丁基苯酞或其衍生物在制备治疗糖尿病肾病的药物中的用途的制作方法

1.本专利属于医药领域，具体涉及丁基苯酞或其衍生物在制备预防和/或治疗糖尿病肾病中的药物中的用途。


背景技术：

2.糖尿病是继心血管疾病和癌症之后第三大主要的非传染性疾病，其伴随着心肌病变、糖尿病肾病、视网膜病变、神经病变、糖尿病足等并发症，严重危害患者的身心健康。根据卫计委统计，目前中国患有糖尿病的病人人数高达1.164亿；预估计至2045年中国糖尿病患者人数有可能增长到1.472亿，位居世界首位，大约有40％的糖尿病患者会发展为糖尿病肾病。
3.糖尿病肾病(diabetic kidney disease，dkd)是糖尿病所致的慢性肾脏损害，临床上以白蛋白尿和(或)肾小球滤过率(gfr)下降持续超过3个月为主要特征。随着糖尿病患病人数剧增，肾脏这一重要靶器官的损害也随之增多。近十年间我国学者进行了一些关于dkd的区域性、小规模流行病学研究，结果显示在糖尿病人群中dkd患病率约20％-40％，与欧美研究结果相似。既往研究发现，导致我国慢性肾病(chronic kidney disease,ckd)的主要原因是慢性肾小球肾炎，dkd位列第二。随着糖尿病群体数量的攀升，我国ckd病因谱也在发生变化。对2010-2015年间我国三级医院3530万例住院患者的病因分析结果显示，目前dkd已超过慢性肾小球肾炎成为我国ckd的主要病因。我国近20年来的透析统计数据结果也显示终末期肾脏病(end stage renal disease,esrd)病因中dkd的构成比例正在逐步攀升。dkd患者更易合并其他糖尿病血管并发症，且是心血管疾病(cardiovascular disease，cvd)和死亡的极高危人群。dkd患者进行肾脏替代治疗及各种并发症的治疗将为患者和国家带来沉重的经济负担。因此，dkd的防治极具重要性(参见“糖尿病肾病诊治专家共识解读”，《临床内科杂志》，2020年第37卷第9期，675-678页)。
4.丁基苯酞(dl3-n-butylphthalide，nbp)是我国自主研发的一类新药，主要用于治疗急性脑梗死，自2004年起nbp被广泛应用于治疗缺血性卒中及其后遗症。其具有脂溶性高、易于通过血脑屏障、起效迅速和效果显著的特点。
5.中国专利zl 201310466355.5公开了丁基苯酞对i型糖尿病具有治疗或预防作用，能显著降低其血糖水平；中国专利zl 201310466426.1公开了丁基苯酞对糖尿病白内障有治疗作用。
6.丁基苯酞或其衍生物治疗糖尿病肾病的潜在可能性及机制尚无报道。


技术实现要素：

7.本发明提供丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物及其盐在制备预防和/或治疗糖尿病肾病的药物中的应用。所述预防和/或治疗糖尿病肾病优选预防和/或治疗糖尿病引起的肾脏过度炎症、降低糖尿病引起的肾足细胞凋亡升高、抑制糖尿病引起的肾脏过度内质网应激、恢复ras功能。所述预防和/或治疗糖尿病肾病包括降低小鼠
肾脏中的巨噬细胞(cd68阳性细胞)数量、显著抑制肾小球足细胞数量的减少、抑制肾脏中的cleaved-caspase 3水平增加、减少了肾小球中tunel阳性细胞的数量、逆转了肾脏中grp78、p-perk、p-ire1α、atf-6和chop的表达水平的增加等。
8.优选的，本发明所述的应用，所述药物含有治疗有效量的丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物及其盐。所述治疗有效量优选0.1-10000mg，优选为1-2000mg，更优选为10-1500mg，最优选25-1200mg。可以单剂量施用或分剂量施用。
9.本发明所述的应用，所述药物制成临床接受的制剂，例如口服制剂、注射制剂、局部给药制剂、外用制剂等，优选为口服制剂和注射制剂。
10.进一步的，本发明所述的应用，所述丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物及其盐可以作为单一活性成分用于制备所述药物，也可以与其它治疗糖尿病肾病的药物联合用于制备所述药物。
11.本发明所述的丁基苯酞的前药，是指根据前药原理设计的化合物，该类化合物在体内可代谢为丁基苯酞，发挥与丁基苯酞相同或相似的药理作用。
12.本发明所述的丁基苯酞的氘代物，是指对丁基苯酞化合物结构中某一个或某几个氢原子用其同位素原子氘取代，该类氘代物具有与丁基苯酞相同或相似的药理作用。如wo2019242765a1中记载的丁基苯酞及其衍生物的氘代衍生物，尤其是具有如下结构的丁苯酞氘代衍生物：
[0013][0014]
本发明所述的丁基苯酞的代谢物，是指丁基苯酞的体内代谢物或其衍生物，该类代谢物能够发挥与丁基苯酞相同或相似的药理作用。如cn1689563a中记载的丁基苯酞代谢物mi和mii，以及cn102503919a或cn101289438a所记载mi的酯或盐等：
[0015][0016]
本发明所述的丁基苯酞的开环产物或开环产物的盐，是指丁基苯酞结构中的内酯开环所得产物或其盐，该类开环产物在体内能够合环成丁基苯酞，发挥与丁基苯酞相同或相似的药理作用。如cn1382682a、cn1523003a和cn104974050a中记载的丁苯酞开环产物或开环产物的盐：
[0017][0018]
其中，m是一价金属离子，其为钾离子、钠离子或锂离子；或是二价金属离子，其为钙离子、镁离子或锌离子，其中n＝1，或n＝2；m优选为钾离子；
[0019][0020]
及其光学异构体；以及cn108084233a中记载的糖基修饰的丁苯酞开环衍生物，cn109503548a中记载的丁苯酞开环衍生物，cn108715579a中记载的2-(α羟基戊基)苯甲酸的有机胺酯衍生物等。
[0021]
本发明所述的丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物或开环产物的盐的剂量，均以丁基苯酞计。
[0022]
本领域技术人员可以理解，其它丁苯酞类似物或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物或开环产物的盐，如cn106214674a中记载的7-羟基丁苯酞、cn101029037a中记载的卤代丁基苯酞(尤其是5-溴丁苯酞)、cn101402565a中记载的卤代2-(α羟基戊基)苯甲酸盐、cn104086399a中记载的5-溴-2-(α羟基戊基)苯甲酸钠盐等，也会发挥与丁基苯酞相似的药理作用。
[0023]
本发明的另一目的还包括提供一种预防和/或治疗糖尿病肾病的方法，所述方法包括给予受试者或患者治疗有效量的丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物及其盐。所述给予可以是口服给予、注射给予、局部给予或体外给予，优选为口服给予或注射给予。
[0024]
所述治疗有效量可预防、治疗或缓解所述受试者或患者的糖尿病肾病的临床症状、体征、病理改变等。包括但不仅限于预防和治疗糖尿病引起的肾脏过度炎症、降低糖尿病引起的肾足细胞凋亡升高、抑制糖尿病引起的肾脏过度内质网应激、恢复ras功能等，在一些示例性的研究中，丁基苯酞显著抑制肾小球足细胞数量的减少、抑制肾脏中的cleaved-caspase 3水平增加、减少了肾小球中tunel阳性细胞的数量、逆转了肾脏中grp78、p-perk、p-ire1α、atf-6和chop的表达水平的增加、逆转了肾脏中at1、ace的表达的增加等。所述治疗有效量可以是每天从约0.1mg/kg至约100mg/kg；优选的，从约0.1mg/kg至约50mg/kg，更优选的，从约0.5mg/kg至约30mg/kg。优选的，丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物及其盐每天给药剂量为0.1mg-10000mg，优选为1-2000mg，更优选为10-1500mg，最优选25-1200mg。以单剂量或分剂量施用。优选以单剂量施用。
[0025]
优选的，所述方法为：每天给药3次，每次给予丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物及其盐的口服制剂200mg；或每天给药2次，每次给予丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物及其盐的注射制剂25mg。
[0026]
所述方法中，丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物及其盐可单独使用，也可与其它治疗糖尿病肾病的药物中的一种或多种联合使用。
[0027]
本发明还提供一种预防和/或治疗糖尿病肾病的丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物及其盐。
[0028]
本发明同时还提供一种用于预防和/或治疗糖尿病肾病的药物，所述药物含有丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物及其盐。
[0029]
进一步的，所述的药物可以口服给予、注射给予、局部给予或体外给予，优选为口服给予或注射给予。
[0030]
进一步的，所述的药物的剂量为优选单剂量0.1mg-10000mg，优选为1-2000mg，更优选为10-1500mg，最优选25-1200mg，优选口服制剂单剂量100-1200mg、注射制剂单剂量25-100mg。
[0031]
本发明所述丁基苯酞的光学异构体为左旋丁基苯酞、右旋丁基苯酞，或两者任意比例的混合物、或消旋丁基苯酞。
[0032]
本发明所述丁基苯酞的前药，是指根据前药原理设计的化合物，该类化合物在体内可代谢为丁基苯酞，发挥与丁基苯酞相同或相似的药理作用。
[0033]
本发明所述丁基苯酞的氘代物，是指对丁基苯酞化合物结构中某一个或某几个氢原子用其同位素原子氘取代，该类氘代物具有与丁基苯酞相同或相似的药理作用。
[0034]
本发明所述丁基苯酞的代谢物，是指丁基苯酞的体内代谢物或其衍生物，该类代谢物能够发挥与丁基苯酞相同或相似的药理作用。
[0035]
本发明所述丁基苯酞的开环产物及其盐，是指丁基苯酞结构中的内酯开环所得产物及其盐，该类开环产物在体内能够合环成丁基苯酞，发挥与丁基苯酞相同或相似的药理作用。
[0036]
本发明所述的丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物及其盐的剂量，均以丁基苯酞计。
[0037]
本发明取得了以下有益的技术效果：
[0038]
研究显示，db/db小鼠作为糖尿病肾病模型，存在肾功能障碍，表现为肾脏过度炎症、肾足细胞凋亡升高、肾脏过度内质网应激、肾素-血管紧张素系统受到破坏等，具有典型的糖尿病肾病表现。本发明代表性药物丁基苯酞腹腔注射8周后，可以预防和治疗糖尿病引起的肾脏过度炎症、降低糖尿病引起的肾足细胞凋亡升高、抑制糖尿病引起的肾脏过度内质网应激、恢复ras功能等，提示丁基苯酞可以预防和治疗糖尿病肾病，有重要的临床应用价值。
附图说明
[0039]
图1:丁基苯酞防止糖尿病引起的肾脏过度炎症结果图。
[0040]
其中，图1a:不同组(n＝3)肾脏中pcna的蛋白印迹图像，蛋白质表达被标准化为β-actin；图1b肾脏中pcna水平分析表；图1c：免疫荧光及小鼠肾脏中的巨噬细胞(cd68阳性细胞)及pcna免疫荧光染色结果图。
[0041]
图2：丁基苯酞降低糖尿病引起的肾足细胞凋亡升高结果图。
[0042]
其中，图2a：小鼠肾脏中肾素的免疫荧光染色图(原始放大倍数：400)(n＝5)；图2b：每组(n＝3)中cleaved-caspase3表达的蛋白质印迹图和定量分析；图2c：tunel染色(原始放大倍数400)检测各组(n＝5)细胞凋亡水平。
[0043]
图3：丁基苯酞抑制糖尿病引起的肾脏过度内质网应激结果图。
[0044]
其中，图3a：p-perk、p-ire1α、grp78、atf-6、chop蛋白质印迹结果图(n＝3)；图3b：
p-perk蛋白定量分析结果表；图3c：p-ire1α蛋白定量分析结果表；图3d：grp78蛋白定量分析结果表；图3e：atf-6蛋白定量分析结果表；图3f：chop蛋白定量分析结果表；图3g：每组(n＝3)中chop免疫组织化学染色图像(n＝3)；图3h：图像中chop面积结果表。
[0045]
图4：丁基苯酞恢复ras功能结果图。
[0046]
其中，图4a：at1、ace蛋白质印迹结果图(n＝3)；图4b：at1蛋白定量分析结果表；图4c：ace蛋白定量分析结果表；
[0047]
注：以上附图中，符号所代表的含义如下：
[0048]
*表示db/db组与db/m组比较，p《0.05；**表示db/db组与db/m组比较，p《0.01；***表示db/db组与db/m组比较，p《0.001。
[0049]
#
表示20mg/kg nbp组与db/db组比较，p《0.05；
##
表示20mg/kg nbp组与db/db组比较，p《0.01；
###
表示20mg/kg nbp组与db/db组比较，p《0.001。
[0050]
@
表示60mg/kg nbp组与db/db组比较，p《0.05；
@@
表示60mg/kg nbp组与db/db组比较，p《0.01；
@@@
表示60mg/kg nbp组与db/db组比较，p《0.001。
[0051]
&
表示120mg/kg nbp组与db/db组比较，p《0.05；
&&
表示120mg/kg nbp组与db/db组比较，p《0.01；
&&&
表示60mg/kg nbp组与db/db组比较，p《0.001。
[0052]
dl-nbp：消旋丁基苯酞。
具体实施方式
[0053]
以下列举的实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
[0054]
实施例1:丁基苯酞对糖尿病肾病改善作用的研究
[0055]
本研究旨在系统探究丁基苯酞对糖尿病肾病的改善作用，及其作用机制，有助于加深对丁基苯酞药理作用的理解，为糖尿病肾病和相关疾病探究更好的治疗药物和方案。
[0056]
1.实验方法
[0057]
1.1材料
[0058]
实验动物：db/db雄性小鼠(c57blks/j-lepr
db
/lepr
db
)和非糖尿病的db/m同窝仔小鼠，12周龄，体重25-35g，来自南京大学(中国南京)模型动物研究中心。
[0059]
实验动物饲养条件：温湿度范围：温度20～24℃；相对湿度：50～60％；换气：机械送排风；明暗周期：12h/12h；
[0060]
丁基苯酞(消旋丁基苯酞，dl-nbp)：25mg/5ml注射液；石药集团恩必普药业有限公司提供。
[0061]
注：db/db小鼠一般在10-12周龄就有显著的肾脏病理变化，即糖尿病肾病。本实验采用12周龄的db/db小鼠作为糖尿病肾病模型小鼠。
[0062]
1.2实验分组及给药方式
[0063]
db/m组：db/m小鼠，雄性(n＝8，12周龄)，腹腔注射相同体积的生理盐水，持续8周；
[0064]
db/db组(又称db/db+0mg/kg nbp组，简称db/db组)：db/db小鼠，雄性(n＝8，12周龄)，腹腔注射相同体积的生理盐水，持续8周。
[0065]
db/db+20mg/kg nbp组(简称20mg/kg组)：db/db小鼠，雄性(n＝8，12周龄)，腹腔注
射nbp 20mg/kg，持续8周。
[0066]
db/db+60mg/kg nbp组(简称60mg/kg组)：db/db小鼠，雄性(n＝8，12周龄)，腹腔注射nbp 60mg/kg，持续8周。
[0067]
db/db+120mg/kg nbp组(简称120mg/kg组)：db/db小鼠，雄性(n＝8，12周龄)，腹腔注射nbp 120mg/kg，持续8周。
[0068]
8周后，收集血清和肾脏进行生化和分子分析。
[0069]
1.3实验方法
[0070]
(1)tunel染色
[0071]
使用apoptag荧光素直接原位细胞凋亡检测试剂盒(beyotime，c1086)进行tunel染色。肾脏冷冻切片。冷冻切片用预冷丙酮固定15分钟，用pbs洗涤3次。然后，将这些切片与20μg/ml蛋白酶k工作溶液在37℃下孵育15分钟。然后用pbs漂洗玻片3次，并与tunel反应混合物在37℃温育1小时。pbs漂洗3次后，切片用4',6-二脒基-2-苯基吲哚(dapi，beyotime)室温染色5min，并用封固剂封固。结果在leica显微镜(德国)下成像。
[0072]
(2)免疫组织化学和免疫荧光分析
[0073]
肾脏被收集、固定、脱水、包埋并切成5微米的切片。将切片脱蜡并重新水合，然后在3％h2o2中孵育15分钟。接下来，它们在10mm柠檬酸钠中进行微波抗原修复，然后在封闭溶液(5％bsa)中进行30分钟。
[0074]
肾脏被收集、固定、脱水、包埋并切成5微米的切片。将切片脱蜡并重新水合，然后在3％h2o2中孵育15分钟。然后在10mm柠檬酸钠中进行微波抗原修复，然后在封闭溶液(5％bsa)中进行30分钟。
[0075]
对于免疫组织化学，将切片与以下一抗在4℃下孵育过夜：chop(1:200，proteintech，15204-1-ap)。用含tween-20去污剂(pbst)的磷酸盐缓冲盐水洗涤后，将切片与辣根过氧化物酶标记的二抗(1:200；beyotime，a0216或a0208)在37℃下孵育2小时。最后，切片与3,3-二氨基联苯胺(dab)反应并在carl zeiss显微镜(axio vert.a1)下观察。
[0076]
对于免疫荧光染色，将切片与以下一抗在4℃下孵育过夜：肾素(affinity，af7951)、pcna(1:200，proteintech，10205-2-ap)、和cd68(proteintech，28058-1-ap)。然后，将切片与alexa fluor 594affinipure山羊抗小鼠或alexa fluor488affinipure山羊抗兔作为二抗孵育4小时。随后，细胞核用dapi染色。然后，将切片密封并在carl zeiss显微镜(axio vert.a1)下观察。
[0077]
(3)蛋白质印迹分析
[0078]
在含有蛋白酶抑制剂混合物(beyotime，p1005)的细胞裂解物中裂解肾组织。制备的等量蛋白质通过sds-page电泳分离并转移到pvdf膜上。5％牛奶封闭1h后，用1:1000稀释的一抗(pbs配制)4℃封闭过夜。一抗如下：p-perk(affinity，df7576)，p-ire1α(affinity，df8322)，grp78(proteintech，11587-1-ap)、atf-6(proteintech，24169-1-ap)、chop(cell signaling technology，2895s)、pcna(proteintech，10205-2-ap)、ace(proteintech，21115-1-ap),，at1((abcam，epr3873)，β-actin(solarbio，k200058m)。用pbst(含0.1％吐温20的pbs)洗涤3次后，用辣根过氧化物酶偶联的二抗(1:2000；beyotime，a0216或a0208)室温处理2小时。信号通过chemidocxrs+成像系统(bio-rad)进行可视化。用独立制备的组织重复所有实验一式三份。条带的光密度值通过image j软件(nih，bethesda，md)获得并进
行统计分析。用独立制备的组织重复所有实验一式三份。条带的光密度值通过image j软件(nih，bethesda，md)获得并进行统计分析。
[0079]
1.5统计分析
[0080]
结果以均数
±
标准误(mean
±
sem)表示。实验至少重复3次，每个重复的肾组织来自不同的小鼠，数据采用graphpadprism 5.0software分析软件进行统计分析，通过turkey test后的单向方差分析(anova)确定统计差异，p《0.05被认为具有统计学差别。
[0081]
2.实验结果
[0082]
2.1丁基苯酞预防和治疗糖尿病引起的肾脏过度炎症
[0083]
cd68用于检测巨噬细胞是否在肾脏中被激活和聚集。结果表明，db/db小鼠肾脏中的巨噬细胞(cd68阳性细胞)数量明显多于db/m小鼠肾脏中的数量(图1c)，明显表现出肾脏过度炎症。nbp有效地防止了db/db小鼠肾脏中的巨噬细胞浸润和炎症介质。
[0084]
图1a、图1b、图1c显示：db/db小鼠肾脏中炎症细胞的增殖增加，图1b显示：给药8周后，nbp降低了pcna的水平，具有统计学上的意义；与db/db组相比，60mg/kg组具有非常显著性差异(p《0.01)，20mg/kg、120mg/kg具有显著差异(p《0.05)，nbp60mg/kg组的效果优于20mg/kg、120mg/kg组。
[0085]
图1c显示db/db小鼠肾脏中的巨噬细胞(cd68阳性细胞)及pcna数量明显多于db/m小鼠肾脏中的数量，nbp组能显著降低小鼠肾脏中的巨噬细胞(cd68阳性细胞)及pcna的数量。
[0086]
以上结果说明：nbp能预防和治疗糖尿病引起的肾脏过度炎症。
[0087]
2.2丁基苯酞降低糖尿病引起的肾足细胞凋亡升高
[0088]
肾素染色(足细胞足过程标记物)以检测糖尿病肾病期间肾小球中足细胞的变化。足细胞在维持gfb(肾小球滤过屏障)通透性方面起着至关重要的作用。足细胞过度凋亡是糖尿病肾病的重要病理变化。
[0089]
图2a显示：与db/m小鼠相比，db/db小鼠的肾小球足细胞数量显著减少；与db/db组相比，nbp组可以显著扭转糖尿病小鼠肾小球足细胞数量减少的情况。
[0090]
图2b检测肾脏中cleaved-caspase-3(细胞凋亡的执行分子)的表达情况，发现db/db小鼠肾脏中的cleaved-caspase 3水平显著升高，而nbp显著抑制了db/db小鼠肾脏中的cleaved-caspase 3水平(图2b)。与db/db组相比，nbp20mg/kg、60mg/kg组具有非常显著性差异(p《0.01)，120mg/kg具有显著差异(p《0.05)，nbp60mg/kg组的效果优于20mg/kg、120mg/kg组。
[0091]
图2c显示：与db/m小鼠相比，db/db小鼠的tunel阳性细胞的数量显著增加；与db/db组相比，nbp组显著减少了db/db小鼠肾小球中tunel阳性细胞的数量。与图2b的蛋白质印迹结果一致，
[0092]
图2结果说明丁基苯酞降低糖尿病引起的肾足细胞凋亡升高。
[0093]
2.3丁基苯酞抑制糖尿病引起的肾脏过度内质网应激
[0094]
内质网应激与足细胞损伤有关，导致肾小球滤过系统破坏。chop是内质网应激诱导的细胞死亡的关键介质。
[0095]
图3a-图3f显示：与db/m小鼠相比，db/db小鼠肾脏中grp78、p-perk、p-ire1α、atf-6和chop的表达水平显著增加；与db/db小鼠相比，nbp组治疗逆转了肾脏中grp78、p-perk、
p-ire1α、atf-6和chop的表达水平的增加，具有显著性差异或非常显著性差异(p《0.05或p《0.01或p《0.001)。
[0096]
图3g-图3h的蛋白质印迹分析进一步验证了上述结果，nbp治疗显著降低了db/db小鼠肾脏中的chop阳性信号。
[0097]
以上结果提示：丁基苯酞抑制糖尿病引起的肾脏过度内质网应激。
[0098]
2.4丁基苯酞恢复ras功能
[0099]
糖尿病会破坏肾素-血管紧张素系统(ras)；图4a-图4c显示：与db/m小鼠相比，db/db小鼠肾脏中血管紧张素ii受体1(at1)和血管紧张素ii生成酶(ace)的表达显著增加。与db/db小鼠相比，nbp组治疗逆转了肾脏中at1、ace的表达的增加，具有显著性差异或非常显著性差异(p《0.05或p《0.01或p《0.001)。
[0100]
这些结果表明：nbp在糖尿病肾病期间的治疗作用可能与恢复ras功能有关。
[0101]
3.结论
[0102]
db/db小鼠被用作糖尿病肾病模型，肾脏中炎症细胞的增殖增加；肾小球足细胞数量显著减少；肾脏中grp78、p-perk、p-ire1α、atf-6和chop的表达水平显著增加；小鼠肾脏中at1和ace的表达显著增加。
[0103]
本研究选择三种不同剂量的nbp(20mg/kg、60mg/kg和120mg/kg)对db/db小鼠进行治疗8周后，降低小鼠肾脏中的巨噬细胞(cd68阳性细胞)数量，预防和治疗糖尿病引起的肾脏过度炎症；显著抑制肾小球足细胞数量的减少，降低糖尿病引起的肾足细胞凋亡升高；治疗逆转了肾脏中grp78、p-perk、p-ire1α、atf-6和chop的表达水平的增加，抑制糖尿病引起的肾脏过度内质网应激；逆转了肾脏中at1、ace的表达的增加，恢复了ras功能；提示：nbp对糖尿病肾病有预防和治疗作用，有很好的临床应用前景。
[0104]
英文缩略词表
[0105]