一种药物组合物在治疗甲状腺毒症的药物中的新用途

1.本发明属于中医药领域，具体涉及一种药物组合物在治疗甲状腺毒症的药物中的新用途。


背景技术：

2.甲状腺作为人体最大的内分泌腺，分泌包括甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸具有生物活性的甲状腺激素。甲状腺毒症是指血循环中甲状腺激素过多而引起的以神经、消化、循环等多系统代谢亢进的临床综合征。2016年基于循证医学证据及相关文献，美国甲状腺协会联合美国内分泌医师协会修订了《甲亢和其他病因导致的甲状腺毒症诊治指南》。指南中提出甲状腺毒症的诊断标准为典型的临床表现、ft3、ft4升高、tsh下降。由于甲状腺腺体自身机能出现亢进而导致的过多的甲状腺激素被分泌的甲状腺毒症称为甲状腺功能亢进症，最为常见的是graves病，此外还包括多结节性甲状腺肿伴甲亢、甲状腺自主性高功能腺瘤、垂体性甲亢等。甲状腺毒症还包括甲状腺滤泡细胞被破坏导致储存在滤泡的甲状腺激素被释放入血的破坏性甲状腺毒症，但腺体功能本身非亢进，如亚急性甲状腺炎，产后甲状腺炎、桥本甲状腺炎等。甲状腺毒症发病率高，日益成为威胁人们健康的重大杀手，且疾病病程漫长，其证型纷杂多变，治疗难度大。
3.西医目前的治疗方法主要包括口服硫代酰胺类抗甲状腺药物(atd)、外科甲状腺手术和放射性碘，大多数患者接受atd治疗，虽然在短时间内能明显降低甲状腺激素水平，但疗程长、复发率高且存在白细胞减少、肝损害、皮疹等毒副作用。
4.中医药在疾病的治疗中展现出毒副作用小等独特的优势，因而研究更多可用于治疗甲状腺毒症的中药组合物具有非常重要的意义。榆栀止血颗粒是清热凉血、调经止痛的妇科常用的治疗血热证的月经不调的中成药，其药物组成包括地榆、墨旱莲、栀子、仙鹤草、槐花、拳参、茜草、蒲黄、生地黄、白芍、黄芩、当归、牡丹皮、绵马贯众、大蓟、侧柏叶，主要功效为固经止血，滋阴清热，用于冲任不固、阴虚血热所致月经过多、经期延长。然而，榆栀止血颗粒对甲状腺毒症的作用目前还未见报道。


技术实现要素：

5.本发明的目的在于提供榆栀止血颗粒的新用途。
6.本发明提供了榆栀止血颗粒在治疗甲状腺毒症和/或其并发症的药物中的用途。
7.进一步地，上述治疗甲状腺毒症并发症药物是治疗甲状腺毒症所致肝损伤的药物。
8.进一步地，上述治疗甲状腺毒症并发症药物是治疗甲状腺毒症导致的白细胞减少的药物。
9.进一步地，上述药物是治疗肝郁血热症候的甲状腺毒症和/或其并发症药物。
10.更进一步地，上述药物是提高甲状腺毒症患者血清中5-羟色胺含量的药物。
11.更进一步地，上述药物是改善甲状腺毒症患者体重降低、口渴欲饮和/或发热的药
物。
12.进一步地，上述药物是降低甲状腺毒症患者的甲状腺激素水平的药物。
13.更进一步地，上述药物是降低甲状腺毒症患者血清中ft3、ft4含量的药物，和/或提高tsh含量的药物。
14.榆栀止血颗粒可降低机体ft3、ft4水平，升高tsh水平，调节甲状腺毒症机体的甲状腺激素水平至正常范围，并且可以升高5-ht水平，改善甲状腺毒症小鼠体重降低、口渴欲饮、发热等状态，改善肝郁血热证候，实现对甲状腺毒症的治疗。
15.榆栀止血颗粒原料药中地榆、栀子为君药，地榆、栀子、黄芩清热凉血，佐以牡丹皮、茜草、蒲黄、当归以活血化瘀，生地黄、白芍敛阴生津，墨旱莲、仙鹤草补虚益阴。地榆、栀子、黄芩、牡丹皮、茜草、蒲黄、生地黄等均具有改善甲状腺毒症血热证候作用，其中栀子、当归、生地等调节情志、抗抑郁，改善甲状腺毒症患者情志异常，地榆、茜草等中药具有升白细胞，促进干细胞增殖分化，对甲状腺功能亢进患者常见白细胞减少的并发症具有预防和改善作用，同时栀子、黄芩、牡丹皮、墨旱莲等中药均具备保肝功效，可兼顾甲亢合并肝损伤的疾病改变。
16.显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
17.以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
18.实验动物：雌性体成熟sd大鼠，spf级，体质量280－320g，12周龄，成都达硕科技有限公司提供,动物许可证号：scxk(川)2020-066,动物饲料为普通固体饲料(成都达硕科技有限公司提供)。
19.实验药物：榆栀止血颗粒由山东新时代药业有限公司生产，国药准字z20130019，产品批号：1471908001。成分包括：地榆、墨旱莲、栀子、仙鹤草、槐花、拳参、茜草、蒲黄、生地黄、白芍、黄芩、当归、牡丹皮、绵马贯众、大蓟、侧柏叶。左甲状腺素钠片(优甲乐)，merck serono公司生产，规格:50ug*100片/盒，产品批号：600q98，600m0t。
20.除另有说明外，本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
21.以下通过实验例证明本发明的有益效果。
22.实验例1、榆栀止血颗粒对甲状腺毒症大鼠的治疗作用
23.一、实验方法
24.1、药物配制
25.(1)左甲状腺素钠片混悬液制备
26.根据前期预实验结果，确定造模左甲状腺素钠片给药浓度为1mg/kg。将规格50ug/片左甲状腺素钠片200片制成粉末(有效成分左甲状腺素共10mg)，蒸溜水定容至50ml，配成浓度为0.2mg/ml的混悬液。
27.(2)榆栀溶液制备
28.根据《人和动物间按体表面积折算的等效剂量比率表》及参照说明书上每日的推
荐剂量(一日三次，一次10g，共30g)进行等效剂量换算，给药剂量为3.15g/kg，将榆栀止血颗粒溶于蒸馏水，按每日每只1g剂量，配制成浓度为0.5g/ml的榆栀止血溶液备用。
29.2、动物分组
30.大鼠架式分笼饲养，每笼7只，适应性喂养2周，室温保持22℃-25℃，相对湿度40％-45％，明暗周期12h：12h，保持良好的室内通风，普通饲料和蒸馏水自由摄食、饮水。纳入标准：阴道脱落细胞涂片，连续观察大鼠2个动情周期，均正常纳入实验组，将sd大鼠按照随机数字表法随机分为空白组14只，模型组21只(分别于造模14天、21天、28天开始处死分为14天模型组，21天模型组，28天模型组)，榆栀组21只(分别于造模14天、21天、28天开始处死分为14天榆栀组，21天榆栀组，28天榆栀组)。
31.3、造模方法
32.每周称重1次，根据大鼠体重给予1mg/kg剂量左甲状腺素钠片混悬液，固定每日上午10：00，模型组及榆栀组进行灌胃给药，一日一次，灌胃液体量1.5毫升左右，空白组给予相同体积量的蒸馏水灌胃；
33.自造模开始，每日下午18：00每日每只大鼠给予浓度为0.5g/ml的榆栀止血颗粒溶液2ml灌胃，一日一次，模型组和空白组给予相同体积量的蒸馏水灌胃。于造模第14天起，在空白组，模型组，榆栀组中发现处于动情前期，即阴道脱落细胞见多数胞浆呈粒状的上皮细胞,少量角化无核上皮细胞,未发现白细胞，或动情周期延长(连续动情周期观察处于同一周期连续5天以上)和动情周期紊乱的雌鼠，即刻称重进行麻醉取材，每组选取7只，组成空白组、14天模型组、14天榆栀组，取材间隔取不超过48h，取材期间停止造模及用药。于造模第21天，28天开始分别完成21天模型组、21天榆栀组和28天模型组、28天榆栀组的取材。
34.4、观察指标
35.观察大鼠精神状态、毛色、活动状态及排泄情况并详细记录实验过程中出现的异常情况。
36.根据适应性饲养期间的基础数据，每日水瓶内给予600ml蒸馏水，食盒内500g鼠粮，每日定时测量每笼大鼠饮水及摄食剩余量，计算实际饮水和摄食量。合计一周饮水总量及摄食总量后，计算每只大鼠平均每日饮水量和摄食量。自造模第一天起0，7，14，21，28天，固定上午8：00测静息肛温，肛温仪探头涂抹石蜡油缓慢插入大鼠直肠内，待肛温仪显示数据稳定10s以上记录数据，动作温和，以免大鼠情绪激动引起肛温变化，自造模第一天起0，7，14，21，28天，电子秤检测大鼠体重变化。
37.每日固定时间由专人进行阴道涂片的检测以监测动情周期，用左手提起雌鼠的尾部,观察并充分暴露外阴口,然后将浸有生理盐水的医用棉签插入阴道,轻轻旋转后抽出，将分泌物涂在载玻片上置于光学显微镜下,根据脱落细胞类型和数量比例，以确定动情周期并记录，动情周期紊乱或连续5天处于同一动情周期被认为动情周期异常。
38.5、标本采集和检测
39.造模第14天，21天，28天选取处于动情前期或动情周期异常的雌鼠，各亚组均为7只。按雌鼠每100g体重给予浓度为10％的水合氯醛溶液0.4ml，进行腹腔注射麻醉，待大鼠麻醉后，取腹主动脉血，无添加剂试管采血5ml以上；抗凝管采血2ml以上，充分摇匀。血液样本室温静置2h后，使用离心机3500r/min离心15min,移液枪取上清液，分离的血清及血浆置于标记好，保存至冻存管中，-80度冰箱冷藏待检。采用elisa法，按照试剂盒操作检测血清
ht水以及5-ht受体数量和功能降低有关，为气郁证模型的重要的客观化评价标准之一。正如《古今医鉴》中提出的“夫瘿瘤者，皆因气血凝滞，结而成之”，甲状腺毒症发病及变化与情绪因素关系密切。甲状腺毒症患者受到外部刺激时反映敏感激动，出现焦虑易怒、失眠烦躁等情绪异常，性格特征多偏向a型行为。肝郁所致心情抑郁、易怒善哭，多与现代医学抑郁、焦虑等情志刺激状态有关，可引起神经、内分泌、免疫、消化等系统的病理改变。有研究通过经典的慢性束缚应激造模成功的肝郁大鼠，不同于肝郁证雄鼠垂体下丘脑存在反馈性调节，甲状腺功能低下的情况，肝郁证型的雌鼠的甲状腺机能表现亢进，肝郁证的雌鼠模型导致tsh降低，ft3、ft4的升高。故在本实验中，血清5-ht在模型组显著降低说明该动物模型存在肝郁气滞的证候表现。
51.如表2所示，与空白组相比，14天模型组大鼠血清中5-ht浓度差异不显著，不具备统计学意义；21天模型组大鼠血清中5-ht浓度降低，差异显著(p《0.05)；28天模型组大鼠血清中5-ht浓度明显降低，差异极显著(p《0.01)。与空白组相比，14天、21天、28天榆栀组大鼠血清中5-ht浓度差异不显著，不具备统计学意义。14天模型组、21天模型组分别对比14天榆栀组、21天榆栀组，大鼠血清中5-ht浓度差异不显著，不具备统计学意义；与28天模型组相比，28天榆栀组大鼠血清中5-ht浓度明显升高，差异极显著(p《0.01)。说明左甲状腺素钠片灌胃21天，可诱发雌鼠出现肝郁证候，榆栀止血颗粒可改善左甲状腺素钠片导致血清5-ht的异常，改善肝郁症候。
52.表2、各组血清vegf、e2、5-ht、amh比较
[0053][0054]
注：a:空白与模型组差异有统计学意义(p＜0.01)；b:空白与模型组差异有统计学意义(p＜0.05)c:模型组与榆栀组差异有统计学意义(p＜0.01)；d：模型与榆栀组差异有统计学意义(p＜0.05)，e：空白与榆栀组差异无统计学意义(p＞0.05)。
[0055]
3、大鼠体重、肛温和饮水摄食量的变化
[0056]
3.1、大鼠平均体重增长变化
[0057]
自造模第一天起，每隔7天进行体重测量，对比上一周体重，计算出该周雌鼠体重的增长情况。如表3所示的体重增长结果表明：模型组体重增长幅度明显低于空白组，且于造模第二周下降最为明显(p＜0.01)，多数大鼠甚至出现了体重的负增长，说明左甲状腺素钠片灌胃减缓大鼠正常的体重增长，但随着造模时间持续延长至第四周，空白组体重增长幅度与模型组无明显差异(p＞0.05)。榆栀组造模第一周后体重增长幅度明显低于空白组(p＜0.01)，但随着造模时间持续延长，于造模第二周起体重下降情况有所改善且早于模型组(p＜0.01)，说明榆栀止血颗粒可改善甲状腺毒症模型大鼠体重下降的情况。
[0058]
表3、每7天各组大鼠体重增长情况(g)
[0059][0060]
注：a:空白组与模型组差异有统计学意义(p＜0.01)；b:空白与模型组差异无统计学意义(p＞0.05)c:模型与榆栀组差异有统计学意义(p＜0.01)；d：空白组与榆栀组差异无统计学意义(p＞0.05)；e：空白与榆栀组差异有统计学意义(p＜0.01)。
[0061]
3.2、大鼠静息状态肛温变化
[0062]
自造模第一天起0，7，14，21，28天，上午8：00测静息肛温，如表4所示肛温变化结果表明：模型组肛温明显高于空白组，且具有显著性差异(p＜0.01)，说明左甲状腺素钠片灌胃可引起大鼠肛温的升高；模型组肛温持续升高，并于造模21天大鼠肛温达到最高峰，随后造模28天较造模21天的甲状腺毒症雌鼠肛温出现明显降低，但仍高于空白组，均具有统计学差异(p＜0.05)，说明左甲状腺素钠片灌胃于第7天起即可引起大鼠肛温的持续升高至第21天，但随着造模时间持续延长至第28天，升高趋势渐缓，榆栀组造模14天与21天肛温均低于模型组，具有统计学差异(p＜0.01)，造模时间延长至第28天与空白组无差异(p＞0.05)；说明榆栀止血颗粒可降低甲状腺毒症大鼠的肛温变化。
[0063]
表4、各组大鼠静息状态肛温(℃)
[0064][0065]
注:a:空白与模型组差异有统计学意义(p＜0.01)；b:空白与模型组差异有统计学意义(p＜0.05)c:空白与榆栀组差异有统计学意义(p＜0.01)；d：模型与榆栀组差异有统计学意义(p＜0.01)，e：21天模型与28天模型差异有统计学意义(p＜0.05)f：模型与榆栀组差异无统计学意义(p＞0.05)。
[0066]
3.3、大鼠平均饮水量变化
[0067]
如表5所示，空白组平均每只大鼠每日饮水量平稳，模型组明显高于空白组，以第二周、第三周的增加最为显著，第四周增加趋势减缓，榆栀组在造模早期(造模第一周至造模第二周)饮水量较模型组明显降低，第三周及第四周饮水量有所升高，甲状腺毒症模型大鼠饮水量增加明显，榆栀止血颗粒可降低至正常大鼠的饮水量。
[0068]
表5、平均每只每日平均饮水量(ml/d
·
只)
[0069][0070]
3.4、大鼠平均摄食量变化
[0071]
如表6所示，空白组平均每只大鼠每日摄食量平稳，模型组明显高于空白组，以第二及第三周增加最为显著，第四周增加趋势减缓，榆栀组摄食量较模型组明显降低，以第一
周降低幅度最为显著。
[0072]
表6、平均每只每日平均摄食量(g/d
·
只)
[0073][0074]
从上述大鼠的一般情况上分析，模型组相比于空白组出现了肛温显著升高，体质量的下降，饮水量摄食量的增加以及雌鼠情绪过激、好斗、毛须竖起等行为活动。根据热证临床表现中的一级诊断标准：发热、口渴欲饮、烦躁，舌红、苔黄燥少津、脉数以及《中药新药临床研究指导原则》、《实验动物学》，将肛温，体质量，行为活动，饮水量作为热证的体征指标，说明甲状腺毒症模型大鼠出现了明显的热症表现，而榆栀止血颗粒可以有效改善甲状腺毒症的血热症候。
[0075]
综上，本发明提供了榆栀止血颗粒的新用途。榆栀止血颗粒可降低机体ft3、ft4水平，升高tsh水平，调节甲状腺毒症机体的甲状腺激素水平至正常范围，并且可以升高5-ht水平，改善甲状腺毒症小鼠体重降低、口渴欲饮、发热等状态，改善肝郁血热证候，实现对甲状腺毒症的治疗。