一种兼顾亲水性、低摩擦、抗细菌粘附的医用导管表面改性方法及应用与流程

1.本发明属于材料表面改性技术领域，具体涉及一种兼顾亲水性、低摩擦、抗细菌粘附的医用导管表面改性方法及应用。


背景技术：

2.随着医疗技术的不断发展，医用导管在临床上应用非常广泛，可分为体外医用导管和体内医用导管，体内导管又可分为消化系统用导管、体内循环用导管、泌尿系统用导管等。医用导管应具有良好的生物相容性，对人体组织无刺激性、无毒性，几本不发生机体排异反应等，目前，用以制备医用导管类制品的材料主要有硅橡胶、聚乙烯、聚氨酯及其共聚物等。此外，体内医用导管需与消化液、血液、尿液等相接触，要求导管在体内运动过程中，产生的滑动摩擦阻力小、抗细胞和蛋白粘附性能优异等特点。而泌尿系统用导管在使用过程中可能会引起一定的炎症反应，这是因为导管表面易产生细菌粘附。因此，开发具有超亲水、低摩擦和抗细菌粘附功能的导管对临床具有重要意义。
3.磷酸胆碱(pc)是组成细胞膜的基本单元，是细胞膜的最外层基团，近年来，通过研究细胞外膜亲水性原理，磷酸胆碱结构特征的仿生两性离子聚合物得到了快速发展。两性离子聚合物是指在每个重复单元中通过共价键作用同时带有阳离子和阴离子基团的高分子，使聚合物呈现电中性，其典型结构是带相反电荷的离子基团线性排列在分子链一侧，而相反电荷的离子基团也可位于分子主链上或其中一个基团分布于主链而另一个基团位于侧链。相反电荷的离子基团由于静电作用，与水分子相结合，在材料表面形成水分子层，大大降低了材料的滑动摩擦阻力，而与其他亲水材料相比，静电作用使水分子层更加稳定，可以实现超长期体内留存。另一方面，结合水层还能有效地阻止细菌、蛋白质、血细胞等在材料表面的粘附，从而表现出优异的抗粘附性能。因此，两性离子化合物被认为最具潜力的抗生物粘附的材料之一。
4.但是，实现工业应用的两性离子聚合物却比较少，这是因为大多数两性离子聚合物是通过乙烯基两性离子单体聚合而成，成本高昂。另一方面，通过可控自由基聚合制备的两性离子聚合物虽然较为稳定、综合性能优良，但工艺复杂，条件苛刻，较难实现工业化生产。因此，价廉、简单地制备两性离子聚合物，在导管表面实现超亲水、低摩擦、抗细菌粘附、等功能集成，且具有良好的生物相容性，具有重要的临床意义。
5.申请号为201910486532.3的中国发明专利公开了“用于硅橡胶表面的抗凝血、抗菌、防粘连、抗炎、润滑的共聚物涂层材料及其制备方法”，采用乙烯基两性离子单体和乙烯基活性酯单体通过无规自由基共聚或可逆加成断裂链转移自由基聚合制备两性离子聚合物，再对硅橡胶进行等离子体处理，浸涂硅烷偶联剂，通过硅烷偶联剂固定两性离子聚合物。所用乙烯基两性离子单体和乙烯基活性酯单体价格较高，制备工艺复杂。
6.申请号为201911037575.x的中国发明专利公开了“一种羧酸甜菜碱两性离子型复合抗菌功能涂层材料及其制备方法和应用”，首先制备叔丁基保护的甜菜碱聚合物，随后与
金属离子制备聚合物
‑
金属离子涂布液，在基材表面涂布成膜，最后脱去叔丁基基团，得到羧基甜菜碱两性离子型复合抗菌功能涂层材料。在基材表面沉积改涂层后，静态水接触角约为48.9
±
1.5
°
，亲水性一般，无法大幅降低导管的滑动摩擦力。
7.申请号为202011470242.9的中国发明专利公开了“一种基于仿生多巴胺的长效抗菌多功能涂层及其制备方法和应用”，在基材表面快速沉积含有铜离子的聚多巴胺层，然后利用两性离子聚合物进行二次功能化修饰，制备长效抗菌多功能涂层。该涂层采用乙烯基两性离子单体，成本较高；利用两性离子二次功能化修饰，可能接枝密度低，实施例中并无体现，且没有测试抗细菌粘附性能。


技术实现要素：

8.为解决现有技术中存在的上述问题，本发明提供了一种兼顾亲水性、低摩擦、抗细菌粘附的医用导管表面改性方法及应用，具有工艺简单、成本低、便于工业化应用以及可兼顾改善导管的亲水性、抗细菌粘附性能和生物相容性的特点。
9.为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种兼顾亲水性、低摩擦、抗细菌粘附的医用导管表面改性方法及应用，包括如下步骤：
10.步骤一：制备磷酸胆碱化聚乙烯胺pvam
‑
pc：先将聚乙烯胺pvam和醛基化甘油磷酸胆碱pcga进行反应，随后再加入氰基硼氢化钠nabh3cn反应，反应结束后，得到磷酸胆碱化聚乙烯胺pvam
‑
pc；
11.步骤二：制备硅溶胶：将乙酸、硅酸四乙酯teos、去离子水和乙二醇单甲醚进行反应，再加入γ
‑
缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷kh560进行反应，获得硅溶胶；
12.步骤三：制备超亲水、低摩擦、抗细菌粘附的医用导管：将pvam
‑
pc与硅溶胶按规定的质量比复配，将等离子体处理后的医用导管置于复配溶液中，合适时间后取出，经交联固化后得到兼顾亲水性、低摩擦、抗细菌粘附的医用导管。
13.作为本发明的一种优选技术方案，步骤一中，pvam
‑
pc具有如下分子结构：
[0014][0015]
其中，y/x+y＝0.3
‑
0.5，即磷酸胆碱pc基团的取代度为30％
‑
50％。
[0016]
作为本发明的一种优选技术方案，步骤一中，pvam与pcga的摩尔比为1：1
‑
8。
[0017]
作为本发明的一种优选技术方案，步骤一中，将聚乙烯胺pvam和醛基化甘油磷酸胆碱pcga进行反应是指将pvam和pcga加入至溶剂中，充分搅拌溶解，在40
‑
70℃下反应16
‑
24h。
[0018]
作为本发明的一种优选技术方案，步骤一的反应温度为50
‑
60℃，反应时间为20
‑
24h，溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。
[0019]
作为本发明的一种优选技术方案，步骤一中，加入氰基硼氢化钠nabh3cn反应是指在0℃下加入nabh3cn，充分搅拌溶解，加热至室温反应12
‑
24h，反应结束后还包括以下处理步骤：反应结束后透析3天；冷冻干燥；得到pvam
‑
pc。
[0020]
作为本发明的一种优选技术方案，步骤二中，乙酸、硅酸四乙酯teos，去离子水和乙二醇单甲醚的质量比为1：10
‑
30：1
‑
10：50
‑
150，乙酸与kh560的质量比为1：5
‑
20。
[0021]
作为本发明的一种优选技术方案，步骤二中，将乙酸、硅酸四乙酯teos，去离子水和乙二醇单甲醚进行反应是指将乙酸、硅酸四乙酯teos、去离子水和乙二醇单甲醚充分搅拌均匀，在40
‑
70℃下反应30min；加入γ
‑
缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷kh560进行反应是指将kh560充分搅拌均匀，室温反应8
‑
16h。
[0022]
作为本发明的一种优选技术方案，步骤三中，pvam
‑
pc与硅溶胶的质量比为1：0.25
‑
2；等离子体处理后的医用导管是指医用导管在射频反应器中以13.56mhz和100w的入射功率，氧气作为等离子体气体，15sccm的恒定流速，持续5min，在医用导管表面产生羟基。
[0023]
作为本发明的一种优选技术方案，步骤三中，合适时间为1
‑
4h；交联固化温度为40
‑
80℃，交联固化时间为24
‑
48h；医用导管为有机硅导管、聚氨酯导管、聚氯乙烯导管中的一种。
[0024]
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明的兼顾亲水性、低摩擦、抗细菌粘附的医用导管表面改性方法相对简单、可在医用导管表面形成磷酸胆碱基两性离子复合涂层，该涂层牢固度高、具有良好的柔韧性的同时改善医用导管的亲水性、降低滑动摩擦力并具有良好的生物相容性和抗细菌粘附性能。
附图说明
[0025]
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：
[0026]
图1为本发明的流程图；
[0027]
图2为本发明pvam
‑
pc的分子结构图
具体实施方式
[0028]
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0029]
实施例1
[0030]
请参阅图1
‑
图2，本发明提供以下技术方案：一种兼顾亲水性、低摩擦、抗细菌粘附的医用导管表面改性方法及应用，包括如下步骤：
[0031]
步骤一：制备磷酸胆碱化聚乙烯胺pvam
‑
pc：先将聚乙烯胺pvam和醛基化甘油磷酸胆碱pcga加入甲醇溶液中，其中pvam与pcga的摩尔比为1：2，充分搅拌溶解，40℃反应16h，随后在0℃下加入氰基硼氢化钠nabh3cn，充分搅拌溶解，加热至室温反应24h，反应结束后透析(截留分子量500)3天，冷冻干燥，得到pvam
‑
pc，其中pc取代度为30％；
[0032]
步骤二：制备硅溶胶：将乙酸、硅酸四乙酯teos、去离子水和乙二醇单甲醚充分搅拌均匀，其中乙酸、硅酸四乙酯teos、去离子水和乙二醇单甲醚的质量比为1：20：5：100，在60℃下反应30min，随后加入γ
‑
缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷kh560，其中乙酸与kh560的质量比为1：5，充分搅拌均匀，室温反应12h，获得硅溶胶；
[0033]
步骤三：制备超亲水、低摩擦、抗细菌粘附的医用导管：将pvam
‑
pc与硅溶胶复配，其中pvam
‑
pc与硅溶胶的质量比为1：1，将等离子体处理后的医用导管置于复配溶液中，30min后取出，交联固化温度为60℃，交联固化时间为36h，得到兼顾亲水性、低摩擦、抗细菌粘附的医用导管。
[0034]
具体的，本实施例中，步骤一中，pvam
‑
pc具有如下分子结构：
[0035][0036]
其中，y/x+y即为磷酸胆碱pc基团的取代度。
[0037]
具体的，本实施例中，步骤三中，等离子体处理后的医用导管是指医用导管在射频反应器中以13.56mhz和100w的入射功率，氧气作为等离子体气体，15sccm的恒定流速，持续5min，在医用导管表面产生羟基。
[0038]
具体的，本实施例中，步骤三中，医用导管为有机硅导管、聚氨酯导管、聚氯乙烯导管中的一种，如有机硅导管。
[0039]
实施例2
[0040]
请参阅图1
‑
图2，本发明提供以下技术方案：一种兼顾亲水性、低摩擦、抗细菌粘附的医用导管表面改性方法及应用，包括如下步骤：
[0041]
步骤一：制备磷酸胆碱化聚乙烯胺pvam
‑
pc：先将聚乙烯胺pvam和醛基化甘油磷酸胆碱pcga加入甲醇溶液中，其中pvam与pcga的摩尔比为1：2，充分搅拌溶解，55℃反应24h，随后在0℃下加入氰基硼氢化钠nabh3cn，充分搅拌溶解，加热至室温反应24h，反应结束后透析(截留分子量500)3天，冷冻干燥，得到pvam
‑
pc，其中pc取代度为40％；
[0042]
步骤二：制备硅溶胶：将乙酸、硅酸四乙酯teos、去离子水和乙二醇单甲醚充分搅拌均匀，其中乙酸、硅酸四乙酯teos、去离子水和乙二醇单甲醚的质量比为1：20：5：100，在60℃下反应30min，随后加入γ
‑
缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷kh560，其中乙酸与kh560的质量比为1：5，充分搅拌均匀，室温反应12h，获得硅溶胶；
[0043]
步骤三：制备超亲水、低摩擦、抗细菌粘附的医用导管：将pvam
‑
pc与硅溶胶复配，其中pvam
‑
pc与硅溶胶的质量比为1：1，将等离子体处理后的医用导管置于复配溶液中，30min后取出，交联固化温度为60℃，交联固化时间为36h，得到兼顾亲水性、低摩擦、抗细菌粘附的医用导管。
[0044]
具体的，本实施例中，步骤一中，pvam
‑
pc具有如下分子结构：
[0045][0046]
其中，y/x+y即为磷酸胆碱pc基团的取代度。
[0047]
具体的，本实施例中，步骤三中，等离子体处理后的医用导管是指医用导管在射频反应器中以13.56mhz和100w的入射功率，氧气作为等离子体气体，15sccm的恒定流速，持续5min，在医用导管表面产生羟基。
[0048]
具体的，本实施例中，步骤三中，医用导管为有机硅导管、聚氨酯导管、聚氯乙烯导管中的一种，如有机硅导管。
[0049]
实施例3
[0050]
请参阅图1
‑
图2，本发明提供以下技术方案：一种兼顾亲水性、低摩擦、抗细菌粘附的医用导管表面改性方法及应用，包括如下步骤：
[0051]
步骤一：制备磷酸胆碱化聚乙烯胺pvam
‑
pc：先将聚乙烯胺pvam和醛基化甘油磷酸胆碱pcga加入甲醇溶液中，其中pvam与pcga的摩尔比为1：4，充分搅拌溶解，55℃反应24h，随后在0℃下加入氰基硼氢化钠nabh3cn，充分搅拌溶解，加热至室温反应24h，反应结束后透析(截留分子量500)3天，冷冻干燥，得到pvam
‑
pc，其中pc取代度为50％；
[0052]
步骤二：制备硅溶胶：将乙酸、硅酸四乙酯teos、去离子水和乙二醇单甲醚充分搅拌均匀，其中乙酸、硅酸四乙酯teos、去离子水和乙二醇单甲醚的质量比为1：20：5：100，在60℃下反应30min，随后加入γ
‑
缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷kh560，其中乙酸与kh560的质量比为1：5，充分搅拌均匀，室温反应12h，获得硅溶胶；
[0053]
步骤三：制备超亲水、低摩擦、抗细菌粘附的医用导管：将pvam
‑
pc与硅溶胶复配，其中pvam
‑
pc与硅溶胶的质量比为1：1，将等离子体处理后的医用导管置于复配溶液中，30min后取出，交联固化温度为60℃，交联固化时间为36h，得到兼顾亲水性、低摩擦、抗细菌粘附的医用导管。
[0054]
具体的，本实施例中，步骤一中，pvam
‑
pc具有如下分子结构：
[0055][0056]
其中，y/x+y即为磷酸胆碱pc基团的取代度。
[0057]
具体的，本实施例中，步骤三中，等离子体处理后的医用导管是指医用导管在射频反应器中以13.56mhz和100w的入射功率，氧气作为等离子体气体，15sccm的恒定流速，持续5min，在医用导管表面产生羟基。
[0058]
具体的，本实施例中，步骤三中，医用导管为有机硅导管、聚氨酯导管、聚氯乙烯导管中的一种，如有机硅导管。
[0059]
实施例4
[0060]
请参阅图1
‑
图2，本发明提供以下技术方案：一种兼顾亲水性、低摩擦、抗细菌粘附的医用导管表面改性方法及应用，包括如下步骤：
[0061]
步骤一：制备磷酸胆碱化聚乙烯胺pvam
‑
pc：先将聚乙烯胺pvam和醛基化甘油磷酸胆碱pcga加入甲醇溶液中，其中pvam与pcga的摩尔比为1：4，充分搅拌溶解，55℃反应24h，随后在0℃下加入氰基硼氢化钠nabh3cn，充分搅拌溶解，加热至室温反应24h，反应结束后透析(截留分子量500)3天，冷冻干燥，得到pvam
‑
pc，其中pc取代度为50％；
[0062]
步骤二：制备硅溶胶：将乙酸、硅酸四乙酯teos、去离子水和乙二醇单甲醚充分搅拌均匀，其中乙酸、硅酸四乙酯teos、去离子水和乙二醇单甲醚的质量比为1：20：5：100，在60℃下反应30min，随后加入γ
‑
缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷kh560，其中乙酸与kh560的质量比为1：5，充分搅拌均匀，室温反应12h，获得硅溶胶；
[0063]
步骤三：制备超亲水、低摩擦、抗细菌粘附的医用导管：将pvam
‑
pc与硅溶胶复配，其中pvam
‑
pc与硅溶胶的质量比为1：1，将等离子体处理后的医用导管置于复配溶液中，30min后取出，交联固化温度为60℃，交联固化时间为36h，得到兼顾亲水性、低摩擦、抗细菌粘附的医用导管。
[0064]
具体的，本实施例中，步骤一中，pvam
‑
pc具有如下分子结构：
[0065][0066]
其中，y/x+y即为磷酸胆碱pc基团的取代度。
[0067]
具体的，本实施例中，步骤三中，等离子体处理后的医用导管是指医用导管在射频反应器中以13.56mhz和100w的入射功率，氧气作为等离子体气体，15sccm的恒定流速，持续5min，在医用导管表面产生羟基。
[0068]
具体的，本实施例中，步骤三中，医用导管为有机硅导管、聚氨酯导管、聚氯乙烯导管中的一种，如有机硅导管。
[0069]
实施例5
[0070]
兼顾亲水性、低摩擦、抗细菌粘附的医用导管的静态水接触角测试：
[0071]
静态接触角在表面张力接触角仪系统中于室温下进行测试，每个样品随机检测3个位置，用水量10.0μl，3点平均所得即为接触角值，接触角的大小可以反映磷酸胆碱基两性离子复合涂层对水的亲和情况，接触角愈小，亲水性愈好，经过实验得出结论：改性前的医用导管表面静态水接触角约为65.8
°
，表面改性后的医用导管的静态水接触角可降至20.8
°
，结果表明，磷酸胆碱基两性离子复合涂层可有效降低医用导管表面的静态水接触角，赋予医用导管表面良好的亲水性。
[0072]
实施例6
[0073]
兼顾亲水性、低摩擦、抗细菌粘附的医用导管的滑动摩擦力测试：
[0074]
使用滑动摩擦计对改性前和改性后医用导管进行销钉板往复滑动摩擦测试，对应表面销是直径为6mm且表面粗糙度ra＜20nm的pdms半球，在测试之前，加入100μl去离子水作为润滑剂滴在表面上，pdms计数器探头缓慢降低，直到力单调增加，然后归零以减轻任何额外的浮力，将10mn的法向载荷施加到改性前和改性后的医用导管表面，取在滑动循环的正向和反向部分的中间20％内测量的摩擦力的平均值作为滑动摩擦系数，结果表明，未改性的医用导管的滑动摩擦系数约为1.2，改性后的医用导管的滑动摩擦系数下降至0.050。
[0075]
实施例7
[0076]
兼顾亲水性、低摩擦、抗细菌粘附的医用导管的附着力测试：
[0077]
在改性后的医用导管表面划4
×
4的凹口格子图案，并在格子上施加3m250的遮蔽胶带，胶带应与涂层表面接触45s，以便有足够的机会粘附到切口区域，然后以稳定的速率除去，并通过涂层的损坏情况来评估兼顾亲水性、低摩擦、抗细菌粘附的医用导管的附着力，结果表明，经附着力测试后的格子图案保持干净整洁，涂层与基材之间具有很强的附着力。
[0078]
实施例8
[0079]
兼顾亲水性、低摩擦、抗细菌粘附的医用导管的抗细菌粘附性能测试。
[0080]
以大肠杆菌(革兰氏阴性菌)和金黄色葡萄球菌(革兰氏阳性菌)为细菌模型，测定抗细菌粘附的医用材料在37℃，ph＝7条件下的抗细菌粘附性能，将大肠杆菌菌液或金黄色葡萄球菌od598＝0.1(106
‑
108cfu/ml)2ml滴加在医用材料表面上，37℃湿度大于90％的恒温恒湿摇床内培养24h后，将其放入无菌水中超声5min，洗脱表面细菌，取稀释100倍的100μl洗脱液均匀涂布于lb固体培养基中培养24h，观察细菌生长情况，通过计数板法计算有效抑菌率，结果表明，改性后的医用导管对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的粘附分别下降了85％和90％。
[0081]
实施例9
[0082]
兼顾亲水性、低摩擦、抗细菌粘附的医用导管的细胞毒性测试：
[0083]
依据国家标准gb/t16886.5测试医用导管表面改性后的体外细胞毒性，结果表明，医用导管表面改性后对l929细胞毒性为0级，对正常细胞无毒，满足医用导管对细胞毒性的要求。
[0084]
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。