一种治疗用放射性碘[I-131]化钠胶囊及其制备方法与流程

一种治疗用放射性碘[i
‑
131]化钠胶囊及其制备方法
技术领域
[0001]
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种治疗用放射性碘[i
‑
131]化钠胶囊及其制备方法。


背景技术：

[0002]
放射性碘[i
‑
131]是用于甲亢和甲癌治疗的经典特效药物，是国际核医学领域公认的经典治疗方法，具有疗效好、复发率低、并发症少等特点。
[0003]
目前治疗用放射性碘[i
‑
131]的给药剂型主要为口服溶液剂。由于碘的易挥发性，服用溶液剂时，药液容易粘附在病人的口腔、食道内，易经咳嗽、吐痰等途径释出，给病患及外界环境造成污染；还易对病人的口腔和食道造成辐射损伤。相对溶液剂型，胶囊剂因将放射性碘[i
‑
131]密封在胶囊中，具有服用简单，对环境污染小，对患者非病灶损伤小等优点，日益受到临床用药推崇，因此市场迫切需要治疗用放射性碘[i
‑
131]化钠的胶囊剂型。
[0004]
然而，治疗用放射性碘[i
‑
131]化钠胶囊与普通胶囊不同，其有效成分放射性碘[i
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131]化钠中碘[i
‑
131]的化学含量仅为微克级，无法按照普通胶囊类药物的活性成分先与宏观量的填充基材混匀再填充的模式制备。另外，放射性碘[i
‑
131]化钠具有易氧化、易挥发产生放射性气溶胶的特性，因此还需考虑所制备的胶囊是否满足放射化学纯度指标等问题。出于对从业人员职业健康和保护环境免受放射性污染的角度，在治疗用放射性碘[i
‑
131]化钠胶囊的制备过程中需要采取必要的辐射防护措施，人员不能直接参与制备过程，这些都增加了制备治疗用放射性碘[i
‑
131]化钠胶囊的难度。


技术实现要素：

[0005]
针对现有技术存在的问题，本发明提供一种治疗用放射性碘[i
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131]化钠胶囊及其制备方法。
[0006]
本发明采用以下技术方案：
[0007]
本发明提供一种治疗用放射性碘[i
‑
131]化钠胶囊，包括胶囊体和囊心物，所述囊心物包括填充剂和放射性碘[i
‑
131]化钠溶液，所述填充剂由粒度范围均为60
‑
80目的无水磷酸氢二钠和无水亚硫酸钠按照特定比例充分混匀组成。
[0008]
本发明的胶囊不同于常规的普通胶囊药物，一方面胶囊中的稳定剂即抗氧剂，采用常规的混合制粒方法可能破坏其还原性，另一方面，碘[i
‑
131]化钠具有放射性及挥发性，因此，不能像普通胶囊那样简单的将各种药物成分混匀即可作为囊心物。填充剂的选择尤为关键，首先要保证制作胶囊时可完全吸收放射性碘[i
‑
131]化钠溶液，其次每粒胶囊中的稳定剂含量均应足以维持有效期内放射性碘[i
‑
131]化钠的放射化学纯度指标在95％以上，但同时稳定剂的含量又不能超过fda推荐的药用辅料最大允许使用量，且稳定剂的均匀度指标应满足药典要求等。根据文献调研，国外已公布的放射性碘[i
‑
131]化钠胶囊相关专利为us005314678a。该专利以硫代硫酸钠、抗坏血酸、果糖、龙胆酸等至少两种组合添加至无水磷酸氢二钠中，可制备活度为100
×
37mbq的碘[i
‑
131]化钠胶囊。但该专利重点描述了
降低放射性碘[i
‑
131]挥发量的控制能力，未描述产品的药品相关质量性能，例如放射化学纯度和稳定剂的均匀度指标等。该方法选用的填充剂颗粒度控制在50
‑
200目之间，粒度跨度大，难以做到混合均匀；虽然所用的稳定剂硫代硫酸钠的还原力较强，在保证放化纯指标方面没有问题，但其用量超过fda推荐药用辅料最大用量，不适宜在药品中使用。国内的诊断用放射性碘[i
‑
131]化钠胶囊采用六水合磷酸氢二钠作为填充剂，但是该填充剂吸附液体能力弱，不能制备放射性活度较大的治疗用放射性胶囊。本发明经过研究，发现无水磷酸氢二钠和无水亚硫酸钠的粒度小有利于提高均匀度，但是填充剂粉末之间的空隙过小，溶液不能很快被吸附，停留在胶囊体内的填充剂表面，导致胶囊壳软化；而相反的，增大粒度虽有利于增加溶液的渗透速度，但滴入的溶液易通过粉末之间较大的空隙渗入胶囊壳，致使胶囊壳软化，另外粒度大也会造成二者不易混匀，使得填充剂的均匀度指标下降。本发明通过研究探索，确定了以特定粒度组合和比例的无水磷酸氢二钠和无水亚硫酸钠组成的填充剂配方，解决了稳定剂含量均匀度和填充剂吸附量之间的协同问题。该填充剂与放射性碘[i
‑
131]化钠溶液构成囊心物，所得胶囊药品性能较好，长时间放置后放射化学纯度仍满足要求，具有良好疗效，且胶囊成品率高。
[0009]
按本配方进行胶囊制备，均匀度等各项指标符合中华人民共和国药典关于胶囊剂型相关指标的控制要求。
[0010]
进一步地，所述填充剂中无水磷酸氢二钠的质量百分比为97.5％～99.1％，相应地无水亚硫酸钠的质量百分比为2.5％～0.9％。
[0011]
当无水磷酸氢二钠和无水亚硫酸钠两者比例满足上述要求时，所得胶囊质量更可靠。
[0012]
更优选地，所述填充剂中无水磷酸氢二钠的质量百分比为98.8％，无水亚硫酸钠的质量百分比为1.2％。
[0013]
进一步地，所述胶囊体选用0号胶囊壳，所述填充剂的重量为0.65～0.75g。
[0014]
进一步地，所述放射性碘[i
‑
131]化钠溶液的体积为5～170μl。
[0015]
进一步地，本发明所得治疗用碘[i
‑
131]化钠胶囊规格范围为37mbq～100
×
37mbq。考虑到放射性核素的活度随着时间按照指数规律衰变减小，所述治疗用放射性碘[i
‑
131]化钠胶囊在生产当天的最小活度为37mbq。所述治疗用放射性碘[i
‑
131]化钠胶囊在生产当天的最大活度为614
×
37mbq，其经过有效期21天衰变后所含放射性碘[i
‑
131]的活度则降低至100
×
37mbq。本发明所述治疗用放射性碘[i
‑
131]化钠胶囊的规格范围能够满足甲亢及甲癌患者的用药需求，临床应用时根据患者病情遵医嘱定制所述治疗用放射性碘[i
‑
131]化钠胶囊即可。
[0016]
另一方面，本发明还提供上述治疗用放射性碘[i
‑
131]化钠胶囊的制备方法。
[0017]
本发明所提供的制备方法包括在所述胶囊体中装入所述填充剂后滴加所述放射性碘[i
‑
131]化钠溶液的步骤。
[0018]
本发明采用先填装填充剂再滴加放射性碘[i
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131]化钠溶液的方式可有效保证治疗用碘[i
‑
131]化钠胶囊产品的成品率及药品性能。
[0019]
进一步地，所述制备方法还包括关键原料放射性碘[i
‑
131]化钠溶液的放射性浓度的确认方法。该确认方法以胶囊制备仪器设定滴液体积和实测的放射性胶囊活度反推实际滴加时关键原料放射性碘[i
‑
131]化钠溶液的放射性浓度，进而排除由于胶囊制备仪器
系统误差所造成的影响，从而给出其他规格放射性胶囊所需的滴液体积。具体方法为：先试做两粒相同滴液体积的放射性碘[i
‑
131]化钠胶囊，在滴加所述放射性碘[i
‑
131]化钠溶液后，实测胶囊中碘[i
‑
131]的放射性活度，由放射性活度除以滴液体积推算药液滴加时的所用放射性碘[i
‑
131]化钠溶液的浓度。实测的药液放射性浓度若符合要求，则继续制备，若不符合要求则重新制备所述放射性碘[i
‑
131]化钠溶液。
[0020]
进一步地，在制得所述治疗用放射性碘[i
‑
131]化钠胶囊后，进行放射性活度检测，检测值为目标值的90～110％，则为合格品。
[0021]
本发明提供了一种治疗用放射性碘[i
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131]化钠胶囊及其制备方法，该胶囊以无水磷酸氢二钠和无水亚硫酸钠组成填充剂，再与放射性碘[i
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131]化钠溶液构成囊心物，所得胶囊药品性能较好，长时间放置后放射化学纯度仍满足要求，具有良好疗效，可有效治疗甲亢及甲癌，药物可直接到达胃部，避免直接接触病人的口腔、食道及术后创面，减少了对患者口腔、食道的污染及损伤等负面影响的发生，且可省去医务人员分装口服溶液的过程，降低对医务人员和患者不必要的辐射，另外，胶囊剂型可有效减少开放性操作时间，避免碘[i
‑
131]直接挥发造成的环境污染问题。本发明的制备方法简单，且可有效保证产品的成品率及药品性能，对治疗用放射性碘[i
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131]化钠胶囊产品质量控制具有重要意义。
具体实施方式
[0022]
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0023]
本发明实施例提供一种治疗用放射性碘[i
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131]化钠胶囊，包括胶囊体和囊心物，所述囊心物包括填充剂和放射性碘[i
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131]化钠溶液，所述填充剂由无水磷酸氢二钠和无水亚硫酸钠组成。所述治疗用放射性碘[i
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131]化钠胶囊规格范围为37mbq～100
×
37mbq。考虑到放射性核素的活度随着时间按照指数规律衰变减小，所述治疗用放射性碘[i
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131]化钠胶囊在生产当天的最小活度为37mbq。所述治疗用放射性碘[i
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131]化钠胶囊在生产当天的最大活度为614
×
37mbq，其经过有效期21天衰变后所含放射性碘[i
‑
131]的活度则降低至100
×
37mbq。
[0024]
其中，胶囊体选用0号胶囊壳，填充剂的重量为0.65～0.75g，放射性碘[i
‑
131]化钠溶液体积为5～170μl。所述填充剂中无水磷酸氢二钠质量百分比为97.5％～99.1％，相应地无水亚硫酸钠的质量百分比为2.5％～0.9％，两者粒度范围均为60～80目，充分混合均匀形成填充剂。
[0025]
本发明实施例还提供一种制备上述治疗用放射性碘[i
‑
131]化钠胶囊的方法，包括如下步骤：
[0026]
1.药液准备
[0027]
根据治疗用放射性碘[i
‑
131]化钠胶囊所需生产的规格，制备或者购买适宜浓度的碘[i
‑
131]化钠口服溶液，备用。
[0028]
其中，碘[i
‑
131]化钠口服溶液的浓度要求：
[0029][0030]
产品目标活度a＝a0
×
e
(0.693
×
t
÷
t)
[0031]
式中：a0为拟生产产品规格(根据客户需求定制)，t为碘[i
‑
131]半衰期8.021天，t为刻度时间距生产日期的天数。
[0032]
药液滴加体积在5～170μl范围内(即最大允许滴液体积为170μl，最小允许滴液体积为5μl)。
[0033]
若是则无法采用同一浓度的放射性碘[i
‑
131]化钠生产所有任务规格的放射性碘[i
‑
131]化钠胶囊。所述放射性碘[i
‑
131]化钠胶囊的生产任务需要拆分为两个独立的药品生产批次。
[0034]
本品为订单式生产，拟生产产品规格根据客户需求定制。因药液滴加体积在5～170μl范围内(即最大允许滴液体积为170μl，最小允许滴液体积为5μl)，所以每批次可进行生产的产品规格跨度为170/5＝34，即同批次产品的最大规格和最小规格可相差34倍，在此范围内，可用同一浓度碘[i
‑
131]化钠口服溶液完成生产，而若超出此范围，则无法采用同一浓度的碘[i
‑
131]化钠口服溶液完成该批次生产，需拆分订单，分批生产。
[0035]
2.填充剂筛分与混匀
[0036]
2.1填充剂筛分
[0037]
无水磷酸氢二钠和无水亚硫酸钠分别筛分，控制颗粒粒度为60～80目。
[0038]
2.2填充剂混匀
[0039]
按目标质量比取筛分后的无水磷酸氢二钠和无水亚硫酸钠进行混匀，取出备用。其中混匀操作可采用混匀机进行。
[0040]
3.体帽分离
[0041]
将0号明胶空心胶囊进行体、帽分离。
[0042]
4.填充剂填充
[0043]
将混匀后的填充剂装入胶囊体中。0号胶囊的填充量为0.65～0.75g/粒。
[0044]
5.药液滴加
[0045]
先试做两粒相同滴液体积的放射性碘[i
‑
131]化钠胶囊，在滴加所述放射性碘[i
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131]化钠溶液后，实测胶囊中碘[i
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131]的放射性活度，由放射性活度除以滴液体积推算药液滴加时的所用放射性碘[i
‑
131]化钠溶液的浓度。实测的药液放射性浓度若符合1.药液准备项中计算公式的要求，则继续制备，若不符合要求则需重新制备所述放射性碘[i
‑
131]化钠溶液。
[0046]
根据治疗用放射性碘[i
‑
131]化钠胶囊的目标活度及原料放射性碘[i
‑
131]化钠溶液浓度计算滴液体积，将相应体积的放射性碘[i
‑
131]化钠药液滴加到胶囊体内的填充剂上。
[0047]
6.胶囊合囊
[0048]
药液滴加完成后，将胶囊体、帽扣合，完成胶囊合囊。
[0049]
7.放射性活度测量与分选
[0050]
将制备好的治疗用碘[i
‑
131]化钠胶囊进行放射性活度检测。
[0051]
放射性活度超出目标值的90％～110％，即判定为不合格品；不合格品进行剔除、放置衰变。例如：某规格目标活度为10
×
37mbq，若实测活度大于11
×
37mbq或者小于9
×
37mbq，则判定为不合格品。
[0052]
实施例1
[0053]
粒度对于填充剂吸附量的影响实验：各准备100g粒度分别为10～18目、18～30目、30～40目、40～60目、60～80目、大于80目和未过筛的无水磷酸氢二钠粉末，进行胶囊填充。每种粉末粒度测试的滴液体积分别为100μl、120μl、140μl、150μl、160μl和170μl，各测试20粒胶囊，观察并记录合囊情况，统计合囊成功率。当滴液体积超过粉末最大吸附量时，胶囊壳会发生软化萎缩，无法正常合囊，视为不合格；反之，为合格。结果见表1。
[0054]
表1不同填充剂粒度、不同滴液体积制备胶囊的合囊成功率(％)
[0055][0056]
填充剂吸附能力主要取决于无水磷酸氢二钠的吸附能力。由结果可见，无水磷酸氢二钠粉末的吸附能力与粉末粒度紧密相关。粒度较大(＜30目)时，滴入的溶液易通过粉末之间的空隙渗入胶囊壳，致使胶囊壳软化，影响合囊；粒度较小(＞80目)时，粉末之间空隙过小，会对滴入溶液向下渗透形成阻碍，溶液不能被及时吸附造成胶囊壳软化，影响合囊。本次实验中30～40、40～60、60～80目粒度的粉末在100～170μl滴加体积范围内，测试的20粒胶囊均合格；而其它粒度则出现了不合格情况。由此可见，填充剂须从30～80目粒度范围内选择。
[0057]
实施例2
[0058]
直接采用30～80目无水磷酸氢二钠和无水亚硫酸钠进行混匀实验，发现即使设置多种混匀参数均无法使其混匀，提示为达到混匀效果应适当收紧填充剂的目数范围。从原料利用率、质量风险、环保角度等综合考虑，将30～80目区间的60～80目作为填充剂优选目数，并进一步开展混匀研究。
[0059]
取60～80目无水磷酸氢二钠230克和60～80目无水亚硫酸钠2.79克进行混匀。将0号胶囊壳拆分为胶囊体和胶囊帽，备用。将混匀后的填充剂填充至0号胶囊体中，不滴加溶液直接合囊。每批制备20粒，随机取10粒检测填充在胶囊内的填充剂均匀度。共制备三批。
[0060]
表2 60～80目无水磷酸氢二钠与无水亚硫酸钠的混合均匀度
[0061]
批号20191228
‑
120191228
‑
220191228
‑
3实测na2so3含量(％)1.201.251.20
a5.465.667.87s2.042.120.98结果(a+2.2s)9.910.310.0判定标准：a+2.2s≤15.0合格合格合格
[0062]
实施例3
[0063]
本实施例主要目的为探讨无水亚硫酸钠和硫代硫酸钠作为抗氧剂的效能。
[0064]
配制不同质量比的无水磷酸氢二钠和硫代硫酸钠的混合物(硫代硫酸钠百分含量分别为0.25％，0.5％，1％)，无水磷酸氢二钠和无水亚硫酸钠的混合物(无水亚硫酸钠百分含量分别为0，0.3％，0.6％，0.9％，1.2％，2.5％，5％，10％)。参照上述制备方法制作治疗用碘[i
‑
131]化钠胶囊，滴液体积均为20μl，碘[i
‑
131]的加入量为37mbq/粒。于第0、5、9、15、21天检测胶囊放射化学纯度。结果如表3所示。
[0065]
表3抗氧剂种类和含量对胶囊稳定性的影响
[0066][0067]
治疗用放射性碘[i
‑
131]化钠胶囊放射化学纯度合格标准为≥95％，本次实验结果显示不添加抗氧剂、抗氧剂无水亚硫酸钠含量为0.3％和0.6％时不能保证治疗用放射性碘[i
‑
131]化钠胶囊的放射化学纯度指标，存在质量风险。而无水亚硫酸钠含量为0.9％时，虽然可以保证在产品有效期内，放射化学纯度指标合格，却已显示出明显的下降趋势，将其作为抗氧剂的添加下限。同时，无水亚硫酸钠含量为1.2％时，治疗用放射性碘[i
‑
131]化钠胶囊的放射化学纯度能维持预设指标。
[0068]
硫代硫酸钠作为参照，含量在0.25％时，胶囊存放21天后放射化学纯度为97.8％，符合要求。但此时单粒胶囊中硫代硫酸钠含量为1.6mg，超过fda推荐的口服最大剂量0.60mg，不宜选用。
[0069]
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可
以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。