一种EGCG缓释片及其制备方法与流程

一种egcg缓释片及其制备方法
技术领域
1.本发明属于医药技术领域，提供了一种egcg缓释片及其制备方法。


背景技术：

2.表没食子儿茶素没食子酸酯(egcg)是从中国绿茶中提取的一种成份，它是绿茶主要的活性和水溶性成份，是儿茶素中含量最高的组分，占绿茶毛重的9％
‑
13％，因为具有特殊的立体化学结构，egcg具有非常强的抗氧化活性，在抗癌和心血管疾病方面担当了重要的角色。此外，它也用作肿瘤多药耐药性的逆转剂，能够改善癌细胞对化疗的敏感性并减轻对心脏的毒性。
3.表没食子儿茶素没食子酸酯(egcg)是绿茶中最有效的抗氧化多酚，具有抗氧化、抗癌、抗突变等活性。抗氧化活性至少是维生素c的100多倍，是维生素e的25倍，能够保护细胞和dna受损害，这种损害相信与癌症、心脏疾病和其他重大疾病有关，egcg 的这些功效归结于他们对氧自由基的清除(抗氧化)能力。
4.egcg：一种多酚化合物，提取自绿茶，宝利肤旅美医学专家在研究中发现，egcg虽无法透过表皮，但它可为表皮层最外部的细胞提供能量，使细胞再度分裂、分化、增强其活性，从而使皮肤表面的状态得以改善。因为自绿茶提取而来，还兼有溶解脂肪、化浊去油的功效。
5.许多研究表明egcg具有抗自由基dna损害，抗辐射和紫外线，阻止油脂过氧化，减少血清中低密度胆固醇、超低密度胆固醇和甘油三酯的含量，干扰癌细胞生存所需的信号传递，抑制饮食中的致癌物质，与肠、肝、和肺中的其他酶和抗氧化剂作用共同阻止某些致癌物质的活力，清除自由基，抵御污染、日晒和吸烟的影响，防治皮肤老化和起皱。
6.然而，由于egcg结构中含有不饱和键，其化学稳定性差，egcg的不稳定性也导致了其生物利用率降低而限制其在食品、医药行业的应用。局报道，禁食大鼠和人口服摄入 97mg的egcg，其血浆中仅能检测到摄入rgcg的0.32％。


技术实现要素：

7.本发明的目的在于提供一种egcg缓释片及其制备方法，本发明的缓释片是骨架型和膜控型结合的缓释制剂，释药徐缓，使血药浓度平稳，避免峰谷现象，并且能长时间维持有效血药浓度，发挥最佳治疗效果。由于减少了峰谷现象，故有利于降低药物的毒副作用，减少耐药性的发生。
8.本发明具体技术方案如下：
9.本发明所述的egcg缓释片主要由80％～95％含药片芯、5％～20％的缓释包衣层组成，所述含药片芯主要由egcg、填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、缓释骨架材料组成；所述缓释包衣层主要由乙基纤维素水分散体、滑石粉组成。
10.优选的，所述的egcg缓释片由80
‑
85％含药片芯、15
‑
20％的缓释包衣层组成。
11.更有选的，所述的egcg缓释片由85％含药片芯、15％的缓释包衣层组成。
12.具体的，所述的含药片芯由以下组分组成：
13.egcg 20％～40％
14.填充剂30％～40％
15.崩解剂2％～5％
16.助流剂0.5％～1％
17.润滑剂0.5％～1％
18.缓释骨架材料10％～40％；
19.优选的，所述的含药片芯由以下组分组成：
20.egcg 35％
21.填充剂35％
22.崩解剂2.4％
23.助流剂0.8％
24.润滑剂0.8％
25.缓释骨架材料26％。
26.具体的，所述的缓释包衣层由以下组分组成：
27.乙基纤维素水分散体45％～52％
28.滑石粉3％～5％
29.纯化水45％～50％；
30.优选的，所述的缓释包衣层由以下组分组成：
31.乙基纤维素水分散体47.2％
32.滑石粉4.5％
33.纯化水48.3％。
34.上述的缓释骨架材料可以为羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠中的一种或多种；优选的，所述的缓释骨架材料为海藻酸钠。
35.上述的填充剂可以为微晶纤维素、乳糖、淀粉、无水磷酸氢钙、预胶化淀粉、甘露醇中的一种或多种混合；优选的，所述填充剂为微晶纤维素、甘露醇；进一步优选的，微晶纤维素、甘露醇的比例为1:0.5
‑
1.5；更优选的，微晶纤维素、甘露醇的比例为1:0.9。
36.上述的崩解剂可以为低取代羟丙基纤维素、干淀粉、羧甲基淀粉钠、交联pvp中的一种或多种混合；优选的，所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠。
37.上述的助流剂可以为微粉硅胶、二氧化硅的一种或两种混合。
38.上述的润滑剂可以为硬脂酸镁、微粉硅胶、氢化植物油、硬脂富马酸钠中的一种或多种混合；优选的，所述的润滑剂为硬脂酸镁。
39.与现有技术相比，本发明具有以下技术效果：
40.本发明所制备的egcg缓释片在消化液中释药徐缓，胃肠道转运时间相对恒定，避免剂量突释现象，保证临床用药安全性。药代动力学实验显示，本发明所制备德尔egcg缓释片可有效保持较高的血药浓度，药物的生物利用度高；同时制备工艺简单，技术难度低，批次间的差异小，释放曲线重现性好，利于工业化的大规模生产。
附图说明
41.图1为实施例1、2、3、4、5、6、7，对比实施例1、2所得egcg缓释片的体外累积释放 曲线图
具体实施例
43.实施例1：
44.含药片芯：
45.egcg 320g
46.微晶纤维素256g
47.甘露醇144g
48.羧甲基淀粉钠24g
49.二氧化硅8g
50.硬脂酸镁8g
51.海藻酸钠240g；
52.缓释包衣层：
53.乙基纤维素水分散体472g
54.滑石粉45g
55.纯化水483g；
56.取处方量的egcg、微晶纤维素、甘露醇混合均匀，再加入处方量的海藻酸钠、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶混合均匀，最后加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片机制得素片，备用。
57.取处方量的乙基纤维素水分散体、滑石粉加入水中，匀浆机匀化，过滤，得包衣液，备用。
58.将上述所得素片在包衣锅中以上述所得包衣液进行包衣(包衣增重为15％)，即得 egcg缓释片。
59.实施例2
60.含药片芯：
61.egcg 320g
62.微晶纤维素305g
63.甘露醇95g
64.羧甲基淀粉钠24g
65.二氧化硅8g
66.硬脂酸镁8g
67.海藻酸钠240g；
68.缓释包衣层：
69.乙基纤维素水分散体472g
70.滑石粉45g
71.纯化水483g；
72.制备方法参考实施例1，包衣增重为15％。
73.实施例3
74.含药片芯：
75.egcg 320g
76.微晶纤维素206g
77.甘露醇194g
78.羧甲基淀粉钠24g
79.二氧化硅8g
80.硬脂酸镁8g
81.海藻酸钠240g；
82.缓释包衣层：
83.乙基纤维素水分散体472g
84.滑石粉45g
85.纯化水483g；
86.制备方法参考实施例1，包衣增重为15％。
87.实施例4
88.含药片芯：
89.egcg 200g
90.淀粉350g
91.交联pvp 50g
92.微粉硅胶5g
93.氢化植物油10g
94.羟丙甲纤维素385g；
95.缓释包衣层：
96.乙基纤维素水分散体520g
97.滑石粉30g
98.纯化水450；
99.制备方法参考实施例1，包衣增重为5％。
100.实施例5
101.含药片芯：
102.egcg 400g
103.乳糖415g
104.干淀粉20g
105.微粉硅胶10g
106.硬脂富马酸钠5g
107.卡波姆树脂150g；
108.缓释包衣层：
109.乙基纤维素水分散体450g
110.滑石粉50g
111.纯化水500g；
112.制备方法参考实施例1，包衣增重为20％。
113.实施例6
114.含药片芯：
115.egcg 214g
116.预胶化淀粉350g
117.低取代羟丙基纤维素20g
118.二氧化硅8g
119.微粉硅胶8g
120.羧甲基纤维素钠400g；
121.缓释包衣层：
122.乙基纤维素水分散体472g
123.滑石粉45g
124.纯化水483g；
125.制备方法参考实施例1，包衣增重为15％。
126.实施例7
127.含药片芯：
128.egcg 310.00g
129.无水磷酸氢钙500.00g
130.低取代羟丙基纤维素24.00g
131.二氧化硅8.00g
132.硬脂酸镁8.00g
133.海藻酸钠150.00g；
134.缓释包衣层：
135.乙基纤维素水分散体472g
136.滑石粉45g
137.纯化水483g；
138.制备方法参考实施例1，包衣增重为15％。
139.对比实施例1
140.含药片芯：
141.egcg 320g
142.微晶纤维素256g
143.甘露醇144g
144.羧甲基淀粉钠24g
145.二氧化硅8g
146.硬脂酸镁8g
147.海藻酸钠240g；
148.取处方量的egcg、微晶纤维素、甘露醇混合均匀，再加入处方量的海藻酸钠、羧甲基淀粉钠、二氧化硅混合均匀，最后加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片，即得egcg 缓释片。
149.对比实施例2
150.含药片芯：
151.egcg 320g
152.微晶纤维素256g
153.甘露醇144g
154.羧甲基淀粉钠24g
155.二氧化硅8g
156.硬脂酸镁8g；
157.缓释包衣层：
158.乙基纤维素水分散体472g
159.滑石粉45g
160.纯化水483g；
161.取处方量的egcg、微晶纤维素、甘露醇混合均匀，再加入处方量的羧甲基淀粉钠、二氧化硅混合均匀，最后加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片机制得素片，备用；
162.取处方量的乙基纤维素水分散体、滑石粉加入水中，匀浆机匀化，过滤，得包衣液，备用。
163.将上述所得素片在包衣锅中以上述所得包衣液进行包衣(包衣增重为15％)，即得egcg缓释片。
164.释放度检测
165.释放度照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)测定。
166.将实施例1
‑
7、对比实施例1
‑
2所得egcg缓释片分别以0.1mol/l的盐酸溶液900ml 为溶出介质，转速每分钟50转，依法操作，经1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、 10小时、12小时时分别取样10ml。滤过，并及时在操作容器中补充相同温度的溶出介质 10ml，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，用0.1mol/l的盐酸溶液稀释至刻度，分别作为供试品溶液；取egcg对照品适量，精密称定，加0.1mol/l盐酸溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含10μg的溶液，作为对照品溶液。分别取供试品溶液和对照品溶液，测定，计算每片在不同时间的释放量。测试结果如表1所示。
167.由实验结果可知，本发明所制备的egcg缓释片在14h内平稳释放，可有效避免突释现象。
168.表1 egcg缓释片体外累积释放度(％)
169.时间(h)12468101214实施例12835435867798796实施例22537456371839198实施例32937466069809398实施例43352596883859398实施例53554627183899598实施例63543556879899398实施例73146587179849598对比实施例16285969898989898
对比实施例25176899598989898
170.稳定性考察
171.1.加速试验
172.取实施例1
‑
7、对比实施例1
‑
2所得egcg缓释片，按市售缓释片包装，在温度40
±
2℃、相对湿度75
±
5％的条件下放置6个月。试验期间，分别在第0个月、第1个月、3个月、 6个月末取样，检测性状有关物质含量。结果如下表2所示。
173.表2 egcg缓释片加速试验有关物质检测结果
174.