一种适用于宠物的缓释药物及其制备方法与流程

1.本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种适用于宠物的缓释药物及其制备方法。


背景技术：

2.由于越来越多的家庭饲养宠物，宠物的数量越来越多，宠物生存分布也越来越密集，易于传染的疾病发病率也随之升高，其中感冒是宠物中最常见的病症，且持续性和传播性较大。中国传统中医特有的药物如甘草、牛蒡子、连翘等对于镇痛、清热解毒有极好的功效，常用来治疗感冒症状；西药主要是现代化学成分的药，组分单一，如阿司匹林具有解热镇痛，氯雷他定可以缓解宠物感冒引起的比赛、流涕、打喷嚏等症状。中药和西药的最大区别是西药见效快，但是副反应明显，而中药副反应较弱，但是见效慢。因此通过将中药和西药结合形成复合药物，综合中药和西药的优点互补，减少要用计量的同时提高药效。
3.但是，通常中药和西药不能同时服用，比如阿司匹林不能和甘草等中药同时服用，前者会对胃有刺激作用，而后者含糖类皮质激素，促进胃酸分泌，两种药物同时服用会加重对胃粘膜的刺激，可见，中药中有效成分种类很多，容易与西药同服产生反应导致药效降低或者发生中毒反应，虽然在人体中这种现象不明显，但是这种负面效果在宠物身上尤为显著，严重时会致死。因此，如果想要将中药和西药成分组合，通过合理调配，形成高效药剂来治疗宠物感冒，面临的重要问题就是中药和西药同服时会造成药效降低或者中毒等症状。
4.且由于中药成分复杂，不能有效释放，导致见效缓慢，需多次服用，但是服用次数过多会导致血药浓度过高，导致宠物中毒，因而需要对中药进行物缓释，提高药效，减少用药次数，但是，多种中药提取物制成药粒时，面临的一大难题是，在制备和服用过程中药颗粒遇水后，中药浸膏粉表面容易相互粘粘形成糊状或不溶物，隔绝了水分与中药颗粒内部成分的接触，导致外湿内干，有效成分无法正常释放，中药成分很难形成有效缓释。


技术实现要素：

5.本发明目的在于提供一种适用于宠物的缓释药物，将中药和西药有效结合，不同的释放机理错开中药和西药的释放时间，西药快速释放，可起到迅速起效的作用，中药缓慢释放，延长药效，使得本发明既达到有效缓释、延长药效，又使得药剂能快速起效。
6.本发明另一目的在于提供上述适用于宠物的缓释药物的制备方法。该方法实现了中药成分的有效缓释，并降低了中药和西药结合后的副作用。
7.本发明目的通过如下技术方案实现：
8.一种适用于宠物的缓释药物，其特征在于，所述药剂依次由中药浸膏粉颗粒芯部、包裹在中药浸膏粉颗粒芯部表面的缓释包衣层和最外面的速释包衣层组成，所述中药浸膏粉颗粒芯部是由银花、连翘、桔梗、薄荷、淡竹叶、甘草、牛蒡子6种中药、甘露醇、pvp
‑
k30的无水乙醇溶液为原料制得，所述缓释包衣层是由微晶纤维素、醋酸纤维素、甘露醇、聚乙二醇400和乙醇溶液为原料制得，所述速释层是由阿司匹林、氯雷他定、甘露醇和乙醇溶液为
原料制得。
9.进一步，上述中药浸膏粉芯部中各原料按照重量组分计为银花100～120份、连翘100～120份、桔梗50～70份、薄荷50～70份、淡竹叶30～40份、甘草20～30份、牛蒡子50～60份、质量分数为5～7％的pvp
‑
k30无水乙醇溶液，具体是通过上述6种中药混合后依次进行回流提取、浓缩、纯化、干燥粉碎形成中药浸膏粉，然后与甘露醇、pvp
‑
k30无水乙醇溶液混合造粒及干燥制得；
10.所述中药浸膏粉、甘露醇、质量分数为5～7％的pvp
‑
k30无水乙醇溶液的质量比为1:0.8～1.2：0.1～0.2。
11.进一步，上述缓释包衣层中各原料按照重量组分计，微晶纤维素15～18份、醋酸纤维素38～42份、甘露醇2～5份、聚乙二醇400为3～8份。
12.进一步，上述速释包衣层中各原料按照重量组分计，阿司匹林1～2份、氯雷他定3～9份、甘露醇20～30份。
13.上述适用于宠物的缓释药物的制备方法，其特征在于；先将上述6种中药混合后依次进行回流提取、浓缩、纯化、干燥粉碎得中药浸膏粉，混合甘露醇后加入pvp
‑
k30无水乙醇溶液进行造粒形成中药浸膏粉芯部，然后取醋酸纤维素、微晶纤维素搅拌混合，然后粉碎成混合粉末，取乙醇溶液边搅拌边加入聚乙二醇400乙醇溶液，再加入混合粉末，最后加入甘露醇制备缓释包衣浆，通过包衣处理，形成缓释包衣层，然后制备速释包衣浆，通过包衣处理，形成速释包衣层。
14.进一步，上述造粒是在中药浸膏粉中加入30～60μm的甘露醇，在15～20rpm下搅拌混合1～2h得浸膏混合粉末，在搅拌下加入质量分数为5～7％的pvp
‑
k30无水乙醇溶液，搅拌混合均匀后进行造粒，形成中药浸膏粉颗粒，中药浸膏粉、甘露醇和pvp
‑
k30的无水乙醇溶液的质量比为1:0.8～1.2:0.1～0.2。
15.上述中药混合制备的中药浸膏粉颗粒遇水时，表面的成分吸水后相互粘粘，在表面形成致密糊状，导致后续水分无法浸入中药浸膏粉内部，形成外湿内干状态，内部的有效成分无法得到正常释放，且在后续包衣过程中较高的温度下加剧粘粘变糊状的问题，导致中药药效得不到发挥。
16.本发明在中药浸膏粉中加入特定粒径的甘露醇，甘露醇包覆在中药浸膏粉表面，隔离中药浸膏粉粉体之间的接触，达到抗粘作用，同时遇水时由于甘露醇的易溶性质，使得水分顺利进入浸膏粉内部，使得内部的有效成分有效溶出其次，甘露醇遇水会吸热，在包衣过程中中药浸膏粉颗粒表面的部分甘露醇溶解吸热，抑制中药浸膏粉因表面温度升高而变得粘稠，进一步辅助抗粘。pvp
‑
k30在造粒过程中还作为甘露醇和中药浸膏粉之间的粘合剂，促进甘露醇在中药浸膏粉表面包覆牢固，无水乙醇保证甘露醇的包覆作用不被破坏。
17.进一步，上述醋酸纤维素、微晶纤维素混合搅拌速率为16～20rpm，搅拌时间为20～30min，粉碎粒径为80～150μm。
18.进一步，上述制备缓释包衣浆是取醋酸纤维素和微晶纤维素在16～20rpm下搅拌20～30min，然后粉碎成粒径为80～150μm的混合粉末，取聚乙二醇400和体积分数为60～70％的乙醇溶液混合形成聚乙二醇400的乙醇溶液，另取体积分数为70～90％的乙醇溶液在16～20rpm下边搅拌边加入聚乙二醇400的乙醇溶液，持续搅拌10～20min，保持搅拌下加入混合粉末，持续搅拌60～90min，保持搅拌下加入甘露醇，体积分数为70～90％的乙醇溶
液和混合粉末的质量比为1：8～9。
19.甘露醇具有一定的造孔功能，但是若制备缓释包衣浆控制不好，制备的缓释包衣层会出现花斑或包衣层厚度不均匀；其次，甘露醇在包衣层中分布均匀性差，形成的孔洞分布均匀性、且孔径不均匀，有的孔洞无法贯通包衣层，水分进入包衣内部、以及中药成分释放的均匀性差，使得缓释效果不稳定。
20.我们通过在制备包衣浆时，通过不同浓度的乙醇溶液，促进聚乙二醇400在包衣浆中充分分散，调节包衣浆中的水分含量，使得在包衣温度下包衣层实现初步快速干燥，失去流动性，保证包衣层薄膜的厚薄均匀性，其次，最后在包衣浆基本成型后加入甘露醇，促进甘露醇均匀分布并贯穿与整个包衣浆中，使其在缓释过程中溶解形成通孔、且成孔均匀。
21.甘露醇和聚乙二醇遇水溶解在缓释包衣层上形成不同的孔洞结构，而微晶纤维素膨胀作用扩大孔洞结构，使得水分与孔洞充分接触，并进入内部溶解中药浸膏粉芯部，通过多种不同的孔洞结构缓慢释放，调控了缓释速率，形成稳定缓释。其次，聚乙二醇400在制备缓释包衣层过程中作为增塑剂，促进醋酸纤维素有效成膜，并在微晶纤维素的氢键作用下，缓释包衣膜在中药浸膏分芯部包覆牢固不脱落；在药物缓释过程中，聚乙二醇400溶解后随水分进入中药浸膏粉芯部，作为水溶性载体，降低药物团聚、粘粘成糊状，促进中药中的有效成分稳定溶出，进一步解决了中药成分遇水会呈外湿内干状的问题。
22.进一步，上述制备速释包衣浆是取体积分数为60～70％的乙醇溶液，在50～70rpm下边搅拌边依次加入甘露醇、阿司匹林、氯雷他定，然后持续搅拌1～2h。
23.甘露醇含有醇羟基，易溶于水，当本发明中速释包衣层接触到水后，由于甘露醇存在，可使得速释包衣层迅速崩解脱落至水中，加快阿司匹林和氯雷他定的崩解溶出，而另一方面，速释层脱落至溶液中后，甘露醇中的醇羟基电子会向氯雷他定结构中的乙酰胺偏移，从而进一步提高氯雷他定溶解速度。
24.进一步，上述阿司匹林、氯雷他定和甘露醇的总和与乙醇溶液的质量比为1:8～10。
25.进一步，上述回流提取是将银花、连翘、桔梗、薄荷、淡竹叶、甘草和牛蒡子6种中药混合，加入体积分数为70～80％的乙醇溶液，在70～80℃下回流提取三次，第一次回流提取中中药总量与乙醇溶液的质量比为1:12，第二次和第三次回流中中药总量与乙醇溶液的质量比为1:10，回流提取结束后，合并提取液，过滤收集滤液。
26.进一步，上述浓缩是将收集的滤液早
‑
0.05～
‑
0.08mpa、40～50℃进行浓缩至相对密度为1.15～1.18的清膏。
27.进一步，上述纯化是在清膏中加入纯化水，在10～20rpm下搅拌30～50min，然后静置24～36h，过700～800目滤布过滤，收集滤饼。
28.进一步，上述干燥粉碎具体是将滤饼在真空度为
‑
0.05～
‑
0.08mpa、60～70℃下干燥至水分为5～9％，然后将滤饼粉碎成粒径为200～260μm的中药浸膏粉。
29.进一步，造粒结束后，将中药浸膏粉颗粒在50～60℃下干燥至其含水量为1～3％，得中药浸膏粉芯部。
30.最具体的，一种适用于宠物的缓释药物的制备方法，其特征在于，按如下步骤进行：
31.步骤1：制备中药浸膏粉芯部
32.(1)提取：按照质量组分将100～120份银花、100～120份连翘、50～70份桔梗、50～70份薄荷、30～40份淡竹叶、20～30份甘草和50～60份牛蒡子混合，加入体积分数为70～80％的乙醇溶液，在70～80℃下回流提取三次，第一次回流提取中中药总量与乙醇溶液的质量比为1:12，第二次和第三次回流中中药总量与乙醇溶液的质量比为1:10，回流提取结束后，合并提取液，过滤收集滤液；
33.(2)浓缩：将收集的滤液早
‑
0.05～
‑
0.08mpa、40～50℃进行浓缩至相对密度为1.15～1.18的清膏；
34.(3)纯化：在清膏中加入纯化水，在10～20rpm下搅拌30～50min，然后静置24～36h，过700～800目滤布过滤，收集滤饼；
35.(4)干燥粉碎：将滤饼在真空度为
‑
0.05～
‑
0.08mpa、60～70℃下干燥至水分为5～9％，然后将滤饼粉碎成粒径为200～260μm的中药浸膏粉；
36.(5)造粒：在中药浸膏粉中加入30～60μm的甘露醇，在15～20rpm下搅拌混合1～2h得浸膏混合粉末，在搅拌下加入质量分数为5～7％的pvp
‑
k30无水乙醇溶液，搅拌混合均匀后进行造粒，形成中药浸膏粉颗粒，所述中药浸膏粉、甘露醇、质量分数为5～7％的pvp
‑
k30无水乙醇溶液的质量比为1:0.8～1.2：0.1～0.2；造粒结束后，将中药浸膏粉颗粒在50～60℃下干燥至其含水量为1～3％，得中药中药浸膏粉芯部；
37.步骤2：制备缓释包衣层
38.(1)制备缓释包衣浆：按重量组分计取38～42份醋酸纤维素和15～18份微晶纤维素在16～20rpm下搅拌20～30min，然后粉碎成粒径为80～150μm的混合粉末，取3～8份聚乙二醇400和体积分数为60～70％的乙醇溶液按照质量比为1:6～8混合形成聚乙二醇400的乙醇溶液，另取体积分数为70～90％的乙醇溶液在16～20rpm下边搅拌边加入聚乙二醇400的乙醇溶液，持续搅拌10～20min，保持搅拌下加入混合粉末，持续搅拌60～90min，保持搅拌下加入2～5份甘露醇，体积分数为70～90％的乙醇溶液和混合粉末的质量比为1：8～9；
39.(2)包衣处理：将缓释包衣浆通过包衣处理包覆在步骤1制得的中药浸膏粉芯部表面，设定包衣锅主机转速为3～3.5rpm，包衣浆喷枪距离缓释颗粒80～110mm，热风温度为70～90℃，排风转速为40～60％，出口温度达到40～45℃时，调节蠕动泵转速为20～30rpm，供液流量为80～120g/min进行包衣，包衣结束后干燥至包衣后的颗粒水分为1～3％，得中药缓释颗粒，包衣占中药缓释颗粒总重的5～7％。
40.步骤3：制备速释包衣层
41.(1)制备速释包衣浆：取体积分数为60～70％的乙醇溶液，在50～70rpm下边搅拌边依次加入按重量组分计20～30份甘露醇、1～2份阿司匹林、3～9份氯雷他定，然后持续搅拌1～2h，阿司匹林、氯雷他定和甘露醇的总和与乙醇溶液的质量比为1:8～10；
42.(2)包衣处理：将速释包衣浆通过包衣处理包覆在步骤2制备的中药缓释颗粒表面，设定包衣锅主机转速为1.5～2.5rpm，包衣浆喷枪距中药缓释颗粒160～180mm，热风温度为100～110℃，排风转速为40～60％，出口温度为40～45℃，蠕动泵转速为16～20rpm，供液流量保持在60～80g/min进行包衣，包衣结束后干燥至包衣后的颗粒水分为3～5％，得复合型缓释药剂，速释包衣占复合型缓释药剂总重的8～10％。
43.在防止中药成分遇水粘粘、形成外湿内干状态抑制药物有效释放过程中，我们采用甘露醇结合pvp的无水乙醇溶液形成初步抗粘，再通过缓释包衣中的聚乙二醇400随水分
进入中药浸膏粉芯部内部，作为水溶性载体，防止药物团聚粘粘成糊状，促进药物稳定溶出。在缓释过程中，通过聚乙二醇400增塑、成膜，促进醋酸纤维度形成稳定的包衣，并在微晶纤维素的氢键作用下在中药浸膏粉芯部表面包覆牢固，遇水后甘露醇和聚乙二醇400溶解形成多种不同结构的孔洞，在微晶纤维素的膨胀作用下，孔洞扩大，促进内部中药浸膏粉芯部与水分充分接触，溶出的有效成分通过多种结构的孔道缓释调控，形成稳定缓释；阿司匹林和氯雷他定西药成分与甘露醇形成速释包衣层，在甘露醇的助溶作用下，阿司匹林和氯雷他定快速释放，发挥其药效，而在缓释包衣的缓释作用下，中药成分缓慢释放出来，拉开了中药和西药的作用时间差，降低了中西药同服的副作用。
44.本发明具有如下技术效果：
45.本发明的复合型缓释药剂并通过对于加入甘露醇的中药浸膏粉芯部表面包覆缓释层，最外面包覆西药速释层的结构，实现了中药成分的有效缓释和西药成分的快速释放，拉开了中西药成分释放起效的时间差，降低了中药和西药同服时产生的药效抑制及毒副作用，减少药剂的服用次数和用量。本发明方法制备的复合型缓释药剂实现了中药成分的有效缓释，药效可持续12h，且中药成分完全缓释，西药成分实现了快速释放，15min即可完全释放，对感冒症状达到快速起效的作用。通过中药和西药复合，不同的作用机理，协同快速缓解了感冒引起的鼻塞、咳嗽、打喷嚏、体温升高、恶寒战栗、全身不适等症状，同时保证服用者体内的血药浓度稳定在安全浓度范围内，本发明为颗粒剂，可与动物饲料任意混合，便于动物服用，同时，本发明颗粒外层含有大量甘露醇，甘露醇具有甜味，适口性好，比较适合动物服用。
附图说明
46.图1：本发明制备的缓释药剂结构示意图；
47.图中1为中药浸膏粉颗粒芯部分、2芯部表面甘露醇穿插致孔、3为速释层中甘露醇和聚乙二醇400致孔，4为西药速释层。
具体实施方式
48.下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是，以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。
49.实施例1
50.一种适用于宠物的缓释药物的制备方法，按如下步骤进行：
51.步骤1：制备中药浸膏粉芯部
52.(1)提取：按照质量组分将100份银花、100份连翘、50份桔梗、50份薄荷、30份淡竹叶、20份甘草和50份牛蒡子混合，加入体积分数为70％的乙醇溶液，在70℃下回流提取三次，第一次回流提取中中药总量与乙醇溶液的质量比为1:12，第二次和第三次回流中中药总量与乙醇溶液的质量比为1:10，回流提取结束后，合并提取液，过滤收集滤液；
53.(2)浓缩：将收集的滤液早
‑
0.05mpa、40℃进行浓缩至相对于纯化水的密度为1.15的清膏；
54.(3)纯化：在清膏中加入纯化水，在20rpm下搅拌30min，然后静置24h，过700目滤布
过滤，收集滤饼；
55.(4)干燥粉碎：将滤饼在真空度为
‑
0.05mpa、60℃下干燥至水分为5％，然后将滤饼粉碎成粒径为200μm的中药浸膏粉；
56.(5)造粒：在中药浸膏粉中加入30μm的甘露醇，在20rpm下搅拌混合1h得浸膏混合粉末，在搅拌下加入质量分数为5％的pvp
‑
k30无水乙醇溶液，搅拌混合均匀后进行造粒，形成中药浸膏粉颗粒，中药浸膏粉、甘露醇和质量分数为5％的pvp
‑
k30无水乙醇溶液的质量比为1:0.8：0.1；造粒结束后，将中药浸膏粉颗粒在50℃下干燥至其含水量为1％，得中药浸膏粉芯部；
57.步骤2：制备缓释包衣层
58.(1)制备缓释包衣浆：按重量组分计取38份醋酸纤维素和15份微晶纤维素在16rpm下搅拌30min，然后粉碎成粒径为80μm的混合粉末，取3份聚乙二醇400和体积分数为60％的乙醇溶液按照质量比为1:8混合形成聚乙二醇400的乙醇溶液，另取体积分数为70％的乙醇溶液在16rpm下边搅拌边加入聚乙二醇400的乙醇溶液，持续搅拌20min，保持搅拌下加入混合粉末，持续搅拌60min，保持搅拌下加入2份甘露醇，体积分数为70％的乙醇溶液和混合粉末的质量比为1：8；
59.(2)包衣处理：将缓释包衣浆通过包衣处理包覆在步骤1制得的中药浸膏粉芯部表面，设定包衣锅主机转速为3rpm，包衣浆喷枪距离缓释颗粒80mm，热风温度为70℃，排风转速为60％，出口温度达到40℃时，调节蠕动泵转速为30rpm，供液流量为80g/min进行包衣，包衣结束后干燥至包衣后的颗粒水分为3％，得中药缓释颗粒，包衣占中药缓释颗粒总重的5％。
60.步骤3：制备速释包衣层
61.(1)制备速释包衣浆：取体积分数为60％的乙醇溶液，在50rpm下边搅拌边依次加入按重量组分计30份甘露醇、1份阿司匹林、3份氯雷他定，然后持续搅拌1h，阿司匹林、氯雷他定和甘露醇的总和与乙醇溶液的质量比为1:8；
62.(2)包衣处理：将速释包衣浆通过包衣处理包覆在步骤2制备的中药缓释颗粒表面，设定包衣锅主机转速为1.5rpm，包衣浆喷枪距中药缓释颗粒160mm，热风温度为100℃，排风转速为60％，出口温度为40℃，蠕动泵转速为16rpm，供液流量保持在80g/min进行包衣，包衣结束后干燥至包衣后的颗粒水分为3％，得复合型缓释药剂，速释包衣占复合型缓释药剂总重的8％。
63.实施例2
64.一种适用于宠物的缓释药物的制备方法，按如下步骤进行：
65.步骤1：制备中药浸膏粉芯部
66.(1)提取：按照质量组分将120份银花、120份连翘、70份桔梗、70份薄荷、40份淡竹叶、30份甘草和60份牛蒡子混合，加入体积分数为80％的乙醇溶液，在80℃下回流提取三次，第一次回流提取中中药总量与乙醇溶液的质量比为1:12，第二次和第三次回流中中药总量与乙醇溶液的质量比为1:10，回流提取结束后，合并提取液，过滤收集滤液；
67.(2)浓缩：将收集的滤液早
‑
0.08mpa、50℃进行浓缩至相对于纯化水的密度为1.18的清膏；
68.(3)纯化：在清膏中加入纯化水，在20rpm下搅拌50min，然后静置36h，过800目滤布
过滤，收集滤饼；
69.(4)干燥粉碎：将滤饼在真空度为
‑
0.08mpa、70℃下干燥至水分为9％，然后将滤饼粉碎成粒径为260μm的中药浸膏粉；
70.(5)造粒：在中药浸膏粉中加入60μm的甘露醇，在20rpm下搅拌混合1h得浸膏混合粉末，在搅拌下加入质量分数为7％的pvp
‑
k30无水乙醇溶液，搅拌混合均匀后进行造粒，形成中药浸膏粉颗粒，所述中药浸膏粉、甘露醇、质量分数为5～7％的pvp
‑
k30无水乙醇溶液的质量比为1:1.2：0.2；造粒结束后，将中药浸膏粉颗粒在60℃下干燥至其含水量为1％，得中药浸膏粉芯部；
71.步骤2：制备缓释包衣层
72.(1)制备缓释包衣浆：按重量组分计取42份醋酸纤维素和18份微晶纤维素在20rpm下搅拌20min，然后粉碎成粒径为150μm的混合粉末，取8份聚乙二醇400和体积分数为70％的乙醇溶液按照质量比为1:8混合形成聚乙二醇400的乙醇溶液，另取体积分数为90％的乙醇溶液在20rpm下边搅拌边加入聚乙二醇400的乙醇溶液，持续搅拌10min，保持搅拌下加入混合粉末，持续搅拌90min，保持搅拌下加入5份甘露醇，体积分数为90％的乙醇溶液和混合粉末的质量比为1：9；
73.(2)包衣处理：将缓释包衣浆通过包衣处理包覆在步骤1制得的中药浸膏粉芯部表面，设定包衣锅主机转速为3.5rpm，包衣浆喷枪距离缓释颗粒110mm，热风温度为90℃，排风转速为40％，出口温度达到45℃时，调节蠕动泵转速为30rpm，供液流量为120g/min进行包衣，包衣结束后干燥至包衣后的颗粒水分为1％，得中药缓释颗粒，包衣占中药缓释颗粒总重的7％。
74.步骤3：制备速释包衣层
75.(1)制备速释包衣浆：取体积分数为65％的乙醇溶液，在60rpm下边搅拌边依次加入按重量组分计25份甘露醇、1.5份阿司匹林、6份氯雷他定，然后持续搅拌1.5h，阿司匹林、氯雷他定和甘露醇的总和与乙醇溶液的质量比为1:9；
76.(2)包衣处理：将速释包衣浆通过包衣处理包覆在步骤2制备的中药缓释颗粒表面，设定包衣锅主机转速为2.5rpm，包衣浆喷枪距中药缓释颗粒180mm，热风温度为110℃，排风转速为60％，出口温度为45℃，蠕动泵转速为20rpm，供液流量保持在70g/min进行包衣，包衣结束后干燥至包衣后的颗粒水分为5％，得复合型缓释药剂，速释包衣占复合型缓释药剂总重的10％。
77.实施例3
78.一种适用于宠物的缓释药物的制备方法，按如下步骤进行：
79.步骤1：制备中药浸膏粉芯部
80.(1)提取：按照质量组分将110份银花、105份连翘、60份桔梗、65份薄荷、35份淡竹叶、25份甘草和55份牛蒡子混合，加入体积分数为75％的乙醇溶液，在75℃下回流提取三次，第一次回流提取中中药总量与乙醇溶液的质量比为1:12，第二次和第三次回流中中药总量与乙醇溶液的质量比为1:10，回流提取结束后，合并提取液，过滤收集滤液；
81.(2)浓缩：将收集的滤液早
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0.06mpa、45℃进行浓缩至相对于纯化水的密度为1.16的清膏；
82.(3)纯化：在清膏中加入纯化水，在18rpm下搅拌40min，然后静置30h，过750目滤布
过滤，收集滤饼；
83.(4)干燥粉碎：将滤饼在真空度为
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0.06mpa、65℃下干燥至水分为6％，然后将滤饼粉碎成粒径为250μm的中药浸膏粉；
84.(5)造粒：在中药浸膏粉中加入50μm的甘露醇，在18rpm下搅拌混合1.5h得浸膏混合粉末，在搅拌下加入质量分数为6％的pvp
‑
k30无水乙醇溶液，搅拌混合均匀后进行造粒，形成中药浸膏粉颗粒，中药浸膏粉、甘露醇和pvp
‑
k30的质量比为1:1：0.15；造粒结束后，将中药浸膏粉颗粒在55℃下干燥至其含水量为2％，得中药浸膏粉芯部；
85.步骤2：制备缓释包衣层
86.(1)制备缓释包衣浆：按重量组分计取40份醋酸纤维素和16份微晶纤维素在18rpm下搅拌25min，然后粉碎成粒径为120μm的混合粉末，取5份聚乙二醇400和体积分数为65％的乙醇溶液按照质量比为1:7混合形成聚乙二醇400的乙醇溶液，另取体积分数为80％的乙醇溶液在18rpm下边搅拌边加入聚乙二醇400的乙醇溶液，持续搅拌15min，保持搅拌下加入混合粉末，持续搅拌80min，保持搅拌下加入4份甘露醇，体积分数为80％的乙醇溶液和混合粉末的质量比为1：8；
87.(2)包衣处理：将缓释包衣浆通过包衣处理包覆在步骤1制得的中药浸膏粉芯部表面，设定包衣锅主机转速为3rpm，包衣浆喷枪距离缓释颗粒90mm，热风温度为80℃，排风转速为50％，出口温度达到43℃时，调节蠕动泵转速为25rpm，供液流量为110g/min进行包衣，包衣结束后干燥至包衣后的颗粒水分为2％，得中药缓释颗粒，包衣占中药缓释颗粒总重的6％。
88.步骤3：制备速释包衣层
89.(1)制备速释包衣浆：取体积分数为65％的乙醇溶液，在60rpm下边搅拌边依次加入按重量组分计25份甘露醇、1.5份阿司匹林、6份氯雷他定，然后持续搅拌1.5h，阿司匹林、氯雷他定和甘露醇的总和与乙醇溶液的质量比为1:8～10；
90.(2)包衣处理：将速释包衣浆通过包衣处理包覆在步骤2制备的中药缓释颗粒表面，设定包衣锅主机转速为2rpm，包衣浆喷枪距中药缓释颗粒170mm，热风温度为105℃，排风转速为50％，出口温度为43℃，蠕动泵转速为18rpm，供液流量保持在60～80g/min进行包衣，包衣结束后干燥至包衣后的颗粒水分为4％，得复合型缓释药剂，速释包衣占复合型缓释药剂总重的9％。
91.阿司匹林和氯雷他定的释放度测定：
92.按照《中国药典》2015年版释放测试方法第一法进行测定，以0.01mol/l盐酸溶液作为溶出介质，溶出介质体积为900ml，转速为100r/min，每隔5min取样检测阿司匹林和氯雷他定的溶出度，检测结果如表1所示。
93.表1：阿司匹林和氯雷他定的溶出度
[0094][0095]
对比例1：
[0096]
按照实施例3的步骤依次制备中药浸膏粉芯部、缓释包衣层和速释包衣层。
[0097]
其中不同点在于，速释包衣层中不添加甘露醇。
[0098]
以相同的测试方法测定阿司匹林和氯雷他定的释放测定，测试结果如表2所示。
[0099]
表2：
[0100][0101]
由表1和表2可知，本发明速释包衣中阿司匹林在10min内基本达到完全释放，而氯雷他定在15min均可实现全部释放，实现了西药成分的快速溶出。而对比例1速释包衣中不含有甘露醇后，速释包衣中阿司匹林和氯雷他定在15min内无法实现完全释放，不能起到快速起效的作用，且由于西药成分不能快速释放发挥药效，中药成分和西药的释放无法拉开时间差距，导致最终药效受到影响，同时还会对服用者造成毒副作用。
[0102]
中药缓释测定：
[0103]
以银花中有效成分绿原酸和牛蒡子中有效成分牛蒡子苷为例考察本发明制备的药剂中有效成分的缓释程度。参照《中国药典》2015年版释放度测定方法第一法进行测定，以0.01mol/l盐酸为溶出介质，将本发明复合型缓释药剂20g置于溶出介质900ml中，转速100r/min，每隔2h取样检测绿原酸和牛蒡子苷的释放量，检测结果如表3所示。
[0104]
表3：本发明制备的复合型缓释药剂中绿原酸和牛蒡子的缓释量检测
[0105][0106]
对比例2
[0107]
在制备缓释包衣层时，将聚乙二醇400更换为聚乙烯醇，其与步骤与实施例3相同。
[0108]
对比例3
[0109]
在制备中药浸膏粉芯部时，不添加甘露醇，其余步骤与实施例3相同。
[0110]
通过对对比例2、3中中药缓释程程度进行检测，检测结果如表4所示。
[0111]
表4：对比例2
‑
3制备的复合型缓释药剂中绿原酸和牛蒡子缓释量检测
[0112][0113]
通过缓释结束后对绿原酸和牛蒡子苷缓释的含量检测，以及缓释度检测试验前对于药剂中绿原酸和牛蒡子苷含量检测，计算出最终溶出度，如表5所示。
[0114]
表5：本发明和对比例中绿原酸和牛蒡子苷最终溶出度
[0115][0116]
从表3
‑
5可以看出，对比例2由于用聚乙烯醇代替聚乙二醇400，在缓释包衣层中仅仅存在由甘露醇形成的一种单一孔洞结构，因此溶出速率较快，在6～8h左右就达到极限释放量，最终溶出度较本发明略低，而对比例3中由于中药浸膏粉中不含有甘露醇，抗粘效果极差，聚乙二醇400仅仅作用于中药浸膏粉颗粒表面，中药浸膏粉表面粘粘成外湿内干状态，水分及乙二醇400无法浸入中药浸膏粉内部，内部成分很难溶出，使其溶出度较低，在6h左右就已经很难溶出有效成分了。本发明中则是克服了对比例2和对比例3中存在的问题，
最终的缓释效果得到优化，缓释时间可持续至12h，且中药有效成分释放度得到显著提高。
[0117]
用于犬类动物的退热药效实验：
[0118]
试验方法：于2016年7月～2018年3月，选择100条不同品种、2～8岁年龄段的成年犬，有打喷嚏、流鼻涕、流眼泪等不同症状，临床诊断为感冒发热，将本发明实施例1制备的缓释药物混入狗粮中进行喂食给药，其质量比为本发明产品：狗粮＝1:100进行给药，连续治疗5天。
[0119]
试验结果统计表明：53条成年犬用药2天后，体温降为正常，且感冒症状得到缓解，除开部分狗有嗜睡以外，无其它不良反应发生，用药3天后，累计有82条成年犬体温降为正常，且感冒症状消失，部分成年犬存在嗜睡情况外，无明显不良反应发生，用药5天后，所有成年犬的体温均降为正常，但有8条成年犬还存在流鼻涕、咳嗽等感冒症状，但精神均出现大幅度好转，且所有的成年犬均未出现任何中毒等不良反应。因此，本发明实施例1产品对犬类动物的感冒发热，具有安全可靠的疗效。
[0120]
对于不同的宠物种类，由于其身体机能存在差异，本发明制备的缓释药物可通过调整用量来适用不同种类的宠物，治疗其感冒发热。