技术特征：
1.一种药物组合物，其特征在于，其包括以下组分：仲胺化合物和药学上可接受的酸；其中，所述的仲胺化合物为伐尼克兰或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的仲胺化合物为伐尼克兰药学上可接受的盐；优选地，所述的仲胺化合物为盐酸伐尼克兰或酒石酸伐尼克兰。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述仲胺化合物和所述药学上可接受的酸的摩尔比为1:(0.01～50)，例如，摩尔比为1:0.05、1:0.1、1:0.5、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:15、1:20、1:25、1:30或1:40；优选地，所述仲胺化合物和所述药学上可接受的酸的摩尔比为1:(1～20)；更优选地，仲胺化合物和药学上可接受的酸的摩尔比为1:(2～10)。4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的有效成分为伐尼克兰，所述的药物组合物还包括药学上可接受的辅料；优选地，所述药学上可接受的辅料包含下述辅料
①
～
⑤
中的一种或两种以上；
①
、稀释剂：所述的稀释剂选自微晶纤维素、硅化微晶纤维素、磷酸氢钙(包含：无水物、水合物)、甘露醇、共聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、淀粉、麦芽糊精、琼脂和瓜尔胶中的一种或两种以上；优选地，所述的稀释剂包含微晶纤维素和/或无水磷酸氢钙；更优选地，所述的稀释剂为微晶纤维素和无水磷酸氢钙；再进一步优选地，所述有效成分与所述稀释剂的重量比为1:(100～300)；优选为1:(150～250)；更优选为1:(184～195)；
②
、崩解剂：所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、交联维酮、部分预糊化淀粉、部分预胶化淀粉、预胶化淀粉、预胶化羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙中的一种或两种以上；优选地，所述的崩解剂为部分预胶化淀粉；更优选地，所述有效成分与所述崩解剂的重量比为1:(1～10)；优选为1:(2～6)；更优选为1:(3.5～4.5)；例如为1:4；
③
、助流剂：所述的助流剂选自胶态二氧化硅、气相二氧化硅、胶态硅石、玉米淀粉、滑石粉、硅酸钙、硅酸镁、磷酸三钙和硅水凝胶中的一种或两种以上；优选地，所述的助流剂为胶态二氧化硅；更优选地，所述有效成分与所述助流剂的重量比为1:(0.1～8)；优选为1:(0.2～5)；更优选为1:(0.5～2.5)；最优选为1:(0.8～2)，例如1:0.8、1:1或1:2；
④
、润滑剂：所述的润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉、矿物油、麦芽、单硬脂酸甘油酯、苯甲酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸镁和月桂基硫酸钠中的一种或两种以上；优选地，所述的润滑剂为硬脂酸或硬脂酸盐，所述的硬脂酸盐为硬脂酸镁或硬脂酸钠；更优选地，所述有效成分与所述润滑剂的重量比为1:(0.1～8)；优选为1:(0.2～5)；更优选为1:(0.5～2.5)；最优选为1:(1～2)，例如1:1、1:1.4或1:2；
⑤
、包衣剂；优选地，所述的包衣剂为欧巴代包衣剂，例如：白色、蓝色、黄色、红色、绿色或橙色的欧巴代包衣剂；进一步优选为white和/或blue；更优选地，所述药学上可接受的辅料同时包含
①
～
④
或
①
～
⑤
。
5.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为固体制剂或液体制剂，和/或，所述的药物组合物为口服制剂；优选地，所述的固体制剂为片剂，例如为素片或包衣片。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，在以下测试条件下，所述药物组合物的ph值≤4：优选地，ph值为1～4，例如为1、1.5、2、2.5、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9或4等；当所述药物组合物为固体制剂时，所述的测试条件为：将所述药物组合物与ph＝6
±
0.1的水混合，形成浓度为20％的分散液，测试得到的ph值；当所述药物组合物为液体制剂时，所述的测试条件为：所述液体制剂的溶剂为ph＝6
±
0.1的水，所述液体制剂的浓度为20％，测试得到的ph值。7.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的酸为固体酸或液体酸；优选地，所述的固体酸选自酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯磺酸、草酸、三苯乙酸、1-羟基-2-萘甲酸、3-羟基-2-萘甲酸中的一种或两种以上；所述的液体酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢氟酸、氢溴酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、甲磺酸和三氟甲磺酸中的一种或两种以上；更优选地，所述药学上可接受的酸为固体酸；进一步优选地，所述药学上可接受的酸为酒石酸，例如l-(+)-酒石酸或d-(-)-酒石酸。8.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括如下重量份数的组分：仲胺化合物1.71份；稀释剂100～250份；崩解剂2～10份；助流剂0～5份；润滑剂0～5份；药学上可接受的酸0.01～15份；优选地，所述的药物组合物包括如下重量份数的组分：仲胺化合物1.71份；稀释剂184.47份；崩解剂4份；助流剂0.6份；润滑剂5份；药学上可接受的酸1.71～3.42份更优选地，所述的药物组合物为以下任一配方：方案一：所述的药物组合物由如下重量份数的组分组成：酒石酸伐尼克兰1.71份；无水碳酸氢钙64份；微晶纤维素120.47份；
部分预胶化玉米淀粉4份；胶态二氧化硅0.6份；硬脂酸5份；l-(+)-酒石酸3.42份；方案二：所述的药物组合物由如下重量份数的组分组成：酒石酸伐尼克兰1.71份；无水碳酸氢钙64份；微晶纤维素120.47份；部分预胶化玉米淀粉4份；胶态二氧化硅0.6份；硬脂酸5份；l-(+)-酒石酸1.71份；方案三：所述的药物组合物由如下重量份数的组分组成：酒石酸伐尼克兰1.71份；无水碳酸氢钙64份；微晶纤维素120.47份；部分预胶化玉米淀粉4份；胶态二氧化硅0.6份；硬脂酸5份；l-(+)-酒石酸3.42份；欧巴代-白色或欧巴代-蓝色6份；方案四：所述的药物组合物由如下重量份数的组分组成：酒石酸伐尼克兰1.71份；无水碳酸氢钙64份；微晶纤维素120.47份；部分预胶化玉米淀粉4份；胶态二氧化硅0.6份；硬脂酸5份；l-(+)-酒石酸1.71份；欧巴代-白色或欧巴代-蓝色6份。9.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的亚硝胺杂质含量不大于7.5ppm；例如：不大于7.4ppm、不大于7.3ppm、不大于7.2ppm、不大于7.1ppm、不大于7.0ppm；不大于6.9ppm、不大于6.8ppm、不大于6.7ppm、不大于6.6ppm、不大于6.5ppm、不大于6.4ppm、不大于6.3ppm、不大于6.2ppm、不大于6.1ppm、不大于6.0ppm；不大于5.9ppm、不大于5.8ppm、不大于5.7ppm、不大于5.6ppm、不大于5.5ppm、不大于5.4ppm、不大于5.3ppm、不大于5.2ppm、不大于5.1ppm、不大于5.0ppm；不大于4.9ppm、不大于4.8ppm、不
大于4.7ppm、不大于4.6ppm、不大于4.5ppm、不大于4.4ppm、不大于4.3ppm、不大于4.2ppm、不大于4.1ppm、不大于4.0ppm、不大于3.9ppm、不大于3.8ppm、不大于3.7ppm、不大于3.6ppm、不大于3.5ppm、不大于3.4ppm、不大于3.3ppm、不大于3.2ppm、不大于3.1ppm、不大于3.0ppm；不大于2.9ppm、不大于2.8ppm、不大于2.7ppm、不大于2.6ppm、不大于2.5ppm、不大于2.4ppm、不大于2.3ppm、不大于2.2ppm、不大于2.1ppm或不大于2.0ppm；优选地，所述亚硝胺杂质为10.权利要求1～9任意一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：将所有组分混合后制粒，压片，之后可选择地包括包衣步骤，即得；优选地，所述的制备方法包括以下步骤：胶态二氧化硅、无水磷酸氢钙、酒石酸伐尼克兰和所述的药学上可接受的酸，过40目筛，混匀，再加入微晶纤维素、部分预胶化玉米淀粉和粒内部分的硬脂酸，混匀，制粒，再加入粒外部分的硬脂酸，混匀，压片，之后可选择地包括包衣步骤，即得；更优选地，所述的制粒为干法制粒或湿法制粒；所述的压片为直接压片法。11.权利要求1～9任意一项所述的药物组合物在制备药物中的应用；所述的药物用于治疗和/或预防下列疾病：炎症性肠病、溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病、克罗恩氏病、过敏性肠综合症、痉挛性肌张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、腹泻、囊炎、血管收缩、焦虑、恐狂症、抑郁症、双相性精神障碍、自闭症、睡眠障碍、时差反应、肌萎缩性侧索硬化症、认知功能障碍、由酒精、巴比妥类药物、维生素缺乏、娱乐性药物、铅、砷或汞引起的认知障碍、阿尔茨海默病、老年痴呆、血管性痴呆、帕金森病、多发性硬化、艾滋病、脑炎、外伤、肝肾性脑病、甲状腺功能减退、皮克氏病、科尔萨科夫氏综合症、前额痴呆或皮层下痴呆引起的认知障碍、高血压、贪食症、厌食症、肥胖、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性核上麻痹、尼古丁、烟草产品、酒精、苯二氮类、巴比妥类、阿片类或可卡因的化学品依赖和成瘾、头痛、偏头痛、中风、外伤性脑损伤、强迫症、精神病、亨廷顿氏舞蹈病、迟发性运动障碍、运动亢进、阅读障碍、精神分裂症、多发性梗塞性痴呆、年龄相关性认知衰退、癫痫、注意力缺陷多动障碍或者图雷特氏综合症；优选地，所述的药物符合下述条件a～c之一：a、所述的药物用于治疗尼古丁的依赖、成瘾或脱瘾；b、所述的药物用于治疗烟草产品的依赖、成瘾或脱瘾；c、所述的药物为戒烟药物。12.药学上可接受的酸在抑制或减缓仲胺化合物亚硝胺化中的应用；其中，所述的仲胺化合物为伐尼克兰或其药学上可接受的盐；优选地，所述的药学上可接受的酸在抑制或减缓仲胺化合物亚硝胺化中的应用满足下述条件ⅰa～ⅰd中的一种或两种以上：ⅰa、所述仲胺化合物和所述药学上可接受的酸的摩尔比为1:(0.01～50)，例如，摩尔比
为1:0.05、1:0.1、1:0.5、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:15、1:20、1:25、1:30或1:40；ⅰb、所述的仲胺化合物为伐尼克兰药学上可接受的盐；ⅰc、所述药学上可接受的酸为固体酸或液体酸；优选地，所述的固体酸选自酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯磺酸、草酸、三苯乙酸、1-羟基-2-萘甲酸和3-羟基-2-萘甲酸中的一种或两种以上；所述的液体酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢氟酸、氢溴酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、甲磺酸和三氟甲磺酸中的一种或两种以上；id、所述药学上可接受的酸的加入量以使混合物x在以下测试条件下的ph值为≤4；所述混合物x包含所述药学上可接受的酸与所述仲胺化合物混合，优选地，ph值为1～4，例如为1、1.5、2、2.5、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9或4等；当所述混合物为固体时，所述的测试条件为：将混合物与ph＝6
±
0.1的水混合，形成浓度为20％的分散液，测试得到的ph值；当所述混合物为液体时，所述的测试条件为：所述液体的溶剂为ph＝6
±
0.1的水，所述液体的浓度为20％，测试得到的ph值；更优选地，所述的药学上可接受的酸在抑制或减缓仲胺化合物亚硝胺化中的应用满足下述条件ⅱa～ⅱc中的一种或两种以上：ⅱa、仲胺化合物和药学上可接受的酸的摩尔比为1:(1～20)；进一步优选地，仲胺化合物和药学上可接受的酸的摩尔比为1:(2～10)；ⅱb、所述的仲胺化合物为盐酸伐尼克兰或酒石酸伐尼克兰；ⅱc、所述药学上可接受的酸为固体酸；进一步优选地，所述药学上可接受的酸为酒石酸，例如为l-(+)-酒石酸或d-(-)-酒石酸；进一步优选地，所述的药学上可接受的酸在抑制或减缓仲胺化合物亚硝胺化中的应用同时满足条件ⅰa～ⅰc或ⅱa～ⅱc。13.一种抑制或减缓仲胺化合物亚硝胺化的方法，其特征在于，将仲胺化合物或其组合物与药学上可接受的酸混匀，即可；其中，所述的仲胺化合物为伐尼克兰或其药学上可接受的盐；优选地，所述的抑制或减缓仲胺化合物亚硝胺化的方法包括以下步骤：在仲胺化合物或其组合物中加入药学上可接受的酸，混匀；优选地，所述仲胺化合物的组合物包含权利要求1～9任意一项所述的药物组合物除药学上可接受的酸之外的所有组分；优选地，所述的抑制或减缓仲胺化合物亚硝胺化的方法满足下述条件ⅰa～ⅰd中的一种或两种以上：ⅰa、仲胺化合物和药学上可接受的酸的摩尔比为1:0.01～50；例如，摩尔比为1:0.05、1:0.1、1:0.5、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:15、1:20、1:25、1:30或1:40；ⅰb、所述的仲胺化合物为伐尼克兰药学上可接受的盐；ⅰc、所述药学上可接受的酸为固体酸或液体酸；所述的固体酸选自酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯磺酸、草酸、三苯乙酸、1-羟基-2-萘甲酸和3-羟基-2-萘甲酸中的一种或两种以上；所述的液体酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢氟酸、氢溴酸、乙
酸、三氟乙酸、丙酸、甲磺酸和三氟甲磺酸中的一种或两种以上；id、所述药学上可接受的酸的加入量以使混合物x在以下测试条件下的ph值为≤4；所述混合物x包含所述药学上可接受的酸与所述仲胺化合物，优选地，ph值为1～4，例如为1、1.5、2、2.5、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9或4等；当所述混合物为固体时，所述的测试条件为：将混合物与ph＝6
±
0.1的水混合，形成浓度为20％的分散液，测试得到的ph值；当所述混合物为液体时，所述的测试条件为：所述液体的溶剂为ph＝6
±
0.1的水，所述液体的浓度为20％，测试得到的ph值；更优选地，所述的抑制或减缓仲胺化合物亚硝胺化的方法满足下述条件ⅱa～ⅱc中的一种或两种以上：ⅱa、仲胺化合物和药学上可接受的酸的摩尔比为1:(1～20)；进一步优选地，仲胺化合物和药学上可接受的酸的摩尔比为1:(2～10)；ⅱb、所述的仲胺化合物为盐酸伐尼克兰或酒石酸伐尼克兰；ⅱc、所述药学上可接受的酸为固体酸；进一步优选地，所述药学上可接受的酸为酒石酸，例如l-(+)-酒石酸或d-(-)-酒石酸；进一步优选地，所述的抑制或减缓仲胺化合物亚硝胺化的方法同时满足条件ⅰa～ⅰd或ⅱa～ⅱc。
技术总结
本发明公开了一种能够减少亚硝胺杂质生成的伐尼克兰药物组合物及其制备与应用。本发明的药物组合物，通过在仲胺化合物或其组合物中加入药学上可接受的酸，能够有效抑制和减少亚硝胺杂质的生成，提高仲胺化合物或其组合物的稳定性，将亚硝胺基因毒性杂质含量控制在较低水平，符合安全性要求。符合安全性要求。
技术研发人员：魏彦君 巴萨瓦拉杰
受保护的技术使用者：山东威智百科药业有限公司 威智医药有限公司
技术研发日：2021.08.27
技术公布日：2022/1/11