标准：粒度、流动性(休止角)、水分、crh值、原药含量，以及微生物限量等均为统一标准；同一种矿物类蒙药粉配方颗粒中原药的百分含量是固定统一的)，全面提升了蒙药饮片质量的可控性和稳定性，保证了蒙药的安全性和有效性；方便蒙医临床配方用。本发明提供的矿物类蒙药粉配方颗粒在完全保留蒙药传统属性和临床用药习性的前提下，将饮片的剂型进行改良，克服了蒙药散剂服用极为不便的缺点；解决了蒙药服用极其难的问题，提高了蒙药用药的顺应性。
进一步的，本发明提供的矿物类蒙药颗粒的休止角θ＜40°，满足颗粒剂生产过程流动性的要求；临界相对湿度值crh均比散剂增加5％左右，从而增加了药物的稳定性。
由于矿物类蒙药粉的润滑性、成型性、可压性和流动性比较差，传统的矿物类蒙药多以饮片形式(粉末)使用，更方便以体积计，难以精确的控制药量，本发明提供的矿物类蒙药粉配方颗粒，更方便以质量计，能够更精确的控制药量，可以实现配方工作的自动化和智能化。
进一步的，本发明采用矿物类蒙药的原粉进行制粒，大幅降低辅料的使用量，从而克服了中药配方颗粒辅料超量的缺陷；同时利用细粉级原粉制得颗粒制剂，较大程度地保护挥发性成分；本发明所述的制备方法规模化生产成本低，成本约为中药配方颗粒1/3；本发明所述的制备方法为传统蒙药全面实现产业化，提供了可能。
进一步的，本发明提供的矿物类蒙药粉配方颗粒打破了蒙药只靠医疗机构制剂的局面，全面实现蒙药临证施药、因病组方或一人一方；所述矿物类蒙药粉配方颗粒的制备方法制备获得的蒙药粉配方颗粒能够达到《中国药典》中对于颗粒制剂剂型的标准，能够同步实现智能自动配方调剂。传统的中药配方颗粒的制备方法是：单味药先煎煮，再浓缩、干燥和制粒，然后与其他中药配伍获得中药配方，用于病人。而本发明中蒙药配方颗粒的制备方法是：单味药粉碎、制粒获得颗粒制剂，与其他药物配方后，再煎煮后用于病人。因此，采用本发明所述的矿物类蒙药颗粒组方的汤剂先配后煎，克服了配中药方颗粒缺失共煎而影响临床疗效的弊病。
具体实施方式
本发明提供了矿物类蒙药粉配方颗粒，包括矿物类蒙药和辅料，所述辅料包括微晶纤维素和硬脂酸镁；所述矿物类蒙药、微晶纤维素和硬脂酸镁的质量比为(74.5～75.5):(22.5～23.5):(1.5～2.5)；所述矿物类蒙药粉配方颗粒中矿物类蒙药的质量百分含量为74.7％～75.4％。
在本发明中，所述矿物类蒙药、微晶纤维素和硬脂酸镁的质量比优选为(74.8～75.2):(22.8～23.2):(1.8～2.2)，更优选为75:23:2。
在本发明中，所述矿物类蒙药粉碎后的粉末润滑性、成型性、可压性和流动性比较差，本发明通过添加辅料微晶纤维素和硬脂酸镁来改善物料的成型性和可压性。本发明采用上述质量比例的矿物类蒙药、微晶纤维素和硬脂酸镁混合制备获得的矿物类蒙药粉配方颗粒，与散剂相比，休止角下降，流动性增加，分剂量准确；临界相对湿度crh值增加，吸湿性下降，稳定性增加；适口性改善，药物顺应性提高。另外，本发明提供的矿物类蒙药粉配方颗粒的硬度和脆性也非常理想，便于分装、运输储存和使用。
本发明对所述矿物类蒙药的具体种类没有特殊限定，本领域常规的矿物类蒙药均可。在本发明中，所述矿物类蒙药包括粗晶集合类、易溶晶体类、难溶晶体类、矿石类、煅炭类、煅灰类、骨类和贝类。
在本发明中，所述粗晶集合类包括碱花、碱牙、制硼砂、白硇砂和紫硇砂，在本发明实施例中以碱花为例说明。
在本发明中，所述易溶晶体类包括合成冰片、天然冰片、制合成冰片、樟脑、白矾、光明盐、大青盐、芒硝和火硝，在本发明实施例中以合成冰片为例说明。
在本发明中，所述难溶晶体类包括烘白矾、硫黄、油制硫黄、热制水银、寒制水银、轻粉和天竺黄，在本发明实施例中以烘白矾为例说明。
在本发明中，所述矿石类包括红石膏、石膏、方解石、制铁落、石决明、禹余粮、禹粮土、绿松石、朱砂粉和制炉甘石，在本发明实施例中以红石膏为例说明。
在本发明中，所述煅炭类包括黑冰片、雕炭、香墨、煅龙骨、血余炭和贝齿灰，在本发明实施例中以黑冰片为例说明。
在本发明中，所述煅灰类包括铜灰、寒制红石膏、热制红石膏、奶制红石膏、寒制方解石、热制方解石、煅石膏、淬磁石、煅赭石和煅万年灰；在本发明实施例中以铜灰为例说明。
在本发明中，所述骨类包括煅羊颅、珊瑚、雕粉、珍珠、奶珍珠和油炒珍珠，在本发明实施例中以煅羊颅为例说明。
在本发明中，所述贝类包括制蜗牛、煅石决明、制石决明、煅珍珠母、珍珠母、方海和煅贝齿，在本发明实施例中以制蜗牛为例说明。
本发明对上述矿物类蒙药的来源没有特殊要求，购自有gmp资质的蒙药饮片加工厂即可，例如：内蒙古蒙药集团公司或内蒙古祈蒙药业公司等。
本发明还提供了所述的矿物类蒙药粉配方颗粒的制备方法，包括以下步骤：1)将矿物类蒙药粉碎获得矿物类蒙药粉；2)将所述矿物类蒙药粉、微晶纤维素和硬脂酸镁混合、制粒获得矿物类蒙药粉配方颗粒。
在本发明中，将矿物类蒙药粉碎获得矿物类蒙药粉。在本发明中，所述粉碎优选的采用冲击式粉碎机进行，所述冲击式粉碎机振动筛处理能力大，对于具有一定韧性的矿物类蒙药具有更优的粉碎效果。在本发明中，所述粉碎后的物料优选的过100～140目筛，收集筛下物为矿物质蒙药粉。
本发明在获得所述矿物质蒙药粉后，将所述矿物类蒙药粉、微晶纤维素和硬脂酸镁混合、制粒获得矿物类蒙药粉配方颗粒。在本发明中，所述混合的时间25～35min，更优选为28～32min，最优选为30min；所述混合优选的在药用混合机中进行，本发明中，因为选用的辅料适宜、科学，药粉粉碎均匀等因素导致混合时间更准确、可靠。
本发明将混合后的物料进行制粒，所述制粒的方法优选为干法制粒。在本发明中，所述干法制粒的压力优选为13～15mpa，更优选为13.5～14.5mpa；在本发明中，所述制粒的目数优选为14～16目，本发明在所述制粒完成后，进行整粒，所述整粒的目数优选为18～20目。在本发明中，所述制粒和整粒优选的在制粒机中进行；本发明对所述制粒机的规格和参数没有特殊限定，采用本领域常规的制粒机即可。
本发明在所述制粒后，优选的还包括分装和质检的步骤。本发明中，所述分装优选的将制备获得的矿物类蒙药粉配方颗粒分装于包装材料中；所述质检包括外包装质检和药物制剂质检；所述外包装质检通过人工检查外包装是否完好或破损；在本发明中，所述药物制剂质检优选的按照药物质量标准进行，在本发明中，具体的参照《中国药典》(2020年版四部通则0104)进行。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
碱花粉配方颗粒的制备
将碱花饮片称重30kg，置于冲击式粉碎机粉碎中粉碎，过100目筛，收集筛下物获得碱花粉29.2kg。
将碱花粉7.5kg、微晶纤维素2.3kg和硬脂酸镁0.2kg在摇摆式混合机混合30min获得混合物料。将混合物料置于制粒机中进行干法制粒，制粒压力为14mpa，制粒的目数为14～16目，整粒的目数为18～20目。
对制备获得的碱花粉配方颗粒进行包装和质检；包装材料为国家指定的药用透明聚乙烯瓶或药用pvc专用袋，规格为250～300g/瓶或250～300g/袋。
分别测定碱花粉颗粒与常规的碱花散的休止角、临界相对湿度crh值和颗粒样品的硬度、脆度以及适口性；结果见表1。
表1碱花粉颗粒与碱花散的形状对比
结果表明：采用本实施例的方法制备的碱花颗粒与碱花散相比，休止角下降4.8度，说明流动性增加，分剂量准确；临界相对湿度crh值增加4.7％，说明吸湿性下降，稳定性增加；适口性得到改善，临床服用顺应性提高。另外，颗粒的硬度和脆性非常理想，便于分装、运输储存和使用。
照《中国药典》(2020年版四部通则0104)进行检验。
【粒度】除另有规定外，照粒度和粒度分布测定法(通则0982第二法双筛分法)测定，不能通过一号筛与能通过五号筛的总和，不得过15％。
【水分】照水分测定法(通则0832)测定，除另有规定外，不得过8.0％。
【装量差异】单剂量包装的颗粒剂按下述方法检查，应符合规定。检查法：取供试品10袋(瓶)，除去包装，分别称定每袋(瓶)内容物的重量，求出每袋(瓶)内容物袋装量与平均装量。每袋(瓶)装量与平均装量相比较[凡无含量测定的颗粒剂或有标示装量的颗粒剂，每袋(瓶)装量应与标示装量比较]，超出装量差异限度的不得多于2袋，并不得有1袋超出限度1倍。
表2装量差异标准
【装量】多剂量包装的颗粒剂，照最低装量检查法(通则0942)检查，应符合规定。
【微生物限度】照非无菌产品微生物限度检查法：微生物计数法(通则1105)和控制菌检查法(通则1106)及非无菌药品微生物限度标准(通则1107)检查，应符合规定。
2.品种质量标准检验依据：《内蒙古蒙药饮片炮制规范》(2020年版)同名饮片项下规定。碱花颗粒的检验依据列举如下：
碱花颗粒【性状】本品为白色至灰白色颗粒。无臭、味咸苦、微甘。【鉴别】本品水溶液显钠盐、碳酸盐及硫酸盐的鉴别反应(通则0301)。【含量测定】取在250～270℃加热至恒重的本品约1g，精密称定，加水50ml使溶解，加甲基红-溴甲酚绿混合指示液10滴，用盐酸滴定液(0.5mol/l)滴定至溶液由绿色转变为暗红色，煮沸2min，冷却至室温，继续滴定至溶液由绿色变为紫红色。每1ml盐酸滴定液(0.5mol/l)相当于26.50mg的碳酸钠(na2co3)。本品含总碱以碳酸钠(na2co3)计，不得少于30％。
碱花颗粒的检验结果如表3所示。
表3碱花颗粒检验结果
实施例2
合成冰片粉配方颗粒的制备
将合成冰片饮片称重35kg，置于冲击式粉碎机粉碎中粉碎，过100目筛，收集筛下物获得合成冰片粉34.5kg。
将合成冰片粉7.5kg、微晶纤维素2.3kg和硬脂酸镁0.2kg混合30min获得混合物料。将混合物料置于制粒机中进行干法制粒，制粒压力为13mpa，制粒的目数为14～16目，整粒的目数为18～20目。
对制备获得的合成冰片粉配方颗粒进行包装和质检；包装材料为国家指定的药用透明聚乙烯瓶或药用pvc专用袋，规格为250～300g/瓶或250～300g/袋。检验结果如表4所示。
表4合成冰片颗粒检验结果
表5合成冰片颗粒与合成冰片散的形状对比
实施例3
烘白矾粉配方颗粒的制备
将烘白矾饮片称重35kg，置于冲击式粉碎机粉碎中粉碎，过100目筛，收集筛下物获得烘白矾粉34kg。
将烘白矾粉7.5kg、微晶纤维素2.3kg和硬脂酸镁0.2kg混合30min获得混合物料。将混合物料置于制粒机中进行干法制粒，制粒压力为15mpa，制粒的目数为14～16目，整粒的目数为18～20目。
对制备获得的烘白矾粉配方颗粒进行包装和质检；包装材料为国家指定的药用透明聚乙烯瓶或药用pvc专用袋，规格为250～300g/瓶或250～300g/袋。检验结果如表6所示。
表6烘白矾颗粒检验结果
表7烘白矾颗粒与白矾散的形状对比
实施例4
红石膏粉配方颗粒的制备
将红石膏饮片称重35kg，置于冲击式粉碎机粉碎中粉碎，过100目筛，收集筛下物获得红石膏粉34.5kg。
将红石膏粉7.5kg、微晶纤维素2.3kg和硬脂酸镁0.2kg混合30min获得混合物料。将混合物料置于制粒机中进行干法制粒，制粒压力为15mpa，制粒的目数为14～16目，整粒的目数为18～20目。
对制备获得的红石膏粉配方颗粒进行包装和质检；包装材料为国家指定的药用透明聚乙烯瓶或药用pvc专用袋，规格为250～300g/瓶或250～300g/袋。检验结果如表8所示。
表8红石膏颗粒检验结果
表9红石膏颗粒与红石膏散的形状对比
实施例5
黑冰片粉配方颗粒的制备
将黑冰片饮片称重35kg，置于冲击式粉碎机粉碎中粉碎，过100目筛，收集筛下物获得黑冰片粉34.5g。
将黑冰片粉7.5kg、微晶纤维素2.3kg和硬脂酸镁0.2kg混合30min获得混合物料。将混合物料置于制粒机中进行干法制粒，制粒压力为14mpa，制粒的目数为14～16目，整粒的目数为18～20目。
对制备获得的黑冰片粉配方颗粒进行包装和质检；包装材料为国家指定的药用透明聚乙烯瓶或药用pvc专用袋，规格为250～300g/瓶或250～300g/袋。检验结果如表10所示。
表10黑冰片颗粒检验结果
表11黑冰片颗粒与黑冰片散的形状对比
实施例6
铜灰粉配方颗粒的制备
将铜灰饮片称重35kg，置于冲击式粉碎机粉碎中粉碎，过100目筛，收集筛下物获得铜灰粉34.5g。
将铜灰粉7.5kg、微晶纤维素2.3kg和硬脂酸镁0.2kg混合30min获得混合物料。将混合物料置于制粒机中进行干法制粒，制粒压力为15mpa，制粒的目数为14～16目，整粒的目数为18～20目。
对制备获得的铜灰粉配方颗粒进行包装和质检；包装材料为国家指定的药用透明聚乙烯瓶或药用pvc专用袋，规格为250～300g/瓶或250～300g/袋。检验结果如表12所示。
表12铜灰颗粒检验结果
表13铜灰颗粒与铜灰散的形状对比
实施例7
煅羊颅粉配方颗粒的制备
将煅羊颅饮片称重35.kg，置于冲击式粉碎机粉碎中粉碎，过100目筛，收集筛下物获得煅羊颅粉34kg。
将煅羊颅粉7.5kg、微晶纤维素2.3kg和硬脂酸镁0.2kg混合30min获得混合物料。将混合物料置于制粒机中进行干法制粒，制粒压力为14mpa，制粒的目数为14～16目，整粒的目数为18～20目。
对制备获得的煅羊颅粉配方颗粒进行包装和质检；包装材料为国家指定的药用透明聚乙烯瓶或药用pvc专用袋，规格为250～300g/瓶或250～300g/袋。检验结果如表14所示。
表14煅羊颅颗粒检验结果
表15煅羊颅颗粒与煅羊颅散的形状对比
实施例8
制蜗牛粉配方颗粒的制备
将制蜗牛饮片称重35kg，置于冲击式粉碎机粉碎中粉碎，过100目筛，收集筛下物获得制蜗牛粉34.5kg。
将制蜗牛粉7.5kg、微晶纤维素2.3kg和硬脂酸镁0.2kg混合30min获得混合物料。将混合物料置于制粒机中进行干法制粒，制粒压力为14mpa，制粒的目数为14～16目，整粒的目数为18～20目。
对制备获得的制蜗牛粉配方颗粒进行包装和质检；包装材料为国家指定的药用透明聚乙烯瓶或药用pvc专用袋，规格为250～300g/瓶或250～300g/袋。检验结果如表16所示。
表16制蜗牛颗粒检验结果
表17制蜗牛颗粒与制蜗牛散的形状对比
对比例1
不同比例辅料对物料成型性的影响
将不同比例的碱花粉、微晶纤维素和硬脂酸镁混合制备碱花粉配方颗粒，具体制备方法与实施例1一致，碱花粉、微晶纤维素和硬脂酸镁的比例分别为80:18:2、75:23:2、70:25:5；获得的碱花粉配方颗粒的休止角和颗粒出成率如表18所示。
表18不同比例的辅料对于物料成型性的影响
实验结果表明：选用23％的微晶纤维和2％的硬脂酸镁做为碱花粉配方颗粒的辅料生产工艺最佳，颗粒出成率最高。
微晶纤维素具有较强的结合力与良好的可压性和成型性，微晶纤维素的用量对矿物类蒙药粉配方颗粒的可压性和成型性具有很大的影响；硬脂酸镁具有良好的粘着性，与粉粒混合后不易分离，具有润滑作用、助流作用和抗粘附作用；硬脂酸镁的用量对蒙药碱花配方颗粒的流动性和成型性具有很大影响。
对比例2
不同辅料种类对物料成型性的影响
将微晶纤维素分别替换为淀粉、糊精、糖粉、滑石粉和乳糖，制备碱花粉配方颗粒，具体制备方法参见实施例1记载，不同之处在于辅料种类不同；获得的碱花粉配方颗粒的休止角和颗粒出成率如表19所示。
表19辅料种类对物料成型性的影响
结果表明：采用除微晶纤维素和硬脂酸镁之外的其他辅料，制备获得的碱花粉配方颗粒休止角大，流动性和润滑性差，颗粒出成率低。
由上述实施例可知，本发明提供的矿物类蒙药粉配方颗粒是统一规格、统一剂量、统一剂型标准的新型颗粒，全面提升了蒙药饮片质量的可控性和稳定性，保证了蒙药的安全性和有效性；克服了蒙药散剂服用极为不便的缺点；解决了蒙药服用极其难的问题，提高了蒙药用药的顺应性。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。