一种盐酸替扎尼定胶囊剂及其制备方法与流程

1.本发明属于医药技术领域，具体地，涉及一种盐酸替扎尼定胶囊剂及其制备方法。


背景技术：

2.盐酸替扎尼定，化学名为5
‑
氯
‑
n
‑
(4,5
‑
二氢
‑
1h
‑
咪唑
‑2‑
基)
‑
2,1,3
‑
苯并噻二唑
‑4‑
胺盐酸盐，是由瑞士诺华公司(novartis)开发的具有咪唑啉结构的中枢性骨骼肌松弛药，1988年首次在丹麦和瑞士上市，随后陆续在欧洲、美国、日本等20多个国家获得销售许可，我国药品生产企业已成功开发出多种规格的盐酸替扎尼定片剂(如凯莱通)，且国产与进口替扎尼定的人体药代动力学和相对生物利用度相差无几。临床上用于治疗中枢性损伤所致的骨骼肌张力增高、肌痉挛和肌强直等疾病。对紧张性头痛、三叉神经痛及肌筋膜疼痛综合征等具有良好效果。也可作为全麻或区域麻醉辅助药、术前和术后镇静药、术后镇痛药物。本品缓解痉挛状态，但不引起肌无力，在治疗剂量下不产生心理依赖性，是耐受性和疗效均较好的中枢性肌肉松弛药。
3.现有技术一般将盐酸替扎尼定制备成片剂或丸剂，稳定性差，体内起效慢。


技术实现要素：

4.为了解决上述技术问题中的至少一个，本发明采用的技术方案如下：
5.本发明第一方面提供一种盐酸替扎尼定胶囊剂，其是利用盐酸替扎尼定包衣液对空白丸芯进行包衣制备含药微丸，并装入空心胶囊制备得到的，其中，所述盐酸替扎尼定包衣液包括以下组份：盐酸替扎尼定10重量份、羟丙甲纤维素10～20重量份、胶态二氧化硅2～20重量份、纯化水100～1000重量份。
6.在本发明的一些实施方案中，所述盐酸替扎尼定包衣液包括以下组份：盐酸替扎尼定10重量份、羟丙甲纤维素10～20重量份、胶态二氧化硅3～5重量份、纯化水200～500重量份。
7.在本发明的一些实施方案中，所述盐酸替扎尼定包衣液包括以下组分：盐酸替扎尼定10重量份、羟丙甲纤维素10～15重量份、胶态二氧化硅3～5重量份、纯化水200～300重量份。
8.在本发明的一些实施方案中，所述羟丙甲纤维素为羟丙甲纤维素601或羟丙甲纤维素602。
9.在本发明的一些实施方案中，所述空白丸芯为蔗糖丸芯。进一步地，所述空白丸芯的粒径大小为0.5～1.2mm。
10.在本发明的一些实施方案中，所述空心胶囊为植物胶囊。进一步地，所述空心胶囊为3#胶囊。
11.在本发明的一些实施方案中，所述空白丸芯和所述盐酸替扎尼定的重量比为10～100：1。在本发明的一些具体实施方案中，所述空白丸芯和所述盐酸替扎尼定的重量比为10～50：1。在本发明的一些优选实施方案中，所述空白丸芯和所述盐酸替扎尼定的重量比为
30：1。
12.本发明的第二方面提供本发明第一方面所述的盐酸替扎尼定胶囊剂的制备方法，包括以下步骤：
13.s1，将各组分按重量份比例混合制备得到盐酸替扎尼定包衣液；
14.s2，将步骤s1得到的所述盐酸替扎尼定包衣液对所述空白丸芯进行包衣，得到含药微丸；
15.s3，将步骤s2得到的所述含药微丸灌装至所述空心胶囊中，得到所述盐酸替扎尼定胶囊剂。
16.在本发明的一些实施方案中，步骤s1具体为：
17.s11，向锥形瓶中加入所述纯化水，室温磁力搅拌下加入盐酸替扎尼定，继续搅拌至溶清；
18.s12，加入羟丙甲纤维素，搅拌至完全溶清；
19.s13，加入胶态二氧化硅，搅拌12h以上即获得所述盐酸替扎尼定包衣液。
20.在本发明的一些具体实施方案中，步骤s11中，搅拌15min左右至溶清。
21.在本发明的一些具体实施方案中，步骤s12中，搅拌2h左右至溶清。
22.在本发明的一些实施方案中，步骤s2中，利用流化包衣机进行所述包衣：
23.s21，设定所述流化包衣机的参数：包衣温度为30～60℃，优选地40～45℃，喷液速率为0.5～5.0g/min，优选地1.0～2.0g/min，雾化压力为0.05～0.5mpa，优选地0.1～0.2mpa，腔体压差为
‑
2.0～
‑
0.1kpa，优选地
‑
1.5～
‑
0.5kpa；
24.s22，将所述空白丸芯置于所述流化包衣机中预热20～40min，优选地预热30min；
25.s23，喷入所述盐酸替扎尼定包衣液进行包衣，得到所述含药微丸。
26.在本发明的一些实施方案中，步骤s2和/或s3中，工作环境温度的温度≤60％。
27.在本发明中，喷液结束后立即取样，用卤素水分测定仪检测水分，若水分＞1％则在40
‑
45℃温度下干燥，每隔10min取样检测水分，直至水分≤1.0％；若水分≤1.0％，则继续在40
‑
45℃温度下干燥30min，干燥结束后关闭流化和干燥加热，降温，放料。
28.本发明的有益效果
29.相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
30.本发明将盐酸替扎尼定制备成胶囊剂，能够避开水分、空气、光线的影响，对盐酸替扎尼定起到保护和稳定的作用，稳定性高。
31.本发明的盐酸替扎尼定胶囊剂的含药微丸粒径小，不受压力因素影响，在胃肠道中迅速分散、溶出和吸收，比丸剂、片剂等剂型起效快。
附图说明
32.图1示出了不同胶囊剂的崩解度测试结果。
33.图2示出了不同胶囊剂的溶出度(30min)测试结果。
具体实施方式
34.除非另有说明、从上下文暗示或属于现有技术的惯例，否则本申请中所有的份数和百分比都基于重量，且所用的测试和表征方法都是与本申请的提交日期同步的。在适用
的情况下，本申请中涉及的任何专利、专利申请或公开的内容全部结合于此作为参考，且其等价的同族专利也引入作为参考，特别这些文献所披露的关于本领域中的合成技术、产物和加工设计、聚合物、共聚单体、引发剂或催化剂等的定义。如果现有技术中披露的具体术语的定义与本申请中提供的任何定义不一致，则以本申请中提供的术语定义为准。
35.本申请中的数字范围是近似值，因此除非另有说明，否则其可包括范围以外的数值。数值范围包括以1个单位增加的从下限值到上限值的所有数值，条件是在任意较低值与任意较高值之间存在至少2个单位的间隔。例如，如果记载组分、物理或其它性质(如分子量，熔体指数等)是100至1000，意味着明确列举了所有的单个数值，例如100，101，102等，以及所有的子范围，例如100到166，155到170，198到200等。对于包含小于1的数值或者包含大于1的分数(例如1.1，1.5等)的范围，则适当地将1个单位看作0.0001，0.001，0.01或者0.1。对于包含小于10(例如1到5)的个位数的范围，通常将1个单位看作0.1。这些仅仅是想要表达的内容的具体示例，并且所列举的最低值与最高值之间的数值的所有可能的组合都被认为清楚记载在本申请中。
36.关于化学化合物使用时，除非明确地说明，否则单数包括所有的异构形式，反之亦然(例如，“己烷”单独地或共同地包括己烷的全部异构体)。另外，除非明确地说明，否则用“一个”，“一种”或“该”形容的名词也包括其复数形式。
37.术语“包含”，“包括”，“具有”以及它们的派生词不排除任何其它的组分、步骤或过程的存在，且与这些其它的组分、步骤或过程是否在本申请中披露无关。为消除任何疑问，除非明确说明，否则本申请中所有使用术语“包含”，“包括”，或“具有”的组合物可以包含任何附加的添加剂、辅料或化合物。相反，出来对操作性能所必要的那些，术语“基本上由
……
组成”将任何其他组分、步骤或过程排除在任何该术语下文叙述的范围之外。术语“由
……
组成”不包括未具体描述或列出的任何组分、步骤或过程。除非明确说明，否则术语“或”指列出的单独成员或其任何组合。
38.为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。
39.实施例
40.以下例子在此用于示范本发明的优选实施方案。本领域内的技术人员会明白，下述例子中披露的技术代表发明人发现的可以用于实施本发明的技术，因此可以视为实施本发明的优选方案。但是本领域内的技术人员根据本说明书应该明白，这里所公开的特定实施例可以做很多修改，仍然能得到相同的或者类似的结果，而非背离本发明的精神或范围。
41.除非另有定义，所有在此使用的技术和科学的术语，和本发明所属领域内的技术人员所通常理解的意思相同，在此公开引用及他们引用的材料都将以引用的方式被并入。
42.那些本领域内的技术人员将意识到或者通过常规试验就能了解许多这里所描述的发明的特定实施方案的许多等同技术。这些等同将被包含在权利要求书中。
43.下述实施例中未作具体说明的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的仪器设备，如无特殊说明，均为实验室常规仪器设备；下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。
44.实施例1盐酸替扎尼定胶囊#1及其制备方法
45.1.盐酸替扎尼定包衣液组成
[0046][0047]
2.盐酸替扎尼定包衣液的制备
[0048]
按上述配料表，向锥形瓶中加入纯化水，室温磁力搅拌，加入盐酸替扎尼定搅拌约15min，待溶清后加入hpmc，搅拌至完全溶清(约2h)，最后加入胶态二氧化硅，搅拌12h以上即可获得盐酸替扎尼定包衣液。
[0049]
3.盐酸替扎尼定胶囊剂#1的制备方法
[0050]
(1)开启除湿机设备，将工作环境湿度降至60％以下；
[0051]
(2)打开流化床设备操作界面，进入包衣工作界面，设置压差
‑
0.8kpa，干燥/流化控制温度60℃，包衣物料温度40
‑
45℃等参数后，打开气密封，开启进风阀，排风阀，干燥和流化加热，待物料当前温度升至40
‑
45℃时将空机体预热15min；
[0052]
(3)投入蔗糖丸芯(274.8g)，并在物料当前温度40
‑
45℃条件下继续预热30min；
[0053]
(4)预热结束后，将盐酸替扎尼定包衣液以1.04g/min，喷液速率0.12mpa雾化压力进行包衣，喷液结束后立即取样，用卤素水分测定仪检测水分，若水分＞1％则在40
‑
45℃温度下干燥，每隔10min取样检测水分，直至水分≤1.0％；若水分≤1.0％，则继续在40
‑
45℃温度下干燥30min，干燥结束后关闭流化和干燥加热，降温，放料；
[0054]
(5)将上述包衣后的含药微丸使用胶囊灌装机装入3#胶囊中；
[0055]
(6)将上述胶囊使用铝塑泡罩包装机，包装成避光pvdc板。
[0056]
实施例2盐酸替扎尼定胶囊#2及其制备方法
[0057]
1.盐酸替扎尼定包衣液组成
[0058][0059]
2.盐酸替扎尼定包衣液的制备
[0060]
按上述配料表，向锥形瓶中加入纯化水，室温磁力搅拌，加入盐酸替扎尼定搅拌约15min，待溶清后加入hpmc，搅拌至完全溶清(约2h)，最后加入胶态二氧化硅，搅拌12h以上即可获得盐酸替扎尼定包衣液。
[0061]
3.盐酸替扎尼定胶囊剂#2的制备方法
[0062]
(1)开启除湿机设备，将工作环境湿度降至60％以下；
[0063]
(2)打开流化床设备操作界面，进入包衣工作界面，设置压差
‑
2.0至
‑
1.3kpa，干燥/流化控制温度60℃，包衣物料温度40
‑
45℃等参数后，打开气密封，开启进风阀，排风阀，干燥和流化加热，待物料当前温度升至40
‑
45℃时将空机体预热15min；
[0064]
(3)投入蔗糖丸芯(687.0g)，并在物料当前温度40
‑
45℃条件下继续预热30min；
[0065]
(4)预热结束后，将盐酸替扎尼定包衣液以1.73g/min，喷液速率0.12mpa雾化压力进行包衣，喷液结束后立即取样，用卤素水分测定仪检测水分，若水分＞1％则在40
‑
45℃温度下干燥，每隔10min取样检测水分，直至水分≤1.0％；若水分≤1.0％，则继续在40
‑
45℃温度下干燥30min，干燥结束后关闭流化和干燥加热，降温，放料；
[0066]
(5)将上述包衣后的含药微丸使用胶囊灌装机装入3#胶囊中；
[0067]
(6)将上述胶囊使用铝塑泡罩包装机，包装成避光pvdc板。
[0068]
实施例3盐酸替扎尼定胶囊#3及其制备方法
[0069]
1.盐酸替扎尼定包衣液组成
[0070][0071]
2.盐酸替扎尼定包衣液的制备
[0072]
按上述配料表，向锥形瓶中加入纯化水，室温磁力搅拌，加入盐酸替扎尼定搅拌约15min，待溶清后加入hpmc，搅拌至完全溶清(约2h)，最后加入胶态二氧化硅，搅拌12h以上即可获得配制液。
[0073]
3.盐酸替扎尼定胶囊剂#3的制备方法
[0074]
(1)开启除湿机设备，将工作环境湿度降至60％以下；
[0075]
(2)打开流化床设备操作界面，进入包衣工作界面，设置压差
‑
0.75kpa，干燥/流化控制温度60℃，包衣物料温度40
‑
45℃等参数后，打开气密封，开启进风阀，排风阀，干燥和流化加热，待物料当前温度升至40
‑
45℃时将空机体预热15min；
[0076]
(3)投入蔗糖丸芯(296.4g)，并在物料当前温度40
‑
45℃条件下继续预热30min；
[0077]
(4)预热结束后，将盐酸替扎尼定包衣液以1.36g/min，喷液速率0.12mpa雾化压力进行包衣，喷液结束后立即取样，用卤素水分测定仪检测水分，若水分＞1％则在40
‑
45℃温度下干燥，每隔10min取样检测水分，直至水分≤1.0％；若水分≤1.0％，则继续在40
‑
45℃温度下干燥30min，干燥结束后关闭流化和干燥加热，降温，放料；
[0078]
(5)将上述包衣后的含药微丸使用胶囊灌装机装入3#胶囊中；
[0079]
(6)将上述胶囊使用铝塑泡罩包装机，包装成避光pvdc板。
[0080]
对比例1
[0081]
利用实施例1的方法制备对比盐酸替扎尼定胶囊剂#1，区别在于，使用等量羧甲基纤维素替换羟丙甲纤维素。
[0082]
对比例2
[0083]
利用实施例2的方法制备对比盐酸替扎尼定胶囊剂#2，区别在于，使用等量硬脂酸镁替换胶态二氧化硅。
[0084]
对比例3
[0085]
利用实施例1的方法制备对比盐酸替扎尼定胶囊剂#3，区别在于，盐酸替扎尼定包衣液组成如下：
[0086][0087]
按照《中国药典》2020年版附录胶囊剂项下规定，测定上述制备的各胶囊剂的重量差异、含量均匀度、崩解度(0.5a)和溶出度(30min)。结果如表1、图1和图2所示。
[0088][0089]
如表1和图1所示，实施例1～实施例3制备的胶囊剂的崩解时限显著高于对比例1～3制备的胶囊剂，表明实施例1～实施例3制备的胶囊剂稳定性更高。
[0090]
如表1和图2所示，实施例1～实施例3制备的胶囊剂的30min溶出度也显著高于对比例1～3制备的胶囊剂，表明实施例1～实施例3制备的胶囊剂的溶出效果较好，能够更好更快地发挥药效。
[0091]
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。