一种治疗动物体内外寄生虫病的复方口服乳剂及制备方法与流程

1.本发明属于兽用抗寄生虫药物制剂领域，特别涉及一种治疗动物体内外寄生虫病的复方口服乳剂及制备方法。


背景技术：

2.阿维菌素类药物是新型的广谱、高效、低毒抗生素类抗寄生虫药，对体内外寄生虫特别是线虫和节肢动物均有良好驱杀作用。但对绦虫、吸虫及原生动物无效。并且该类药物均难溶于水，口服生物利用度低，目前临床使用的一般为其粉剂、预混剂和含有机溶剂的注射剂。固体口服制剂效果往往不理想，临床常需提高给药剂量以达到理想的驱虫效果，不仅造成浪费提高了成本，还污染了环境；另外固体制剂需拌料使用，劳动强度大，如拌料不均匀还易导致服用剂量不足或过量，导致驱虫失败或中毒等情况。注射剂刺激性大，动物应激反应强烈，且专业性强，不利于群防群治。因此临床急需一种疗效确切并能够进行饮水给药的兽用驱虫药物。
3.使君子是一种传统中药，其味甘，能敛虚热而止泻痢，有杀虫、益脾胃之功效。槟榔具有杀虫，破积，降气行滞，行水化湿的功效，用于绦虫病、蛔虫病、姜片虫病，虫积腹痛，积滞泻痢，里急后重，水肿脚气，疟疾。中药散剂存在给药量大，吸收差，疗效慢等缺点。但中药驱虫效果虽然不如阿维菌素类抗生素，却不容易产生耐药性。


技术实现要素：

4.为了解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种治疗动物体内外寄生虫病的复方口服乳剂。
5.本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
6.本发明提供一种兽用复方口服乳剂，其含有使君子、槟榔提取物和阿维菌素类药物。
7.进一步，所述阿维菌素类药物包括但不仅限于阿维菌素、伊维菌素、乙酰氨基阿维菌素、多拉菌素等。
8.进一步，所述阿维菌素类药物的重量百分比为0.1％～5％，优选为0.2％～2％。
9.进一步，所述使君子、槟榔提取物中，使君子与槟榔的重量比为20:1～1:20，优选重量比为3:1～1:3。
10.进一步，本发明提供的兽用复方口服乳剂为o/w型，油相为酯类溶剂，优选的，所述酯类溶剂为植物油、饱和脂肪酸酯中的一种或两种。其中，油相的相容积比为2％～35％，优选为10％～25％。
11.进一步，本发明提供的兽用复方口服乳剂含有一定量的表面活性剂，所述表面活性剂的重量百分比为0.1％～10％，优选为1％～5％。
12.本发明的另一目的在于提供所述复方口服乳剂的制备方法，具体步骤如下：
13.①
将使君子、槟榔用水煎煮提取3次，每次90分钟，合并提取液，醇沉，喷雾干燥，即
得提取物粉；
14.②
取处方量蒸馏水，加入表面活性剂和步骤
①
得到的提取物粉，搅拌，溶解；
15.③
将阿维菌素类药物加入酯类溶剂中，搅拌，溶解；
16.④
将步骤
③
所得溶液在高速搅拌条件下(转速大于10000r/min)，缓慢加入
②
中，持续搅拌20
‑
30分钟，即得。
17.与现有技术相比，本发明的有益效果为：
18.将使君子、槟榔提取物粉溶于水作为水相，将阿维菌素类药物溶于酯类溶剂作为油相，并加入适宜的表面活性剂制成o/w型乳剂。不仅解决了阿维菌素类药物因不溶于水而不能制得口服溶液的问题，还将使君子、槟榔提取物粉溶于水作为水相，达到了将水不溶性药物和中药水提物同时稳定于制剂体系中的效果，得到了临床效果优异、稳定性好、使用方便的兽用驱虫药。
19.本发明的复方口服乳剂相比于阿维菌素类药物的粉剂和中药散剂，可以有效提高药物的生物利用度，具有更好的临床疗效，同时中西药配伍使用，达到协同增效的目的。另外，本发明可饮水给药，使用更方便。
具体实施方式
20.通过下列实施例将更具体的说明本发明，但是应理解所述实施例仅是为了说明本发明，而不是以任何方式限制本发明的范围。
21.实施例1复方伊维菌素口服乳剂的制备
22.处方：
23.处方成分处方量使君子500g槟榔500g伊维菌素10g大豆油200g吐温
‑
8050g蒸馏水至1000ml
24.制备工艺：
①
将使君子、槟榔用水煎煮提取3次，每次90分钟，合并提取液，醇沉，喷雾干燥，即得提取物粉；
25.②
取处方量蒸馏水，加入吐温
‑
80和步骤
①
得到的提取物粉，搅拌，溶解；
26.③
将伊维菌素加入大豆油中，搅拌，溶解；
27.④
将步骤
③
所得溶液在高速搅拌条件下(转速15000r/min)，缓慢加入
②
中，持续搅拌30分钟，即得。
28.实施例2复方阿维菌素口服乳剂的制备
29.处方：
30.处方成分处方量使君子300g槟榔100g阿维菌素2g
肉豆蔻酸异丙酯100g吐温
‑
8020g蒸馏水至1000ml
31.制备工艺：
①
将使君子、槟榔用水煎煮提取3次，每次90分钟，合并提取液，醇沉，喷雾干燥，即得提取物粉；
32.②
取处方量蒸馏水，加入吐温
‑
80和步骤
①
得到的提取物粉，搅拌，溶解；
33.③
将伊维菌素加入肉豆蔻酸异丙酯中，搅拌，溶解；
34.④
将步骤
③
所得溶液在高速搅拌条件下(转速15000r/min)，缓慢加入
②
中，持续搅拌30分钟，即得。
35.实施例3复方乙酰氨基阿维菌素口服乳剂的制备
36.处方：
37.处方成分处方量使君子100g槟榔300g乙酰氨基阿维菌素20g芝麻油250g泊洛沙姆18810g蒸馏水至1000ml
38.制备工艺：
①
将使君子、槟榔用水煎煮提取3次，每次90分钟，合并提取液，醇沉，喷雾干燥，即得提取物粉；
39.②
取处方量蒸馏水，加入泊洛沙姆188和步骤
①
得到的提取物粉，搅拌，溶解；
40.③
将乙酰氨基阿维菌素加入芝麻油中，搅拌，溶解；
41.④
将步骤
③
所得溶液在高速搅拌条件下(转速15000r/min)，缓慢加入
②
中，持续搅拌30分钟，即得。
42.实施例4复方多拉菌素口服乳剂的制备
43.处方：
[0044][0045][0046]
制备工艺：
①
将使君子、槟榔用水煎煮提取3次，每次90分钟，合并提取液，醇沉，喷雾干燥，即得提取物粉；
[0047]
②
取处方量蒸馏水，加入吐温
‑
60和步骤
①
得到的提取物粉，搅拌，溶解；
[0048]
③
将多拉菌素加入大豆油中，搅拌，溶解；
[0049]
④
将步骤
③
所得溶液在高速搅拌条件下(转速15000r/min)，缓慢加入
②
中，持续搅拌30分钟，即得。
[0050]
实施例5复方伊维菌素口服乳剂的制备
[0051]
处方：
[0052]
处方成分处方量使君子40g槟榔800g伊维菌素50g油酸乙酯350g吐温
‑
8050g司盘
‑
8050g蒸馏水至1000ml
[0053]
制备工艺：
①
将使君子、槟榔用水煎煮提取3次，每次90分钟，合并提取液，醇沉，喷雾干燥，即得提取物粉；
[0054]
②
取处方量蒸馏水，加入吐温
‑
80、司盘
‑
80和步骤
①
得到的提取物粉，搅拌，溶解；
[0055]
③
将伊维菌素加入油酸乙酯中，搅拌，溶解；
[0056]
④
将步骤
③
所得溶液在高速搅拌条件下(转速15000r/min)，缓慢加入
②
中，持续搅拌30分钟，即得。
[0057]
实施例6复方阿维菌素口服乳剂的制备
[0058]
处方：
[0059][0060][0061]
制备工艺：
①
将使君子、槟榔用水煎煮提取3次，每次90分钟，合并提取液，醇沉，喷雾干燥，即得提取物粉；
[0062]
②
取处方量蒸馏水，加入聚乙二醇氢化蓖麻油和步骤
①
得到的提取物粉，搅拌，溶解；
[0063]
③
将阿维菌素加入三乙酸甘油酯中，搅拌，溶解；
[0064]
④
将步骤
③
所得溶液在高速搅拌条件下(转速15000r/min)，缓慢加入
②
中，持续
搅拌30分钟，即得。
[0065]
实施例7复方阿维菌素口服乳剂的制备
[0066]
处方：
[0067]
处方成分处方量使君子200g槟榔600g阿维菌素25g茶油120g吐温
‑
8080g蒸馏水至1000ml
[0068]
制备工艺：
①
将使君子、槟榔用水煎煮提取3次，每次90分钟，合并提取液，醇沉，喷雾干燥，即得提取物粉；
[0069]
②
取处方量蒸馏水，加入吐温
‑
80和步骤
①
得到的提取物粉，搅拌，溶解；
[0070]
③
将伊维菌素加入茶油中，搅拌，溶解；
[0071]
④
将步骤
③
所得溶液在高速搅拌条件下(转速15000r/min)，缓慢加入
②
中，持续搅拌30分钟，即得。
[0072]
实施例8复方伊维菌素口服乳剂的制备
[0073]
处方：
[0074]
处方成分处方量使君子100g槟榔800g伊维菌素10g大豆油300g泊洛沙姆40790g蒸馏水至1000ml
[0075]
制备工艺：
①
将使君子、槟榔用水煎煮提取3次，每次90分钟，合并提取液，醇沉，喷雾干燥，即得提取物粉；
[0076]
②
取处方量蒸馏水，加入泊洛沙姆407和步骤
①
得到的提取物粉，搅拌，溶解；
[0077]
③
将伊维菌素加入大豆油中，搅拌，溶解；
[0078]
④
将步骤
③
所得溶液在高速搅拌条件下(转速15000r/min)，缓慢加入
②
中，持续搅拌30分钟，即得。
[0079]
试验例1按照实施例1制备的复方伊维菌素口服乳剂的稳定性考察
[0080]
试验方法：按照实施例1的方法制备的复方伊维菌素口服乳剂，在温度40
±
2℃，相对湿度75
±
5％的条件下放置6个月。在第0、1、2、3、62个月取样一次，分别按稳定性重点考察项目进行检测。
[0081]
试验结果：按照实施例1制备的复方伊维菌素口服乳剂的加速实验结果见表1。
[0082]
表1按照实施例1制备的复方伊维菌素口服乳剂的加速试验结果
[0083][0084][0085]
试验结论：由表1可知，复方伊维菌素口服乳剂，在温度40
±
2℃，相对湿度75
±
5％的条件下放置6个月，其标示含量仍能达到98.9％，颜色无变化，说明复方伊维菌素口服乳剂的稳定性良好。
[0086]
试验例2按照实施例2制备的复方阿维菌素口服乳剂的稀释试验
[0087]
试验方法：按照实施例2的方法制备的复方阿维菌素口服乳剂，分别用水稀释10倍、100倍、1000倍，观察是否分散均匀和沉淀析出。
[0088]
试验结果：按照实施例2制备的复方阿维菌素口服乳剂的稀释实验结果见表2。
[0089]
表2按照实施例2制备的复方阿维菌素口服乳剂的稀释试验结果
[0090]
稀释倍数稀释后性状10均匀乳液，无沉淀析出100均匀乳液，无沉淀析出1000半透明均匀乳液，无沉淀析出
[0091]
试验结论：本发明的复方阿维菌素口服乳剂在水中极易分散，且分散均匀，无沉降、结晶。
[0092]
试验例3按照实施例制备的复方伊维菌素口服乳剂的临床药效实验
[0093]
试验方法：选取体重50kg
±
5kg人工感染蛔虫的育肥猪50头，随机分为五组，分别为ⅰ、ⅱ、ⅲ、ⅳ、
ⅴ
组，每组10头。ⅰ组给予按实施例1制备的复方伊维菌素口服乳剂，混饮给药，以伊维菌素计，每公斤体重0.3mg，7日1次，连用2次；ⅱ组给予按实施例5制备的复方伊维菌素口服乳剂，混饮给药，以伊维菌素计，每公斤体重0.3mg，7日1次，连用2次；ⅲ组给予按实施例8制备的复方伊维菌素口服乳剂，混饮给药，以伊维菌素计，每公斤体重0.3mg，7日1次，连用2次；ⅳ组给予市售的伊维菌素预混剂，混饲给药，以伊维菌素计，每公斤体重0.3mg，7日1次，连用2次；
ⅴ
组为空白对照组，不给药，饲养管理同药物试验组。
[0094]
疗效判断：粪便中不能检出蛔虫卵即为治愈。
[0095]
试验结果：按照实施例制备的复方伊维菌素口服乳剂的临床药效实验结果见表3。
[0096]
表3按照实施例制备的复方伊维菌素口服乳剂的临床药效试验结果
[0097][0098]
试验结论：按照实施例1、5、8制备的样品，临床疗效差异不显著，但均明显好于伊维菌素预混剂，结果具有显著差异。本发明的复方伊维菌素口服乳剂能够提高伊维菌素的临床疗效，驱虫更快，效果更彻底。
[0099]
试验例4按照实施例8制备的复方伊维菌素口服乳剂与其他中药配伍的临床比较
[0100]
试验方法：
[0101]
1)分别用同等重量的使君子、槟榔、苦楝皮、贯众替代使君子+槟榔制备水提取物，并分别于伊维菌素制备成口服乳剂，比较临床效果。
[0102]
2)选取体重50kg
±
5kg人工感染蛔虫的育肥猪60头，随机分为六组，分别为ⅰ、ⅱ、ⅲ、ⅳ、
ⅴ
、
ⅵ
组，每组10头。给药情况见表4。
[0103]
表4按照实施例8制备的复方伊维菌素口服乳剂与其他中药配伍的临床比较
[0104][0105][0106]
疗效判断：粪便中不能检出蛔虫卵即为治愈。
[0107]
试验结果：按照实施例8制备的复方伊维菌素口服乳剂的临床药效试验结果见表5。
[0108]
表5按照实施例8制备的复方伊维菌素口服乳剂的临床药效试验结果
[0109][0110]
试验结论：使君子、槟榔、苦楝皮、贯众均为常用的驱虫中药，但乳剂中添加不同的中药提取物，临床效果有明显的差异，使君子+槟榔提取物的复方制剂明显好于分别添加了使君子、槟榔、苦楝皮、贯众单一提取物的制剂，也明显好于伊维菌素单方制剂。
[0111]
试验例5按照实施例制备的复方阿维菌素口服乳剂的临床药效实验
[0112]
试验方法：选取体重50kg
±
5kg人工感染蛔虫的育肥猪50头，随机分为五组，分别为ⅰ、ⅱ、ⅲ、ⅳ、
ⅴ
组，每组10头。ⅰ组给予按实施例2制备的复方阿维菌素口服乳剂，混饮给药，以阿维菌素计，每公斤体重0.3mg，7日1次，连用2次；ⅱ组给予按实施例6制备的复方阿维菌素口服乳剂，混饮给药，以阿维菌素计，每公斤体重0.3mg，7日1次，连用2次；ⅲ组给予按实施例7制备的复方阿维菌素口服乳剂，混饮给药，以阿维菌素计，每公斤体重0.3mg，7日1次，连用2次；ⅳ组给予市售的阿维菌素粉，混饲给药，以阿维菌素计，每公斤体重0.3mg，7日1次，连用2次；
ⅴ
组为空白对照组，不给药，饲养管理同药物试验组。
[0113]
疗效判断：粪便中不能检出蛔虫卵即为治愈。
[0114]
试验结果：按照实施例制备的复方阿维菌素口服乳剂的临床药效实验结果见表6。
[0115]
表6按照实施例制备的复方阿维菌素口服乳剂的临床药效试验结果
[0116]
[0117]
试验结论：按照实施例2、6、7制备的样品，临床疗效差异不显著，但均明显好于阿维菌素粉，结果具有显著差异。本发明的复方阿维菌素口服乳剂能够提高阿维菌素的临床疗效，驱虫更快，效果更彻底，
[0118]
试验例6按照实施例3制备的复方乙酰氨基阿维菌素口服乳剂的临床药效实验
[0119]
试验方法：选取自然感染体外寄生虫的奶牛30头，随机分为三组，分别为ⅰ、ⅱ、ⅲ组，每组10头。ⅰ组给予按实施例3制备的复方乙酰氨基阿维菌素口服乳剂，灌服给药，以乙酰氨基阿维菌素计，每公斤体重0.2mg，7日1次，连用2次；ⅱ组给予市售的乙酰氨基阿维菌素注射液，皮下注射给药，以乙酰氨基阿维菌素计，每公斤体重0.2mg，7日1次，连用2次；ⅲ组为空白对照组，不给药，饲养管理同药物试验组。
[0120]
疗效判断：动物体表无肉眼可见寄生虫即为治愈。
[0121]
试验结果：按照实施例制备的复方乙酰氨基阿维菌素口服乳剂的临床药效实验结果见表7。
[0122]
表7按照实施例3制备的复方乙酰氨基阿维菌素口服乳剂的临床药效试验结果
[0123][0124]
试验结论：乙酰氨基阿维菌素无市售的口服制剂，因此以乙酰氨基阿维菌素注射液为对照药物，由试验结果发现按照实施例3制备的样品在30天的治愈率好于乙酰氨基阿维菌素注射液，表明本发明的复方乙酰氨基阿维菌素口服乳剂不仅达到了注射液的驱虫效果，并且30天的治愈率好于注射液。
[0125]
试验例7按照实施例4制备的复方多拉菌素口服乳剂的临床药效实验
[0126]
试验方法：选取患有线虫病的育肥猪60头，随机分为三组，分别为ⅰ、ⅱ、ⅲ组，每组20头。ⅰ组给予按实施例4制备的复方多拉菌素口服乳剂，混饮给药，以多拉菌素计，每公斤体重0.3mg，7日1次，连用2次；；ⅱ组给予市售的多拉菌素注射液，肌内注射给药，以多拉菌素计，每公斤体重0.3mg，7日1次，连用2次；ⅲ组为空白对照组，不给药，饲养管理同药物试验组。
[0127]
疗效判断：粪便中不能检出线虫虫卵即为治愈。
[0128]
试验结果：按照实施例制备的复方多拉菌素口服乳剂的临床药效实验结果见表8。
[0129]
表8按照实施例4制备的复方多拉菌素口服乳剂的临床药效试验结果
[0130][0131][0132]
试验结论：多拉菌素无市售的口服制剂，因此以多拉维菌素注射液为对照药物，由试验结果发现按照实施例4制备的样品与多拉菌素注射液临床效果无显著差异，表明本发明的复方多拉菌素口服乳剂达到了肌内注射的多拉菌素的驱虫效果，且30天治愈率达到100％，驱虫效果更彻底。
[0133]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。