一种阿奇霉素掩味的干混悬颗粒剂及其制备方法与流程

本申请是申请日为2015年01月29日，申请号为：201510044338.1，发明名称为“一种阿奇霉素掩味的干混悬颗粒剂及其制备方法”的中国发明专利申请的分案申请。本申请提供一种阿奇霉素新制剂，具体地说，提供一种阿奇霉素掩味的干混悬颗粒剂。属于药物制剂领域。
背景技术：
：阿奇霉素为十五元环内酯类抗生素，对多种敏感性细菌有效。由于阿奇霉素具有特别的苦味异味，并且不稳定，现有的阿奇霉素口服制剂，存在口感、用药依从性以及制剂稳定性的缺陷，难以研制干混悬等制剂。cn1083728a公开一种用于制备具有减少苦味的阿扎利得组合物的方法，其中所涉及的制备方法中，针对一些苦味不是很明显的药物来讲，通过增加糖及香精的办法可以掩盖一部分药物的苦味，但药物自身所特有的异味还是很突出，不能完全的解决所有药物掩味的需要，儿童患者服用的依从性不佳。cn200510061861.1公布了一种阿奇霉素干混悬剂颗粒的制备方法，其原料药为阿奇霉素、辅料为尤特奇l100、羧甲基纤维素钠、黄原胶、磷酸钠、二氧化硅、蔗糖、甘露醇、香精，制备方法如下，采用高分子粘合剂尤特奇l100溶于乙醇中，将制粒物料阿奇霉素、蔗糖、甘露醇、磷酸钠置于流化床中，采用流化床以粘合剂溶液对阿奇霉素进行制粒，制粒结束后筛选所要粒径的颗粒，再混合剩余的辅料制得最终产品，本发明人发现，采用尤特奇溶液对阿奇霉素物料直接进行制粒，由于制粒过程中阿奇霉素没有充分地被尤特奇进行覆盖，所以制备的颗粒苦味依旧很明显，并且处方中增加了磷酸盐，配成混悬液后服用口感不佳，阿奇霉素的苦味没有完全掩盖，病人的用药依从性仍然需提高。技术实现要素：为克服现有技术中阿奇霉素制剂存在的技术缺陷，本发明提供一种新的阿奇霉素药物制剂，具体地说，提供一种新的阿奇霉素掩味的干混悬颗粒剂。本发明通过特定方式对阿奇霉素药物的苦味和异味进行掩盖，在解决用药依从性同时，还通过特定的包衣层，在不影响阿奇霉素释放度情况下改善制剂的稳定性。为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：本发明提供了一种阿奇霉素掩味的干混悬颗粒剂，由包衣微丸和矫味辅料组合物组成，其中所述包衣微丸由载药丸、隔离层和掩味层组成，其特征在于所述隔离层由纤维素类辅料和任选存在的增塑剂和/或抗粘剂组成，所述掩味层由丙烯酸树脂类聚合物和任选存在的增塑剂和/或抗粘剂组成，所述矫味辅料组合物由稀释剂、甜味剂、助悬剂和/或食用香精组成。上述所述的阿奇霉素掩味的干混悬颗粒剂，其中：所述的纤维素类辅料选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、纤维素醚等中一种或以上；所述的丙烯酸树脂类聚合物选自甲基丙烯酸共聚物和/或甲基丙烯酸酯共聚物，优选为尤特奇e100、尤特奇epo、尤特奇l30d-55等中一种或以上；所述的增塑剂选自乙酰柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸二乙酯、柠檬酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、油酸、甘油、丙二醇、吐温-80、聚乙二醇中的一种或以上；所述的抗粘剂选自滑石粉、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、二氧化钛、碳酸钙、氧化镁中的一种或以上；所述的稀释剂选自山梨醇、异麦芽糖醇、甘露醇、无水柠檬酸、木糖醇、葡萄糖中的一种或以上；所述的助悬剂选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、卡波姆、黄原胶、羧甲基纤维素钠中的一种或以上；所述的甜味剂选自阿斯帕甜、三氯蔗糖、麦芽糖、甜蜜素、乙酰舒泛钾中的一种或以上；所述的食用香精选自香蕉香精、樱桃香精、橘子香精等其他水果香精中一种或以上。优选地，上述所述的阿奇霉素掩味的干混悬颗粒剂，其中所述的载药丸由主药阿奇霉素与具有赋形功能的一种或多种辅料组成，所述辅料选自微晶纤维素、糊精、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、乳糖、葡萄糖、一水葡萄糖、乳糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、聚维酮、丙烯酸树脂、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或以上。优选的，上述所述的阿奇霉素掩味的干混悬颗粒剂，其中所述的掩味层是由尤特奇l30d-55、丙二醇、单硬脂酸甘油酯和吐温-80制成。所述掩味层主要是尤特奇l30d-55，按重量百分比计，优选尤特奇l30d-55占掩味层的(40.2–96.2)％。上述所述的尤特奇e100、尤特奇epo、尤特奇l30d-55，均为现有技术已有的商用药学辅料。例如，尤特奇l30d-55，为丙烯酸树脂类聚合物水分散体，化学组成由甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯按照(1:1)共聚合而成，商品来源为赢创德固赛。上述所述的阿奇霉素掩味的干混悬颗粒剂，优选地，其中所述的矫味辅料组合物由山梨醇、异麦芽糖醇、黄原胶、无水柠檬酸、香蕉香精、樱桃香精和乙酰舒泛钾制成。本发明所述的矫味辅料组合物中，主要组成为山梨醇和异麦芽糖醇，按占矫味辅料组合物的重量百分比计，优选山梨醇为(19.4-59.4)％，异麦芽糖醇为(29.0-79.0)％。本发明上述所述的阿奇霉素掩味的干混悬颗粒剂，其中所述的载药丸由阿奇霉素和药学上常规辅料通过常规的制丸工艺制成的，优选所述的载药丸由阿奇霉素、微晶纤维素101和一水葡萄糖制成。制丸工艺没有特别限制，可以是本领域中常规的制丸技术，例如优选将阿奇霉素和辅料采用挤出滚圆的方式制得载药丸。优选地，本发明上述所述的阿奇霉素掩味的干混悬颗粒剂，其中所述的隔离层，作为优选的，隔离层中以羟丙甲纤维素为主要成分，特别优选为羟丙甲纤维素603，按隔离层的重量百分比计，羟丙甲纤维素603为(42.6-89.1)％。上述所述的羟丙甲纤维素603，也为现有技术已知的药用辅料，其为纤维素衍生物，主要包含甲氧基和羟丙基，商品来源为信越化学工业株式会社。作为本发明的具体实施方式之一，优选上述所述的阿奇霉素掩味的干混悬颗粒剂，其中，按重量％计，所述阿奇霉素掩味的干混悬颗粒剂中，载药丸(6.0-24.0)％，隔离层(1.0-10.0)％，掩味层(0.5-4.2)％，矫味颗粒(65.0-88.0)％。特别是，作为本发明最优选的实施方式，本发明所述的阿奇霉素掩味的干混悬颗粒剂，其中，每制剂单位是由包括如下主药和辅料制成的：(1)载药丸：阿奇霉素100mg，微晶纤维素10133.3mg，一水葡萄糖33.3mg；(2)隔离层：羟丙甲纤维素60325.0mg，聚乙二醇60001.25mg，滑石粉7.5mg；(3)掩味层：尤特奇l30d-5566.7mg，丙二醇2.0mg，单硬脂酸甘油酯0.6mg，吐温-800.07mg；(4)矫味辅料组合物：山梨醇465.4mg，异麦芽糖醇696.8mg，黄原胶5.2mg，无水柠檬酸3.25mg，香蕉香精1.95mg，樱桃香精6.5mg，乙酰舒泛钾1.95mg。作为本发明另一目的，还提供了上述所述的阿奇霉素掩味的干混悬颗粒剂的方法。所述方法包括如下步骤：(1)制备载药丸：将阿奇霉素和所述载药丸辅料采用挤出滚圆的方式制得载药丸；(2)包制隔离层：将所述隔离层辅料配制成隔离层包衣液，对步骤(1)制得的载药丸采用流化床进行隔离衣的包制，制得包隔离层微丸；(3)包制掩味层：将所述掩味层辅料配制成掩味层包衣液，对步骤(2)制得的包隔离层微丸采用流化床进行掩味层的包制，制得包衣微丸；(4)混合矫味辅料组合物：将步骤(3)制得的包衣微丸与所述的矫味辅料组合物进行混合，制得阿奇霉素掩味的干混悬颗粒剂。上述所述的方法，其中，优选步骤(2)的包制隔离层的包衣过程中控制物料温度为40±5℃；优选步骤(3)的包制掩味层的包衣过程中控制物料温度为30±5℃。优选地，作为本发明具体实施方式之一，上述所述的方法，其为：(1)载药丸的制备，采用挤出滚圆的方式对载药丸进行制备，具体为：1.1软材的制备：将处方量的微晶纤维素101、阿奇霉素、一水葡萄糖置湿法制粒制粒机中，开启制粒机搅拌均匀，物料在搅拌的状态下加入适量的纯化水，纯化水以雾化的形式加入，继续搅拌一定时间，制得所需软材；1.2软材的挤出：采用0.5mm挤出筛网对物料进行挤出，得合适长度的挤出物；1.3抛丸：抛丸机在运行的状态下，加入挤出物，抛丸机的转速遵循先慢后快的原则进行微丸的抛置，运行一定时间制得所需微丸；1.4干燥：采用沸腾床进行微丸的干燥，控制物料温度为40℃，控制微丸水分为2～4％，收取35～50目之间的微丸，制得载药丸；(2)隔离层的包制：2.1隔离衣溶液的配制：纯化水在搅拌的状态下依次加入聚乙二醇6000、羟丙甲纤维素603，搅拌至全部溶解后加入剩余成分，制得最终溶液，包衣过程中保持溶液处于搅拌状态。2.2隔离衣的包制：采用流化床进行隔离衣的包制，包衣过程控制物料为40±5℃，制得包隔离层微丸；(3)掩味层的包制：3.1掩味层溶液的配制：将纯化水加热至70-80℃，将吐温80、丙二醇、单硬脂酸甘油酯、加到热水中，采用高速分散机分散10min，上述乳化液搅拌至室温，将此混悬液缓慢倒入尤特奇l30d-55分散体中，搅拌，用60目筛网过滤；3.2掩味层的包制：将步骤(2)制得的包隔离层微丸以上述掩味层溶液为包衣液，采用流化床进行掩味层的包制，制得包衣微丸，包衣过程中控制物料温度为30±5℃；(4)矫味辅料组合物的混合：将步骤(3)制得的包衣微丸与矫味辅料组合物进行混合，即制得阿奇霉素干混悬微丸。本发明所涉及具有活性成分阿奇霉素掩味制剂的制备方法，采用将主药与适量辅料制备载药颗粒或微丸的制剂形式，然后采用高分子材料进行掩味功膜衣的包制，从而掩盖了药物的苦味和异味，制剂颗粒或微丸外混合一部分糖浆剂、矫味剂及顺滑剂，使患者服用过程无不良口感和苦味，有效的改善用药依从性；提高了患者的适用人群，利于儿童给药。为保证主药在体内快速释药且吸收的目的，需通过制剂方法调整掩味的时效性，确保口服至胃肠系统后可快速释药。本发明通过特定的掩味层和矫味辅料组合物除实现良好的掩味技术效果，并具有顺滑口感，还利于干混悬剂效果，并在掩味层和载药层设置特定隔离层，具有稳定作用，并令人意外地发现，本申请的隔离层不影响药物的释放和吸收。本发明通过载药颗粒及微丸的制备，掩味功膜衣的筛选，以及矫味配方的组成及筛选，在提高载药量的同时控制微丸的粒径在一定范围内，提高口感，保证掩味时效性的同时减少功膜衣的用量。发明通过两种方式对药物的苦味和异味进行掩盖，首先通过增加功能性包衣膜的形式有效的将药物自有的异味进行口服过程的掩味，其次再混合矫味剂及一些辅助服用类辅料，解决掩味的同时又增加了患儿服药的顺滑感，患儿服药后口腔产生一种让人愉悦的清爽感。本发明主要解决现有市面上阿奇霉素产品，患儿服用后立即产生令人不快的苦味和异味，服用口感极其不佳，患儿服药依从性差的问题。还通过特定的包衣层，在不影响阿奇霉素释放度情况下改善制剂的稳定性。附图说明图1：实施例1制得的阿奇霉素掩味的干混悬颗粒剂的释放度曲线图2：不同隔离层增重的释放度测定结果具体实施方式以下实施例是为进一步说明和解释本
发明内容。本
发明内容包括但不限于如下具体实施例，其对本发明保护范围液也不构成具体限制。实施例1：阿奇霉素掩味的干混悬颗粒剂阿奇霉素掩味的干混悬颗粒剂的每单位制剂的处方列表：制备过程：1、载药丸的制备：采用挤出滚圆的方式对载药丸进行制备。1.1软材的制备：将处方量的微晶纤维素101、阿奇霉素、葡萄糖置湿法制粒制粒机中，开启制粒机搅拌均匀，物料在搅拌的状态下加入适量的纯化水，纯化水以雾化的形式加入，继续搅拌一定时间，制得所需软材。1.2软材的挤出：采用0.5mm挤出筛网对物料进行挤出，得合适长度的挤出物。1.3抛丸：抛丸机在运行的状态下，加入挤出物，抛丸机的转速遵循先慢后快的原则进行微丸的抛置，运行一定时间制得所需微丸。1.4干燥：采用沸腾床进行微丸的干燥，控制物料温度为40℃，控制微丸水分为2～4％，收取35～50目之间的微丸。2、隔离衣的包制：阿奇霉素为大环内酯类抗生素，药物稳定性较差，在酸性条件下容易降解，为提高药物的稳定性防止药物与掩味材料反应，所以对载药丸进行防护性包衣，主要的隔离层材料为羟丙甲纤维素603.2.1隔离衣溶液的配制：纯化水在搅拌的状态下依次加入聚乙二醇6000、羟丙甲纤维素603，搅拌至全部溶解后加入剩余成分，制得最终溶液，包衣过程中保持溶液处于搅拌状态。2.2隔离衣的包制：采用流化床进行隔离衣的包制，包衣过程控制物料为40±5℃。3、掩味层的包制：为满足掩味和药物快速释药的双层要求，掩味层材料为尤特奇l30d-55。3.1掩味层溶液的配制：将配方量的纯化水加热至70-80℃，将吐温80、丙二醇、单硬脂酸甘油酯、加到热水中，采用高速分散机分散10min，上述乳化液搅拌至室温，将此混悬液缓慢倒入尤特奇分散体中，同时用搅拌桨搅拌，持续搅拌20min,使用前用60目筛网过滤。3.2掩味层的包制：采用流化床进行掩味层的包制，根据材料的性质包衣过程中控制物料温度为30±5℃。4、矫味辅料组合物的混合：为掩盖药物的不良味道提高儿童的用药依从性，将包衣微丸与矫味辅料组合物进行混合，制得阿奇霉素干混悬微丸。实施例2：实施例1制得的阿奇霉素干混悬微丸药物评价1、口感评价方法与结果：按照药物与水比例为11:3，将实施例1制得的阿奇霉素干混悬微丸配成干混悬糖浆，经志愿者品尝，口感良好，无不良味道。2、释放度检测(1)测定方法：取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅹc第二法)，以磷酸盐缓冲液(ph6.0)(称取磷酸二氢钾6.805g、氢氧化钠0.224g加入脱气水1l，调节至ph6.0)900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经30分钟时，取溶液5ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另精密称取阿奇霉素对照品适量，精密称定，加适量乙醇(每2mg约加乙醇1ml)使溶解，用溶出介质稀释制成每1ml中约含0.28mg的溶液，作为对照品溶液。照含量项下的方法测定，按外标法以峰面积计算其溶出度。(2)测定结果。如下表1和图1。测定结果说明，实施例1制得的阿奇霉素干混悬微丸的药物释放度达到了快速释药的要求。表1：实施例1制得的阿奇霉素干混悬微丸释放度检测结果注：a1s1m1是表示样品批号。下同。实施例3：阿奇霉素掩味的干混悬颗粒剂(1)载药丸制备：处方组成和制备工艺如下表2所示。表2：阿奇霉素掩味的干混悬颗粒剂的载药丸的处方组成和制备工艺(2)隔离层溶液的配制及包制过程。处方组成和制备工艺如下表3所示。表3：阿奇霉素掩味的干混悬颗粒剂的隔离层的处方组成和制备工艺(3)掩味层溶液的配制及包制过程。处方组成如下表4所示。表4：阿奇霉素掩味的干混悬颗粒剂的掩味层的处方组成溶液批号m1成分用量尤特奇l30d-551000.0丙二醇30单硬质酸甘油酯9.12吐温801.18纯化水1135.29合计2175.59固形物浓度(％)15.64％(w/w)聚合物浓度(％)13.79％(w/w)m1溶液的配制过程：将配方量的纯化水加热至70-80℃，将吐温80、丙二醇、单硬脂酸甘油酯、加到热水中，采用高速分散机分散10min，上述乳化液搅拌至室温，将此混悬液缓慢倒入尤特奇分散体中，同时用搅拌桨搅拌，持续搅拌20min,使用前用60目筛网过滤。掩味层的包制工艺如下表5所示。表5：阿奇霉素掩味的干混悬颗粒剂的掩味层的包制参数(4)矫味辅料组合物的混合实施例4：不同隔离层增重对释放度影响考察试验试验方法：取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅹc第二法)，以磷酸盐缓冲液(ph6.0)(称取磷酸二氢钾6.805g、氢氧化钠0.224g加入脱气水1l，调节至ph6.0)900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经30分钟时，取溶液5ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另精密称取阿奇霉素对照品适量，精密称定，加适量乙醇(每2mg约加乙醇1ml)使溶解，用溶出介质稀释制成每1ml中约含0.28mg的溶液，作为对照品溶液。照含量项下的方法测定，按外标法以峰面积计算其溶出度。按实施例3同样方法，分别制得隔离衣增重不同的两批样品，批号分别是a8(2+3)s2(10％)m2(15％)、a8(2+3)s2(15％)m2(15％)，a8(2+3)s2(10％)m2(15％)是隔离层包衣增重10％(hpmc计)，a8(2+3)s2(15％)m2(15％)是隔离层包衣增重15％(hpmc计)。试验结果如下表6及图2所示。试验结果表明隔离层增重对释放度无影响。表6：不同隔离层增重的释放度测定结果本发明的阿奇霉素掩味的干混悬颗粒剂的掩味效果良好，完善临床上儿童用药剂型的多样性，有效提高患儿用药的依从性，处方配比合理、制剂工艺具有良好的可操作性及可控性。当前第1页12