一种双组份糊剂、应用和骨水泥的制备方法与流程

1.本发明属于骨接合剂技术领域，涉及一种双组份糊剂、应用和骨水泥的制备方法。


背景技术：

2.随着社会的发展，骨质疏松症及骨质疏松性骨折已成为世界性关注的公共健康问题。在骨科手术中，经皮穿刺椎体成形术已成为椎体转移性肿瘤，椎体原发性肿瘤、骨质疏松引起的椎体压缩性骨折等疾病的微创治疗方法，主要是通过经皮穿刺向椎体内注射骨水泥强化椎体来达到治疗目的。pmma 骨水泥是目前临床上应用最多的一种骨水泥，它由粉体和液体两部分组成。粉体主要成分为聚甲基丙烯酸甲酯pmma，液体主要成分为甲基丙烯酸甲酯也即mma单体。对于现有的pmma骨水泥技术，在使用前，用户需要将粉体部分与液体部分进行混合搅拌。pmma粉体首先发生溶胀，形成面团可用于填充。同时，引发剂产生自由基引发单体甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合。在甲基丙烯酸甲酯自由基聚合反应中，随着反应的进行，体系黏度不断增加，直至骨水泥凝固固化。由此可见，在骨水泥应用的过程中首先需进行混合步骤，在骨水泥进入应用期后，操作者需在说明书的规定时间内尽快完成骨水泥的填充，一旦骨水泥凝固固化便不可进行推注填充，如后续还需注射就要重新搅拌混合才能继续填充，既延长了手术时间又需要再消耗产品。
3.骨水泥在体内凝固时，可释放聚合物热的温度约在50℃左右，而肿瘤细胞在高于42.5℃时就会出现不可逆的损伤和死亡，骨细胞与骨形态发生蛋白 (bmp)在60℃能耐受30mins而保持其活力，脊神经根在40℃持续5mins 不影响其功能，60℃～70℃时才出现神经纤维的组织学损害表现。因此，其聚合物热可杀伤肿瘤细胞，对正常细胞影响较小。然而丙烯酸骨水泥在体内的聚合物热温度降低较快，1～3mins后就会下降至人体温度，对肿瘤治疗效果有限。
4.专利文献cn107469136b公开了一种含有过氧化二苯甲酰作为引发剂的糊状双组分聚甲基丙烯酸酯骨接合剂。所述骨接合剂由两种糊状组分a和b 构成，由此糊状组分a含有促进剂且糊状组分b含有该引发剂并具有适当的组成以使其在室温下储存稳定，但是其糊状组分b为单纯引发剂，混合后引发速率过快，反应较快，容易与粉体混合不均匀，不利于骨水泥的稳定取用。专利文献cn103566416b公开了一种现有糊状骨水泥技术更便宜原料的制备方法，但仍旧能保证现有骨水泥糊的加工性能，但其组分在混合后15分钟之内是不粘的，不能进入应用期。专利文献cn104353117a公开了一种后续产生热量的骨水泥，在骨水泥中增加金纳米棒，利用金纳米棒的光热效应，杀灭周围的肿瘤细胞，但其是在传统的骨水泥配方粉料中引入金纳米棒，金纳米棒在粉体中的均匀性较差并且骨水泥的应用时间较为有限。


技术实现要素：

5.本发明旨在针对上述现有技术中的不足，提供一种双组分糊剂及其制备方法和应用，该双组分糊剂可以随时取用，在取用时形成骨水泥，延长了骨水泥的使用时间，并且提
高骨水泥的粘接效果，同时还具有光热效应，可在红外光照下杀灭周边的肿瘤细胞。
6.本发明的目的之一是提供一种双组分糊剂，所采用的技术方案如下：
7.一种双组分糊剂，其特征在于：包括糊状组分a和糊状组分b；
8.以质量百分数计，所述糊状组分a包括：
[0009][0010]
其中，所述pmma聚合物粉体a中包裹有引发剂，所述引发剂含量占pmma聚合物粉体a的1～10％；
[0011]
以质量百分数计，所述糊状组分b包括：
[0012][0013]
优选的，所述pmma聚合物粉体a及pmma聚合物粉体b均包括聚甲基丙烯酸甲酯均聚物和/或甲基丙烯酸甲酯共聚物；所述的甲基丙烯酸甲酯共聚物采用一种或多种单体与甲基丙烯酸甲酯共聚而得到。
[0014]
优选的，所述pmma聚合物粉体a分子量在100000～8000000，粒径在 20～100μm。
[0015]
优选的，所述pmma聚合物粉体a为聚甲基丙烯酸甲酯均聚物，分子量为200000～280000，粒径20～30μm。
[0016]
优选的，所述pmma聚合物粉体b分子量在150000～1000000，粒径在 10～70μm。
[0017]
优选的，所述pmma聚合物粉体b为聚甲基丙烯酸甲酯均聚物，分子量为260000～300000，粒径25～40μm。
[0018]
优选的，所述引发剂含量为pmma聚合物粉体a的2～5％。
[0019]
优选的，所述引发剂为过氧化苯甲酰、过氧化环己酮或过氧化甲乙酮中的任一种或多种的组合。
[0020]
优选的，所述的表面活性剂采用聚氧乙烯烷基醚类、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、烷基芳基聚醚醇以及聚氧乙烯聚氧丙烯聚合物中的任一种或多种的组合。
[0021]
优选的，所述溶剂采用50mm的tris-hcl缓冲液。
[0022]
优选的，所述的分散剂采用羟丙基甲基纤维素和/或羟丙基淀粉。
[0023]
优选的，所述的抗生素采用硫酸庆大霉素、盐酸万古霉素、硫酸妥布霉素与盐酸克
林霉素中的任一种或多种的组合。
[0024]
优选的，所述的辅助剂采用盐酸多巴胺、双键化的多巴胺、聚多巴胺、石墨烯、氧化石墨烯、磁性纳米粒子、金纳米粒子、金纳米棒中的任一种或多种。
[0025]
优选的，所述的甲基丙烯酸酯单体采用甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯中的任一种或多种。
[0026]
优选的，所述促进剂采用n，n-二甲基对甲苯胺、n,n-二乙基苯胺、n,n
‑ꢀ
二甲苯胺中的任一种或多种。
[0027]
优选的，阻聚剂采用对苯二酚和/或对叔丁基邻苯二酚。
[0028]
优选的，显影剂采用硫酸钡、二氧化锆或钽粉中的至少一种。
[0029]
本发明的目的之二是提供一种双组分糊剂的应用，用于制备骨水泥。
[0030]
本发明的目的之三是提供一种利用双组分糊剂制备骨水泥的方法，包括如下制备步骤：
[0031]
s1、在含有引发剂的pmma聚合物粉体a中加入分散剂，随后在粉体中缓慢加入溶解有表面活性剂的溶剂，边加入边搅拌形成糊状物；
[0032]
在pmma聚合物粉体b中加入显影剂和辅助剂，随后在粉体中用含有阻聚剂以及促进剂的甲基丙烯酸酯单体进行溶解搅拌，形成糊状物；
[0033]
s2、将两种组分进行搅拌得到混合物，供推注填充；混合物进行悬浮聚合反应，快速固化成型，得到骨水泥。
[0034]
本发明的有益效果体现在：
[0035]
1)本发明的两组分糊剂在单独密封隔离状态下，在不需要使用时，可以保持稳定的状态。而在需要使用时，只需要将二种糊剂推出混合即可，具体的可推注挤出后在推注容器前端混合腔中混合均匀后注入需要施用的部位，可以达到随时取用的目的。从而，本发明的双组分糊剂可以随时搅拌混合使用，应用时间不受搅拌开始的时间限制，延长了骨水泥的应用时间。
[0036]
2)本发明将两组分混合后，糊状组分b中的mma溶解包裹有引发剂的聚合物粉体a，包裹在粉体珠粒中的引发剂随着搅拌溶解过程缓慢释放到体系中；释放后的引发剂与混合物中的促进剂反应，在混合体系中形成具有活性的自由基；体系中的分散剂帮助单体液体均匀分散在水相缓冲溶液中，同时配合表面活性剂降低了预聚物微粒的表面张力，使得两组分聚物颗粒搅拌混合后在整个体系中分散均匀稳定；当体系中自由基一旦形成后，引发聚合均匀分布的单体分子立即以链式反应加上多个单体单元，形成大分子，促使骨水泥在室温下固化；在混合体系中形成的固化物，有着一定的多孔结构，更贴近人体骨骼的结构，可以降低相邻椎体再骨折的风险。从而，通过各组分的协同作用，甲基丙烯酸酯单体在混合体系形成的胶束内平稳快速进行反应，得以形成稳定反应的聚合体系。
[0037]
3)本发明在组分a中利用50mm的tris-hcl缓冲液既可以作为反应体系中的溶剂，又可以促使组分b中的辅助剂如多巴胺及其衍生物在室温下逐渐反应与周围的骨组织、骨更好地粘附，增强骨水泥与组织、骨的亲和性和粘结性，使得混合后的糊状物不溃散。并且使固化形成的骨水泥有着一定的光热效应，在红外光照下温度可以升高，从而可以杀死在骨水泥附近的肿瘤细胞，达到减轻病症的作用。
附图说明
[0038]
图1为本发明实施例7与对比例7-1分别制备的骨水泥在红外光照射下的温度对比图。
具体实施方式
[0039]
下面将结合具体实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
[0040]
以下提及的各组分，如无特别说明，均为市售可直接购买的常见物质。
[0041]
根据本发明提供的一种实施例，为一种双组分糊剂，包括糊状组分a和糊状组分b；
[0042]
以质量百分数计，所述糊状组分a包括：
[0043][0044]
其中，所述引发剂包裹在pmma聚合物粉体a中，所述引发剂含量为 pmma聚合物粉体a的1～10％；
[0045]
以质量百分数计，所述糊状组分b包括：
[0046][0047]
为了提高双组份糊剂的稳定性和混合后的聚合反应性能，进行如下的进一步优化：
[0048]
所述pmma聚合物粉体a及pmma聚合物粉体b均包括聚甲基丙烯酸甲酯(pmma)均聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物；所述的甲基丙烯酸甲酯共聚物采用一种或多种单体与甲基丙烯酸甲酯共聚而得到。实际应用中，甲基丙烯酸甲酯共聚物选自甲基丙烯酸甲酯-苯乙烯(mma-sm)共聚物、甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸甲酯(mma-ma)共聚物或甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯-丙烯酸甲酯 (mma-ea-ma)等二元或三元共聚物中的任一种或多种。
[0049]
所述pmma聚合物粉体a分子量在100000～8000000，粒径在20～100μ m。优选的，所述pmma聚合物粉体a为聚甲基丙烯酸甲酯(pmma)均聚物，分子量为200000～280000，粒径20～30μm。
[0050]
所述pmma聚合物粉体b分子量在150000～1000000，粒径在10～70μm。优选的，所述
pmma聚合物粉体b为聚甲基丙烯酸甲酯(pmma)均聚物，分子量为260000～300000，粒径25～40μm。
[0051]
选取以上参数粉体有助于溶剂更好地溶解预聚物形成有一定黏度的糊状物并保证在固化后骨水泥的力学性能。
[0052]
所述引发剂含量为pmma聚合物粉体a的3～5％，使聚合反应稳定进行。优选的，所述引发剂为过氧化物引发剂，如过氧化苯甲酰、过氧化环己酮或过氧化甲乙酮中的任一种或多种的组合。
[0053]
所述的表面活性剂采用生物相容性较好的非离子型的表面活性剂，优选为聚氧乙烯烷基醚类(如brij类)、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯(如吐温类)、烷基芳基聚醚醇(如triton)以及聚氧乙烯聚氧丙烯聚合物(如无规或嵌段 pluronic)中的任一种或多种的组合。
[0054]
所述溶剂采用50mm的tris-hcl缓冲液，其既可以作为反应体系中的溶剂，又可以促使糊状组分b中的辅助剂在室温下逐渐反应与周围的骨组织更好地粘附。
[0055]
所述的分散剂采用水相悬浮聚合分散剂，从而在该水相组分中也可调节糊状物黏度，可优选为羟丙基甲基纤维素和/或羟丙基淀粉。
[0056]
所述的抗生素采用硫酸庆大霉素、盐酸万古霉素、硫酸妥布霉素与盐酸克林霉素中的任一种或多种的组合。从而，通过加入至少一种抗生素来提高抗菌效果，当然，根据应用需求还可以选用其它类的抗生素。
[0057]
所述的辅助剂优选采用多巴胺及其衍生物，具有生物相容性；具体比如采用盐酸多巴胺、双键化的多巴胺、聚多巴胺中的任一种或多种；该辅助剂的选用一方面可以在前述采用的tris-hcl缓冲液中氧化反应形成普适粘附性的多巴胺聚集体，既可以增强骨水泥与组织、骨的亲和性和粘结性，使得混合后的糊状物不溃散，从而减少骨水泥渗漏的风险，又可促进骨水泥与周边骨组织的粘接；并且反应形成的产物具有光热效应，可以在红外光照下后续杀灭周边的肿瘤细胞。
[0058]
此外，所述的辅助剂中还可以选自石墨烯、氧化石墨烯、磁性纳米粒子、金纳米粒子/棒，使反应产物具有光热效应。
[0059]
所述的甲基丙烯酸酯单体采用甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯等一种或多种。优选为甲基丙烯酸甲酯，这种可蒸馏甲基丙烯酸酯单体适于自由基聚合。
[0060]
所述促进剂选自n，n-二甲基对甲苯胺、n,n-二乙基苯胺、n,n-二甲苯胺；优选为n，n-二甲基对甲苯胺。
[0061]
阻聚剂选自对苯二酚、对叔丁基邻苯二酚，优选为对苯二酚，作为自由基的稳定剂，防止单体在混合前发生自聚。
[0062]
显影剂采用硫酸钡、二氧化锆或钽粉中的任一种或多种，优选为硫酸钡；且显影剂为粒径0.5～30μm的粉末。
[0063]
根据上述实施例提供的双组分糊剂，可应用于制备骨水泥，实现骨组织的粘接。
[0064]
利用上述实施例提供的双组分糊剂制备骨水泥的方法，包括如下制备步骤：
[0065]
s1、在含有引发剂的pmma聚合物粉体a中加入分散剂，随后在pmma 聚合物粉体a中缓慢加入溶解有表面活性剂的溶剂，边加入边搅拌形成糊状物；
[0066]
在pmma聚合物粉体b中加入显影剂和辅助剂，随后在粉体中用含有阻聚剂及促进
剂的甲基丙烯酸甲酯(mma)单体进行溶解搅拌，形成糊状物；
[0067]
s2、将两种组分进行搅拌得到混合物，供推注填充；混合物可在室温下进行悬浮聚合反应，快速固化成型，得到骨水泥。
[0068]
以下根据上述实施例进行试验生产，形成如下的具体实施例1-6，其中，实施例1-6的配方生产如表1与表2所示：
[0069]
表1：糊状组分a的组成
[0070][0071][0072]
表2：
[0073][0074][0075]
根据表1和表2中的配方，生产实施例1-6的糊状骨水泥，按yy0459标准制备标准样条进行抗压以及抗弯性能的测试。
[0076]
将试验样条在23
±
1℃下恒温2小时后，在23
±
1℃下根据yy0459标准测定抗弯强度、抗弯模量和抗压强度，计算试验样条的平均强度。结果如表3所示，结果显示：实施例1-6的样品满足yy0459的标准。
[0077]
表3：
[0078][0079]
从表3的数据中可以看出，实施例1-6在抗弯强度、抗压强度方面，明显优于对比例1和对比例2，而且具有较长的凝固时间，即延长了使用时间。对比例1中组分a与组分b混合后由于两组分糊状物黏度相差较大，增加了两组分的混合难度，使得两组分混合后各组分分布不均匀，单体浓度过高局部形成爆聚，反应迅速，最后形成固化的骨水泥固化物中也有较大不均匀的气孔使其力学性能显著下降。对比例2中组分a由于缓冲溶液较多，分散剂较少，导致粉体无法在体系中均匀分散，无法形成糊状物。而在组分b中由于单体含量较少，无法溶解体系中的粉体无法形成糊状物。
[0080]
实施例7
[0081]
利用双组分的胶枪，将两种糊状组分分别装入胶枪中，排空其中的空气并密封两个胶管。两种糊状组分的具体配方参照实施例1中的配方。在胶管前端有一个静态混合装置，挤出的两种糊状物在混合装置中进行充分接触混合后即可进入应用期，在注射完成后15分钟内反应进行，骨水泥快速固化。对制备完成的骨水泥在红外光照射下，利用红外相机测温。结果如图1所示，表示光热效应良好。
[0082]
对比例7-1
[0083]
本例与实施例7基本相同，区别在于，糊状组分b中没有加入盐酸多巴胺。对制备完成的骨水泥在红外光照射下，利用红外相机测温。结果如图1所示。
[0084]
对比例1-1
[0085]
本例与实施例1基本相同，区别在于：pmma(聚甲基丙烯酸甲酯)聚合物粉体a中不直接包含引发剂，而是在混粉过程中外加引发剂进行混合完成制备。将制备完成的双组分骨水泥进行凝固时间以及对固化物的外观进行评价。结果如表4所示：
[0086]
表4：
[0087][0088]
应当说明的是，上述实施例均可根据需要自由组合。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。