一种己酮可可碱缓释片及其制备方法与流程

1.本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种己酮可可碱缓释片及其制备方法。


背景技术：

2.己酮可可碱化学名称为3,7
‑
二氢
‑
3,7
‑
二甲基
‑1‑
(5
‑
氧代己基)
‑
1h
‑
嘌呤
‑
2,6
‑
二酮，分子式为c
13
h
18
n4o3，是一种甲基黄嘌呤衍生物，呈白色针状结晶。己酮可可碱可降低血液粘稠度，改善血液流动性，促进缺血组织的微循环，增加特殊器官的氧供，还可通过抑制磷酸二酯酶升高细胞内三磷酸腺苷含量，从而改善红细胞的变形能力，除此之外，还具有降低纤维蛋白原，抑制红细胞及血小板的聚集的作用。临床上己酮可可碱常用于治疗脑血管障碍、脑卒中后引起的后遗症、缺血性脑血管病等疾病。
3.由于己酮可可碱经口服存在着较强的首过效应，药物代谢快、半衰期较短，生物利用度低，导致目前普通剂型临床口服使用效果不佳。己酮可可碱缓释片与其他常规口服制剂相比，能够延长药物释放，消除血药浓度峰谷现象，从而延长治疗作用持续时间，降低毒副作用，减少用药次数，因此，近年来受到医生和患者的广泛关注。
4.但是，目前文献报道的己酮可可碱缓释片产品的溶出速率与原研的一致性较差，缓释效果不稳定；且制备过程中多采用乙醇或含乙醇的聚维酮溶液作为粘合剂，以降低制粒黏性，存在车间防爆和溶剂残留等问题。因此，研发一种与原研产品一致性好且生产安全性高、成本低的己酮可可碱缓释片具有十分重要的意义。


技术实现要素：

5.鉴于此，本发明提供一种己酮可可碱缓释片及其制备方法，本发明通过以卡拉胶与黄原胶或卡拉胶与魔芋胶的复配物作为缓释材料，有效改善了己酮可可碱缓释效果不稳定，与原研溶出一致性差的问题，且在制备工艺中以纯化水作为制粒过程的润湿剂，雾化分散进行湿法制粒，不但解决了己酮可可碱制粒黏性大的问题，同时还提高了工艺的安全性、降低了生产成本，且产品无有机溶剂残留。
6.为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：
7.一种己酮可可碱缓释片，包括如下重量份数的原料组分：己酮可可碱370
‑
420份，缓释材料120
‑
160份，粘合剂10
‑
16份，润滑剂5
‑
10份和润湿剂150
‑
300份；
8.其中，所述缓释材料为卡拉胶与黄原胶的混合物，或卡拉胶与魔芋胶的混合物；所述润湿剂为纯化水。
9.相对于现有技术，本发明选择具有良好生物相容性和生物可降解性的卡拉胶与黄原胶或魔芋胶的复配物作为缓释材料，通过协同缓释作用，实现了对己酮可可碱释放速度的有效控制，使得制备的己酮可可碱缓释片的溶出曲线与原研制剂高度一致，能更稳定地发挥己酮可可碱片剂的药效，而且还提高了己酮可可碱缓释片的产品均匀度，更能保证产品质量的一致性，有效提高了其药物的有效率和安全性；除此之外，选择水作为润湿剂，提高了工艺的安全性，同时降低了生产成本，且制备的己酮可可碱缓释片中无有机溶剂残留，
进一步提高了药物的安全性。
10.优选的，所述缓释材料为质量比为0.75
‑
1.0:1的卡拉胶与黄原胶的混合物。
11.进一步优选的，所述缓释材料为质量比为1:1的卡拉胶与黄原胶的混合物。
12.优选的，所述缓释材料为质量比为1.6
‑
3.0:1的卡拉胶与魔芋胶的混合物。
13.进一步优选的，所述缓释材料为质量比为3:1的卡拉胶与魔芋胶的混合物。
14.发明人在研发过程中发现选择现有的羟丙基纤维素或者海藻酸钠、壳聚糖等作为缓释材料制备的己酮可可碱缓释片的缓释效果不稳定，无法达到与原研制剂溶出曲线的高度一致，体外溶出数据与原研制剂数据差异较大，缓释效果不稳定，重现性较差。
15.本发明通过选择特定比例的卡拉胶与黄原胶、或卡拉胶与魔芋胶的复配物作为缓释材料，利用两者的协同缓释作用，不仅可有效调控己酮可可碱的释放速率，实现良好的缓释效果，同时，还能提高己酮可可碱缓释片的均匀度，使得己酮可可碱体外溶出数据重现性好，从而达到与原研制剂体外溶出数据的高度一致，提高临床用药安全性，可实现对原研制剂的有效替代。
16.优选的，所述粘合剂为聚维酮k25。
17.优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁。
18.本发明优选硬脂酸镁作为润滑剂，可提高片剂生产中的可压性，除此之外，还可提高制备的片剂的硬度和光洁度。
19.优选的，所述己酮可可碱缓释片，包括如下重量份数的原料组分：己酮可可碱400份，卡拉胶70份，黄原胶70份，粘合剂10份，润滑剂10份和润湿剂220份。
20.优选的，所述己酮可可碱缓释片，包括如下重量份数的原料组分：己酮可可碱400份，卡拉胶105份，魔芋胶35份，粘合剂10份，润滑剂8份和润湿剂260份。
21.优选的己酮可可碱缓释片的配方，可使制备的己酮可可碱缓释片达到与原研制剂溶出曲线的高度一致，更有利于发挥己酮可可碱的药效，提高临床用药安全性。
22.本发明还提供了一种己酮可可碱缓释片的制备方法，包括如下步骤：
23.步骤a，按照设计配比称取各组分，将己酮可可碱、粘合剂和缓释材料加入制粒机中进行预混，得预混料；
24.步骤b，向所述预混料中雾化喷入润湿剂进行制粒，整粒，干燥，得颗粒；
25.步骤c，将所述颗粒和润滑剂混合均匀，压片，包衣，得己酮可可碱缓释片。
26.本发明提供的己酮可可碱缓释片的制备方法，配合本发明特定的配方，以卡拉胶与黄原胶、或卡拉胶与魔芋胶的复配物作为缓释材料，控制缓释材料的加入量，并配合在湿法制粒工艺中雾化喷入纯化水作为润湿剂的工艺，解决了己酮可可碱湿法制粒时物料黏度大、制粒黏团，导致产品质量不稳定，从而导致缓释效果不稳定以及体外溶出曲线与原研制剂差异较大的问题，同时还极大地提高了工艺的安全性，降低了生产成本，避免了产品中有机溶剂残留的问题，从而保证了产品的安全性，有利于提高产品与原研制剂的生物等效性，实现对原研品的良好替代。
27.示例性的，己酮可可碱先过30目筛以后再与其他物料进行混合。
28.优选的，步骤a中，预混工序中，搅拌转速为100
‑
150转/min，制粒刀转速为200
‑
300转/min，预混时间为5
‑
10min。
29.优选的，步骤b中，制粒工序中，搅拌转速为300
‑
500转/min，制粒刀转速为500
‑
700
转/min。
30.本发明中制粒时间为：润湿剂(纯化水)雾化喷入结束后，继续制粒1
‑
3min。
31.优选的，步骤b中，所述润湿剂的喷入流量为25
‑
50g/min。
32.通过蠕动泵带动喷枪实现润湿剂(纯化水)的雾化喷入，通过控制蠕动泵的转速调节润湿剂的喷入流量，通过调节喷枪的压力，控制纯化水的雾化分散状态，可选的，控制喷枪的压力为0.35mpa。
33.通过控制纯化水的喷入流量为25
‑
50g/min，可有效控制物料的黏度，解决目前己酮可可碱制粒易黏团问题的出现，实现了不加入乙醇溶剂调节黏度的目的，有效提高了工艺的安全性，降低了生产成本。
34.优选的，步骤b中，所述整粒为过20
‑
24目筛整粒。
35.示例性的，步骤b中，干燥温度为50
‑
60℃。
36.优选的，步骤c中，所述压片的片芯硬度为60
‑
120n。
37.优选的片芯硬度，有利于提高己酮可可碱缓释片与原研制剂溶出速率的一致性。
38.示例性的，步骤c中，所述颗粒和润滑剂的混合转速为10
‑
15转/min，混合时间为5
‑
10min。
39.示例性的，包衣时选择质量浓度为10％
‑
12％的欧巴代包衣液，包衣增重为片芯总重量的2％
‑
3％。
40.本发明提供的己酮可可碱缓释片配方简单，制备工艺简单易行且安全性高，体外溶出曲线与原研制剂高度一致，在0.1m盐酸介质中，本发明制备的己酮可可碱缓释片在2h的累积释放度可达到19
‑
23％，6h累积释放度可达39％
‑
46％，12h累积释放度可达63％
‑
73％，16h释放76％
‑
86％，表现出良好的缓释效果，且经高温影响因素试验证明，在高温条件下放置后，本发明制备的己酮可可碱缓释片的溶出度无明显变化，溶出性质稳定，有效高了己酮可可碱缓释片的稳定性，从而有利于提高其临床应用的安全性，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
41.为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
42.为了更好的说明本发明，下面通过实施例做进一步的举例说明。
43.实施例1
44.本实施例提供一种己酮可可碱缓释片，1000片的处方用量如下表所示：
45.组分质量己酮可可碱400g卡拉胶70g黄原胶70g聚维酮k2510g硬脂酸镁10g纯化水220g
46.上述己酮可可碱缓释片的制备方法如下：
47.步骤一、将己酮可可碱原料过30目筛备用；
48.步骤二、按照处方量分别称取各组分，将称量好的己酮可可碱、卡拉胶、黄原胶和聚维酮k25加入制粒机中搅拌预混，搅拌桨的转速为106转/min，制粒刀的转速为300转/min，预混时间为8min，得预混料；
49.步骤三、调节喷枪雾化压力为0.35mpa，调节蠕动泵转速，以30g/min的流量通过喷枪向上述预混料中喷入纯化水进行湿法制粒，制粒过程的搅拌转速为300转/min，制粒刀的转速为500转/min，纯化水加完后继续制粒2min，出料，24目筛整粒，然后转移至沸腾干燥机进行干燥，进风温度为60℃，得颗粒；
50.步骤四，向上述颗粒中加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，混合转速为15转/min，混合时间为5min，将混合好的物料检测中间体含量，根据含量确定片重，将中间体物料加入压片机的料斗中，压片，控制片芯硬度为70
‑
110n；
51.步骤五、采用质量浓度为12％的欧巴代包衣液进行包衣，包衣增重为片芯总质量的2.5％，得己酮可可碱缓释片。
52.实施例2
53.本实施例提供一种己酮可可碱缓释片，1000片的处方用量如下表所示：
54.组分质量己酮可可碱420g卡拉胶52g黄原胶68g聚维酮k2512g硬脂酸镁5g纯化水150g
55.上述己酮可可碱缓释片的制备方法如下：
56.步骤一、将己酮可可碱原料过30目筛备用；
57.步骤二、按照处方量分别称取各组分，将称量好的己酮可可碱、卡拉胶、黄原胶和聚维酮k25加入制粒机中搅拌预混，搅拌桨的转速为120转/min，制粒刀的转速为300转/min，预混时间为5min，得预混料；
58.步骤三、调节喷枪雾化压力为0.35mpa，调节蠕动泵转速，以40g/min的流量通过喷枪向上述预混料中喷入纯化水进行湿法制粒，制粒过程的搅拌转速为500转/min，制粒刀的转速为600转/min，纯化水加完后继续制粒3min，出料，20目筛整粒，然后转移至沸腾干燥机进行干燥，进风温度为55℃，得颗粒；
59.步骤四，向上述颗粒中加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，混合转速为12转/min，混合时间为8min，将混合好的物料检测中间体含量，根据含量确定片重，将中间体物料加入压片机的料斗中，压片，控制片芯硬度为90
‑
120n；
60.步骤五、采用质量浓度为10％的欧巴代包衣液进行包衣，包衣增重为片芯总质量的3％，得己酮可可碱缓释片。
61.实施例3
62.本实施例提供一种己酮可可碱缓释片，1000片的处方用量如下表所示：
63.组分质量己酮可可碱370g卡拉胶80g黄原胶80g聚维酮k2516g硬脂酸镁8g纯化水300g
64.上述己酮可可碱缓释片的制备方法如下：
65.步骤一、将己酮可可碱原料过30目筛备用；
66.步骤二、按照处方量分别称取各组分，将称量好的己酮可可碱、卡拉胶、黄原胶和聚维酮k25加入制粒机中搅拌预混，搅拌桨的转速为110转/min，制粒刀的转速为280转/min，预混时间为10min，得预混料；
67.步骤三、调节喷枪雾化压力为0.35mpa，调节蠕动泵转速，以50g/min的流量通过喷枪向上述预混料中喷入纯化水进行湿法制粒，制粒过程的搅拌转速为380转/min，制粒刀的转速为700转/min，纯化水加完后继续制粒1min，出料，24目筛整粒，然后转移至沸腾干燥机进行干燥，进风温度为60℃，得颗粒；
68.步骤四，向上述颗粒中加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，混合转速为12转/min，混合时间为7min，将混合好的物料检测中间体含量，根据含量确定片重，将中间体物料加入压片机的料斗中，压片，控制片芯硬度为80
‑
100n；
69.步骤五、采用质量浓度为12％的欧巴代包衣液进行包衣，包衣增重为片芯总质量的2％，得己酮可可碱缓释片。
70.实施例4
71.本实施例提供一种己酮可可碱缓释片，1000片的处方用量如下表所示：
72.组分质量己酮可可碱400g卡拉胶105g魔芋胶35g聚维酮k2510g硬脂酸镁8g纯化水260g
73.上述己酮可可碱缓释片的制备方法如下：
74.步骤一、将己酮可可碱原料过30目筛备用；
75.步骤二、按照处方量分别称取各组分，将称量好的己酮可可碱、卡拉胶、黄原胶和聚维酮k25加入制粒机中搅拌预混，搅拌桨的转速为106转/min，制粒刀的转速为300转/min，预混时间为10min，得预混料；
76.步骤三、调节喷枪雾化压力为0.35mpa，调节蠕动泵转速，以40g/min的流量通过喷枪向上述预混料中喷入纯化水进行湿法制粒，制粒过程的搅拌转速为350转/min，制粒刀的转速为600转/min，纯化水加完后继续制粒1min，出料，20目筛整粒，然后转移至沸腾干燥机进行干燥，进风温度为60℃，得颗粒；
77.步骤四，向上述颗粒中加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，混合转速为15转/min，混合时间为5min，将混合好的物料检测中间体含量，根据含量确定片重，将中间体物料加入压片机的料斗中，压片，控制片芯硬度为70
‑
120n；
78.步骤五、采用质量浓度为12％的欧巴代包衣液进行包衣，包衣增重为片芯总质量的2.5％，得己酮可可碱缓释片。
79.实施例5
80.本实施例提供一种己酮可可碱缓释片，1000片的处方用量如下表所示：
81.组分质量己酮可可碱420g卡拉胶86g魔芋胶34g聚维酮k2512g硬脂酸镁8g纯化水240g
82.上述己酮可可碱缓释片的制备方法如下：
83.步骤一、将己酮可可碱原料过30目筛备用；
84.步骤二、按照处方量分别称取各组分，将称量好的己酮可可碱、卡拉胶、黄原胶和聚维酮k25加入制粒机中搅拌预混，搅拌桨的转速为120转/min，制粒刀的转速为300转/min，预混时间为6min，得预混料；
85.步骤三、调节喷枪雾化压力为0.35mpa，调节蠕动泵转速，以50g/min的流量通过喷枪向上述预混料中喷入纯化水进行湿法制粒，制粒过程的搅拌转速为300转/min，制粒刀的转速为500转/min，纯化水加完后继续制粒2min，出料，20目筛整粒，然后转移至沸腾干燥机进行干燥，进风温度为55℃，得颗粒；
86.步骤四，向上述颗粒中加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，混合转速为12转/min，混合时间为7min，将混合好的物料检测中间体含量，根据含量确定片重，将中间体物料加入压片机的料斗中，压片，控制片芯硬度为90
‑
120n；
87.步骤五、采用质量浓度为10％的欧巴代包衣液进行包衣，包衣增重为片芯总质量的3％，得己酮可可碱缓释片。
88.实施例6
89.本实施例提供一种己酮可可碱缓释片，1000片的处方用量如下表所示：
90.组分质量己酮可可碱370g卡拉胶99g魔芋胶61g聚维酮k2516g硬脂酸镁10g纯化水280g
91.上述己酮可可碱缓释片的制备方法如下：
92.步骤一、将己酮可可碱原料过30目筛备用；
93.步骤二、按照处方量分别称取各组分，将称量好的己酮可可碱、卡拉胶、黄原胶和聚维酮k25加入制粒机中搅拌预混，搅拌桨的转速为150转/min，制粒刀的转速为200转/min，预混时间为7min，得预混料；
94.步骤三、调节喷枪雾化压力为0.35mpa，调节蠕动泵转速，以25g/min的流量通过喷枪向上述预混料中喷入纯化水进行湿法制粒，制粒过程的搅拌转速为400转/min，制粒刀的转速为550转/min，纯化水加完后继续制粒1min，出料，20目筛整粒，然后转移至沸腾干燥机进行干燥，进风温度为58℃，得颗粒；
95.步骤四，向上述颗粒中加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，混合转速为12转/min，混合时间为7min，将混合好的物料检测中间体含量，根据含量确定片重，将中间体物料加入压片机的料斗中，压片，控制片芯硬度为90
‑
120n；
96.步骤五、采用质量浓度为10％的欧巴代包衣液进行包衣，包衣增重为片芯总质量的2％，得己酮可可碱缓释片。
97.对比例1
98.本对比例提供一种己酮可可碱缓释片，其处方以及制备方法均与实施例1完全相同，不同的仅是将黄原胶替换为等量的卡拉胶，其余完全相同。
99.对比例2
100.本对比例提供一种己酮可可碱缓释片，其处方以及制备方法均与实施例1完全相同，不同的仅是将卡拉胶替换为等量的黄原胶，其余完全相同。
101.对比例3
102.本对比例提供一种己酮可可碱缓释片，其处方以及制备方法均与实施例1完全相同，不同的仅是将卡拉胶替换为等量的壳聚糖，其余完全相同。
103.对比例4
104.本对比例提供一种己酮可可碱缓释片，其处方以及制备方法均与实施例1完全相同，不同的仅是将黄原胶替换为等量的阿拉伯胶，其余完全相同。
105.质量研究
106.为了考察本发明实施例1
‑
6以及对比例1
‑
4制备的己酮可可碱缓释片的体外溶出效果在盐酸介质中进行了体外溶出试验。
107.按照中国药典2020版四部通则第二法，以ph1.0盐酸溶液900ml作为溶出介质，转速为50转/min，依法操作。经2h、6h、12h和16h分别取溶出液5ml，并及时补充相同温度、相同体积的溶出介质。分别精密量取2h、6h、12h和16h的溶出液1ml，分别置于10ml、25ml、25ml、25ml的容量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，得供试品溶液。
108.按照紫外
‑
可见分光光度法(中国药典2020版四部通则0401)在274nm的波长处分别测定吸光度，计算每片己酮可可碱缓释片在不同时间的溶出量。结果如表1所示。
109.表1实施例1
‑
6以及对比例1
‑
4的溶出度结果
[0110][0111]
注：原研制剂为赛诺菲公司生产的己酮可可碱缓释片，批号为：c112。
[0112]
由上表可以看出，本发明实施例1
‑
6制备的己酮可可碱缓释片的缓释效果稳定，与原研制剂的溶出曲线一致性好，可达到该品种国内外药典体外溶出标准的要求。单独采用黄原胶或卡拉胶，以及采用卡拉胶与除了黄原胶或魔芋胶之外的其他缓释材料复配后，制备的己酮可可碱缓释片的溶出速率或偏快或偏慢，无法与原研制剂达到一致。这证明本发明选择卡拉胶与黄原胶或魔芋胶复配的缓释材料，可使己酮可可碱缓释效果平稳，与原研制剂溶出一致，在仿制药开发中具有广阔的应用前景。
[0113]
分别按照实施例1的处方以及制备方法制备三批己酮可可碱缓释片，然后按照上述溶出度方法进行体外溶出曲线测试，结果如表2所示。同时将三批原研制剂(批号分别为c112、0u002、0u005)按照上述溶出度方法进行体外溶出曲线测试，结果如表3所示。
[0114]
表2三批实施例1样品的溶出度结果
[0115][0116]
表3三批原研制剂的溶出度结果
[0117][0118][0119]
由上表可以看出，本发明制备的己酮可可碱缓释片的工艺稳定，批间差异较小，与不同批次的原研制剂之间质量均可达到一致。
[0120]
影响因素试验
[0121]
为考察本发明实施例制备的己酮可可碱缓释片的稳定性，按照中国药典2020年版四部通则《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》和ich q1a q1b的要求，对实施例1、实施例4制备的己酮可可碱缓释片以及原研制剂(trental，批号c112)分别进行了高温60℃的影响因素试验研究，分别于0天、5天、10天和30天取样进行溶出度测试，测试考察溶出度变化，测试方法同上，试验结果如表4
‑
表6所示。
[0122]
表4实施例1影响因素60℃溶出度结果
[0123][0124]
表5实施例4影响因素60℃溶出度结果
[0125][0126][0127]
表6原研制剂影响因素60℃溶出度结果
[0128][0129]
由上表可以看出，原研制剂在高温放置条件下，溶出度随放置时间增加，6h后溶出度明显加快，表现出对高温不稳定。与原研制剂相比，本发明实施例1和实施例4制备的己酮可可碱缓释片在高温60℃放置30天内溶出度无明显变化，溶出性质更加稳定。这证明，本发明实施例制备的己酮可可碱缓释片在高温放置条件下缓释效果更稳定，产品质量稳定性明显优于原研制剂。
[0130]
综上所述，本发明实施例制备的己酮可可碱缓释片的缓释效果稳定，可达到与原研产品溶出曲线的高度一致，且高温稳定性明显优于原研制剂，能够实现对原研产品的替代；制剂生产工艺简单，易实现工业化大生产。
[0131]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。