一种注射用氟尿嘧啶冻干剂及其制备方法与流程

1.本发明涉及一种注射用氟尿嘧啶冻干剂及其制备方法，属于药物制剂领域。


背景技术：

2.氟脲嘧啶又称5
‑
氟脲嘧啶(5
‑
fu)，为嘧啶类抗代谢药，是目前临床上常用的一种化疗药物，对增殖期各期均有作用，能阻止胸腺嘧啶的形成，抑制dna的生物合成，从而抑制癌细胞的生长。临床用于治疗消化道肿瘤，如胃癌、肠癌、肝癌等。对乳腺癌、卵巢癌、肺癌、膀胱癌、宫颈癌、胰腺癌等亦有效。
3.氟脲嘧啶口服吸收不完全，生物利用度较低，而在次快速推注氟脲嘧啶后，血浆可达相当高的水平，但代谢快，血浆t1/2约10～20min，传统的给药方式药代学难以预测，使得在给药过程中药物浓度骤然升高而使药物具有潜在的毒性且需频繁给药。为提高药物的生物利用度，避免或减轻不良反应，最大提高药物的临床疗效，国内外很多学者开展了该药的新剂型研究工作。
4.而目前开发了注射用氟尿嘧啶冻干粉，但是由于现有的冻干工艺的升华速度快、冻干周期短，容易出现局部浓缩的现象，并影响到了产品的晶形结构，因而制备得到的冻干粉的溶解性不均匀、澄清度不高，且稳定性较差，不利于临床的安全给药。


技术实现要素：

5.为了解决上述问题，本发明提供一种注射用氟尿嘧啶冻干剂的制备方法，旨在解决现有的注射用氟尿嘧啶冻干剂存在溶解度不均匀、澄清度不高且稳定性较差的问题，从而提高药物化学稳定性，提高药物安全性。
6.本发明提供一种注射用氟尿嘧啶冻干剂的制备方法，包括如下步骤：根据配方称取氟尿嘧啶、依地酸二钠、氢氧化钠、甘露醇、注射用水和活性炭，并按照预设的配料工艺进行配料，得到配料液；对所述配料液进行过滤，去除其中的活性炭，并将得到的滤液按预设的规格进行灌装和半压塞，得到灌装半成品；将所述灌装半成品进行冻干处理，得到所述注射用氟尿嘧啶冻干剂；所述冻干处理包括：预冻阶段：将所述灌装半成品放置于冻干装置中，并于
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45℃至
‑
40℃预冻1.5~2小时；一次升温阶段：在0.5~1小时内升温至
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15℃至
‑
18℃，保持1~2小时；一次降温阶段：在0.5~1小时内降温至
‑
45℃至
‑
40℃，保持2.5~3小时；二次升温阶段：抽真空后，在1~1.5小时内升温至0℃~1℃，保持35~40小时；三次升温阶段：继续升温至33℃~37℃，保持8~10小时进行解析干燥，并压全塞，得到所述注射用氟尿嘧啶冻干剂。
7.优选的，所述预冻阶段具体为：将所述灌装半成品放置于冻干装置中，并于
‑
45℃
预冻2小时。
8.优选的，所述一次升温阶段具体为：在0.5小时内升温至
‑
15℃，保持1.5小时。
9.优选的，所述一次降温阶段具体为：在0.5小时内降温至
‑
45℃，保持3小时。
10.优选的，所述二次升温阶段具体为：抽真空后，在1小时内升温至0℃，保持37小时。
11.优选的，所述三次升温阶段具体为：继续升温至35℃，保持8小时进行解析干燥，并压全塞，得到所述注射用氟尿嘧啶冻干剂。
12.优选的，注射用氟尿嘧啶冻干剂的配方按照重量份数计包括如下组分：氟尿嘧啶500~510份、依地酸二钠8~9份、氢氧化钠135~138份、甘露醇400~408份、注射用水6964~7000份。
13.优选的，所述注射用氟尿嘧啶冻干剂还包括：活性炭80~82份。
14.优选的，注射用氟尿嘧啶冻干剂的配方按照重量份数计包括如下组分：氟尿嘧啶500份、依地酸二钠0.8份、氢氧化钠135份、甘露醇400份、注射用水6964份和活性炭80份。
15.本发明还提供了一种注射用氟尿嘧啶冻干剂，所述注射用氟尿嘧啶冻干剂由上述的制备方法制备得到。
16.本发明实施例提供的注射用氟尿嘧啶冻干剂的原料采用氟尿嘧啶、依地酸二钠、氢氧化钠、甘露醇、注射用水和活性炭，其中氟尿嘧啶作为该冻干剂的活性成分，依地酸二钠作为稳定剂，氢氧化钠作为ph调节剂，甘露醇作为该冻干剂的骨架，注射用水作为溶剂，再配合活性炭作为除热源，可以利用活性炭的吸收/吸附作用，去除在配料过程中产生的多余热量，使得配料液中的各组分的性质保持稳定，并且减少有效成分的损耗，提高冻干剂的质量。各组分及含量之间具有协同作用，共同提高冻干剂的质量，同时配合本发明提出的冻干工艺，可进一步提高该冻干剂的溶解度、澄清度和稳定性，并提高了冻干剂在临床用药的安全性。
具体实施方式
17.为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
18.在本发明实施例中使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本发明。在本发明实施例和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。还应当理解，本文中使用的术语“和 / 或”是指并包含一个或多个相关联的列出项目的任何或所有可能组合。
19.本发明实施例提供的注射用氟尿嘧啶冻干剂的制备方法，以氟尿嘧啶、依地酸二钠、氢氧化钠、甘露醇、注射用水和活性炭作为原料，各原料之间具有协同作用，可相互作用提高冻干剂的质量，同时配合本发明的冻干工艺，包括预冻阶段、一次升温阶段、一次降温阶段、二次升温阶段和三次升温阶段，并且通过调整各阶段的温度和时间，使得制备得到的冻干剂具有良好的溶解度、澄清度和稳定性，并提高了临床用药的安全性。
20.以下通过具体的实施例对本发明的技术方案和技术效果做进一步的说明。
21.实施例1：按照下述配方称取各原料备用：氟尿嘧啶505份、依地酸二钠8.2份、氢氧化钠137
份、甘露醇408份、注射用水6970份和活性炭80份。
22.其中该冻干剂的制备方法包括如下步骤：步骤一、配料：取氢氧化钠，制备3mol/l的氢氧化钠溶液，冷却到常温备用。在配制桶中称取配制全量70%的注射用水（55℃），加入氟尿嘧啶，在搅拌状态下缓慢加入配制好的3mol/l氢氧化钠溶液使主药完全溶解，完全溶解后将药液转移到配制罐中，开启搅拌桨，将甘露醇和依地酸二钠加入药液中，搅拌至完全溶解，取样检测ph值，当ph值在8.7
‑
9.0的范围内时，将剩余的注射用水全部加入配制罐中；再加入活性炭，搅拌吸附30分钟，得到配料液。
23.步骤二、过滤灌装：在配液间经0.45μm滤膜去除配料液中的活性炭，再经0.22um筒式滤芯精滤，再经0.22um滤膜二次精滤除菌，并将得到的滤液按照4g/瓶的规格进行灌装，并进行半压塞（即将瓶盖一半的高度压入瓶口中），得到灌装半成品。
24.步骤三、冻干处理：预冻阶段：将所述灌装半成品放置于冻干装置中，并于
‑
40℃预冻1.5小时；一次升温阶段：在1小时内升温至
‑
15℃，保持1小时；一次降温阶段：在1小时内降温至
‑
45℃，保持2.5小时；二次升温阶段：抽真空后，在1.5小时内升温至1℃，保持35小时；三次升温阶段：继续升温至33℃，保持9小时进行解析干燥，并压全塞，得到注射用氟尿嘧啶冻干剂产品。
25.实施例2：按照下述配方称取各原料备用：氟尿嘧啶510份、依地酸二钠8份、氢氧化钠135份、甘露醇402份、注射用水6980份和活性炭81份。
26.本实施例的制备方法与实施例1基本相同，其不同之处仅在于：步骤三、冻干处理：预冻阶段：将所述灌装半成品放置于冻干装置中，并于
‑
42℃预冻2小时；一次升温阶段：在0.5小时内升温至
‑
18℃，保持2小时；一次降温阶段：在0.5小时内降温至
‑
40℃，保持3小时；二次升温阶段：抽真空后，在1小时内升温至0℃，保持40小时；三次升温阶段：继续升温至35℃，保持10小时进行解析干燥，并压全塞，得到注射用氟尿嘧啶冻干剂产品。
27.实施例3：按照下述配方称取各原料备用：氟尿嘧啶502份、依地酸二钠8.5份、氢氧化钠138份、甘露醇405份、注射用水7000份和活性炭82份。
28.本实施例的制备方法与实施例1基本相同，其不同之处仅在于：步骤三、冻干处理：预冻阶段：将所述灌装半成品放置于冻干装置中，并于
‑
45℃预冻1.5小时；一次升温阶段：在1小时内升温至
‑
18℃，保持1.5小时；一次降温阶段：在1小时内降温至
‑
45℃，保持2.5小时；二次升温阶段：抽真空后，在1.5小时内升温至0℃，保持37小时；三次升温阶段：继续升温至37℃，保持9小时进行解析干燥，并压全塞，得到注射用
氟尿嘧啶冻干剂产品。
29.实施例4：按照下述配方称取各原料备用：氟尿嘧啶508份、依地酸二钠9份、氢氧化钠136份、甘露醇400份、注射用水6960份和活性炭80份。
30.本实施例的制备方法与实施例1基本相同，其不同之处仅在于：步骤三、冻干处理：预冻阶段：将所述灌装半成品放置于冻干装置中，并于
‑
40℃预冻2小时；一次升温阶段：在0.5小时内升温至
‑
18℃，保持1.5小时；一次降温阶段：在0.5小时内降温至
‑
45℃，保持2.5小时；二次升温阶段：抽真空后，在1小时内升温至0℃，保持36小时；三次升温阶段：继续升温至36℃，保持10小时进行解析干燥，并压全塞，得到注射用氟尿嘧啶冻干剂产品。
31.实施例5：按照下述配方称取各原料备用：氟尿嘧啶500份、依地酸二钠8份、氢氧化钠135份、甘露醇400份、注射用水6964份和活性炭80份。
32.本实施例的制备方法与实施例1基本相同，其不同之处仅在于：步骤三、冻干处理：预冻阶段：将所述灌装半成品放置于冻干装置中，并于
‑
45℃预冻2小时；一次升温阶段：在0.5小时内升温至
‑
15℃，保持1.5小时；一次降温阶段：在0.5小时内降温至
‑
45℃，保持3小时；二次升温阶段：抽真空后，在1小时内升温至0℃，保持37小时；三次升温阶段：继续升温至35℃，保持8小时进行解析干燥，并压全塞，得到注射用氟尿嘧啶冻干剂产品。
33.对比例1：本对比例与实施例5基本相同，其不同之处仅在于：省略了原料中的依地酸二钠。
34.对比例2：本对比例与实施例5基本相同，其不同之处仅在于：省略了原料中的活性炭。
35.对比例3：本对比例与实施例5基本相同，其不同之处仅在于：省略了原料中的依地酸二钠和活性炭。
36.对比例4：本对比例与实施例5基本相同，其不同之处仅在于：省略了原料中的依地酸二钠，并且冻干处理步骤中省略了一次升温阶段的处理。
37.对比例5：本对比例与实施例5基本相同，其不同之处仅在于：省略了原料中的依地酸二钠，并且将冻干处理中的预冻阶段的工艺条件修改为于
‑
50℃预冻3小时。
38.对比例6：本对比例与实施例5基本相同，其不同之处仅在于：省略了原料中的活性炭，并且省略了冻干工艺中的一次降温阶段的处理。
39.对比例7：本对比例与实施例5基本相同，其不同之处仅在于：省略了冻干工艺中的二次升温阶段的处理。
40.对比例8：本对比例与实施例5基本相同，其不同之处仅在于：省略了原料中的活性炭，并且将冻干工艺中的二次升温阶段的工艺条件修改为抽真空后，在1小时内升温至15
℃，保持37小时。
41.对比例9：本对比例与实施例5基本相同，其不同之处仅在于：省略了原料中的依地酸二钠和活性炭，并且省略冻干工艺中的一次升温和二次升温阶段的处理。
42.对比例10：本对比例与实施例5基本相同，其不同之处仅在于：原料仅为氟尿嘧啶和注射用水。
43.对比例11：本对比例实施例5基本相同，其不同之处仅在于：其冻干工艺为：将灌装半成品放置于冻干装置中，并于
‑
45℃预冻3小时；以20℃/h进行升温至15℃，保持20h；继续升温至35℃，保持4小时进行解析干燥，并压全塞，得到注射用氟尿嘧啶冻干剂产品。
44.为了进一步说明本发明的技术效果，以下通过实验例做进一步的说明。
45.实验一、理化指标1、实验样品：本发明实施例1~5提供的注射用氟尿嘧啶冻干剂。
46.2、实验方法：
①
过滤后药液可见异物：参见“中国药典2015年版”四部中规定的灯检法或者光散射法。
47.②
药液含量：精密称取本品适量，用盐酸溶液（9
→
1000）定量稀释成每1ml中约含氟尿嘧啶为10
µ
g的溶液，照紫外
‑
可见分光光度法（通则0401），在265nm的波长处测定吸收度，按c4h3fn2o2的吸收系数（e1%1cm）为552计算，即得。
48.③
药液ph值：参见“中国药典2015年版”中的氟尿嘧啶注射液中的ph值检查方法（通则0631）。
49.④
溶液澄清度与颜色：参见“中国药典2015年版”中规定的澄清度检查法和溶液颜色检测法。
50.⑤
药液细菌内毒素：参见“中国药典2015年版”中的氟尿嘧啶注射液中的细菌内毒素检测方法（通则1143）。
51.3、实验结果，详见下表1所示。
52.表1由上表1的实验结果可以得知，本发明实施例1~5提供的注射用氟尿嘧啶符合中国药典2015版中相关检测项目的标准要求，安全性良好。
53.实验二、产品形态和溶解性测试将本发明实施例1~5和对比例1~11的冻干剂的形态、在不同温度下的溶解性进行测试，具体的测试方法为：将1g冻干粉加入到50ml注射水中，震荡使其溶解，并记录混浊溶液变成澄清溶液的时间，实验结果详见下表2所示。
54.表2从上表2的实验结果可知，本发明实施例1~5提供的冻干剂的产品形态为白色疏松絮状固体，对比例1~11提供的冻干剂的产品形态为白色粉末固体；并且结合上述实施例1~5与对比例1~11在不同温度下的溶解度可以发现，实施例1~5的冻干剂的在20℃、10℃和5℃的温度条件下的溶解时间均比对比例1~11的要短，该实验结果表明，本发明实施例1~5的冻干剂的溶解速率相较于对比例1~11有明显的提高。
55.从实施例5与对比例1~3的比对结果中可以发现，在制备该冻干剂时添加依地酸二钠和/或活性炭，可明显缩短冻干剂的溶解时间，也就是说，依地酸二钠、活性炭与其他几种组分之间具有协同作用，可明显缩短冻干剂的溶解时间，同时溶液的澄清度更好，并且可得到良好的产品形态，利于临床上的安全用药。
56.从实施例5与对比例4的比对结果中可以发现，添加依地酸二钠可增加冻干剂产品的稳定性，同时采用预冻（降温）——升温——降温——升温——升温的冻干处理工艺，可使得产品在冻干阶段形成良好的晶形结构，降低出现局部浓缩的情况，从而得到了性能稳定的冻干剂，并且明显缩短了冻干剂的溶解时间，利于临床用药的安全。
57.从实施例5与对比例5的比对结果中可以得出，添加依地酸二钠，并且控制冻干处理的预冻阶段的温度条件在
‑
45℃并保持2h，更有利于形成良好的晶形结构，保持产品的稳定性，缩短冻干剂的溶解时间，并且使得冻干剂溶液具有良好的澄清度，利于临床给药的安全性。
58.从实施例5与对比例6的比对结果中可以得出，添加活性炭可更好地吸收配料期间各物料混合反应时所产生的热量，有利于保持各物料的性质，并且在依次升温阶段处理后进入一次降温处理，可以延缓混合物料的升华时间，有利于形成结构稳定的晶形，以便于更好更快地脱除物料中的水分，得到结构疏松的固体，总体上可缩短冻干剂的溶解时间，并且得到澄清的溶液，利于临床给药的安全性。
59.从实施例5与对比例7的比对结果中可以得出，在冻干处理时，控制二次升温阶段为抽真空后，在1小时内升温至0℃，保持37小时，冻干周期和温度控制合理，得到的产品的溶解度更好，且产品性质均匀，利于临床用药的安全性。
60.从实施例5与对比例8的比对结果中可以得出，添加活性炭，并且控制二次升温阶段的处理条件为抽真空后，在1小时内升温至0℃，保持37小时，相较于在在1小时内升温至15℃，保持37小时，能够获得更好的产品溶解度，澄清度。
61.从实施例5与对比例9的比对结果中可以得出，添加活性炭和依地酸二钠，并且采用预冻（降温）——升温——降温——升温——升温的冻干处理工艺，可有效地缩短冻干剂的溶解时间，并获得更好的澄清度。该实验结果表明，本发明添加活性炭和依地酸二钠，并采用本发明提出的冻干工艺，可以明显地提高产品的溶解性能和澄清度，利于临床给药的安全性。
62.从实施例5与对比例10的比对结果中可以得出，仅采用氟尿嘧啶和注射用水制备得到的注射用氟尿嘧啶冻干剂的溶解度及澄清度均差于采用氟尿嘧啶、依地酸二钠、氢氧化钠、甘露醇、注射用水和活性炭复配得到的冻干剂。该实验结果表明，本发明中的依地酸二钠、氢氧化钠、甘露醇、活性炭与氟尿嘧啶之间具有协同作用，可以提高产品的溶解性和澄清度。
63.从实施例5与对比例11的比对结果中可以得出，采用本发明提出的冻干工艺制备注射用氟尿嘧啶冻干剂，相较于采用将灌装合格品置于冻干箱内，
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45℃预冻3小时，抽真空，设定冻干机搁板升温速度为20℃/h进行升温，升温至15℃保持20h，继续升温至35℃保持4h进行解析干燥，压全塞，冻干结束的冻干工艺制得的冻干剂，其溶解度和澄清度均有明显的提高，更有利于临床给药的安全性。
64.本发明以氟尿嘧啶、依地酸二钠、氢氧化钠、甘露醇、注射用水和活性炭进行复配，并采用反复预冻及降低升华温度的冻干工艺，给出了合理的冻干温度和时间范围，其中反复预冻有助于改善产品晶形，使冰晶完好切分布均匀。均匀的冰晶结构对产品在升华阶段保持结构稳定有益。降低升华温度，使升华速率减慢，可降低出现局部浓缩的情况，并通过延长升华干燥的时间以保证水分得到充分升华，能有效及解决溶解性差的问题。
65.以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。专利方法所得样品稳定性更好。