用于水难溶性物质的溶媒组合物及其制备方法与应用与流程

1.本发明涉及药品和食品领域，具体涉及一种用于水难溶性物质的溶媒组合物及其制备方法与应用。


背景技术：

2.脂溶性维生素如维生素a、d、e和k，植物提取物如沙棘油、紫苏油、亚麻籽油、石榴子油、椰子油、核桃油以及鱼油等水难溶性油状物可溶于脂类和有机溶剂，但不溶于水。因此补充脂溶性维生素或水难溶性油状物时时，人们通常是将脂溶性的维生素a、d、e、k或水难溶性油状物做成软胶囊，或通过微囊吸附做成固体装在胶囊，或者制成片剂。由于脂溶性维生素通过工艺加工受热时有的脂溶性维生素会降解，而且胶囊、片剂对儿童或老人服用时有时产生吞咽困难等不便之处，有时高剂量摄入容易引起中毒。
3.长期以来，我国存在儿童用药专用制剂和规格严重不足。从新生儿到青春期，同一药物的用法用量差异很大，医师通常根据年龄、体重或体表面积折算儿童的给药剂量，其剂量常为成人剂量的1/2、1/4等，尤其是新生儿，其剂量甚至为成人剂量的1/10或更小。婴幼儿患者只能采用成人药物分剂量方式进行治疗，特别是对一些治疗窗窄(治疗浓度和产生毒性的浓度差距较小)的药物，准确分剂量成了保障婴幼儿安全用药的关键之一。
4.目前，国内外尚没有用于水难溶性物质的口服专用溶媒进行分剂量，例如对脂溶性的维生素a、d、e和k用滴剂进行分剂量不但造成污染，而且剂量不正确，掰开药片会有特殊的味道，使患者不乐意接受，造成服药困难，影响疗效，造成不良反应。临床上迫切需要发展一种用于水难溶性物质的口服专用溶媒，以帮助水难溶性药物均匀分散于溶媒中，准确分剂量并方便给药。


技术实现要素：

5.鉴于上述存在的问题，本发明的目的是提供一种专用于口感合适的溶媒，用于各种水难溶性物质准确分剂量，不但改善口味，提高病人的依从性，而且剂量可调，尤其适合于婴幼儿童和吞咽困难患者口服制剂的给药。本品也可用于吞咽困难的患者，对于神经疾病患者拒绝吃药的行为，可以用溶媒溶解药物矫味，提高顺应性。本品也可用于动物给药，例如方便给患病的宠物饲药。
6.一方面，本发明提供了一种口服混悬溶媒组合物，所述口服混悬溶媒包含如下的组分：微晶纤维素0.2％-2.8％(m/v)，羧甲基纤维素钠0.02％-1.5％(m/v)，黄原胶0.05％-3.8％(m/v)，角叉菜胶0.05％-0.6％(m/v)，硫酸钙0.01％-0.35％(m/v)，乳化剂0.10％-7.10％(m/v)，缓冲剂0.07％-9.2％(m/v)，防腐剂0.033％-0.288％(m/v)，消泡剂0.01％-1％(v/v)，多元醇1.7％-13.9％(v/v)和水85.1％-98.29％(v/v)，ph范围为3.0-5.5。
7.在本发明另一优选的实施方案中，所述口服混悬溶媒中的乳化剂是能够改善乳浊液中各种构成相之间的表面张力，使之形成均匀稳定的分散体系或乳浊液的物质。乳化剂是表面活性物质，分子中同时具有亲水基和亲油基，它聚集在油/水界面上，可以降低界面
张力和减少形成乳状液所需要的能量，从而促进难溶性物质在溶媒中的溶解和均匀分散。所述的乳化剂选自泊洛沙姆(包括但不限于泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆182、泊洛沙姆908、泊洛沙姆85)、单甘脂、卵磷脂、大豆磷脂、蔗糖酯、聚乙烯醇(例如聚乙烯醇124)、吐温(例如吐温80)以及合成磷脂中的任一种或其组合，其中所述合成磷脂包括但不限于：蛋黄卵磷脂(epc)、鞘磷脂(esm)、大豆卵磷脂(soy pc)、氢化大豆卵磷脂(hspc)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(dspc)、二油酰基磷脂酰胆碱(dopc)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(dmpc)、棕榈酰油基磷脂酰胆碱(popc)、蛋黄磷脂酰甘油(epg)、二硬脂酰磷脂酰甘油(dspg)、二棕榈酰磷脂酰甘油(dppg)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(dmpg)、培化磷脂酰乙醇胺(mpeg-dspe)。其中，所述的单甘脂为单硬脂酸甘油酯，是含有c16－c18长链脂肪酸与丙三醇进行酯化反应而制得，优选为c18长链脂肪酸与丙三醇进行酯化反应而制得。在本发明另一优选的实施方案中，所述的乳化剂选自单甘脂，卵磷脂或其组合。在本发明另一优选的实施方案中，所述的乳化剂含有c18单甘脂0.10％-3.70％(m/v)，卵磷脂0.10％-3.40％(m/v)。
8.在本发明另一优选的实施方案中，所述口服混悬溶媒中的缓冲剂为能够维持溶媒在水溶液状态下ph值为3.0-5.5的任何一种缓冲剂，任选自盐酸/氢氧化钠缓冲剂、磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、醋酸缓冲剂、巴比妥钠缓冲剂、柠檬酸缓冲剂或其任意组合，优选为磷酸二氢钾、邻苯二甲酸、柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠或其任意组合。在本发明另一优选的实施方案中，所述的口服混悬溶媒中的缓冲剂含有柠檬酸0.5％-8.5％(m/v)，柠檬酸钠0.1％-0.45％(m/v)，磷酸钠0.03％-0.25％(m/v)。
9.在本发明另一优选的实施方案中，所述口服混悬溶媒中的消泡剂选自乳化硅油、高碳醇脂肪酸酯复合物、聚氧乙烯聚氧丙烯季戊四醇醚、聚氧乙烯聚氧丙醇胺醚、聚氧丙烯甘油醚、聚氧丙烯聚氧乙烯甘油醚、聚二甲基硅氧烷或其组合，优选为聚二甲基硅氧烷。消泡剂含量为0.01％-1％(v/v)，优选为0.01％-0.5％(v/v)，更优选为0.04％-0.29％(v/v)。在本发明另一优选的实施方案中，口服混悬溶媒中的消泡剂为聚二甲基硅氧烷0.04％-0.29％(v/v)。
10.在本发明另一优选的实施方案中，所述口服混悬溶媒中的多元醇，包括但不限于甘油、聚乙二醇、丙二醇或其任意组合。多元醇中的多羟基与药物形成氢键起到助溶，增溶的作用。甘油还有增稠剂的作用。丙二醇是潜溶剂，与水分子能形成氢键结合并能增加它们的介电常数，能增加难溶性药物溶解，同时有防腐作用。聚乙二醇是助溶剂，增加不溶性药物的分散性，提升药物溶解度。聚乙二醇的分子量范围为100da-10kda，优选范围为300da-2000da，更优选的范围为400da-1000da。聚乙二醇可以是线性的、分枝的、分叉的或者由多个臂组成，不同的聚乙二醇可以具有不同的聚合链长度和聚合结构。在本发明另一优选的实施方案中，所述口服混悬溶媒中的多元醇包括甘油0.30％-4.30％(v/v)，聚乙二醇-400 0.70％-4.30％(v/v)，丙二醇0.70％-5.30％(v/v)或其组合。本发明最优选的实施方案中，所述口服混悬溶媒中的多元醇类包括甘油0.30％-4.30％(v/v)，聚乙二醇-400 0.70％-4.30％(v/v)和丙二醇0.70％-5.30％(v/v)。
11.本发明另一优选的实施方案中，所述口服混悬溶媒中的防腐剂选自尼泊金甲酯，尼泊金丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、丙酸钙、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或其组合，优选为山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或其组合。在本发明另一优选的实施方案中，所述的口服混悬溶媒中的防腐剂含有对羟基
苯甲酸甲酯0.003％-0.008％(m/v)和山梨酸钾0.03％-0.28％(m/v)。
12.在本发明另一优选的实施方案中，所述口服混悬溶媒中的水选自矿泉水，纯净水，太空水或注射用水，优选为纯净水。
13.在本发明另一优选的实施方案中，所述口服混悬溶媒ph范围优选为ph3.5-5.0，更优选为ph4.0-4.5。
14.在本发明另一优选的实施方案中，所述口服混悬溶媒进一步包含0.04％-35％(m/v)的矫味剂，更优选矫味剂含量为2％-25％(m/v)，更优选矫味剂含量为3％-20％(m/v)。所述的矫味剂选自蔗糖，果糖，麦芽糖，乳糖，淀粉糖，糖精钠或其组合。在本发明一个优选的实施方案中，所述口服混悬溶媒含有1％-35％(m/v)的蔗糖。在本发明一个优选的实施方案中，所述口服混悬溶媒含有0.04％-0.3％(m/v)的糖精钠。在本发明另一个优选的实施方案中，所述口服混悬溶媒含有3％-20％(m/v)的蔗糖和0.05％-0.28％(m/v)糖精钠。在本发明优选的实施方案中，当所述口服混悬溶媒不含矫味剂时，其为无糖型配方，适合用于糖尿病患者或不喜欢甜味的患者。当所述口服混悬溶媒包含矫味剂时，由于含有较多的糖分，因此其口感更好，适合用于婴幼儿。
15.作为示例性的优选实施方案，本发明提供了一种口服混悬溶媒，所述口服混悬溶媒包含如下的成分：微晶纤维素0.2％-2.8％(m/v)，羧甲基纤维素钠0.030％-1.5％(m/v)，黄原胶0.05％-3.8％(m/v)，角叉菜胶0.05％-0.6％(m/v)，硫酸钙0.01％-0.35％(m/v)，柠檬酸0.25％-8.5％m/v，磷酸三钠0.03％-0.25％(m/v)，对羟基苯甲酸甲酯0.027％-0.1％(m/v)，山梨酸钾0.03％-0.28％(m/v)，单甘脂0.30％-0.70％(m/v)，卵磷脂0.025％-1.4％(m/v)，聚二甲基硅氧烷0.04％-0.29％(v/v)，聚乙二醇-400 0.5％-2.3％(v/v)，甘油0.5％-9％(v/v)，丙二醇0.5％-3.0％(v/v)和水92.81％-95.86％(v/v)，ph范围为4.0-4.5。
16.作为示例性的另一优选实施方案，本发明提供了一种口服混悬溶媒，所述口服混悬溶媒包含如下的成分：糖精钠0.05％-0.28％(m/v)，黄原胶0.05％-3.8％(m/v)，柠檬酸0.5％-8.5％(m/v)，柠檬酸钠2％-3％(m/v)，对羟基苯甲酸甲酯0.027％-0.033％(m/v)，山梨酸钾0.03％-0.28％(m/v)，单甘脂0.30％-0.70％(m/v)，卵磷脂0.025％-1.4％m/v，聚乙二醇-400 0.5％-2.3％(v/v)，甘油0.50％-9.00％(v/v)，丙二醇1.70％-2.30％(v/v)和水92.81％-95.86％(v/v)，ph范围为4.0-4.5。
17.本发明所制备的口服混悬溶媒极适用于制备水难溶性物质制成水分散的口服混悬剂。由于含有消泡剂和适量的防腐剂，性质温和，与药物配伍时对药物具有一定的缓冲作用。本发明所制备的口服混悬溶媒ph范围为3-5.5，为弱酸性缓冲溶液，为配制临时口服液体药物提供了稳定好的溶媒。对于不溶于水的药物制成的片剂，在分剂量后，放在水中会产生沉淀，在服用时会造成计量不准确而影响疗效。在不溶性溶媒由乳化剂，助悬剂，表面活性剂组成，能降低表面张力，同时有良好的乳化，分散增溶，润滑，渗透，粘度调节，防止老化，抗菌等性能。加入不溶性药物，可能使其混淆，均匀分布在溶液中，使得分剂量准确。
18.为提高病人的依从性，尤其是为更好适合于儿童药物的给药，可进一步对上述的口服混悬溶媒进行缓冲和调味，以提高配制临时水难溶性口服药物溶液的口感，使得良药不再苦口，提高顺应性，同时提供一个更完备的果味溶媒。
19.因此，本发明的另一方面是提供了一种口服果味溶媒组合物，所述口服果味溶媒
包含如下的组分：黄原胶0.04％-0.5％(m/v),乳化剂0.10％-5.10％(m/v)，缓冲剂0.6％-4.5％(m/v)，防腐剂0.006％-0.6％(m/v)，多元醇2.9％-36.6％(v/v)，果味调味剂0.01％-0.5％(v/v)和水62.9％-97.09％(v/v)，ph范围为3.0-5.5。
20.在本发明另一优选的实施方案中，所述口服果味溶媒中的乳化剂是能够改善乳浊液中各种构成相之间的表面张力，使之形成均匀稳定的分散体系或乳浊液的物质。乳化剂是表面活性物质，分子中同时具有亲水基和亲油基，它聚集在油/水界面上，可以降低界面张力和减少形成乳状液所需要的能量，从而促进难溶性物质在溶媒中的溶解和均匀分散。所述的乳化剂选自泊洛沙姆(包括但不限于泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆182、泊洛沙姆908、泊洛沙姆85)、单甘脂、卵磷脂、大豆磷脂、蔗糖酯、聚乙烯醇(例如聚乙烯醇124)、吐温(例如吐温80)以及合成磷脂中的一种或多种，其中所述合成磷脂包括但不限于：蛋黄卵磷脂(epc)、鞘磷脂(esm)、大豆卵磷脂(soy pc)、氢化大豆卵磷脂(hspc)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(dspc)、二油酰基磷脂酰胆碱(dopc)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(dmpc)、棕榈酰油基磷脂酰胆碱(popc)、蛋黄磷脂酰甘油(epg)、二硬脂酰磷脂酰甘油(dspg)、二棕榈酰磷脂酰甘油(dppg)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(dmpg)、培化磷脂酰乙醇胺(mpeg-dspe)；其中，所述的单甘脂为单硬脂酸甘油酯，是含有c16－c18长链脂肪酸与丙三醇进行酯化反应而制得，优选为c18长链脂肪酸与丙三醇进行酯化反应而制得。在本发明另一优选的实施方案中，所述的乳化剂选自单甘脂，卵磷脂或其组合。在本发明另一优选的实施方案中，所述的乳化剂含有c18单甘脂0.10％-3.70％(m/v)，卵磷脂0.10％-3.40％(m/v)。
21.在本发明另一优选的实施方案中，所述口服果味溶媒中的缓冲剂为能够维持溶媒在水溶液状态下ph值为3.0-5.5的任何一种缓冲剂，任选自盐酸/氢氧化钠缓冲剂、磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、醋酸缓冲剂、巴比妥钠缓冲剂、柠檬酸缓冲剂或其任意组合，优选为磷酸二氢钾、邻苯二甲酸、柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠或其任意组合。在本发明另一优选的实施方案中，所述的口服果味溶媒中的缓冲剂含有柠檬酸0.1％-1.8％(m/v)和柠檬酸钠0.5％-2.5％(m/v)。
22.在本发明另一优选的实施方案中，所述口服果味溶媒中的防腐剂选自尼泊金甲酯，尼泊金丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、丙酸钙、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或其组合，优选为山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或其组合。在本发明另一优选的实施方案中，所述的口服果味溶媒中的防腐剂含有对羟基苯甲酸甲酯0.001％-0.2％(m/v)，对羟基苯甲酸丙酯0.001％-0.1％(m/v)和山梨酸钾0.004％-0.3％(m/v)。
23.在本发明另一优选的实施方案中，所述口服果味溶媒中的多元醇包括但不限于山梨醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇或其任意组合。如前所述，多元醇中的多羟基会与药物形成氢键起到助溶，增溶的作用。聚乙二醇的分子量范围为100da-10kda，优选范围为300da-2000da，更优选的范围为400da-1000da。聚乙二醇可以是线性的、分枝的、分叉的或者由多个臂组成，不同的聚乙二醇可以具有不同的聚合链长度和聚合结构。在本发明另一优选的实施方案中，所述口服混悬溶媒中的多元醇包括山梨醇2％-16％(v/v)，甘油0.30％-10％(v/v)，聚乙二醇-400 0.30％-5.30％(v/v)，丙二醇0.30％-5.30％(v/v)或其组合。本发明最优选的实施方案中，所述口服混悬溶媒中的多元醇包括山梨醇2％-16％(v/v)，甘油0.30％-10％(v/v)，聚乙二醇-400 0.30％-5.30％(v/v)和丙二醇0.30％-5.30％(v/v)。
24.在本发明另一优选的实施方案中，所述口服果味溶媒中的果味调味剂选自天然香精，例如橙子味，樱桃味，苹果味，香蕉味，草莓味，葡萄味，柠檬味，甜瓜味或酸奶味天然香精，优选为樱桃味或橙子味天然香精。在本发明另一优选的实施方案中，所述的口服果味溶媒中的果味调味剂为樱桃香精0.05％-0.2％(v/v)。
25.在本发明另一优选的实施方案中，所述口服果味溶媒中的水选自矿泉水，纯净水，太空水或注射用水，优选为纯净水。
26.在本发明另一优选的实施方案中，所述口服果味溶媒ph范围更优选为ph3.5-5.0，更优选为ph4.0-4.5。
27.在本发明另一优选的实施方案中，所述口服果味溶媒进一步包含金属螯合剂，所述金属螯合剂占比为0.005％-0.25％(m/v)，更优选占比为0.01％-0.15％(m/v)。在本发明另一优选的实施方案中，所述口服果味溶媒含有0.005％-0.25％(m/v)的乙二胺四乙酸钠。
28.在本发明另一优选的实施方案中，所述口服果味溶媒进一步包含色素，所述色素占比为0.05％-0.2％(v/v)，更优选色素占比为0.1％-0.15％(v/v)。在本发明一个优选的实施方案中，所述水不溶性维生素口服果味溶媒含有0.15％(v/v)的粉红色素。
29.在本发明另一优选的实施方案中，所述口服果味溶媒进一步包含0.04％-35％(m/v)矫味剂，更优选矫味剂含量为2％-25％(m/v)，更优选矫味剂含量为3％-20％(m/v)。所述的矫味剂选自蔗糖，果糖，麦芽糖，乳糖，淀粉糖，糖精钠或其组合。在本发明另一优选的实施方案中，所述口服果味溶媒含有1％-35％(m/v)的蔗糖。在本发明另一优选的实施方案中，所述口服果味溶媒含有0.04％-0.3％(m/v)的糖精钠。在本发明另一优选的实施方案中，所述口服果味溶媒含有3％-20％(m/v)的蔗糖和0.05％-0.28％(m/v)糖精钠。在本发明优选的实施方案中，当所述口服果味溶媒不含矫味剂时，其为无糖型配方，适合用于糖尿病患者或不喜欢甜味的患者。当所述口服果味溶媒包含矫味剂时，由于是不同成分组合的，因此其口感更好，适合用于婴幼儿。
30.作为示例性的优选实施方案，本发明提供了一种口服果味溶媒，所述口服果味溶媒包含如下的成分：黄原胶0.04％-0.5％(m/v),单甘脂0.10％-3.70％(m/v)，卵磷脂0.10％-1.40％(m/v)，柠檬酸0.1％-1.8％(m/v),柠檬酸钠0.5％-2.5％(m/v)，对羟基苯甲酸甲酯0.001％-0.1％(m/v)，对羟基苯甲酸丙酯0.001％-0.1％(m/v),山梨酸钾0.004％-0.3％(m/v)，甘油0.3％-10％(v/v)，山梨醇溶液2％-16％(v/v)，樱桃香精0.05％-0.2％(v/v)和水68.8％-94.95％(v/v)，ph范围为3.0-5.5。
31.作为示例性的另一优选实施方案，本发明提供了一种口服果味溶媒，所述口服果味溶媒包含如下的成分：黄原胶0.04％-0.5％(m/v),单甘脂0.10％-3.70％(m/v)，卵磷脂0.10％-3.40％(m/v)，柠檬酸0.1％-1.8％(m/v),柠檬酸钠0.5％-2.5％(m/v)，对羟基苯甲酸甲酯0.001％-0.1％(m/v)，对羟基苯甲酸丙酯0.001％-0.1％(m/v),山梨酸钾0.004％-0.3％(m/v)，糖精钠0.05％-0.28％(m/v)，山梨醇2％-16％(v/v)，甘油0.30％-10％(v/v)，聚乙二醇-400 0.30％-5.30％(v/v)，丙二醇0.30％-5.30％(v/v)，樱桃香精0.05％-0.2％(v/v)，色素0.05％-0.2％(v/v)和水63％-97％(v/v)，ph范围为3.0-5.5。
32.本发明的溶液体系中，其中m/v表示质量体积比，即每毫升溶液含有多少克溶质。v/v表示体积百分比，即液态溶质体积占最终溶液体积的比值。
33.本发明制备的口服果味溶媒是一种不含糖，不含酒精，具有水果口味且使用方便
的溶媒。药剂师在配制临时口服液状药物时，与口服混悬溶媒结合使用，调节其口味，使原有的混悬剂赋有果味，口味更佳，同时还能增加混悬剂的物理稳定性。本品含有适量的缓冲剂，使溶液ph保持稳定，是药剂师在配制临时口服液状药物时可选用的优良溶媒。但在使用时，需根据药品说明书进行，切勿将缓释片/胶囊或控释片/胶囊碾碎溶于本品后使用。由于本品为弱酸性，若调高溶液的ph值将使本品的稳定性降低。低溶解度的碱性离子药物在非离子化状态下可能会出现沉淀现象，若配备此类药物，应将其制备成混悬液后再与本品混合使用。
34.因此，本发明的另一目的是提供本发明制备的口服混悬溶媒和/或口服果味溶媒用于配制水难溶性物质临时口服液状药物的应用。
35.一方面，本发明提供的口服混悬溶媒和/或口服果味溶媒组合物适合用于溶解水难溶性物质，其中水难溶性物质包括水难溶性药物和水难溶性营养添加剂等。其中所述的水难溶性药物是根据生物药剂学分类系统(biopharmaceutical classification system,bcs)来定义的，即药物最大给药剂量不能溶于250ml ph 1.0-7.5水性介质中，该药便为水难溶性药物。水难溶性营养添加剂的定义与此类似。在本发明非限制性的实施方案中，所述的水难溶性物质可以选自下述任意一种或多种的药物：熊去氧胆酸，达那唑，吲哚美辛，氟哌啶醇，阿比特龙，阿瑞吡坦，阿维a酸，阿苯达唑，氨鲁米特，阿托伐醌，阿奇霉素，巴氯芬，丙酸倍氯米松，倍他米松，比卡鲁胺，丁氨苯丙酮，盐酸布替萘芬，骨化二醇，卡泊三醇，喜树碱，坎地沙坦酯，辣椒素，卡马西平，胡萝卜素，辛伐他汀，胆钙化醇，西洛他唑，桂利嗪，环丙沙星，克拉霉素，富马酸氯马斯汀，辅酶q10，环孢霉素，双香豆素，地高辛，地红霉素，维生素d2，酒石酸麦角胺，依托度酸，依托泊苷，法莫替丁，非诺贝特，氟比洛芬，呋喃唑酮，格列本脲，格列吡嗪，格列美脲，灰黄霉素，布洛芬，厄贝沙坦，维a酸，伊曲康唑，酮康唑，兰索拉唑，来氟米特，赖诺普利，洛哌丁胺，氯雷他定，洛伐他汀，左旋甲状腺素，醋酸甲羟孕酮，米非司酮，醋酸甲地孕酮，加巴喷丁，硝酸咪康唑，咪达唑仑，萘丁美酮，硝苯地平，尼索地平，尼鲁米特，呋喃妥因，奥美拉唑，雌二醇，奥沙普秦，紫杉醇，多西他赛，盐酸吡格列酮，普罗布考，孕酮(己酸羟孕酮)，瑞格列奈，利福布汀，利福喷丁，利福昔明，罗格列酮，盐酸舍曲林，西罗莫司，螺内酯，枸橼酸他莫昔芬，蓓萨罗丁，他扎罗汀，替米沙坦，替尼泊苷，盐酸替罗非班，托瑞米芬，维甲酸，缬沙坦，维生素a，维生素e，维生素k1，盐酸齐拉西酮，佐匹克隆等。
36.在本发明另一优选的实施方案中，所述的水难溶性药物选自脂溶性维生素如维生素a、d、e或k，水难溶性营养添加剂选自沙棘油、紫苏油、亚麻籽油、石榴子油、椰子油、核桃油或鱼油等。几乎所有的脂溶性维生素a、d、e和k，沙棘油，紫苏油，亚麻籽油，椰子油，鱼油等水不溶性油状物均匀分散体均可制备成较好的混悬液。
37.适合于本发明制备的口服混悬溶媒和/或果味溶媒配合使用的药品包括：儿科药物，膳食添加剂等，适合需要分剂量和对于吞咽困难的病人。本发明制备的口服混悬溶媒和/或果味溶媒配合使用尤其适合用于儿科的药物。如果按照常规加到水中给药，小儿会不愿意服水溶液的药造成剂量流失。将片剂、颗粒胶囊等固体加到口服混悬溶媒和/或果味溶媒中，搅拌使之成为混悬溶液，根据用量倒入带有刻度的量杯中，得到口感舒适的液体，病人乐于接受。溶媒可以合理地分剂量，使小儿给药剂量准确，使新生婴儿精准用药得以实现；药物在溶媒的缓冲溶液中稳定性好，吸收快，携带方便，从而减少了毒副作用，提高儿童用药的顺应性，达到疗效快的作用。本品也可用于动物给药，例如方便给患病的宠物饲药，
液体剂型不仅方便给药，更可以根据动物体重精确计算给药剂量。
38.本发明制备的口服混悬溶媒和果味溶媒可分开使用，或者配合使用。配合使用时，可按照口服混悬溶媒/口服果味溶媒体积比为9:1-1:9(v/v)进行，更优选按照口服混悬溶媒/口服果味溶媒体积比为2:1-1:2(v/v)进行，最优选按照口服混悬溶媒/口服果味溶媒体积比为1:1(v/v)进行。口服果味溶媒主要是用于补充口服混悬溶媒的不足。因此，使用时可将果味溶媒加入预先配备的混悬溶媒中，按照上述的溶液体积比稀释，优选按照1：1体积稀释至最终体积，充分混合。
39.根据不同的药物特性，可以使用不同的配比方法，例如：
40.水溶液：先用水或其他水溶性基质(如甘油或山梨醇)润湿材料，或将材料溶解在最少量的水中，再加以口服混悬溶媒搅拌均匀。
41.混悬溶媒：与口服混悬溶媒或其他混悬剂一起使用时，关键在于首先配制成初始混悬剂，再利用甜味溶媒稀释至相应的体积。其中，若与口服混悬溶媒一起使用时，两者比例大致相等为最佳。
42.使用本发明制备的口服果味溶媒和/或口服混悬溶媒，几乎所有的水难溶性物质粉末或药片经压碎成粉末后均可制备成较好的混悬液。其中，为得到药物的精细粉末，最好使用研钵和研杵对药物进行研磨。配制时，首先轻轻倒入少于一半所需体积的本品至有刻度的容器中。再从该容器中取出少量本品与药物粉末混匀，也可选用极疏水材料或表面活性剂与药物粉末混匀，通过研钵和研杵研磨形成具有一定粘性的混合物。混合过程中，逐渐加入剩余本品，直至所有均加入初始混悬液中。但在使用时，需根据药品说明书进行，切勿将缓释片/胶囊或控释片/胶囊碾碎溶于本品后使用。
43.相比于市场已有的产品，本发明制备的口服果味溶媒和口服混悬溶媒含有适量的缓冲剂，使溶液在更宽范围内ph保持稳定，适合于更多的药品选择，是药剂师在配制临时口服液状药物时可选用的优良溶媒。可以配合果味溶媒调节其口味，使原有的口服溶媒混悬剂赋有果味，口味更佳，同时还能增加口服果味溶媒混悬剂的物理稳定性。
44.以下是本发明实施方案的非限制性实施例：
45.1、一种口服混悬溶媒组合物，所述口服混悬溶媒包含如下的组分：微晶纤维素0.2％-2.8％(m/v)，羧甲基纤维素钠0.02％-1.5％(m/v)，黄原胶0.05％-3.8％(m/v)，角叉菜胶0.05％-0.6％(m/v)，硫酸钙0.01％-0.35％(m/v)，乳化剂0.10％-7.10％(m/v)，缓冲剂0.07％-9.2％(m/v)，防腐剂0.033％-0.288％(m/v)，消泡剂0.01％-1％(v/v)，多元醇1.7％-13.9％(v/v)和水85.1％-98.29％(v/v)，ph范围为3.0-5.5。
46.2、根据技术方案1所述的口服混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服混悬溶媒中的乳化剂选自泊洛沙姆、单甘脂、卵磷脂、大豆磷脂、蔗糖酯、聚乙烯醇、吐温以及合成磷脂中的任一种或其组合。
47.3、根据技术方案2所述的口服混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服混悬溶媒中乳化剂为泊洛沙姆，选自泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆182、泊洛沙姆908或泊洛沙姆85。
48.4、根据技术方案2所述的口服混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服混悬溶媒中的乳化剂为合成磷脂，选自蛋黄卵磷脂(epc)、鞘磷脂(esm)、大豆卵磷脂(soy pc)、氢化大豆卵磷脂(hspc)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(dspc)、二油酰基磷脂酰胆碱(dopc)、二肉豆蔻酰
磷脂酰胆碱(dmpc)、棕榈酰油基磷脂酰胆碱(popc)、蛋黄磷脂酰甘油(epg)、二硬脂酰磷脂酰甘油(dspg)、二棕榈酰磷脂酰甘油(dppg)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(dmpg)或培化磷脂酰乙醇胺(mpeg-dspe)。
49.5、根据技术方案2所述的口服混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服混悬溶媒中的乳化剂为单甘脂，其为含有c16－c18长链脂肪酸与丙三醇进行酯化反应而制得。
50.6、根据技术方案5所述的口服混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服混悬溶媒中的单甘脂为c18长链脂肪酸与丙三醇进行酯化反应而制得。
51.7、根据技术方案2所述的口服混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服混悬溶媒中的乳化剂选自单甘脂，卵磷脂或其组合。
52.8、根据技术方案7所述的口服混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服混悬溶媒中的乳化剂含有c18单甘脂0.10％-3.70％(m/v)，卵磷脂0.10％-3.40％(m/v)。
53.9、根据技术方案1所述的口服混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服混悬溶媒中的缓冲剂为能够维持溶媒在水溶液状态下ph值为3.0-5.5的任何一种缓冲剂，任选自盐酸/氢氧化钠缓冲剂、磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、醋酸缓冲剂、巴比妥钠缓冲剂、柠檬酸缓冲剂或其任意组合，优选为磷酸二氢钾、邻苯二甲酸、柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠或其任意组合。
54.10、根据技术方案9所述的口服混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服混悬溶媒中的缓冲剂含有柠檬酸0.5％-8.5％(m/v)，柠檬酸钠0.1％-0.45％(m/v)，磷酸钠0.03％-0.25％(m/v)。
55.11、根据技术方案1所述的口服混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服混悬溶媒中的消泡剂选自乳化硅油、高碳醇脂肪酸酯复合物、聚氧乙烯聚氧丙烯季戊四醇醚、聚氧乙烯聚氧丙醇胺醚、聚氧丙烯甘油醚、聚氧丙烯聚氧乙烯甘油醚、聚二甲基硅氧烷或其组合。
56.12、根据技术方案11所述的口服混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服混悬溶媒中的消泡剂含量为0.01％-1％(v/v)。
57.13、根据技术方案12所述的口服混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服混悬溶媒中的消泡剂含量为0.01％-0.5％(v/v)。
58.14、根据技术方案13所述的口服混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服混悬溶媒中的消泡剂含量为0.04％-0.29％(v/v)。
59.15、根据技术方案11所述的口服混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服混悬溶媒中的消泡剂为聚二甲基硅氧烷0.04％-0.29％(v/v)。
60.16、根据技术方案1所述的口服混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服混悬溶媒中的多元醇选自甘油、聚乙二醇、丙二醇或其任意组合。
61.17、根据技术方案16所述的口服混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服混悬溶媒中的多元醇选自甘油0.30％-4.30％(v/v)，聚乙二醇-400 0.70％-4.30％(v/v)，丙二醇0.70％-5.30％(v/v)或其组合。
62.18、根据技术方案17所述的口服混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服混悬溶媒中的多元醇包括甘油0.30％-4.30％(v/v)，聚乙二醇-400 0.70％-4.30％(v/v)和丙二醇0.70％-5.30％(v/v)。
63.19、根据技术方案1所述的口服混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服混悬溶媒
中的防腐剂选自尼泊金甲酯，尼泊金丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、丙酸钙、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或其组合。
64.20、根据技术方案19所述的口服混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服混悬溶媒中的防腐剂选自山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或其组合。
65.21、根据技术方案20所述的口服混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服混悬溶媒中的防腐剂含有对羟基苯甲酸甲酯0.003％-0.008％(m/v)和山梨酸钾0.03％-0.28％(m/v)。
66.22、根据技术方案1所述的口服混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服混悬溶媒中的水选自矿泉水，纯净水，太空水或注射用水。
67.23、根据技术方案1所述的口服混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服混悬溶媒ph范围为ph3.5-5.0。
68.24、根据技术方案23所述的口服混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服混悬溶媒ph范围为ph4.0-4.5。
69.25、根据技术方案1-24任一项所述的口服混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服混悬溶媒进一步包含0.04％-35％(m/v)的矫味剂。
70.26、根据技术方案25所述的口服混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服混悬溶媒包含2％-25％(m/v)的矫味剂。
71.27、根据技术方案26所述的口服混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服混悬溶媒包含3％-20％(m/v)的矫味剂。
72.28、根据技术方案25所述的口服混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服混悬溶媒中的矫味剂选自蔗糖，果糖，麦芽糖，乳糖，淀粉糖，糖精钠或其组合。
73.28、根据技术方案28所述的口服混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服混悬溶媒含有1％-35％(m/v)的蔗糖。
74.29、根据技术方案28所述的口服混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服混悬溶媒含有0.04％-0.3％(m/v)的糖精钠。
75.30、根据技术方案28所述的口服混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服混悬溶媒含有3％-20％(m/v)的蔗糖和0.05％-0.28％(m/v)糖精钠。
76.31、一种口服混悬溶媒，所述口服混悬溶媒包含如下的成分：微晶纤维素0.2％-2.8％(m/v)，羧甲基纤维素钠0.030％-1.5％(m/v)，黄原胶0.05％-3.8％(m/v)，角叉菜胶0.05％-0.6％(m/v)，硫酸钙0.01％-0.35％(m/v)，柠檬酸0.25％-8.5％m/v，磷酸三钠0.03％-0.25％(m/v)，对羟基苯甲酸甲酯0.027％-0.1％(m/v)，山梨酸钾0.03％-0.28％(m/v)，单甘脂0.30％-0.70％(m/v)，卵磷脂0.025％-1.4％(m/v)，聚二甲基硅氧烷0.04％-0.29％(v/v)，聚乙二醇-400 0.5％-2.3％(v/v)，甘油0.5％-9％(v/v)，丙二醇0.5％-3.0％(v/v)和水92.81％-95.86％(v/v)，ph范围为4.0-4.5。
77.32、一种口服混悬溶媒，所述口服混悬溶媒包含如下的成分：糖精钠0.05％-0.28％(m/v)，黄原胶0.05％-3.8％(m/v)，柠檬酸0.5％-8.5％(m/v)，柠檬酸钠2％-3％(m/v)，对羟基苯甲酸甲酯0.027％-0.033％(m/v)，山梨酸钾0.03％-0.28％(m/v)，单甘脂0.30％-0.70％(m/v)，卵磷脂0.025％-1.4％m/v，聚乙二醇-400 0.5％-2.3％(v/v)，甘油0.50％-9.00％(v/v)，丙二醇1.70％-2.30％(v/v)和水92.81％-95.86％(v/v)，ph范围为
4.0-4.5。
78.33、一种口服果味溶媒组合物，所述口服果味溶媒包含如下的组分：黄原胶0.04％-0.5％(m/v),乳化剂0.10％-5.10％(m/v)，缓冲剂0.6％-4.5％(m/v)，防腐剂0.006％-0.6％(m/v)，多元醇2.9％-36.6％(v/v)，果味调味剂0.01％-0.5％(v/v)和水62.9％-97.09％(v/v)，ph范围为3.0-5.5。
79.34、根据技术方案33所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒中的乳化剂选自泊洛沙姆、单甘脂、卵磷脂、大豆磷脂、蔗糖酯、聚乙烯醇、吐温以及合成磷脂中的任一种或其组合。
80.35、根据技术方案34所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒中乳化剂为泊洛沙姆，选自泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆182、泊洛沙姆908或泊洛沙姆85。
81.36、根据技术方案34所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒中的乳化剂为合成磷脂，选自蛋黄卵磷脂(epc)、鞘磷脂(esm)、大豆卵磷脂(soy pc)、氢化大豆卵磷脂(hspc)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(dspc)、二油酰基磷脂酰胆碱(dopc)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(dmpc)、棕榈酰油基磷脂酰胆碱(popc)、蛋黄磷脂酰甘油(epg)、二硬脂酰磷脂酰甘油(dspg)、二棕榈酰磷脂酰甘油(dppg)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(dmpg)或培化磷脂酰乙醇胺(mpeg-dspe)。
82.37、根据技术方案34所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒中的乳化剂为单甘脂，其为含有c16－c18长链脂肪酸与丙三醇进行酯化反应而制得。
83.38、根据技术方案37所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒中的单甘脂为c18长链脂肪酸与丙三醇进行酯化反应而制得。
84.39、根据技术方案34所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒中的乳化剂选自单甘脂，卵磷脂或其组合。
85.40、根据技术方案39所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒中的乳化剂含有c18单甘脂0.10％-3.70％(m/v)，卵磷脂0.10％-3.40％(m/v)。
86.41、根据技术方案33所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒中的缓冲剂为能够维持溶媒在水溶液状态下ph值为3.0-5.5的任何一种缓冲剂，任选自盐酸/氢氧化钠缓冲剂、磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、醋酸缓冲剂、巴比妥钠缓冲剂、柠檬酸缓冲剂或其任意组合。
87.42、根据技术方案41所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒中的缓冲剂选自磷酸二氢钾、邻苯二甲酸、柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠或其任意组合。
88.43、根据技术方案42所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒中的缓冲剂含有柠檬酸0.1％-1.8％(m/v)和柠檬酸钠0.5％-2.5％(m/v)。
89.44、根据技术方案33所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒中的防腐剂选自尼泊金甲酯，尼泊金丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、丙酸钙、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或其组合。
90.45、根据技术方案44所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒中的防腐剂选自山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或其组合。
91.46、根据技术方案45所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒中的防腐剂含有对羟基苯甲酸甲酯0.001％-0.2％(m/v)，对羟基苯甲酸丙酯0.001％-0.1％(m/v)和山梨酸钾0.004％-0.3％(m/v)。
92.47、根据技术方案33所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒中的多元醇选自山梨醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇或其任意组合。
93.48、根据技术方案47所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒中的多元醇选自山梨醇2％-16％(v/v)，甘油0.30％-10％(v/v)，聚乙二醇-400 0.30％-5.30％(v/v)，丙二醇0.30％-5.30％(v/v)或其组合。
94.49、根据技术方案47所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒中的多元醇包括山梨醇2％-16％(v/v)，甘油0.30％-10％(v/v)，聚乙二醇-400 0.30％-5.30％(v/v)和丙二醇0.30％-5.30％(v/v)。
95.50、根据技术方案33所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒中的果味调味剂选自天然香精，例如橙子味，樱桃味，苹果味，香蕉味，草莓味，葡萄味，柠檬味，甜瓜味或酸奶味天然香精。
96.51、根据技术方案50所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒中的果味调味剂为樱桃味或橙子味天然香精。
97.52、根据技术方案51所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒中的果味调味剂为樱桃香精0.05％-0.2％(v/v)。
98.53、根据技术方案33所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒中的水选自矿泉水，纯净水，太空水或注射用水。
99.54、根据技术方案33所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒中的ph范围为ph3.5-5.0。
100.55、根据技术方案54所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒中的ph范围为ph4.0-4.5。
101.56、根据技术方案33-55任一项所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒进一步包含金属螯合剂，所述金属螯合剂占比为0.005％-0.25％(m/v)。
102.57、根据技术方案56所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒中的金属螯合剂占比为0.01％-0.15％(m/v)。
103.58、根据技术方案57所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒含有0.005％-0.25％(m/v)的乙二胺四乙酸钠。
104.59、根据技术方案33-55任一项所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒中进一步包含色素，所述色素占比为0.05％-0.2％(v/v)。
105.60、根据技术方案59所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒中的色素占比为0.1％-0.15％(v/v)。
106.61、根据技术方案60所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒含有0.15％(v/v)的粉红色素。
107.62、根据技术方案33-55任一项所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒进一步包含0.04％-35％(m/v)矫味剂。
108.63、根据技术方案62所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒
中矫味剂含量为2％-25％(m/v)。
109.64、根据技术方案63所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒中的，更优选矫味剂含量为3％-20％(m/v)。
110.65、根据技术方案62所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒中的矫味剂选自蔗糖，果糖，麦芽糖，乳糖，淀粉糖，糖精钠或其组合。
111.66、根据技术方案65所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒含有1％-35％(m/v)的蔗糖。
112.67、根据技术方案65所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒含有0.04％-0.3％(m/v)的糖精钠。
113.68、根据技术方案65所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒含有3％-20％(m/v)的蔗糖和0.05％-0.28％(m/v)糖精钠。
114.69、一种口服果味溶媒，所述口服果味溶媒包含如下的成分：黄原胶0.04％-0.5％(m/v),单甘脂0.10％-3.70％(m/v)，卵磷脂0.10％-1.40％(m/v)，柠檬酸0.1％-1.8％(m/v),柠檬酸钠0.5％-2.5％(m/v)，对羟基苯甲酸甲酯0.001％-0.1％(m/v)，对羟基苯甲酸丙酯0.001％-0.1％(m/v),山梨酸钾0.004％-0.3％(m/v)，甘油0.3％-10％(v/v)，山梨醇溶液2％-16％(v/v)，樱桃香精0.05％-0.2％(v/v)和水68.8％-94.95％(v/v)，ph范围为3.0-5.5。
115.70、一种口服果味溶媒，所述口服果味溶媒包含如下的成分：黄原胶0.04％-0.5％(m/v),单甘脂0.10％-3.70％(m/v)，卵磷脂0.10％-3.40％(m/v)，柠檬酸0.1％-1.8％(m/v),柠檬酸钠0.5％-2.5％(m/v)，对羟基苯甲酸甲酯0.001％-0.1％(m/v)，对羟基苯甲酸丙酯0.001％-0.1％(m/v),山梨酸钾0.004％-0.3％(m/v)，糖精钠0.05％-0.28％(m/v)，山梨醇2％-16％(v/v)，甘油0.30％-10％(v/v)，聚乙二醇-400 0.30％-5.30％(v/v)，丙二醇0.30％-5.30％(v/v)，樱桃香精0.05％-0.2％(v/v)，色素0.05％-0.2％(v/v)和水63％-97％(v/v)，ph范围为3.0-5.5。
116.71、技术方案1所述的口服混悬溶媒和/或技术方案33所述的口服果味溶媒用于配制水难溶性物质临时口服液状药物的应用。
117.72、根据技术方案71所述的应用，其特征在于：所述的水难溶性药物是根据生物药剂学分类系统(biopharmaceutical classification system,bcs)来定义的，即药物最大给药剂量不能溶于250ml ph 1.0-7.5水性介质中，该药便为水难溶性药物。水难溶性营养添加剂的定义与此类似。
118.73、根据技术方案71所述的应用，其特征在于：所述的水难溶性物质可以选自下述任意一种或多种的药物：熊去氧胆酸，达那唑，吲哚美辛，氟哌啶醇，阿比特龙，阿瑞吡坦，阿维a酸，阿苯达唑，氨鲁米特，阿托伐醌，阿奇霉素，巴氯芬，丙酸倍氯米松，倍他米松，比卡鲁胺，丁氨苯丙酮，盐酸布替萘芬，骨化二醇，卡泊三醇，喜树碱，坎地沙坦酯，辣椒素，卡马西平，胡萝卜素，辛伐他汀，胆钙化醇，西洛他唑，桂利嗪，环丙沙星，克拉霉素，富马酸氯马斯汀，辅酶q10，环孢霉素，双香豆素，地高辛，地红霉素，维生素d2，酒石酸麦角胺，依托度酸，依托泊苷，法莫替丁，非诺贝特，氟比洛芬，呋喃唑酮，格列本脲，格列吡嗪，格列美脲，灰黄霉素，布洛芬，厄贝沙坦，维a酸，伊曲康唑，酮康唑，兰索拉唑，来氟米特，赖诺普利，洛哌丁胺，氯雷他定，洛伐他汀，左旋甲状腺素，醋酸甲羟孕酮，米非司酮，醋酸甲地孕酮，加巴喷
丁，硝酸咪康唑，咪达唑仑，萘丁美酮，硝苯地平，尼索地平，尼鲁米特，呋喃妥因，奥美拉唑，雌二醇，奥沙普秦，紫杉醇，多西他赛，盐酸吡格列酮，普罗布考，孕酮(己酸羟孕酮)，瑞格列奈，利福布汀，利福喷丁，利福昔明，罗格列酮，盐酸舍曲林，西罗莫司，螺内酯，枸橼酸他莫昔芬，蓓萨罗丁，他扎罗汀，替米沙坦，替尼泊苷，盐酸替罗非班，托瑞米芬，维甲酸，缬沙坦，维生素a，维生素e，维生素k1，盐酸齐拉西酮，佐匹克隆等。
119.74、根据技术方案73所述的应用，其特征在于：所述的水难溶性药物选自脂溶性维生素如维生素a、d、e或k，水难溶性营养添加剂选自沙棘油、紫苏油、亚麻籽油、石榴子油、椰子油、核桃油或鱼油等。
120.75、根据技术方案71所述的应用，其特征在于：所述的口服混悬溶媒和果味溶媒可分开使用，或者配合使用。
121.76、根据技术方案75所述的应用，其特征在于：当配合使用时，按照口服混悬溶媒/口服果味溶媒体积比为9:1-1:9(v/v)进行。
122.77、根据技术方案76所述的应用，其特征在于：当配合使用时，按照口服混悬溶媒/口服果味溶媒体积比为2:1-1:2(v/v)进行。
123.78、根据技术方案77所述的应用，其特征在于：当配合使用时，按照口服混悬溶媒/口服果味溶媒体积比为1:1(v/v)进行。
附图说明
124.图1：维生素a在水不溶性溶性混合溶媒和水中的稳定性含量数据。
125.图2：维生素e在不同溶剂中的含量均匀性分布数据。
126.图3：氢氯噻嗪片剂及原料药在不同溶剂中的含量均匀性分布数据。
127.图4：熊去氧胆酸在不同溶剂中的含量均匀性分布数据。
具体实施方式
128.提供以下示范性实施例制备用于调配水难溶性物质的口服果味溶媒、口服混悬溶媒或其混合溶媒，为与普通的口服果味溶媒、口服混悬溶媒或混合溶媒区分，简称为水不溶性果味溶媒、水不溶性混悬溶媒和水不溶性混合溶媒。
129.实施例1-1水不溶性果味溶媒的制备
130.成分：甘油90ml；山梨醇溶液100ml；糖精钠1.0g；黄原胶0.5g；柠檬酸15.0g；柠檬酸钠20.0g；对羟基苯甲酸甲酯0.3g；对羟基苯甲酸丙酯0.08g；山梨酸钾1.0g；乙二胺四乙酸钠0.1g；香精1.0ml；粉红色素1.5ml；聚乙二醇400 20ml；丙二醇20ml；单甘脂5.0g；卵磷脂12g。
131.操作：准确称量上述每一种成分备用。量取700ml纯化水于烧杯中，置于恒温水浴锅中水浴加热至70-75℃。加入对羟基苯甲酸甲酯0.3g,对羟基苯甲酸丙酯0.08g，充分搅拌并溶解。加入柠檬酸15.0g，柠檬酸钠20g，山梨酸钾1.0g，搅拌使其溶解。加入预先配好溶于25ml水溶液中的糖精钠1.0g，搅拌使其混匀。移开热水浴，分别加甘油90ml，山梨醇溶液100ml，搅拌混匀。取黄原胶0.5g于烧杯中，加入少量纯化水充分搅拌使其溶解，加入混合溶液中搅拌使其混匀。加入乙二胺四乙酸钠0.1g，继续搅拌直到完全溶解。加入樱桃香精1.0ml,粉红色素1.5ml，搅拌混匀。加入聚乙二醇20ml，丙二醇20ml，搅拌混合均匀。缓慢加
入单甘脂5.0g，卵磷脂12g，使其溶解混合均匀。加入纯净水定容至1000ml，搅拌均匀。
132.放置至室温(25℃)测定其ph4.3，相对密度1.069。粘度665.2mpa
·
s。分装在100ml/瓶，500ml/瓶。
133.实施例1-2水不溶性果味溶媒的制备
134.成分：甘油5.0ml；山梨醇溶液90ml；糖精钠1.0g；黄原胶0.5g；柠檬酸15.0g；柠檬酸钠20g；对羟基苯甲酸甲酯0.3g；对羟基苯甲酸丙酯0.08g；山梨酸钾1.0g；乙二胺四乙酸钠0.1g；香精1.0ml；粉红色素1.5ml；聚乙二醇400 5.0ml；丙二醇5.0ml；单甘脂5.0g；卵磷脂2.5g。
135.操作：准确称量上述每一种成分备用。量取700ml纯化水于烧杯中，置于恒温水浴锅中水浴加热至70-75℃。加入对羟基苯甲酸甲酯0.3g,对羟基苯甲酸丙酯0.08g，充分搅拌并溶解。加入柠檬酸15g，柠檬酸钠20g，山梨酸钾1.0g，搅拌使其溶解。加入预先配好溶于25ml水溶液中的糖精钠1.0g，搅拌使其混匀。移开热水浴，分别加甘油5ml，山梨醇溶液90ml，搅拌混匀。取黄原胶0.5g于烧杯中，加入少量纯化水充分搅拌使其溶解，加入混合溶液中搅拌使其混匀。加入乙二胺四乙酸钠0.1g，继续搅拌直到完全溶解。加入樱桃香精1.0ml,粉红色素1.5ml，搅拌混匀。加入聚乙二醇400 5.0ml，丙二醇5.0ml，搅拌混合均匀。缓慢加入单甘脂5.0g，卵磷脂2.5g，使其溶解混合均匀。加入纯净水定容至1000ml，搅拌均匀。
136.放置至室温(25℃)测定其ph4.33，相对密度1.067。粘度664.7mpa
·
s。分装在100ml/瓶，500ml/瓶。
137.实施例1-3水不溶性果味溶媒的制备
138.成分：甘油20ml；山梨醇溶液110ml；糖精钠1.0g；黄原胶0.5g；柠檬酸15.0g；柠檬酸钠20g；对羟基苯甲酸甲酯0.3g；对羟基苯甲酸丙酯0.08g；山梨酸钾1.0g；乙二胺四乙酸钠0.1g；香精1.0ml；粉红色素1.5ml；聚乙二醇400 20ml；丙二醇20ml；单甘脂5.0g；卵磷脂6g。
139.操作：准确称量上述每一种成分备用。量取700ml纯化水于烧杯中，置于恒温水浴锅中水浴加热至70-75℃。加入对羟基苯甲酸甲酯0.3g,对羟基苯甲酸丙酯0.08g，充分搅拌并溶解。加入柠檬酸15g，柠檬酸钠20g，山梨酸钾1.0g，搅拌使其溶解。加入预先配好溶于25ml水溶液中的糖精钠1.0g，搅拌使其混匀。移开热水浴，分别加甘油20ml，山梨醇溶液110ml，搅拌混匀。取黄原胶0.5g于烧杯中，加入少量纯化水充分搅拌使其溶解，加入混合溶液中搅拌使其混匀。加入乙二胺四乙酸钠0.1g，继续搅拌直到完全溶解。加入樱桃香精1.0ml,粉红色素1.5ml，搅拌混匀。加入聚乙二醇400 20ml，丙二醇20ml，搅拌混合均匀。缓慢加入单甘脂5.0g，卵磷脂6g，使其溶解混合均匀。加入纯净水定容至1000ml，搅拌均匀。
140.放置至室温(25℃)测定其ph4.40，相对密度1.071。粘度670.9mpa
·
s。分装在100ml/瓶，500ml/瓶。
141.实施例2-1水不溶性混悬溶媒的制备
142.成分：微晶纤维素8g；羧甲基纤维素钠0.34g；黄原胶2.0g；角叉菜胶(卡拉胶)1.7g；硫酸钙0.89g；磷酸三钠1.0g；柠檬酸2.5g；二甲聚硅氧烷(消泡剂)1.0ml；对羟基苯甲酸甲酯(羟苯甲酯)1.0g；山梨酸钾1.0g；聚乙二醇-400 20ml；甘油20ml；丙二醇20ml；单甘酯5.0g；卵磷脂12g。
143.操作：准确称量上述每一种成分备用。量取700ml纯化水于烧杯中，置于恒温水浴锅中水浴加热至70-75℃。加对羟基苯甲酸甲酯1.0g，充分搅拌并溶解。分别加入柠檬酸1.5g、磷酸三钠1.0g、山梨酸钾1.0g、硫酸钙0.89g充分搅拌至溶解。移开热水浴，加入微晶纤维素8g搅拌溶解。取黄原胶2.0g、卡拉胶1.7g于烧杯中，加入少量纯化水充分搅拌至溶解。加入羧甲基纤维素钠0.34g，搅拌使之在混合溶液中均匀。加入二甲聚硅氧烷1.0ml充分搅拌。加入聚乙二醇-400 20ml、甘油20ml,丙二醇20ml搅拌混匀。缓慢加入单甘脂5.0g、卵磷脂12g，充分搅拌至溶解混匀。加水定容至1000ml，搅拌均匀。
144.放置至室温(25℃)测定其ph4.34，相对密度1.035。粘度1457mpa
·
s。分装在100ml/瓶，500ml/瓶。
145.实施例2-2水不溶性混悬溶媒的制备
146.成分：微晶纤维素8g；羧甲基纤维素钠0.34g；黄原胶2.0g；角叉菜胶(卡拉胶)1.7g；硫酸钙0.89g；磷酸三钠1.0g；柠檬酸2.5g；二甲聚硅氧烷(消泡剂)1.0ml；对羟基苯甲酸甲酯(羟苯甲酯)1.0g；山梨酸钾1.0g；聚乙二醇-400 10ml；甘油10ml；丙二醇10ml；单甘酯2.5g；卵磷脂6g。
147.操作：准确称量上述每一种成分备用。量取700ml纯化水于烧杯中，置于恒温水浴锅中水浴加热至70-75℃。加入对羟基苯甲酸甲酯1.0g，充分搅拌并溶解。分别加入柠檬酸2.5g、磷酸三钠1.0g、山梨酸钾1.0g、硫酸钙0.89g充分搅拌至溶解。移开热水浴，加入微晶纤维素8g搅拌溶解。取黄原胶2.0g、卡拉胶1.7g于烧杯中，加入少量纯化水充分搅拌至溶解。加入羧甲基纤维素钠0.34g，搅拌使之在混合溶液中均匀。加入二甲聚硅氧烷1.0ml充分搅拌。加入聚乙二醇-400 10ml、甘油10ml,丙二醇10ml搅拌混匀。缓慢加入单甘脂2.5g、卵磷脂6g，充分搅拌至溶解混匀。加水定容至1000ml，搅拌均匀。
148.放置至室温(25℃)测定其ph4.26，相对密度1.015。粘度1061mpa
·
s。分装在100ml/瓶，500ml/瓶。
149.实施例2-3水不溶性混悬溶媒的制备
150.成分：微晶纤维素8g；羧甲基纤维素钠0.34g；黄原胶2.0g；角叉菜胶(卡拉胶)1.7g；硫酸钙0.89g；磷酸三钠1.0g；柠檬酸2.5g；二甲聚硅氧烷(消泡剂)1.0ml；对羟基苯甲酸甲酯(羟苯甲酯)1.0g；山梨酸钾1.0g；聚乙二醇-400 30ml；甘油30ml；丙二醇30ml；单甘酯7.5g；卵磷脂12g。
151.操作：准确称量上述每一种成分备用。量取700ml纯化水于烧杯中，置于恒温水浴锅中水浴加热至70-75℃。加入对羟基苯甲酸甲酯1.0g充分搅拌并溶解。分别加入柠檬酸2.5g、磷酸三钠1.0g、山梨酸钾1.0g、硫酸钙0.89g充分搅拌至溶解。移开热水浴，加入微晶纤维素8g搅拌溶解。取黄原胶2.0g、卡拉胶1.7g于烧杯中，加入少量纯化水充分搅拌至溶解。加入羧甲基纤维素钠0.34g，搅拌使之在混合溶液中均匀。加入二甲聚硅氧烷1.0ml充分搅拌。加入聚乙二醇-400 30ml、甘油30ml,丙二醇30ml搅拌混匀。缓慢加入单甘脂7.5g、卵磷脂12g，充分搅拌至溶解混匀。加水定容至1000ml，搅拌均匀。
152.放置至室温(25℃)测定其ph4.41，相对密度1.021。粘度1383mpa
·
s。分装在100ml/瓶，500ml/瓶。
153.实施例3水不溶性口服混悬溶媒稳定性研究
154.按照中国药典2015年版四部通则9001《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》、
《化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则》的有关规定，取实施例2-1水不溶性口服混悬溶媒(规格100毫升)进行了影响因素试验、加速试验的稳定性研究。影响因素试验考察时取样品依法考察；加速试验(40℃
±
2℃/75％rh
±
5％rh)条件下考察时取市售包装的样品，依法考察。稳定性考察项目包括性状、ph，比重，粘度。将不同时间的稳定性考察结果与0月结果进行比较，比较本品的稳定性变化情况和趋势。
155.[1]试验样品
[0156]
1.1试验样品
[0157]
品名批号规格(ml)生产日期水不溶性口服混悬溶媒20200801100ml20200810水不溶性口服混悬溶媒20200802100ml20200810水不溶性口服混悬溶媒20200803100ml20200810
[0158]
[2]研究内容
[0159][0160]
[3]稳定性数据
[0161]
3.1影响因素
[0162]
(1)品名：水不溶性口服混悬溶媒批号：20200801规格：100ml
[0163]
[0164][0165]
(2)品名：水不溶性口服混悬溶媒批号：20200802规格：100ml
[0166][0167]
(3)品名：水不溶性口服混悬溶媒批号：20200803规格：100ml
[0168][0169]
3.2加速试验
[0170]
考察条件：温度40℃
±
2℃，相对湿度75％
±
5％。包装：
[0171]
(1)品名：水不溶性口服混悬溶媒批号：20200801规格：100ml
[0172][0173]
(2)品名：水不溶性口服混悬溶媒批号：20200802规格：100ml
[0174][0175]
(3)品名：水不溶性口服混悬溶媒批号：20200803规格：100ml
[0176]
[0177][0178]
[4]稳定性研究结论
[0179]
以上影响因素及加速实验数据数据表明，水不溶性口服混悬溶媒质量稳定，在研究期间的理化指标及微生物指标符合既定标准且未出现不良趋势。
[0180]
实施例4水不溶性口服果味溶媒稳定性研究
[0181]
按照中国药典2015年版四部通则9001《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》、《化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则》的有关规定，取实施例1-1水不溶性口服果味溶媒(规格100毫升)进行了影响因素试验、加速试验的稳定性研究。影响因素试验考察时取样品依法考察；加速试验(40℃
±
2℃/75％rh
±
5％rh)条件下考察时取市售包装的样品，依法考察。稳定性考察项目包括性状、ph，比重，粘度。将不同时间的稳定性考察结果与0月结果进行比较，比较本品的稳定性变化情况和趋势。
[0182]
[1]试验样品
[0183]
1.1试验样品
[0184]
品名批号规格(ml)生产日期水不溶性口服果味溶媒20200801100ml20200810水不溶性口服果味溶媒20200802100ml20200810水不溶性口服果味溶媒20200803100ml20200810
[0185]
[2]研究内容
[0186]
[0187]
[3]稳定性数据
[0188]
3.1影响因素
[0189]
(1)品名：水不溶性口服果味溶媒批号：20200801规格：100ml
[0190][0191][0192]
(2)品名：水不溶性口服果味溶媒批号：20200802规格：100ml
[0193][0194]
(3)品名：水不溶性口服果味溶媒批号：20200803规格：100ml
[0195][0196][0197]
3.2加速试验
[0198]
考察条件：温度40℃
±
2℃，相对湿度75％
±
5％。包装：
[0199]
(1)品名：水不溶性口服果味溶媒批号：20200801规格：100ml
[0200][0201]
(2)品名：水不溶性口服果味溶媒批号：20200802规格：100ml
[0202][0203]
(3)品名：水不溶性口服果味溶媒批号：20200803规格：100ml
[0204][0205]
[4]稳定性研究结论
[0206]
以上影响因素及加速实验数据表明，水不溶性口服果味溶媒质量稳定，在研究期间的理化指标及微生物指标符合既定标准且未出现不良趋势。
[0207]
实施例5维生素a在不同溶剂中的含量均匀度实验报告
[0208]
一、实验目的
[0209]
考察维生素a在纯化水中、混合溶媒中、水不溶性混合溶媒中的含量分布均匀性。
[0210]
二、实验方案
[0211]
取维生素a醋酸酯1g，分别加入纯化水、混合溶媒、水不溶性混合溶媒中，配制成约2mg/ml浓度的样品，充分振荡摇匀，静止放置1小时，分别在三个样品的上中下部进行取样，按照高效液相检测法检测维生素a的含量，从而考察维生素a在三种溶剂中的含量分布均匀性。
[0212]
三、样品配制
[0213]
1：维生素a+纯化水
[0214]
精确量取维生素a醋酸酯1.0g，加入纯化水100ml，振荡摇匀，静止放置1小时。
[0215]
2：维生素a+混合溶媒
[0216]
精确量取维生素a醋酸酯1.0g，加入混合溶媒100ml，振荡摇匀，静止放置1小时。混合溶媒是由果味溶媒和混悬溶媒按照1:1比例混合而成。具体见以下溶媒配方及操作过程
[0217]
2.1果味溶媒成分及操作过程
[0218]
成分：黄原胶1.68g；甘油81ml；山梨醇溶液90ml；糖精钠1.00g；一水柠檬酸15.00g；柠檬酸钠20.00g；羟苯甲酯0.30g；山梨酸钾1.00g，羟苯丙酯0.08g；樱桃味香精1.13g；乙二胺四乙酸二钠0.10g；诱惑红适量
[0219]
操作过程：准确称取上述成分备用。量取700ml纯化水于烧杯中，置于恒温水浴锅中水浴加热至70-75℃。加入羟苯甲酯0.30g，羟苯丙酯0.08g，充分搅拌使溶解。加入一水柠檬酸15.00g，柠檬酸钠20.00g，山梨酸钾1.00g，搅拌使溶解。加入预先配好溶于25ml水溶液中的糖精钠1.00g，搅拌使混匀。移开热水浴，加入甘油81ml，山梨醇溶液90ml，搅拌混匀。取
黄原胶1.68g于烧杯中，加入少量纯化水充分搅拌使其溶解，加入混合溶液中搅拌使其混匀。加入乙二胺四乙酸二钠0.10g，继续搅拌直至完全溶解。加入樱桃味香精1.13g，诱惑红适量调整颜色至粉红色。加纯化水定容至1000ml即得。
[0220]
2.2混悬溶媒成分及操作过程
[0221]
成分：黄原胶2.40g；微晶纤维素8.00g；羧甲基纤维素钠0.80g；卡拉胶1.60g；硫酸钙0.89g；磷酸三钠0.95g；消泡剂1.01g；山梨酸钾1.00g；一水柠檬酸2.50g；羟苯甲酯1.00g
[0222]
操作过程：准确称取上述成分备用。量取700ml纯化水于烧杯中，至于恒温水浴锅水浴加热至70-75℃。加入羟苯甲酯1.00g，充分搅拌使溶解。加入一水柠檬酸2.50g，磷酸三钠0.95g，山梨酸钾1.00g，硫酸钙0.89g，充分搅拌使溶解。移开热水浴，加入微晶纤维素8.00g，充分搅拌使溶解。取黄原胶2.40g，卡拉胶1.60g于烧杯中，加入少量纯化水充分搅拌使溶解，加入混合溶液中搅拌使其混匀。加入羧甲基纤维素钠0.80g，使其在混合溶液中混匀。加入消泡剂1.01g，充分搅拌消泡。加纯化水定容至1000ml即得。
[0223]
3维生素e+水不溶性混合溶媒
[0224]
精确量取维生素a醋酸酯颗粒1.0g，加入水不溶性混合溶媒100ml，振荡摇匀，静止放置。水不溶性混合溶媒是由水不溶性果味溶媒和水不溶性混悬溶媒按照1:1比例混合而成。水不溶性果味溶媒和水不溶性混悬溶媒的具体配方及操作规程见实施例1和实施例2。
[0225]
实验数据(图1)：
[0226]
样品名称上部含量中部含量下部含量rsd值维生素a+纯化水10.36mg/g0.12mg/g0.13mg/g166.95％维生素a+混合溶媒10.22mg/g8.74mg/g8.56mg/g9.92％维生素a+水不溶性混合溶媒9.21mg/g9.06mg/g9.06mg/g0.95％
[0227]
五：实验结论
[0228]
1：维生素a属于脂溶性药物，在纯化水中易漂浮在液面最上方，所以在上中下部位取样检测含量基本检测不到，在纯化水中含量分布不均匀。
[0229]
2：维生素a在混合溶媒中能够较为分散，也能检测到与浓度对应的维生素e，但rsd达到9.92％，说明含量分散还不够均匀。
[0230]
3：维生素a在水不溶性混合溶媒中上中下部含量基本一致，并且三个部位的含量rsd值仅有0.95％《2％，说明分散的非常均匀。
[0231]
4：维生素a的含量均匀性检测数据说明，水不溶性混合溶媒比纯化水、混合溶媒的对于脂溶性药物混悬效果更佳。
[0232]
实施例6维生素e在不同溶剂中的含量均匀度实验报告
[0233]
一、实验目的
[0234]
考察维生素e在纯化水中、混合溶媒中、水不溶性混合溶媒中的含量分布均匀性。
[0235]
二、实验方案
[0236]
取维生素e软胶囊(规格：100mg/粒，批号：7190301，海南制药厂有限公司生产)适量，分别加入纯化水、混合溶媒、水不溶性混合溶媒中，配制成约2mg/ml浓度的样品，充分振荡摇匀，静止放置1小时，分别在三个样品的上中下部进行取样，按照高效液相检测法检测维生素e的含量，从而考察维生素e在三种溶剂中的含量分布均匀性。
[0237]
三、样品配制
[0238]
1：维生素e+纯化水
[0239]
精确量取维生素e软胶囊内容物2.5g(约含维生素e1000mg)，加入纯化水500ml，振荡摇匀，静止放置1小时。
[0240]
2：维生素e+混合溶媒
[0241]
精确量取维生素e软胶囊内容物10.0g(约含维生素e4000mg)，加入混合溶媒2000ml，振荡摇匀，静止放置1小时。混合溶媒是由果味溶媒和混悬溶媒按照1:1比例混合而成。具体见以下溶媒配方及操作过程。
[0242]
2.1果味溶媒成分及操作过程
[0243]
成分：黄原胶1.68g；甘油81ml；山梨醇溶液90ml；糖精钠1.00g；一水柠檬酸15.00g；柠檬酸钠20.00g；羟苯甲酯0.30g；山梨酸钾1.00g，羟苯丙酯0.08g；樱桃味香精1.13g；乙二胺四乙酸二钠0.10g；诱惑红适量。
[0244]
操作过程：准确称取上述成分备用。量取700ml纯化水于烧杯中，置于恒温水浴锅中水浴加热至70-75℃。加入羟苯甲酯0.30g，羟苯丙酯0.08g，充分搅拌使溶解。加入一水柠檬酸15.00g，柠檬酸钠20.00g，山梨酸钾1.00g，搅拌使溶解。加入预先配好溶于25ml水溶液中的糖精钠1.00g，搅拌使混匀。移开热水浴，加入甘油81ml，山梨醇溶液90ml，搅拌混匀。取黄原胶1.68g于烧杯中，加入少量纯化水充分搅拌使其溶解，加入混合溶液中搅拌使其混匀。加入乙二胺四乙酸二钠0.10g，继续搅拌直至完全溶解。加入樱桃味香精1.13g，诱惑红适量调整颜色至粉红色。加纯化水定容至1000ml即得。
[0245]
2.2混悬溶媒成分及操作过程
[0246]
成分：黄原胶2.40g；微晶纤维素8.00g；羧甲基纤维素钠0.80g；卡拉胶1.60g；硫酸钙0.89g；磷酸三钠0.95g；消泡剂1.01g；山梨酸钾1.00g；一水柠檬酸2.50g；羟苯甲酯1.00g
[0247]
操作过程：准确称取上述成分备用。量取700ml纯化水于烧杯中，至于恒温水浴锅水浴加热至70-75℃。加入羟苯甲酯1.00g，充分搅拌使溶解。加入一水柠檬酸2.50g，磷酸三钠0.95g，山梨酸钾1.00g，硫酸钙0.89g，充分搅拌使溶解。移开热水浴，加入微晶纤维素8.00g，充分搅拌使溶解。取黄原胶2.40g，卡拉胶1.60g于烧杯中，加入少量纯化水充分搅拌使溶解，加入混合溶液中搅拌使其混匀。加入羧甲基纤维素钠0.80g，使其在混合溶液中混匀。加入消泡剂1.01g，充分搅拌消泡。加纯化水定容至1000ml即得。
[0248]
3：维生素e+脂溶性混合溶媒
[0249]
精确量取维生素e软胶囊内容物10.0g(约含维生素e4000mg)，加入水不溶性混合溶媒2000ml，振荡摇匀，静止放置1小时。水不溶性混合溶媒是由水不溶性果味溶媒和水不溶性混悬溶媒按照1:1比例混合而成。具体见以下溶媒成分及操作过程。
[0250]
3.1水不溶性果味溶媒成分及操作过程
[0251]
成分：黄原胶1.68g；甘油81ml；山梨醇溶液90ml；糖精钠1.00g；一水柠檬酸15.00g；柠檬酸钠20.00g；羟苯甲酯0.30g；山梨酸钾1.00g，羟苯丙酯0.08g；樱桃味香精1.13g；乙二胺四乙酸二钠0.10g；诱惑红适量；聚乙二醇-400 20ml；丙二醇20ml；单甘脂5.00g；卵磷脂12.00g
[0252]
操作过程：准确称取上述成分备用。量取700ml纯化水于烧杯中，置于恒温水浴锅中水浴加热至70-75℃。加入羟苯甲酯0.30g，羟苯丙酯0.08g，充分搅拌使溶解。加入一水柠檬酸15.00g，柠檬酸钠20.00g，山梨酸钾1.00g，搅拌使溶解。加入预先配好溶于25ml水溶液
中的糖精钠1.00g，搅拌使混匀。移开热水浴，加入甘油81ml，山梨醇溶液90ml，搅拌混匀。取黄原胶1.68g于烧杯中，加入少量纯化水充分搅拌使其溶解，加入混合溶液中搅拌使其混匀。加入乙二胺四乙酸二钠0.10g，继续搅拌直至完全溶解。加入樱桃味香精1.13g，诱惑红适量调整颜色至粉红色。加入聚乙二醇-400 20ml，丙二醇20ml，搅拌使其混匀。缓慢加入单甘脂5.00g，卵磷脂12.00g，加热搅拌使其溶解混匀。加纯化水定容至1000ml即得。
[0253]
3.2水不溶性混悬溶媒成分及操作过程
[0254]
成分：黄原胶2.40g；微晶纤维素8.00g；羧甲基纤维素钠0.80g；卡拉胶1.60g；硫酸钙0.89g；磷酸三钠0.95g；消泡剂1.01g；山梨酸钾1.00g；一水柠檬酸2.50g；羟苯甲酯1.00g；聚乙二醇-400 20ml；甘油20ml；丙二醇20ml；单甘脂5.00g；卵磷脂12.00g
[0255]
操作过程：准确称取上述成分备用。量取700ml纯化水于烧杯中，至于恒温水浴锅水浴加热至70-75℃。加入羟苯甲酯1.00g，充分搅拌使溶解。加入一水柠檬酸2.50g，磷酸三钠0.95g，山梨酸钾1.00g，硫酸钙0.89g，充分搅拌使溶解。移开热水浴，加入微晶纤维素8.00g，充分搅拌使溶解。取黄原胶2.40g，卡拉胶1.60g于烧杯中，加入少量纯化水充分搅拌使溶解，加入混合溶液中搅拌使其混匀。加入羧甲基纤维素钠0.80g，使其在混合溶液中混匀。加入聚乙二醇-400 20ml，甘油20ml，丙二醇20ml，搅拌使其混匀。缓慢加入单甘脂5.00g，卵磷脂12.00g，加热搅拌使其溶解混匀。加入消泡剂1.01g，充分搅拌消泡。加纯化水定容至1000ml即得。
[0256]
四：实验数据汇总
[0257]
维生素e在不同溶剂中的含量均匀性分布数据(图2)
[0258]
样品名称上部含量中部含量下部含量rsd值维生素e+纯化水0.3mg/g0.02mg/g0.04mg/g130.17％维生素e+混合溶媒1.85mg/g1.82mg/g1.66mg/g5.74％维生素e+水不溶性混合溶媒1.51mg/g1.51mg/g1.44mg/g1.20％
[0259]
五：实验结论
[0260]
1：维生素e属于脂溶性药物，在纯化水中易漂浮在液面最上方，所以在上中下部位取样检测含量基本检测不到，在纯化水中含量分布不均匀。
[0261]
2：维生素e在混合溶媒中能够较为分散，也能检测到与浓度对应的维生素e，但rsd达到5.74％，说明含量分散还不够均匀。
[0262]
3：维生素e在脂溶性混合溶媒中上中下部含量基本一致，并且三个部位的含量rsd值仅有1.20％《2％，说明分散的非常均匀。
[0263]
4：维生素e的含量均匀性检测数据说明，脂溶性混合溶媒比纯化水、混合溶媒对于脂溶性药物混悬效果更佳。
[0264]
实施例7氢氯噻嗪在不同溶剂中的含量均匀度实验报告
[0265]
一、实验目的
[0266]
考察氢氯噻嗪片剂、原料药在纯化水中、混合溶媒中、水不溶性混合溶媒中的含量分布均匀性。
[0267]
二、实验方案
[0268]
取氢氯噻嗪片剂(规格：25mg*100粒，批号：18071311，常州制药厂有限公司生产)适量，分别加入纯化水、混合溶媒、水不溶性混合溶媒中，配制成约5mg/ml浓度的样品。取氢
氯噻嗪原料药适量，加入水不溶性混合溶媒中，配制成约5mg/ml浓度的样品。将样品充分振荡摇匀，静止放置1小时，分别在四个样品的上中下部进行取样，按照高效液相检测法检测氢氯噻嗪的含量，从而考察氢氯噻嗪片剂及原料药在三种溶剂中的含量分布均匀性。
[0269]
三、样品配制
[0270]
1：氢氯噻嗪片剂+纯化水
[0271]
取氢氯噻嗪20片，精密称定，研细，加入纯化水100ml(含量约为5mg/ml)，振荡摇匀，静止放置1小时。
[0272]
2：氢氯噻嗪片剂+混合溶媒
[0273]
取氢氯噻嗪400片，精密称定，研细，加入混合溶媒2000ml(含量约为5mg/ml)，振荡摇匀，静止放置1小时。混合溶媒是由果味溶媒和混悬溶媒按照1:1比例混合而成，具体溶媒配方及操作过程参考实施例6。
[0274]
3：氢氯噻嗪片剂+水不溶性混合溶媒
[0275]
取氢氯噻嗪400片，精密称定，研细，加入水不溶性混合溶媒2000ml(含量约为5mg/ml)，振荡摇匀，静止放置1小时。水不溶性混合溶媒是由水不溶性果味溶媒和水不溶性混悬溶媒按照1:1比例混合而成，具体溶媒配方及操作过程参考实施例6。
[0276]
4：氢氯噻嗪原料药+水不溶性混合溶媒
[0277]
精确量取氢氯噻嗪原料药10.00g，加入水不溶性混合溶媒2000ml(含量约为5mg/ml)，振荡摇匀，静止放置1小时。水不溶性混合溶媒是由水不溶性果味溶媒和水不溶性混悬溶媒按照1:1比例混合而成，具体参考实施例6。
[0278]
四：实验数据汇总
[0279]
氢氯噻嗪片剂及原料药在不同溶剂中的含量均匀性分布数据(图3)
[0280]
项目下部含量中部含量上部含量rsd值氢氯噻嗪片+纯化水5.61mg/g0.79mg/g0.78mg/g116.79％氢氯噻嗪片+酸性混合溶媒5.39mg/g4.67mg/g4.43mg/g10.26％氢氯噻嗪片+水不溶性混合溶媒4.72mg/g4.72mg/g4.56mg/g2.00％氢氯噻嗪原料+水不溶性混合溶媒4.74mg/g4.72mg/g4.68mg/g0.94％
[0281]
五：实验结论
[0282]
1：氢氯噻嗪属于水不溶性药物，在纯化水中沉淀在底部，所以在上中部位取样检测含量基本检测不到，在底部含量最高，在纯化水中含量分布不均匀。
[0283]
2：氢氯噻嗪片在混合溶媒中能够较为分散，也能检测到与浓度对应的维生素e，但rsd达到10.26％，说明含量分散还不够均匀。
[0284]
3：氢氯噻嗪片和氢氯噻嗪原料在水不溶性混合溶媒中上中下部含量都基本一致，两者含量数据rsd均≦2％，说明分散的非常均匀。
[0285]
4：氢氯噻嗪的含量均匀性检测数据说明，水不溶性混合溶媒比纯化水、混合溶媒的对于不溶性药物混悬效果更佳，更加适合与不溶性药物的配制和使用。
[0286]
实施例8熊去氧胆酸在不同溶剂中的含量均匀度实验报告
[0287]
一、实验目的
[0288]
考察熊去氧胆酸在纯化水中、混合溶媒中、水不溶性混合溶媒中的含量分布均匀性。
[0289]
二、实验方案
[0290]
取熊去氧胆酸胶囊(规格：250mg*25粒，批号：l19055a)适量，分别加入纯化水、混合溶媒、水不溶性混合溶媒中，配制成约10mg/ml浓度的样品，充分振荡摇匀，静止放置1小时，分别在三个样品的上中下部进行取样，按照滴定检测法检测熊去氧胆酸的含量，从而考察熊去氧胆酸在三种溶剂中的含量分布均匀性。
[0291]
三、样品配制
[0292]
1：熊去氧胆酸+纯化水
[0293]
取熊去氧胆酸胶囊4粒，取出内容物(约含熊去氧胆酸1000mg)，加入纯化水100ml，振荡摇匀，静止放置1小时。
[0294]
2：熊去氧胆酸+混合溶媒
[0295]
取熊去氧胆酸胶囊80粒，取出内容物(约含熊去氧胆酸20000mg)，加入混合溶媒2000ml，振荡摇匀，静止放置1小时。混合溶媒是由果味溶媒和混悬溶媒按照1:1比例混合而成，具体溶媒配方及操作过程参考实施例6。
[0296]
3：熊去氧胆酸+水不溶性混合溶媒
[0297]
取熊去氧胆酸胶囊80粒，取出内容物(约含熊去氧胆酸20000mg)，加入水不溶性混合溶媒2000ml，振荡摇匀，静止放置1小时。水不溶性混合溶媒是由水不溶性果味溶媒和水不溶性混悬溶媒按照1:1比例混合而成，具体溶媒成分及操作过程参考实施例6。
[0298]
四：实验数据汇总
[0299]
熊去氧胆酸在不同溶剂中的含量均匀性分布数据(图4)
[0300]
项目下部含量中部含量上部含量rsd值熊去氧胆酸+纯化水2.311.981.6117.84％熊去氧胆酸+混合溶媒10.279.7710.483.59％熊去氧胆酸+不溶性混合溶媒10.4910.7110.671.13％
[0301]
五：实验结论
[0302]
1：熊去氧胆酸属于水不溶性药物，在纯化水中易沉降，所以在上中下部位取样检测含量极低，并在纯化水中含量分布不均匀。
[0303]
2：熊去氧胆酸在混合溶媒中能够较为分散，也能检测到与浓度对应的熊去氧胆酸，但rsd达到3.59％，说明含量分散还不够均匀。
[0304]
3：熊去氧胆酸在水不溶性混合溶媒中上中下部含量基本一致，并且三个部位的含量rsd值仅有1.13％《2％，说明分散的非常均匀。
[0305]
4：熊去氧胆酸的含量均匀性检测数据说明，水不溶性混合溶媒比纯化水、混合溶媒对于水不溶性药物混悬效果更佳。