一种基于烟酰胺和维生素k2改善骨质的药物及其制备方法
技术领域
1.本发明涉及药品、保健品研发技术领域，具体是一种基于烟酰胺和维生素k2改善骨质的药物及其制备方法。
背景技术：
2.骨质疏松症是中老年人常见的慢性系统性疾病，以骨量减少、骨微结构破坏、骨质量下降、骨强度降低、骨骼脆性增加和易发生骨折等为特征。2019年7月中国骨质疏松症流行病学调查及“健康骨骼”专项行动流行病调查结果显示，骨质疏松症已经成为我国中老年人群的重要健康问题，中老年女性骨质疏松问题尤为严重，50岁以上人群患病率为19.2％，65岁以上人群患病率达到32.0％。研究发现，骨质疏松症的本质主要是骨组织吸收和形成失衡，骨矿物质及其基质等比减少，表现为骨量减少、骨骼微细结构破坏、骨脆性增高，以及骨载荷、弯曲应力等生物力学强度下降等，易发生微细骨折或完全骨折。防治骨质疏松症、减少骨质疏松性骨折发生，是保证中老年人骨骼健康、提高生命质量的关键。
3.目前，老年人肌少症越来越受到重视，其定义是渐进性和全身性的骨骼肌质量和强度的丧失，伴有身体残疾、生活质量降低和死亡等不良后果的风险增加。多年来研究发现，人体衰老、激素、营养等均和肌少症发病相关。据报道，60
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70岁人群中肌少症的患病率约为5％
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13％，估计在80岁以上老年人中可增加至11％
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50％。该病不仅造成老年人跌倒风险上升、生活质量下降以及死亡率升高，也给社会带来巨大的经济压力。食物中营养成分，包括钙、维生素d等的缺乏和肌少症的高发病率相关。《中华老年医学杂志》发布老年人肌少症口服营养补充中国专家共识(2019)指出口服营养补充是以增加能量和营养为目的，将能够提供多种宏量营养素和微量营养素的营养液体、半固体或粉剂的制剂作为饮料或加入饮品和食物中经口服用。其中，推荐高维生素d含量和增加线粒体功能的营养补充剂作为治疗肌少症的有效营养补充。研究发现补充维生素d有有益的作用，如增加骨骼肌的力量、降低死亡率、骨骼肌的功能也可以得到改善。
4.肌肉痉挛俗称抽筋，是一种肌肉自发的强直性收缩，不受意识控制，伴随疼痛和肢体活动受限，甚至动弹不得、痛苦瞬间席卷全身，影响正常生活。腿痛性痉挛最常见，即腿抽筋，表现为腿部一组或几组肌肉突然不自主地强烈收缩伴剧烈疼痛。这往往是骨质疏松症的早期表现，在中老年人中最多见，主要是由于骨质疏松症患者体内存在维生素d、维生素k、钙和镁缺乏，导致骨骼肌细胞兴奋性升高，若再加以寒冷刺激，就很容易发生痉挛，通过补充维生素k2、维生素d3、烟酰胺/烟酸、镁和钙等，可以使肌肉痉挛得到缓解，同时这也是治疗骨质疏松的药物，还可以防治骨质疏松症。
5.烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad+)是人体内一种重要的辅酶，广泛参与物质代谢、能量合成、细胞dna修复等多种生理活动。多项关于nad研究获得了诺贝尔奖，研究表明，nad+参与多项人体生理功能，涉及能量代谢、信号转导、维持机体生理功能以及衰老和疾病的调控。nad+还是dna修复酶parp和长寿蛋白sirtuins的唯一底物，对人体有着不可替代的作用。但随着年龄增长人体内nad+骤减，伴随其减少，机体开始慢慢变老，各种疾病相继出现。
补充nad+，可以同时增长健康寿命和整体寿命。由于nad+分子量大，无法穿透细胞膜被人体直接吸收，故nad+本身并不能直接用于延缓人体衰老。通过补充nad+前体补充剂
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烟酰胺，可以进入细胞内有效合成nad+，既能提升nad+水平，还能够进一步增强抗衰老因子sirts(长寿蛋白家族)和基因修复因子parp1的效果。
6.目前防治骨质疏松症的药物，大多是促进成骨细胞增殖和分化。成骨细胞是骨发生和骨形成的功能细胞，其数量增加、功能增强能促进骨形成，这是防止骨质疏松症发生的主要策略。研究发现，补充烟酰胺和烟酸可以通过在体内转换为体内缺乏的nad+来激活sirt1，而sirt1在成骨细胞的大量表达与提高骨密度中发挥重要作用，进一步促进成骨细胞的分化，减少骨髓脂肪细胞的形成和破骨细胞的数量。nad+在骨髓间充质干细胞(mscs)向成骨细胞分化中能阻碍mscs向脂肪细胞分化，促进骨形成。破骨细胞源于造血干细胞，是骨吸收的功能细胞，主要作用是促进骨吸收增加，导致发生骨质疏松症，烟酰胺和烟酸可以通过在体内转换为nad+，作用于rankl、nf
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kb、tnf
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α和il
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1等破骨细胞相关的细胞因子，对抑制破骨细胞的形成、维持骨量平衡、抑制骨吸收发挥重要调节作用。
7.传统抗骨质疏松症药物/保健食品以钙剂和维生素d剂最为常见，近年出现了维生素d、维生素k2和钙的联合制剂，由于膳食因素和生活方式改变，我国人群普遍存在维生素k、维生素d和钙缺乏的情况，这也是骨质疏松症高发的主要原因，所以，防治骨质疏松症需要这几种元素一起补充，共同发挥作用，这样才会发挥更好的效果。维生素k2在促进骨骼代谢上有重要的作用，在防治骨质疏松症方面从以下几方面发挥作用：1、维生素k2可以将骨钙素中的谷氨酸残基羧化成y
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羧化谷氨酸残基，从而增加血清骨钙素促进骨形成；2、维生素k2不仅作为营养因素参与骨代谢，还能够调节成骨细胞和破骨细胞的分化和功能；3、维生素k2可使破骨细胞发生细胞凋亡；4、联合补充维生素k2及维生素d3可以更好地促进钙从肠道吸收，并能够结合血液中的钙定向进入骨骼，能显著增加骨密度。
8.抗衰老和防治衰老相关性疾病是保证中老年人健康、提高生命质量的关键。现有技术中，抗衰老产品没有兼顾良好的防治骨质疏松症和肌肉痉挛的效果，防治骨质疏松症和肌肉痉挛的产品也没有兼顾抗衰老的效果，因此，研发对人体安全有效、质量稳定的兼具良好的抗衰老、防治骨质疏松症和肌肉痉挛的新型产品，成为了本领域技术人员亟待解决的问题。
技术实现要素：
9.本发明为克服上述情况不足，旨在提供一种能解决上述问题的技术方案。
10.一种基于烟酰胺和维生素k2改善骨质的药物，包括含烟酰胺和维生素k2的组合物，所述组合物的活性成分包括：烟酰胺(nam)、维生素k2、维生素d3、镁(mg)、钙(ca)、锌(zn)和硒(se)。
11.进一步的，以重量份计，所述组合物的活性成分包括：烟酰胺，3
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1000份；维生素k2，0.015
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0.2份；维生素d3，0.002
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0.02份；镁，65
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350份；钙，200
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1000份；锌，3
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2000份和硒，0.01
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0.1份。
12.进一步的，还包括医学上可接受的添加剂。
13.进一步的，所述组合物的剂型为：口服制剂和/或肠道外给药剂型。
14.进一步的，所述口服制剂选自：片剂、粉剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、混悬剂、糖浆剂、
合剂、散剂以及滴丸中的任意一种或多种，所述肠道外给药剂型选自：注射剂、吸入剂、贴剂、栓剂、膏剂中的任意一种或多种。
15.一种基于烟酰胺和维生素k2改善骨质的药物的制备方法，应用于制造权利要求以上任意一项所述的一种基于烟酰胺和维生素k2改善骨质的药物，以烟酰胺(nam)、镁(mg)、钙(ca)、锌(zn)和硒(se)为主料，
16.(1)过筛：取主料、辅料分别干燥后过60目筛；
17.(2)干混：将主料、辅料加入槽型混合机，温度设置于25℃
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40℃之间，干混20
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40分钟，得第一混合物；
18.(3)湿混：将第一混合物加入适量粘合剂，温度设置于25℃
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40℃之间，湿混20
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40分钟，得第二混合物；
19.(4)制粒：将第二混合物过18目筛，在粒径探测器监控下进行制粒，得制粒颗粒；
20.(5)干燥：将步骤(4)所得制粒颗粒均匀摊铺在烘盘内，分拣精选颗粒的厚度不超过5mm，温度设置为50℃
±
5℃，干燥时间设置为2小时，得干燥颗粒：
21.(6)整粒：将步骤(5)制备的干燥颗粒过16目筛，进行均匀整粒、称重，得整粒颗粒；
22.(7)总混：按照等量递增法将维生素k2和维生素d3与步骤(6)制备的整粒颗粒在混合机内混合30分钟，混合均匀得到混合颗粒；
23.(8)压片：将步骤(7)所制混合颗粒输入至压片机，压制成规定重量，得裸片粒；
24.(9)包衣：将步骤(8)所制裸片粒在预混机内与包衣预混剂预混成粒，由称量仪检测，制成规定重量，得产品。
25.进一步的，所述辅料选自：微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、辛烯基琥珀酸、淀粉钠、麦芽糊精、阿拉伯胶、葵花籽油、磷酸三钙、磷酸钙、维生素e、l
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抗坏血酸钠、d
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甘露糖醇、赤藓糖醇和包衣预混剂中的至少一种。
26.与现有技术相比，本发明取得的有益效果为：本发明提供了一种基于烟酰胺和维生素k2改善骨质的药物及其制备方法，应用于抗衰老、防治骨质疏松症和肌肉痉挛药品和/或保健品中。解决了将具有抗衰老功能的nad+前体补充剂一烟酰胺与传统抗骨质疏松药物联合应用的难题，克服了当前的抗衰老、防治骨质疏松症和肌肉痉挛产品通常存在的起效慢、效能不足、不能多效兼顾的技术缺陷，且对人体无危害、产品质量稳定。
27.本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
28.下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
29.一种基于烟酰胺和维生素k2改善骨质的药物，包括含烟酰胺和维生素k2的组合物，所述组合物的活性成分包括：烟酰胺(nam)、维生素k2、维生素d3、镁(mg)、钙(ca)、锌(zn)和硒(se)。
30.进一步的，以重量份计，所述组合物的活性成分包括：烟酰胺，3
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1000份；维生素
k2，0.015
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0.2份；维生素d3，0.002
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0.02份；镁，65
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350份；钙，200
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1000份；锌，3
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2000份和硒，0.01
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0.1份。
31.烟酰胺作为nad+前体补充剂，可以转化为人体内重要的辅酶nad+，在能量代谢、信号转导、维持机体生理功能以及衰老和疾病的调控中起着重要的作用。nad+广泛参与物质代谢、能量合成、细胞dna修复等多种生理活动，是dna修复酶parp的唯一底物，也是长寿蛋白sirtuins和环adp核糖合成酶cd38/157的唯一底物。及时有针对性地补充nad+，可以同时增长健康寿命和整体寿命
32.进一步的，还包括医学上可接受的添加剂。
33.进一步的，所述组合物的剂型为：口服制剂和/或肠道外给药剂型。
34.进一步的，所述口服制剂选自：片剂、粉剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、混悬剂、糖浆剂、合剂、散剂以及滴丸中的任意一种或多种，所述肠道外给药剂型选自：注射剂、吸入剂、贴剂、栓剂、膏剂中的任意一种或多种。
35.一种基于烟酰胺和维生素k2改善骨质的药物的制备方法，应用于制造权利要求以上任意一项所述的一种基于烟酰胺和维生素k2改善骨质的药物，以烟酰胺(nam)、镁(mg)、钙(ca)、锌(zn)和硒(se)为主料，
36.(1)过筛：取主料、辅料分别干燥后过60目筛；
37.(2)干混：将主料、辅料加入槽型混合机，温度设置于25℃
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40℃之间，干混20
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40分钟，得第一混合物；
38.(3)湿混：将第一混合物加入适量粘合剂，温度设置于25℃
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40℃之间，湿混20
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40分钟，得第二混合物；
39.(4)制粒：将第二混合物过18目筛，在粒径探测器监控下进行制粒，得制粒颗粒；
40.(5)干燥：将步骤(4)所得制粒颗粒均匀摊铺在烘盘内，分拣精选颗粒的厚度不超过5mm，温度设置为50℃
±
5℃，干燥时间设置为2小时，得干燥颗粒；
41.(6)整粒：将步骤(5)制备的干燥颗粒过16目筛，进行均匀整粒、称重，得整粒颗粒；
42.(7)总混：按照等量递增法将维生素k2和维生素d3与步骤(6)制备的整粒颗粒在混合机内混合30分钟，混合均匀得到混合颗粒；
43.(8)压片：将步骤(7)所制混合颗粒输入至压片机，压制成规定重量，得裸片粒；
44.(9)包衣：将步骤(8)所制裸片粒在预混机内与包衣预混剂预混成粒，由称量仪检测，制成规定重量，得产品。
45.进一步的，所述辅料选自：微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、辛烯基琥珀酸、淀粉钠、麦芽糊精、阿拉伯胶、葵花籽油、磷酸三钙、磷酸钙、维生素e、l
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抗坏血酸钠、d
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甘露糖醇、赤藓糖醇和包衣预混剂中的至少一种。
46.对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。