避免或减少N-亚硝胺基因毒性物质产生的药物制剂

避免或减少n
‑
亚硝胺基因毒性物质产生的药物制剂
技术领域
1.本发明涉及避免或减少n
‑
亚硝胺基因毒性物质产生的药物制剂，属于医药技术领域。


背景技术：

2.基因毒性杂质是指能够直接或间接损伤细胞dna，产生致突变和致癌变的化合物；含有基因毒性杂质警示结构，毒性未经证明的化合物称为潜在基因毒性杂质。目前普遍认为基因毒性杂质损伤dna的机制为造成染色体断裂，dna重组，在dna复制过程中以共价键结合或插入。因此基因毒性杂质在药品中有着极其严格的控制标准。
3.n
‑
亚硝胺是一类以亚硝基－no的氮原子与氨基中的氮原子连接，并在氨基上发生取代而生成的一类化合物，在碱性溶液中稳定。其生成机制多样，包括仲胺类化合物与亚硝酸之间的相互作用，叔胺类化合物与一氯胺之间的亲核取代反应，溶剂n，n
‑
二甲基甲酰胺(dmf)的氧化，橡胶硫化剂与空气中氮氧化合物相互作用等。
4.多个细胞和动物水平的实验证明，n
‑
亚硝胺类化合物具有强致癌作用和明显的肝毒性，不但长期小剂量接触可以致癌，而且一次较大剂量的冲击也可以引发癌症，医学实验中也常使用n
‑
亚硝胺类化合物对动物进行疾病造模[tumor biol，2013，34(5)：2691]。2017年世界卫生组织发布的致癌物清单中，多种n
‑
亚硝胺类化合物位列一类、二类致癌物，包括常见的4
‑
(甲基亚硝胺基)
‑1‑
(3
‑
吡啶基)
‑1‑
丁酮、n
‑
亚硝基降烟碱、n
‑
亚硝基二甲胺、n
‑
亚硝基二乙胺、n
‑
亚硝基甲基乙基胺、n
‑
亚硝基二丙胺、n
‑
亚硝基二丁胺、n
‑
亚硝基吗啉、n
‑
亚硝基哌啶、n
‑
亚硝基吡咯等。fda根据the carcinogenic potency database中的毒理学数据，通过换算，列出了可供参考的n
‑
亚硝基二甲胺和n
‑
亚硝基二乙胺的人体摄入限值，分别为0.096μg
·
d
‑1和0.026 5μg
·
d
‑1。但是大多数n
‑
亚硝胺类化合物的毒性研究仍缺乏充分的人体实验数据，所以在进行毒理学研究时常使用阶段性毒理学阈值，按照长期接触计算，每日允许摄入限值为1.5μg。此类化合物常出现在腌制类食品、化妆品、烟草、水、药品等物质中，对人体健康具有极大的危害[arch pharm，1978，311(9)：775]。由此可见，n
‑
亚硝胺类化合物对健康的危害不容忽视，对各个来源的n
‑
亚硝胺类化合物进行控制十分必要。
[0005]
现有技术利用n
‑
亚硝胺的物理和化学性质，采用沸石、硅胶、活性炭吸附法、紫外光解法、反渗透摸过滤法、氧化法、生物降解法、金属催化降解法等去除含有n
‑
亚硝胺类物质。由于残留和储存降解等问题的存在，这些方法并不能够解决现有药品基因毒性杂质的问题。
[0006]
因此，如何避免或减少药品中n
‑
亚硝胺类基因毒性物质的产生，成为目前的一个难题。


技术实现要素：

[0007]
为了解决现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种避免或者减少药物中n
‑
亚硝胺类基因毒性物质产生的方法，其特征在于，将抗氧化剂与药物有效组分进行复配；所述
药物有效组分是指在原料药生产存储过程中或制剂生产存储过程中，使用或产生可降解为n
‑
亚硝胺类基因毒性成分的物质或者前体物质的药物有效组分。
[0008]
基于此，提供了一种药物或其可药用盐组合物，该组合物包含：抗氧化剂、药物有效组分；所述药物有效组分是指在原料药生产存储过程中或制剂生产存储过程中，使用或产生可降解为n
‑
亚硝胺类基因毒性成分的物质或者前体物质的药物有效的组分。
[0009]
在本发明的一种实施方式中，所述n
‑
亚硝胺类基因毒性前体物质包括：二甲胺、二乙胺、甲乙胺、甲基苄基胺或二甲胺、二乙胺、甲乙胺、甲基苄基胺。
[0010]
在本发明的一种实施方式中，所述n
‑
亚硝胺类基因毒性物质包括：n
‑
亚硝基二甲胺、n
‑
亚硝基二乙胺、n
‑
亚硝基甲基乙基胺、n
‑
亚硝基二正丙胺、n
‑
亚硝基二正丁胺、n
‑
亚硝基哌啶、n
‑
亚硝基哌啶、n
‑
亚硝基吗啉、n一亚硝基二苯胺、n
‑
亚硝基降烟碱、4
‑
(n
‑
甲基
‑
n
‑
亚硝氨基)
‑1‑
(3
‑
吡啶基)
‑1‑
丁酮、n
‑
亚硝基甲基苄基胺。
[0011]
在本发明的一种实施方式中，所述药物有效组分包括：阿米替林、氯丙嗪、苯海拉明、多西拉敏、红霉素、丙咪嗪、美沙吡林、土霉素、普马嗪、氯普马嗪、丙氧酚、曲米帕明、四环素、雷尼替丁、二甲双胍、阿奇霉素、卡比沙明、氯苯那敏、氯四环素、克拉霉素、地尔硫卓、艾司西酞普兰、美罗培南、米诺环素、尼扎替丁、竹桃霉素、曲马舒坦、奎奴普丁、罗红霉素、螺旋霉素、曲马多、文拉法辛。
[0012]
在本发明的一种实施方式中，如下药物有效组分在原料药生产过程中或制剂生产过程中，会使用或产生n
‑
亚硝胺类基因毒性前体物质：阿米替林、氯丙嗪、苯海拉明、多西拉敏、红霉素、丙咪嗪、美沙吡林、土霉素、普马嗪、氯普马嗪、丙氧酚、曲米帕明、四环素。
[0013]
在本发明的一种实施方式中，如下药物有效组分在原料药生产过程中或制剂生产过程中，会使用或产生n
‑
亚硝胺类基因毒性物质：雷尼替丁、二甲双胍、阿奇霉素、卡比沙明、氯苯那敏、氯四环素、克拉霉素、地尔硫卓、艾司西酞普兰、美罗培南、米诺环素、尼扎替丁、竹桃霉素、曲马舒坦、奎奴普丁、罗红霉素、螺旋霉素、曲马多、文拉法辛。
[0014]
在本发明的一种实施方式中，所述药物有效组分还包括合成过程中使用叠氮钠和亚硝酸盐制备得到的药物或其可药用盐，具体可选自：坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦酯、芬太尼、头孢唑林、头孢羟肟、头孢甲肟、头孢尼西、头孢哌酮、头孢替坦、头孢替安、头孢匹胺、头孢西丁、cliostazol、阿巴卡韦、达肝素钠、依托咪酯、麦角新碱、甲硝唑、那可丁、月桂酰肌氨酸钠、pergabalin、舒巴坦、长春地辛、扎那米韦。
[0015]
在本发明的一种实施方式中，所述的抗氧化剂选自：叔丁基对羟基茴香醚(bha)、2,6
‑
二叔丁基对甲酚(bht)、维生素e、抗坏血酸棕榈酸酯、没食子酸及其酯类、去甲双氢愈创木酸(ndga)、生育醇、愈创树酯、茶多酚、姜黄素、绿原酸、蛋氨酸、脯氨酸、双类黄酮、超氧化物歧化酶、水飞蓟素、葡萄皮/籽提取物、黑色素、迷迭香提取物、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫脲、甲硫氨酸、盐酸半胱氨酸、柠檬酸钠、抗坏血酸(维生素c)及钠盐、磷酸抗坏血酸酯镁盐、磷酸抗坏血酸酯钠盐、山梨酸抗坏血酸酯、丁羟苯甲酸及其盐、异抗坏血酸及其钠盐、山梨酸及其盐、甲醛次甲硫酸钠、次硫酸氢钠甲醛、谷胱甘肽、硫辛酸、二羟基富马酸及其盐。
[0016]
当抗氧化剂发挥其生物学功能时，它们还可以辅助提高本发明的组合物的物理化学稳定性，例如提高对氧化和储存的稳定性。
[0017]
本发明所述的组合方式选自抗氧化剂与药物以干粉形式物理混合、抗氧化剂与药
物湿法制粒方式混合、抗氧化剂与药物共同溶解于溶剂中、抗氧化剂与药物混悬于液体介质中、抗氧化剂与药物形成低共熔物、抗氧化剂与药物以无定型固体分散体形式混合。
[0018]
本发明所述的组合物，组合比例为：抗氧化剂与药物的质量比例范围为1:50至50:1。
[0019]
优选地，抗氧化剂与药物的质量比例范围为1:20至20:1。
[0020]
化合物的绝对剂量将根据多种因素而改变，例如所选择的个体化合物、施用途径、所需持续时间、活性剂的释放速率以及待治疗病症的性质和严重性。
[0021]
本发明所述的组合物的方法，该方法包括将药物或其可药用盐选自与至少一种抗氧化剂以及至少一种可药学上可接受的稀释剂或载体混合。
[0022]
本发明还具体提供一种雷尼替丁或其可药用盐药物组合物，该组合物包含：雷尼替丁或其可药用盐、和抗氧化剂。
[0023]
在该雷尼替丁或其可药用盐药物组合物中，抗氧化剂具体可选：叔丁基对羟基茴香醚、抗坏血酸棕榈酸酯。
[0024]
在该雷尼替丁或其可药用盐药物组合物中，以游离的雷尼替丁计，抗氧化剂与雷尼替丁的质量比为优选1：6
‑
30。
[0025]
本发明还具体提供一种二甲双胍或其可药用盐药物组合物，该组合物包含：二甲双胍或其可药用盐、和抗氧化剂。
[0026]
在该二甲双胍或其可药用盐药物组合物中，抗氧化剂具体可选：维生素c、抗坏血酸棕榈酸酯。
[0027]
在该二甲双胍或其可药用盐药物组合物中，抗氧化剂与盐酸二甲双胍的质量比为优选1：10
‑
50。
[0028]
为解释说明书，将酌情使用下列定义。
[0029]
本发明所用，术语“可药用盐”是指保留本发明化合物的生物效应和性质的盐，其没有生物学或者其他方面不期望的作用。在许多情况下，本发明的化合物由于存在氨基和/或羧基或类似基团，能形成酸和/或碱盐。可药用的酸加成盐可用无机酸或有机酸形成。可形成无机酸的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐。可形成有机酸的盐选自乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、以磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐。可药用的碱加成盐可用无机碱和有机碱形成。可形成盐的无机碱包括钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等，尤其优选钠、钾、铵、钙、镁盐。可成盐的有机碱包括，例如伯、仲和叔胺，包括天然存在的取代胺、环胺、阳离子交换树脂等，尤其是例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。本发明的可药用盐可通过常规化学方法从母体化合物、碱性或酸性部分合成，一般而言，所述盐可以通过游离酸形式的这些化合物与化学良的适当碱(例如钠、钾、钙或镁的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或通过将游离碱形式的这些化合物与化学量的适当酸反应制备。这类反应通常的在水或有机溶剂，或者两者的混合物中进行。
[0030]
本发明所用，术语“治疗有效量”是指能引起个体的生物学或医学响应，或改善症状、减缓或延迟疾病进程或预防疾病等的本发明药物的量。
[0031]
本发明所用，术语“个体”是指动物，优选地，所述动物是哺乳动物。在优选的实施
方案中，所述个体是人。
[0032]
本发明所用，术语“病症”或“疾病”是指任何功能的紊乱或异常；病态的身体或精神状态。
[0033]
本发明所用，术语“治疗”任何疾病或病症在一些实施方案中是指改善所述疾病或病症(即，阻止或减少疾病或至少一种其临床症状的发展)。同样，术语“治疗”也指预防疾病、病症或状况的复发，或预防一种或多种与所述疾病、病症或状况相关的症状的复发。
[0034]
本发明所用，术语“药物”、“活性剂”和“治疗剂”在本文中可交换地使用，是指化学材料或化合物，当其施用至有机体(人或动物)时，能够诱导需要的药理学效应。还包括同样能诱导所需药理学效应的具体提到的化合物或化合物组的类似物和衍生物(包括盐、酯、前药等)。
[0035]
在本发明的另一方面，所述药物可以与第二治疗剂组合使用。
[0036]
有益效果：
[0037]
本发明提供了一种药物组合物，该组合物包含与至少一种抗氧化剂组合或联合的药物或其可药用盐选自以及至少一种药学上可接受的辅料。可有效避免或减少药品中n
‑
亚硝胺类基因毒性物质的产生，提高药品安全性。
具体实施方式
[0038]
本发明的具体实施方案将通过参考下列实施例进行说明。应当理解，这些实施例仅以距离说明本发明的方式公开，不应当理解为以任何方式限制本发明的范围。
[0039]
实施例1
[0040]
300毫克雷尼替丁双层片剂，速释：缓释比例为50:50。
[0041]
组分配比：
[0042][0043]
注：本发明所述的“300毫克”片剂是指片剂中雷尼替丁游离碱的重量；叔丁基对羟基茴香醚与雷尼替丁游离碱的质量比为1：30。
[0044]
(1)原辅料粒径控制：
[0045]
原辅料粒径按标准筛控制：
[0046][0047][0048]
(2)缓释层物料混合：
[0049]
将雷尼替丁盐酸盐、乳糖(一水合物)、羟丙基甲基纤维素、叔丁基对羟基茴香醚加入到双壁搅拌机中，搅拌30分钟，随后向上述混合物中加入硬脂酸镁，混合物再次搅拌1分钟。
[0050]
速释层物料混合
[0051]
将雷尼替丁盐酸盐、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、叔丁基对羟基茴香醚加入到双壁搅拌机中，搅拌30分钟，随后向上述混合物中加入硬脂酸镁，混合物再次搅拌1分钟。
[0052]
(3)压片：
[0053]
双层片剂的制备是使用适当的压片机经过预压(0.3kg/cm2)和主压(1.5kg/cm2)1.5kg/m2两个过程制得。其中外层是速释片层，内层为缓释片层。
[0054]
未加入抗氧化剂，采用与实施例1相同的制备方法制备的双层片剂为对比例1。
[0055]
实施例2
[0056]
75mg雷尼替丁碳酸钙片：
[0057][0058]
注：本发明所述的“75毫克”片剂是指片剂中雷尼替丁游离碱的重量；抗坏血酸棕榈酸酯与雷尼替丁游离碱的质量比为15：1。
[0059]
压片：将上述适当量的各成分合并、混合并压制成小块。将这些小块研磨，形成可通过14
‑
16目筛的颗粒，用适当的压模将可以压制成片剂。
[0060]
未加入抗氧化剂，采用与实施例2相同的制备方法制备的双层片剂为对比例2。
[0061]
实施例3
[0062]
将51克羟甲基纤维素钠(blanose 7hf)与500克盐酸二甲双胍混合，并在小行星式混合器中用95％乙醇制粒。将该湿颗粒过2mm孔隙筛，然后在烘箱中于55℃干燥1小时。该干燥颗粒(530克)与344克羟丙基甲基纤维素2208usp(100000cps级)、9.5克羟丙基甲基纤维素2910usp(5cps级)、10克抗坏血酸(维生素c)，和100克微晶纤维素(抗坏血酸与盐酸二甲双胍的质量比为1：50)，在行星式混合器中混合10分钟。最后将该混合物与1％重量的硬脂酸镁混合，并压制成胶囊状片，每片含有500毫克盐酸二甲双胍。
[0063]
未加入抗氧化剂，采用与实施例3相同的制备方法制备的双层片剂为对比例3。
[0064]
实施例4
[0065]
实施例1
‑
3及对比例1
‑
3中n
‑
亚硝基二甲胺的检测。
[0066]
在40℃
±
2℃，75％rh
±
5％rh条件下铝箔纸包装放置6个月，样品的n
‑
亚硝基二甲胺检测方法及结果如下：
[0067]
使用岛津lcms
‑
8050三重四极杆液质谱联用系统。具体配置为lc
‑
30ad
×
2输液泵，
dgu
‑
20a5在线脱气机，sil
‑
30ac自动进样器，cto
‑
20ac柱温箱，fcv
‑
20ah流路切换阀，cbm
‑
20a系统控制器，spd
‑
20a紫外检测器，lcms
‑
8050三重四极杆质谱仪，labsolutions ver.5.97色谱工作站。
[0068]
分析条件：
[0069]
液相色谱条件：
[0070]
色谱柱：ace
‑
c18
‑
ar(4.6mm i.d.
×
150mm l.,3μm)
[0071]
流动相：a相
‑
0.1％甲酸水b相
‑
0.1％甲酸甲醇
[0072]
流速：0.8ml/min
[0073]
柱温：40℃
[0074]
进样量：10μl
[0075]
洗脱方式：梯度洗脱，b相初始浓度为5％，时间程序见表1。
[0076]
表1梯度洗脱时间程序
[0077][0078][0079]
注：“1*”表示流路切换至废液
[0080]
lcms
‑
8050质谱条件：
[0081]
离子源：apci(+)
[0082]
接口电压：3.5kv
[0083]
雾化气流速：3l/min
[0084]
加热模块温度：200℃
[0085]
dl温度：180℃
[0086]
扫描模式：多反应监测(mrm)
[0087]
接口温度：300℃
[0088]
干燥气流速：5.0l/min
[0089]
mrm参数见表2。
[0090]
表2 mrm参数
[0091][0092]
标准溶液配置：
[0093]
取n
‑
亚硝基二甲胺标准贮备液(100mg/l)，用纯水做溶剂逐级稀释为1、2、5、10、20、50、100、200ng/ml的标准系列工作溶液，待上机分析。
[0094]
片剂样品前处理：
[0095]
实施例1及对比例1分别研磨后准确称取适量的内容物，加纯水充分溶解，以达到30mg/ml雷尼替丁的目标浓度，涡旋震荡混匀40分钟，上清液经过0.22μm滤膜过滤后，上机分析。
[0096]
用外标法定量，定量限为1ng/ml(0.033ppm)，2ng/ml重复进样6针，其保留时间和峰面积的rsd％分别为0.14％和2.25％，满足fda方法要求，检测结果见表3。
[0097]
表3实施例1
‑
2与对比例1
‑
2中n
‑
亚硝基二甲胺的检测结果(n＝2)
[0098][0099]
实施例5
[0100]
实施例3及对比例3中n
‑
亚硝基二甲胺的检测。
[0101]
在40℃
±
2℃，75％rh
±
5％rh条件下铝箔纸包装放置6个月，样品的n
‑
亚硝基二甲胺检测方法及结果如下：
[0102]
使用岛津lcms
‑
8050三重四极杆液质谱联用系统。具体配置为lc
‑
30ad
×
2输液泵，dgu
‑
20a5在线脱气机，sil
‑
30ac自动进样器，cto
‑
20ac柱温箱，fcv
‑
20ah流路切换阀，cbm
‑
20a系统控制器，spd
‑
20a紫外检测器，lcms
‑
8050三重四极杆质谱仪，labsolutions ver.5.97色谱工作站。
[0103]
分析条件：
[0104]
液相色谱条件：
[0105]
色谱柱：ace
‑
c18
‑
ar(4.6mm i.d.
×
150mm l.,3μm)
[0106]
流动相：a相
‑
0.1％甲酸水b相
‑
0.1％甲酸甲醇
[0107]
流速：0.8ml/min
[0108]
柱温：40℃
[0109]
进样量：10μl
[0110]
洗脱方式：梯度洗脱，b相初始浓度为5％，时间程序见表4。
[0111]
表4梯度洗脱时间程序
[0112][0113]
注：“1*”表示流路切换至废液
[0114]
lcms
‑
8050质谱条件：
[0115]
离子源：apci(+)
[0116]
接口电压：4.5kv
[0117]
雾化气流速：3l/min
[0118]
加热模块温度：200℃
[0119]
dl温度：180℃
[0120]
扫描模式：多反应监测(mrm)
[0121]
接口温度：300℃
[0122]
干燥气流速：5.0l/min
[0123]
mrm参数见表5。
[0124]
表5 mrm参数
[0125][0126]
标准溶液配置：
[0127]
储备液：精密称取n
‑
亚硝基二甲胺对照品10mg，用甲醇定容至10ml容量瓶中，制得1mg/ml n
‑
亚硝基二甲胺储备液。
[0128]
对照品测试溶液：从上述储备液中移取适量，用甲醇稀释制成1ml中约含1、2、5、10、50、100ng的溶液。
[0129]
供试品溶液配置：
[0130]
取实施例3及对比例3细粉适量(约相当于盐酸二甲双胍500mg)，精密称定至50ml离心管中，精密加入甲醇10ml，涡旋混匀1分钟，再振荡20分钟，以10000转/分的速率离心5分钟，取上清液过0.22μm滤膜过滤，取滤液上机。
[0131]
线性范围考察：
[0132]
用甲醇分别配制1、2、5、10、50、100ng/ml的标准溶液，取10μl进样，以浓度为横坐
标，峰面积为纵坐标，使用外标法拟合工作曲线。ndma在1
‑
100ng/ml范围内线性良好，相关系数大于0.9999。曲线各标点浓度回读值准确度在94.0
‑
111.7％之间。
[0133]
灵敏度实验：
[0134]
配制1ng/ml标准溶液进行灵敏度测试，噪音的选取范围为4.8
‑
5.5min，使用astm法计算s/n，1ng/ml ndma标准溶液s/n为22.84。
[0135]
供试品的测定结果：
[0136]
使用外标法计算样品含量，测结果见表6。
[0137]
表6实施例3与对比例3检测结果
[0138][0139]
实施例6探究不同药物对所需抗氧化剂的选择优化
[0140]
(1)参照实施例1中制备雷尼替丁片剂的过程，等量替换其中的抗氧化剂组分，其他不变，制得相应的雷尼替丁药品。
[0141]
参照实施例4的检测过程，获得相应的n
‑
亚硝基二甲胺检测结果，具体结果见表7。
[0142]
表7不同抗氧化剂制得的雷尼替丁药品中n
‑
亚硝基二甲胺的检测结果
[0143][0144]
(2)参照实施例3中制备盐酸二甲双胍片剂的过程，等量替换其中的抗氧化剂组分，其他不变，制得相应的盐酸二甲双胍药品。
[0145]
参照实施例5的检测过程，获得相应的n
‑
亚硝基二甲胺检测结果，具体结果见表8。
[0146]
表8不同抗氧化剂制得的盐酸二甲双胍品中n
‑
亚硝基二甲胺的检测结果
[0147][0148]
实施例7探究不同药物对所需抗氧化剂用量的选择优化
[0149]
(1)参照实施例1中制备雷尼替丁片剂的过程，改变叔丁基对羟基茴香醚的用量，其他不变，制得相应的雷尼替丁药品。
[0150]
参照实施例4的检测过程，获得相应的n
‑
亚硝基二甲胺检测结果，具体结果见表9。
[0151]
表9不同抗氧化剂用量制得的雷尼替丁药品中n
‑
亚硝基二甲胺的检测结果
[0152][0153]
(2)参照实施例3中制备盐酸二甲双胍片剂的过程，等量替换其中的抗氧化剂组分，其他不变，制得相应的盐酸二甲双胍药品。
[0154]
参照实施例5的检测过程，获得相应的n
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亚硝基二甲胺检测结果，具体结果见表10。
[0155]
表10不同抗氧化剂用量制得的盐酸二甲双胍品中n
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亚硝基二甲胺的检测结果
[0156][0157]
结合表7
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10可见，抗氧化剂种类的选择以及与原料药的比例对限制n
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亚硝基二甲胺类基因毒性物质的产生有着至关重要的影响，同时抗氧化剂的种类及合理的配比对制剂良好的性状、硬度、脆碎度、崩解时限、溶出度、释放度等也起到关键的作用。
[0158]
尽管本发明通过之前的特定实施例说明，但不应将其解释为受此限制；而是本发明涵盖之前公开的一般方面。可在不背离本发明的精神和范围下进行多种修饰并具有多种实施方案。