一种长效稳定的氟苯尼考干混悬剂及其制备方法与流程

1.本技术属于兽药技术领域，更具体地说，是涉及一种长效稳定的氟苯尼考干混悬剂及其制备方法。


背景技术：

2.氟苯尼考是目前常用的一种兽用抗生素，抗菌谱广，抑菌作用强，最小抑菌浓度低，抗菌效果是氯霉素、甲砜霉素的15
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20倍。给药后60分钟，组织中药物浓度可达峰值，能迅速控制病情，安全性高、无毒、无残留等特点，无潜在致再生障碍性贫血的隐患，适合规模化大型养殖场使用。该药物易于吸收，在体内分布广泛，安全性较好。此外，价格适中，比其它防治呼吸道疾病的药物都便宜，用药成本易于为用户接受。由于具有这些特点，国产氟苯尼考得到广泛应用，成为当前防治畜禽呼吸道和消化道细菌性感染病的首选药物。
3.目前氟苯尼考临床应用主要剂型为粉剂、预混剂、溶液剂和注射剂等。粉剂、预混剂在家畜上作为拌料使用的较多，由于家畜的消化系统较长，氟苯尼考本身的脂溶性又较好，所以吸收利用率较高，但在家禽上多饮水使用，一方面氟苯尼考的水溶性较差，另一方面家禽的消化道较短，所以常规的溶液剂和可溶性粉在家禽上使用时，吸收利用率多低于50%，虽然国内资料中也有使用的氟苯尼考混悬液和干混悬剂，但是液体的混悬剂多为有机溶剂混悬液，生产成本高、稳定性差、应激性强、给药次数多，而普通的干混悬剂加入水中的分散性和混悬效果较差，在长时间的饮水给药过程中容易沉淀堵塞管线，且造成不同时间段的靶动物采药不均，产生漏防和中毒的现象。
4.专利cn106692195a中提到的氟苯尼考干混悬剂中，配方中的蒙脱石属于无机物且堆密度特别大，加入水中后会很容易沉淀，混悬效果并不好；专利cn103520111b中提到的氟苯尼考干混悬剂中，工艺中用到了乙醇作为粘合剂，有机溶剂的使用和后续制粒和干燥工序，造成工艺复杂且成本高，同时有机溶剂残留也会对动物的安全性带来风险。根据stoke's定律，混悬剂的混悬性和粒子半径和介质粘度有关，为了提高其混悬稳定性，应减少粒子半径，增加介质粘度，同时还与粒子之间的相互作用力有关，本技术方案从以上几个角度设计方案并进行升级取得了较好的效果。


技术实现要素：

5.本发明就是为了解决上述背景的不足，本发明提供了一种长效稳定的氟苯尼考干混悬剂及其制备方法，该方法工艺简单、药效持续时间长给药次数少、混悬效果好且稳定性更佳。
6.为此，本发明提供了一种长效稳定的氟苯尼考干混悬剂，按照重量份数包含以下组分：氟苯尼考10～20份，聚丙烯酰胺0.5～1份，液状石蜡1～2份，助悬剂5～10份，十二烷基硫酸钠1～1.5份，其余为填充剂。
7.优选的，按照重量份数包含以下组分：氟苯尼考15份，聚丙烯酰胺0.5份，液状石蜡1份，助悬剂7.5份，十二烷基硫酸钠1份，其余为填充剂。
8.优选的，所述助悬剂为黄原胶、木质磺酸盐或羟丙基甲基纤维素中的一种或两种的混合。
9.优选的，所述填充剂为葡萄糖、淀粉或乳糖中的一种或两种的混合。
10.同时，本发明提供了一种长效稳定的氟苯尼考干混悬剂的制备方法，具体包括以下步骤：（1）准备原料：准备氟苯尼考10～20份，聚丙烯酰胺0.5～1份，液状石蜡1～2份，助悬剂5～10份，十二烷基硫酸钠1～1.5份，其余为填充剂；（2）制备氟苯尼考纳米微粉：取100份纯化水与氟苯尼考、十二烷基硫酸钠混合均匀，然后开启液体砂磨机进行循环研磨，研磨结束后将物料放入喷雾干燥塔进行干燥，制得氟苯尼考纳米微粉；（3）制备辅料微粉：将聚丙烯酰胺、助悬剂和填充剂加入气流粉碎机中进行粉碎，制得辅料微粉；（4）总混：将步骤（2）制得的氟苯尼考纳米微粉和步骤（3）制得的辅料微粉加入混合机中进行第一次混合，然后加入液状石蜡进行第二次混合，最终得到氟苯尼考干混悬剂。
11.优选的，步骤（2）中，砂磨机的转速为2000～4000r/min，研磨时间为2～6h。
12.优选的，步骤（2）中，干燥过程中，进风温度为180～220℃，出风温度为85～95℃，雾化频率为25～35hz。
13.优选的，步骤（2）中，氟苯尼考纳米微粉的粒度为0.5～0.9um；优选的，步骤（3）中，辅料微粉的粒度在10um以内。
14.优选的，步骤（4）中，第一次混合时间为20～40min，第二次混合时间为10～20min。
15.本发明的有益效果为：（1）本发明制备的氟苯尼考干混悬剂中，氟苯尼考原粉经过液体研磨技术和喷雾干燥技术结合，最终得到的是纳米级别的氟苯尼考超微粉，一方面可以提高液体中的混悬效果，可以实现1万ppm浓度下12h不沉降，混悬液的均匀性保持97%以上；另一方面也更有利于氟苯尼考的吸收，将生物利用度从普通工艺的40%左右提升至80%以上。
16.（2）本发明制备的氟苯尼考混悬液中含有助悬剂、润湿剂（十二烷基硫酸钠）和絮凝剂（聚丙烯酰胺），经过搭配使用后，可使药物形成均匀的分散体系，使药物更加稳定的悬浮，避免出现药物沉淀分层的现象，同时产品加入水中可实现快速分散不易产生抱团现象，增加了现场使用的便利性。采用此方法制备的干混悬剂在加入水中后，可在2min内分散均匀，形成的混悬液可保持24h不沉降，避免了普通产品加入水中需搅拌10min以上才能分散开，且形成的混悬液4h即产生沉淀分层的缺陷，提高了现场使用的效果和便利性。
17.（3）本发明制备的氟苯尼考干混悬剂中液状石蜡作为吸收促进剂，可以增加氟苯尼考在肠道的停留时间，起到缓释和延长吸收时间的作用，进一步增加氟苯尼考的生物利用度，将生物利用度增加至90%以上，同时血药浓度达峰时间延迟，体内有效血药浓度维持时间从16h左右提升至约36h，氟苯尼考本身属于时间依懒型药物，增加有效需要浓度的维持时间可起到更理想的效果。
附图说明
18.为了更清楚地说明本技术实施例中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述
中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
19.图1为本发明的工艺流程图。
具体实施方式
20.为了使本技术所要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本技术，并不用于限定本技术。
21.实施例1一种氟苯尼考干混悬剂的制备方法，如图1所示，具体步骤如下：（1）准备原料：称取氟苯尼考10.0g，聚丙烯酰胺1.0g，液状石蜡1.5g，黄原胶5.0g，十二烷基硫酸钠1.5g，无水葡萄糖81g。
22.（2）制备氟苯尼考纳米微粉：取100g纯化水与氟苯尼考、十二烷基硫酸钠混合均匀，加入到砂磨机中，转速3000r/min，研磨球采用yd
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95n，研磨时间2h；研磨结束后将物料进喷雾干燥塔进行干燥，喷雾干燥参数：进风温度220℃，出风温度85℃，雾化频率35hz，制得氟苯尼考纳米微粉，粒度为d90=0.536um。
23.（3）制备辅料微粉：将聚丙烯酰胺、黄原胶和无水葡萄糖加入气流粉碎机中进行粉碎，制得辅料微粉并控制粒度在10um以内。
24.（4）总混：将步骤2制得的氟苯尼考纳米微粉和步骤3制得的辅料微粉加入混合机中进行总混，混合时间为25min，混合结束后加入液状石蜡再混合10min，即得最终的氟苯尼考干混悬剂。
25.实施例2一种氟苯尼考干混悬剂的制备方法，如图1所示，具体步骤如下：（1）准备原料：氟苯尼考15.0g，聚丙烯酰胺0.5g，液状石蜡1.0g，黄原胶7.5g，十二烷基硫酸钠1.0g，无水葡萄糖75.0g。
26.（2）制备氟苯尼考纳米微粉：取100g纯化水与氟苯尼考、十二烷基硫酸钠混合均匀，加入到砂磨机中，转速2000r/min，研磨球采用yd
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95n，研磨时间4.0h；研磨结束后将物料进喷雾干燥塔进行干燥，喷雾干燥参数：进风温度200℃，出风温度90℃，雾化频率25hz，制得氟苯尼考纳米微粉，粒度为d90=0.828um。
27.（3）制备辅料微粉：将聚丙烯酰胺、黄原胶和无水葡萄糖加入气流粉碎机中进行粉碎，制得辅料微粉并控制粒度在10um以内。
28.（4）总混：将步骤2制得的氟苯尼考纳米微粉和步骤3制得的辅料微粉加入混合机中进行总混，混合时间为40min，混合结束后加入液状石蜡再混合15min，即得最终的氟苯尼考干混悬剂。
29.实施例3一种氟苯尼考干混悬剂的制备方法，如图1所示，具体步骤如下：（1）准备原料：氟苯尼考20.0g，聚丙烯酰胺0.75g，液状石蜡2.0g，羟丙基甲基纤维素10.0g，十二烷基硫酸钠1.25g，淀粉66.0g。
30.（2）制备氟苯尼考纳米微粉：取100g纯化水与氟苯尼考、十二烷基硫酸钠混合均匀，加入到砂磨机中，转速4000r/min，研磨球采用yd
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95n，研磨时间6h；研磨结束后将物料进喷雾干燥塔进行干燥，喷雾干燥参数：进风温度180℃，出风温度95℃，雾化频率30hz，制
得氟苯尼考纳米微粉，粒度为d90=0.877um。
31.（3）制备辅料微粉：将聚丙烯酰胺、羟丙基甲基纤维素和淀粉加入气流粉碎机中进行粉碎，制得辅料微粉并控制粒度在10um以内。
32.（4）总混：将步骤2制得的氟苯尼考纳米微粉和步骤3制得的辅料微粉加入混合机中进行总混，混合时间为20min，混合结束后加入液状石蜡再混合20min，即得最终的氟苯尼考干混悬剂。
33.对比例1为市售氟苯尼考混悬液。
34.对比例2为市售氟苯尼考干混悬剂。
35.性能测试：（1）稳定性测试：将实施例1
‑
3制得的氟苯尼考干混悬剂和对比例1
‑
2中的市售的氟苯尼考制剂进行稳定性加速试验测定，每个实施例和对比例各取氟苯尼考制剂共6份，每份配置成含氟苯尼考10000ppm的水溶液约为20ml，放置在恒温恒湿箱中，温度为40
±
2℃，相对湿度为75
±
5%，每隔一个月取样检测有关物质以及上中下层氟苯尼考含量（检测方法：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈
‑
水
‑
冰醋酸（100：197：3）为流动相；检测波长为224nm。流速:1.0 ml/min;进样体积:10μl进样浓度：取本品适量（约相当于氟苯尼考25mg），精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含50
µ
g的溶液，滤过），色谱纯度测定结果见表1。
36.表1 实施例1
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3和对比例1
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2的色谱纯度测定结果通过表1中的数据可知，经过6个月后，实施例1
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3中的氟苯尼考混悬液色谱纯度比初始时的纯度下降较小，而对比例1
‑
2的氟苯尼考混悬液色谱纯度比初始时的纯度下降较大，因此，本发明制备的氟苯尼考混悬液具有长效的稳定性。
37.将实施例1～3和对比例1
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2摇匀后取上中下检测氟苯尼考含量均大于99.7%，然后将其放置恒温恒湿箱中6个月检测实施例1
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3和对比例1
‑
2中的氟苯尼考混悬液上中下的含量，测定结果见表2。
38.表2 实施例1
‑
3和对比例1
‑
2上中下层氟苯尼考含量测定结果
通过表2的数据可知，实施例1
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3的氟苯尼考混悬液的上中下层氟苯尼考含量相差较小，即本发明制备的氟苯尼考混悬液上中下层氟苯尼考含量相对均衡，充分证明了通过助悬剂、润湿剂和絮凝剂搭配使用，可使药物形成均匀的分散体系，使药物更加稳定的悬浮，避免出现药物沉淀分层的现象，同时产品加入水中可实现快速分散不易产生抱团现象，增加了现场使用的便利性。
39.（2）生物利用度测试：以实施例1和对比例1氟苯尼考制剂做生物利用度对比实验，实验动物为健康母猪20头，体重200kg
±
10kg，随机分成2组，每组10头，两组给药方式为20mg/kg口服灌胃实施例1和对比例1氟苯尼考混悬液。给药前采集静脉血空白样，给药后分别在15、30、45min及1、2、4、8、12、16、24、36、48、72h采血，每次采血10ml，经处理后用高效液相色谱仪检测药物含量。两种氟苯尼考混悬液不同时间血药浓度实测平均值结果见表3。
40.表3实施例1和对比例1不同时间下血药浓度实测平均值结果
从表3的数据可以看出，通过实施例1与对比例1相比 ,本发明制备的氟苯尼考纳米干混悬剂在临床使用中的吸收速率变慢，血药浓度达峰时间从2h延长到12h，血药浓度峰值降低，从21.02ug/ml降低至12.58ug/ml，有效血药浓度维持时间延长,从12h延长到36h。
41.综上所述，本发明制备的氟苯尼考干混悬剂中，氟苯尼考原粉经过液体研磨技术和喷雾干燥技术结合，最终得到的是纳米级别的氟苯尼考超微粉，一方面可以提高液体中的混悬效果，可以实现1万ppm浓度下12h不沉降，混悬液的均匀性保持97%以上；另一方面也更有利于氟苯尼考的吸收，将生物利用度从普通工艺的40%左右提升至80%以上。
42.本发明制备的氟苯尼考混悬液中含有助悬剂、润湿剂和絮凝剂，经过搭配使用后，可使药物形成均匀的分散体系，使药物更加稳定的悬浮，避免出现药物沉淀分层的现象，同时产品加入水中可实现快速分散不易产生抱团现象，增加了现场使用的便利性。采用此方法制备的干混悬剂在加入水中后，可在2min内分散均匀，形成的混悬液可保持24h不沉降，避免了普通产品加入水中需搅拌10min以上才能分散开，且形成的混悬液4h即产生沉淀分层的缺陷，提高了现场使用的效果和便利性。
43.本发明制备的氟苯尼考干混悬剂中液状石蜡作为吸收促进剂，可以增加氟苯尼考在肠道的停留时间，起到缓释和延长吸收时间的作用，进一步增加氟苯尼考的生物利用度，将生物利用度增加至90%以上，同时血药浓度达峰时间延迟，体内有效血药浓度维持时间从16h左右提升至约36h，氟苯尼考本身属于时间依懒型药物，增加有效需要浓度的维持时间可起到更理想的效果。
44.以上所述仅为本技术的较佳实施例而已，并不用以限制本技术，凡在本技术的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本技术的保护范围之内。