一种治疗甲状腺疾病的中药组合物及其制备方法和应用

1.本发明涉及中药组合物技术领域，具体地说，涉及一种治疗甲状腺疾病的中药组合物及其制备方法和应用。


背景技术：

2.甲状腺炎(thyroiditis)是由各种原因导致的一类累及甲状腺的异质性疾病。其病因不同，临床表现及预后差异较大，甲状腺功能可正常，可亢进，可减退，有时在病程中三种功能异常均可发生，部分患者最终发展为永久性甲减。按病程分为急性(化脓性)、亚急性(非化脓性)和慢性。按病因分为感染性、自身免疫性、放射性甲状腺炎等。其中自身免疫性甲状腺炎最为常见，又可分为桥本甲状腺炎(即慢性淋巴细胞性甲状腺炎)、萎缩性甲状腺炎、无痛性甲状腺炎以及产后甲状腺炎等。以下主要论及几种常见的甲状腺炎。
3.桥本甲状腺炎，即慢性淋巴细胞性甲状腺炎，高发年龄在30
‑
50岁，女性发病率是男性的15
‑
20倍。起病缓慢，发病时多有甲状腺肿大，质地硬韧，表面呈结节状，边界清楚，常有咽部不适或轻度下咽困难，部分患者可有压迫症状。初期时常无特殊感觉，甲状腺机能可正常，少数患者早期可伴有短暂的甲亢表现，多数病例发现时已出现甲状腺功能低下。病患常表现怕冷、水肿、乏力、皮肤干燥、腹胀、便秘、月经不调、性欲减退等。少数患者可出现甲状腺相关眼病。部分患者可表现为桥本甲状腺炎和graves病并存，临床上表现为甲亢和甲减症状交替出现。
4.桥本氏甲状腺炎又称慢性淋巴细胞性甲状腺炎，目前该病发病率在逐年上升，患者可能仅出现甲状腺呈对称性弥漫性肿大，质地坚硬，常无其他症状，也有部分患者由于甲状腺功能异常而出现临床表现，早期可出现甲状腺功能亢进，临床上可表现出如心慌、多汗、多食、消瘦等症状；后期多见甲状腺功能减退，可出现如心率减慢、水肿、乏力、不思饮食等症状；并伴有血清中甲状腺过氧化物酶抗体和球蛋白抗体呈高滴度。临床上桥本氏甲状腺炎属于迁延难愈之顽疾，也是甲状腺肿合并甲状腺功能减退最常见的原因，多数患者的甲状腺在炎症和细胞浸润的影响下，可出现肿胀及淋巴滤泡破坏后导致的纤维化，以及腺体部位血管增生，导致甲状腺局部血供变化。桥本氏甲状腺炎上述“弥漫性病变”在b超下主要表现为甲状腺腺叶肿大尤以峡部增厚为主要特征以及甲状腺上动脉收缩期峰值流速(peak systolic velocity，psv)、阻力指数(resistance index，ri)均明显高于正常人群。并且随着病情的进展，甲状腺血流信号越丰富，超声影象的表现也以结节型、弥漫回声减低型最为典型，这些也是桥本氏甲状腺炎迁延难愈，易反复的病理基础。此外，桥本氏甲状腺炎合并结节的恶性风险要高于普通的甲状腺结节，也是发生甲状腺乳头状癌、原发性甲状腺淋巴瘤的独立危险因素之一。因此，桥本氏甲状腺炎患者甲状腺肿大充血的改善对其疾病的远期改善有着更重要的意义。
5.目前针对桥本氏甲状腺炎甲状腺抗体增高并没有特效药物，西医治疗主要以随访为主，缺乏针对病因的治疗措施。对于桥本合并恶变结节，首选手术治疗，如果合并良性结节，西医主张左甲状腺素钠片抑制疗法，但副作用大，且需要经常监测甲状腺功能。
6.中国专利文献cn106421633a公开了一种治疗桥本氏甲状腺炎的药物组合物及其制备方法。它是由柴胡、郁金、夏枯草、穿山龙、浙贝母、玄参、山慈菇、黄芪、乌梅等组成，采用常规制药工艺制成的颗粒剂、胶囊剂、片剂或丸剂。具有疏肝解郁、化痰祛瘀、软坚散结之功效，适用于桥本氏甲状腺炎及甲状腺结节患者。中国专利文献cn102670915a公开了一种治疗桥本甲状腺炎的中药组合物，涉及医药技术领域。所述发明的技术特征是所述各组份的组成及重量配比为：当归5
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12g、柴胡6
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12g、白术10
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20g、茯苓5
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15g、炙甘草5
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7g、香附5
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15g、夏枯草5
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10g、白芍5
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15g、党参10
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20g、黄芪10
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20g、川芎10
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15g。但是关于本发明一种治疗甲状腺疾病的中药组合物及其制备方法和应用目前还未见报道。


技术实现要素：

7.本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种治疗甲状腺疾病的中药组合物。
8.本发明的再一的目的是，提供所述中药组合物的制备方法。
9.本发明的另一的目的是，提供所述中药组合物的应用。
10.为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
11.一种治疗甲状腺疾病的外用中药组合物，所述中药组合物由以下重量份的原料组成：白芥子25
‑
35份、猫爪草25
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35份、莪术10
‑
20份、三棱10
‑
20份、僵蚕6
‑
12份、青黛3
‑
9份。
12.优选地，所述的外用中药组合物由以下重量份的原料组成：白芥子28
‑
33份、猫爪草28
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33份、莪术13
‑
18份、三棱13
‑
18份、僵蚕8
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10份、青黛4
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8份。
13.更优选地，所述的外用中药组合物由以下重量份的原料组成：白芥子30份、猫爪草30份、莪术15份、三棱15份、僵蚕9份、青黛6份。
14.一种治疗甲状腺疾病的内服中药组合物，所述中药组合物由以下重量份的原料组成：黄芪10
‑
20份、党参10
‑
20份、北沙参10
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20份、玄参6
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12份、白芍5
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15份、香附6
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12份、夏枯草25
‑
35份、浙贝母9
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15份、白芥子6
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12份、土茯苓25
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35份、海浮石25
‑
35份、泽漆10
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20份、莪术6
‑
12份、三棱6
‑
12份、僵蚕3
‑
9份。
15.优选地，所述的内服中药组合物由以下重量份的原料组成：黄芪13
‑
18份、党参13
‑
18份、北沙参13
‑
18份、玄参8
‑
10份、白芍8
‑
13份、香附8
‑
10份、夏枯草28
‑
33份、浙贝母11
‑
13份、白芥子8
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10份、土茯苓28
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33份、海浮石28
‑
33份、泽漆13
‑
18份、莪术8
‑
10份、三棱8
‑
10份、僵蚕5
‑
7份。
16.更优选地，所述的内服中药组合物由以下重量份的原料组成：黄芪15份、党参15份、北沙参15份、玄参9份、白芍10份、香附9份、夏枯草30份、浙贝母12份、白芥子9份、土茯苓30份、海浮石30份、泽漆15份、莪术9份、三棱9份、僵蚕6份。
17.为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：
18.以上任一所述的中药组合物的制备方法包括以下步骤：按重量份配比称取原料药，粉碎、混匀，得到药物混合物，加入相当于药物混合物总重量3
‑
5倍的水，文火煎煮30
‑
60分钟，过滤，收集滤液即得。
19.为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：
20.以上任一所述的外用中药组合物在制备治疗甲状腺疾病外用药物中的应用。
21.优选地，所述外用药物剂型为贴剂、糊剂、软膏剂、凝胶剂、涂膜剂或巴布剂。
22.以上任一所述的内服中药组合物在制备治疗甲状腺疾病内服药物中的应用。
23.优选地，所述内服药物剂型为颗粒剂、片剂、丸剂、散剂、冲剂、口服液或胶囊。
24.以上任一所述甲状腺疾病为桥本氏甲状腺炎或甲状腺结节。
25.本发明优点在于：
26.1、本发明内服中药组合物治疗桥本氏甲状腺炎包括甲状腺结节临床疗效显著，全方配伍严谨精妙，紧扣瘿瘤由痰凝日久而至气阴两伤之病机，兼具益气养阴，疏气化痰，攻毒之功效。本发明内服中药组合物由黄芪、党参、白芍、玄参、北沙参、夏枯草、海浮石、白芥子、象贝、制香附、土茯苓、泽漆组成，符合“君臣佐使”配伍原则。其中黄芪为君，能“助气壮筋骨，长肉补血，治瘰疬瘿赘”。其味甘，性温，气阴双补，有“阳生阴长，阴复火平”之功。参芪配伍，加强补益气血之效。益气药的运用乃针对本病的治本之策。而颈部瘿瘤乃是“阴痰凝聚”之属，审因论治，还应予养阴化痰消聚。在众多滋阴药中我们采用沙参、玄参、白芍等润通之剂，与化寒痰之白芥子共奏养阴化痰之功。瘿瘤本为气郁，但痰凝日久，则成气滞、气壅之候。善治痰者，不治痰而治气，气顺则一身之津液亦随气而顺亦。故本发明内服中药组合物中除夏枯草、泽漆、海浮石、象贝等软坚化痰药之外，另加入香附等疏化之品。瘿瘤属病久顽固难愈之疾，其病因除有气阴不足，痰凝气滞外，还有毒攻，故合剂中配以土茯苓以攻毒消瘿。前期研究发现本方虽能降低桥本氏甲状腺炎患者甲状腺抗体，但对其在超声下的的弥漫性病变疗效不显。夏少农有云“外科中凡有痈肿结块，后期均有血瘀存在，宜加和营活血之品，以利消散”，受此辨证辨病思想启发，我们认为桥本氏甲状腺炎患者甲状腺局部血流丰富、肿胀等同于中医认为有形肿块局部血行不畅，瘀滞之血瘀，瘀滞而肿。患者甲状腺充血，psv升高，但ri同样升高，亦表明其虽局部血流丰富，但却因纤维化导致微循环障碍，阻力增高，以致“瘀滞”。故加入活血破血之三棱、莪术以及化痰散结之僵蚕。三棱、莪术皆归肝经，破血消肿止痛，长于消症瘕痞块，为化瘀血之要药。僵蚕有化痰软坚散结之功效，乃治痰核瘰疬之要药。三药配伍增强了消瘿合剂化痰散结之功，更能活血化瘀消散桥本氏甲状腺炎患者甲状腺局部之瘀肿。
27.2、颈前甲状腺部位毛孔多，脂肪少，利于药物渗透，可直达病所，故以化痰散结活血之中药局部外用在颈部甲状腺区。本发明外用中药组合物中白芥子为化痰散结要药，能消皮里膜外之痰，利气通络，又可消肿，散结，止痛。方中与苏子同为外用，增强化痰散结之功，也可刺激皮肤，提高表皮温度，可作为透皮吸收促进剂，为外治良药。猫爪草入肝经，可化痰散结，主治瘰疬、痰核，又具有解毒消肿之效。三棱、莪术、僵蚕外敷功效同内服中药，加大剂量配伍外用共奏活血破瘀化痰散结消肿之功。青黛性寒味咸，归肝经，具有清热解毒、凉血消斑功效。青黛外用于甲状腺投影部位即肝经循行部位，可清肝经气分之火，青黛外用亦有防止局部皮肤过敏的作用。
28.3、桥本氏甲状腺炎患者的甲状腺功能异常及恶变继发于免疫紊乱以及甲状腺肿大充血的“弥漫性”病变基础之上，纵观内服和外用中药组合物联合运用，贯穿中医辨证辨病预防桥本氏甲状腺炎患者甲功异常之理念，以益气养阴为本改善桥本患者免疫紊乱之内在状态，以疏气化痰散结解毒以消桥本患者之标实，以活血破瘀之药味散桥本患者病久之瘀肿，可谓直切病机。本发明提供的内服中药组合物中各药物配伍具有益气养阴、化痰散结破瘀的功效，外用中药组合物中各药物配伍具有活血破瘀，化痰散结解毒的功效，可改善桥本氏甲状腺炎及甲状腺结节患者颈部胀满不适、疲倦乏力等诸多免疫紊乱症状，改善甲状
腺功能，有效降低血清tpo
‑
ab、tgab数值，缩小甲状腺结节。通过多年的临床观察，患者评价好，具有疗效确切、不良反应少，内外兼顾的优点，制备方法适合工业化生产，有利于开发应用。
具体实施方式
29.实施例1本发明内服中药组合物的制备(一)
30.按重量份配比称取黄芪15份、党参15份、北沙参15份、玄参9份、白芍10份、香附9份、夏枯草30份、浙贝母12份、白芥子9份、土茯苓30份、海浮石30份、泽漆15份、莪术9份、三棱9份、僵蚕6份。
31.实施例2本发明内服中药组合物的制备(二)
32.按重量份配比称取黄芪10份、党参10份、北沙参10份、玄参6份、白芍5份、香附6份、夏枯草25份、浙贝母9份、白芥子6份、土茯苓25份、海浮石25份、泽漆10份、莪术6份、三棱6份、僵蚕3份。
33.实施例3本发明内服中药组合物的制备(三)
34.按重量份配比称取黄芪20份、党参20份、北沙参20份、玄参12份、白芍15份、香附12份、夏枯草35份、浙贝母15份、白芥子12份、土茯苓35份、海浮石35份、泽漆20份、莪术12份、三棱12份、僵蚕9份。
35.实施例4本发明内服中药组合物的制备(四)
36.按重量份配比称取黄芪12份、党参12份、北沙参12份、玄参12份、白芍15份、香附12份、夏枯草35份、浙贝母15份、白芥子12份、土茯苓35份、海浮石35份、泽漆12份、莪术12份、三棱12份、僵蚕9份。
37.实施例5本发明内服中药组合物的制备(五)
38.按重量份配比称取黄芪12份、党参12份、北沙参12份、玄参9份、白芍10份、香附9份、夏枯草30份、浙贝母12份、白芥子9份、土茯苓35份、海浮石35份、泽漆12份、莪术12份、三棱12份、僵蚕9份。
39.实施例6本发明内服中药组合物的制备(六)
40.按重量份配比称取黄芪16份、党参17份、北沙参18份、玄参10份、白芍11份、香附10份、夏枯草33份、浙贝母10份、白芥子9份、土茯苓33份、海浮石33份、泽漆15份、莪术9份、三棱9份、僵蚕6份。
41.实施例7本发明内服中药组合物的制备(七)
42.按重量份配比称取黄芪10份、党参11份、北沙参12份、玄参7份、白芍6份、香附7份、夏枯草28份、浙贝母10份、白芥子8份、土茯苓28份、海浮石28份、泽漆11份、莪术8份、三棱7份、僵蚕5份。
43.实施例8本发明内服中药组合物的制备(八)
44.按重量份配比称取黄芪13份、党参14份、北沙参15份、玄参8份、白芍9份、香附6份、夏枯草25份、浙贝母9份、白芥子6份、土茯苓25份、海浮石25份、泽漆12份、莪术6份、三棱6份、僵蚕3份。
45.实施例9本发明内服中药组合物的制备(九)
46.按重量份配比称取黄芪10份、党参20份、北沙参10份、玄参6份、白芍5份、香附6份、
夏枯草35份、浙贝母9份、白芥子6份、土茯苓25份、海浮石25份、泽漆10份、莪术6份、三棱9份、僵蚕3份。
47.实施例10本发明内服中药组合物的制备(十)
48.按重量份配比称取黄芪20份、党参10份、北沙参20份、玄参6份、白芍15份、香附6份、夏枯草25份、浙贝母9份、白芥子6份、土茯苓25份、海浮石35份、泽漆10份、莪术6份、三棱6份、僵蚕9份。
49.实施例11本发明外用中药组合物的制备(十一)
50.按重量份配比称取白芥子30份、猫爪草30份、莪术15份、三棱15份、僵蚕9份、青黛6份。
51.实施例12本发明外用中药组合物的制备(十二)
52.按重量份配比称取白芥子25份、猫爪草25份、莪术10份、三棱10份、僵蚕6份、青黛3份。
53.实施例13本发明外用中药组合物的制备(十三)
54.按重量份配比称取白芥子35份、猫爪草35份、莪术20份、三棱20份、僵蚕12份、青黛9份。
55.实施例14本发明外用中药组合物的制备(十四)
56.按重量份配比称取白芥子26份、猫爪草26份、莪术10份、三棱10份、僵蚕6份、青黛3份。
57.实施例15本发明外用中药组合物的制备(十五)
58.按重量份配比称取白芥子28份、猫爪草28份、莪术13份、三棱13份、僵蚕6份、青黛3份。
59.实施例16本发明外用中药组合物的制备(十六)
60.按重量份配比称取白芥子30份、猫爪草25份、莪术15份、三棱15份、僵蚕6份、青黛6份。
61.实施例17本发明外用中药组合物的制备(十七)
62.按重量份配比称取白芥子33份、猫爪草28份、莪术10份、三棱10份、僵蚕9份、青黛9份。
63.实施例18本发明外用中药组合物的制备(十八)
64.按重量份配比称取白芥子35份、猫爪草25份、莪术20份、三棱10份、僵蚕12份、青黛3份。
65.实施例19本发明外用中药组合物的制备(十九)
66.按重量份配比称取白芥子25份、猫爪草35份、莪术10份、三棱20份、僵蚕6份、青黛9份。
67.实施例20本发明外用中药组合物的制备(二十)
68.按重量份配比称取白芥子28份、猫爪草33份、莪术10份、三棱10份、僵蚕6份、青黛3份。
69.实施例21本发明中药组合物水煎剂的制备
70.按照实施例1
‑
10任一所述的重量份配比称取各原料药，粉碎混匀，加入3
‑
5倍的水，文火煎煮30
‑
60分钟，(两层医用纱布)过滤，收集滤液即得水煎剂。
71.实施例22本发明中药组合物颗粒剂的制备
72.按照实施例1
‑
10任一所述的重量份配比称取各原料药，粉碎混匀，加水煎煮3次，合并滤液，浓缩至相对密度为1.1的清膏。清膏加入乙醇，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.2的稠膏。稠膏进行喷雾干燥，得干膏细粉。将干膏细粉加入糊精，混合均匀，按常规方法制粒，干燥，制成颗粒剂。
73.实施例23本发明中药组合物片剂的制备
74.按照实施例1
‑
10任一所述的重量份配比称取各原料药，粉碎混匀，加水煎煮3次，合并滤液，浓缩至相对密度为1.1的清膏。清膏进行喷雾干燥，得到干膏细粉。将干膏细粉与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，按常规方法制粒，干燥，加入硬脂酸镁、二氧化硅，混匀，按常规方法压片，制成分散片。
75.实施例24本发明中药组合物胶囊剂的制备
76.按照实施例1
‑
10任一所述的重量份配比称取各原料药，粉碎混匀，加水煎煮3次，合并滤液，浓缩至相对密度为1.15的清膏。清膏进行喷雾干燥，得到干膏细粉。加入硬脂酸镁、滑石粉，混匀，按常规方法加入空心胶囊，制成胶囊剂。
77.实施例25本发明中药组合物滴丸剂的制备
78.按照实施例1
‑
10任一所述的重量份配比称取各原料药，粉碎混匀，加水煎煮3次，合并滤液，浓缩至相对密度为1.18的清膏。清膏进行喷雾干燥，得到细粉。加入适量水或/和黄酒，制成水丸剂。或加入适量乙醇和大豆油制成软材，软材用微丸制丸机制丸，干燥，过筛，制成微丸。或以聚乙二醇为基质、二甲基硅油为冷凝液，滴制成丸，制成滴丸剂。
79.实施例26本发明中药组合物口服液的制备
80.按照实施例1
‑
10任一所述的重量份配比称取各原料药，粉碎混匀，加水煎煮3次，合并滤液，浓缩至相对密度为1.1的清膏。清膏加入乙醇，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.2的稠膏。按常规方法取甜菊糖溶解于纯水中，加入苯甲酸钠、纯化水，与稠膏混合均匀，制成口服液。
81.实施例27本发明中药组合物贴剂的制备
82.(1)按照实施例11
‑
20任一所述的重量份配比称取各原料药，粉碎混匀，加入8
‑
10倍量的水，煎煮两次，每次60分钟，趁热过滤，合并两次煎煮药液备用；
83.(2)上述药液经真空减压浓缩，除去水溶液，所得浸膏真空干燥；
84.(3)称取上述浸膏2g，加入药用甘油2
‑
6ml，调成糊状，均匀的摊铺在固定大小的方形医用胶布上，四周边缘留出一定大小来固定胶布。
85.实施例28本发明中药组合物软膏剂的制备
86.(1)按照实施例11
‑
20任一所述的重量份配比称取各原料药，加入8
‑
10倍量的水，煎煮两次，每次60分钟，趁热过滤，合并两次煎煮药液备用；
87.(2)上述药液经真空减压浓缩，得到药液浓缩液；
88.(3)在浓缩液中加入蜂蜡和黄凡士林，温火煎熬搅拌，冷却成膏状物。
89.实施例29本发明中药组合物凝胶剂的制备
90.(1)按照实施例11
‑
20任一所述的重量份配比称取各原料药，粉碎混匀，加入8
‑
10倍量的水，煎煮两次，每次60分钟，趁热过滤，合并两次煎煮药液备用；
91.(2)上述药液经真空减压浓缩，得到药液浓缩液；
92.(3)将卡波姆加入甘油中研磨使其润湿，再加入少量蒸馏水研磨后，移到量杯中，另取三乙醇胺、羟苯乙酯、蒸馏水适量使其溶解，搅拌成凝胶状，再加适量蒸馏水搅匀；加入上述浓缩液，研磨均匀即得。
93.实施例30本发明中药组合物巴布剂的制备
94.(1)按照实施例11
‑
20任一所述的重量份配比称取各原料药，粉碎混匀，加入8
‑
10倍量的水，煎煮两次，每次60分钟，趁热过滤，合并两次煎煮药液备用；
95.(2)上述药液经真空减压浓缩，得到药液浓缩液；
96.(3)在浓缩液中加入山梨醇、甘油等常规巴布剂基质，搅匀，涂布于支持层，加入保护层即得。
97.实施例31本发明中药组合物治疗桥本氏甲状腺炎及甲状腺结节的临床试验
98.1资料
99.1.1临床资料
100.选择医院门诊就诊的风痰瘀滞、气阴两虚证的患者96例，采用随机数字表法分为试验组、西药对照组和中药对照组。经统计学分析，三组患者年龄、病程等方面无显著性差异(p＞0.05)，具有可比性。
101.1.2诊断标准
102.1.2.1西医诊断标准
103.桥本氏甲状腺炎西医诊断标准参照《中国甲状腺疾病诊治指南》相关内容制定：
①
甲状腺球蛋白抗体(tgab)阳性或甲状腺过氧化物酶抗体(tpo
‑
ab)阳性；
②
甲状腺穿刺活检可见甲状腺弥漫性淋巴细胞及浆细胞浸润。满足
①②
之一即可诊断。
104.良性甲状腺结节西医诊断参考《外科诊疗常规》中的相关内容制定：
①
症状：甲状腺结节无红肿热痛，结节较大时可有颈部不适等；
②
体格检查：可扪及单侧或双侧甲状腺一个及以上结节，质地中等，边界清楚，无压痛，可随吞咽上下活动，无震颤，无血管杂音；
③
b超检查：可发现单个或多个结节，可为囊性、囊实性、腺瘤样或混合性肿物。
105.1.2.2中医诊断标准
106.桥本氏甲状腺炎风痰瘀滞、气阴两虚的中医辨证诊断标准参照《中医病证诊断疗效标准》和《中医临床诊疗术语证候部分》相关内容制定：
①
颈前不适；
②
抑郁烦躁；
③
倦怠乏力；
④
心悸；
⑤
易汗口干；
⑥
夜寐不安；
⑦
舌红少苔。前3项主要症状全部满足、其他次要症状满足1项即可明确诊断。
107.1.3纳入标准
108.(1)同时符合上述诊断标准者。
109.(2)就诊前3周内未服用过甲状腺素类药物者。
110.(3)游离三碘甲状腺原氨酸(ft3)、游离甲状腺素(ft4)、促甲状腺激素(tsh)均正常。
111.(4)年龄在18
‑
70岁之间，性别不限。
112.(5)患者无严重的心、肝、肾功能不全及其他全身感染情况。
113.(6)患者无其他遗传性疾病、传染性疾病，无恶性肿瘤，无严重营养不良。
114.(7)患者知情同意，自愿参加。
115.1.4排除标准
116.(1)游离三碘甲状腺原氨酸(ft3)、游离甲状腺素(ft4)、促甲状腺激素(tsh)异常者。
117.(2)影像学检查显示颈部存在肿物压迫气管移位者。
118.(3)3个月内曾服用免疫调节剂或免疫抑制剂，合并其它甲状腺疾病及自身免疫性疾病者。
119.(4)合并肿瘤或其他严重疾病等预期生存期较短的患者。
120.(5)有明显肝、肾功能不全者，有其他心、肺、脑严重基础疾病者。
121.(6)妊娠或哺乳期妇女。
122.(7)酗酒或吸毒者。
123.(8)合并有精神疾病的患者。
124.(9)过敏体质者。
125.(10)其它违反本研究方案的病例。
126.1.5试验中突发不良事件的处理
127.(1)不良事件：研究开始后出现的任何合并症状行药物治疗者应详细记录，均应视为不良反应事件，记录在“不良反应事件”表中，包括不良事件出现的时间、症状、程度、持续时间、处理措施、转归等，并交专人保管。不良事件严重程度判定标准为：
①
轻：症状持续时间短，症状轻微，不给患者造成痛苦能耐受，未影响日常生活；
②
中：症状较明显，但能耐受，影响日常生活；
③
重：症状严重，严重影响日常生活。
128.(2)处理方法：研究开始后出现的任何合并症状应明确产生原因，并积极对症对因处理。确认与研究药物有关的立即停药。研究者可根据病情决定是否中止试验，对因不良事件而停药的病例应进行追踪观察，详细记录处理经过及结果。
129.(3)不良事件处理后两周后随访，采用门诊、电话随访的方式。
130.2方法
131.2.1治疗方案
132.试验组：给予患者中药组合物内服及外用，内服中药组合物由黄芪15份、党参15份、北沙参15份、玄参9份、白芍10份、香附9份、夏枯草30份、浙贝母12份、白芥子9份、土茯苓30份、海浮石30份、泽漆15份、莪术9份、三棱9份、僵蚕6份组成，水煎成汤剂，每日一剂，分早晚2次服用。外用中药组合物由白芥子30份、猫爪草30份、莪术15份、三棱15份、僵蚕9份、青黛6份组成，每日1次，予凉开水加入麻油调敷，外敷颈前甲状腺区处，每天6
‑
8小时，睡前敷。连续治疗周期为12周。
133.西药对照组：给予患者每日早晚饭后口服硒酵母片(牡丹江灵泰药业股份有限公司，规格：50μg/片)2片。连续治疗周期为12周。
134.中药对照组：给予患者中药组合物内服，内服中药组合物由黄芪15份、党参15份、北沙参15份、玄参9份、白芍10份、香附9份、夏枯草30份、浙贝母12份、白芥子9份、土茯苓30份、海浮石30份、泽漆15份组成，水煎成汤剂，每日一剂，分早晚2次服用。
135.2.2观察指标与方法
136.2.2.1甲状腺功能：所有患者治疗前及治疗后分别采集甲状腺功能指标(ft3、ft4、tsh、tpoab、tgab)，均于清晨空腹检测血标本。
137.2.2.2甲状腺结节最大直径及体积：分别记录患者治疗前及治疗后超声显示的甲
状腺结节最大直径；并记录患者治疗前及治疗后超声显示的甲状腺结节长、宽、高三径，并计算结节体积大小。
138.注：如甲状腺结节为多发性结节，则选取结节最大直径最大者作为代表性结节；甲状腺结节体积计算公式为v＝π
×
长
×
宽
×
高/6
139.2.2.3甲状腺结节危险分层评估：根据ti
‑
rads分级标准，观察的超声特征包括：
①
内部结构(囊性或几乎囊性0分，海绵状0分，囊实混合性1分，实性或几乎实性2分)；
②
回声(无回声0分，高回声或等回声1分，低回声2分，极低回声3分)；
③
形态(水平位0分，垂直位3分)；
④
边缘(光滑0分，模糊0分，分叶或不规则2分，向甲状腺外侵犯3分)；
⑤
钙化(无或彗星尾0分，粗钙化1分，边缘钙化2分，点状强回声3分)。由于钙化不能确定成分2分，回声不能确定1分，边缘不能确定1分。针对患者治疗前及治疗后的所有超声特征进行评分，计算各结节的分值变化。
140.2.2.4甲状腺上动脉的收缩期峰值血流速度(psv)及阻力指数(ri)值：分别测量患者治疗前及治疗后右侧甲状腺上动脉的收缩期峰值血流速度(peak systolic velocity，psv)及阻力指数(resistance index，ri)，观察甲状腺内部血流的分布情况，并做记录。
141.2.2.5中医症候积分：治疗前后分别对两组患者颈部不适、烦躁或抑郁、倦怠乏力等症候进行评分，每项分别以0、1、2、3分表示无、轻、中、重四种程度，最终中医症候积分为各项症候的总分。
142.中医临床症候评价标准(参照2002年《中药新药临床研究指导原则》)：
143.①
痊愈：症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95％；
144.②
显效：症状、体征明显改善，证候积分减少≥70％＜95％；
145.③
有效：症状、体征均有好转，证候积分减少≥30％＜70％；
146.④
无效：症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30％；
147.有效率(％)＝(治疗前积分
‑
治疗后积分)/治疗前积分
×
100％。
148.2.2.6临床疗效评价标准(参照2002年《中药新药临床研究指导原则》和《外科诊疗常规》中的相关内容，结合桥本氏甲状腺炎疾病特点)：
149.①
显效：查体无甲状腺肿，tsh、ft3、ft4正常，血清tpo
‑
ab、tgab水平正常或较治疗前降低≥70％，b超显示甲状腺最大结节直径缩小1/2以上。
150.②
有效：查体甲状腺肿或不肿，tsh、ft3、ft4正常，血清tpo
‑
ab、tgab水平较治疗前降低≥30％但＜70％，b超显示甲状腺最大结节直径缩小1/3
‑
1/2。
151.③
无效：查体甲状腺肿大无改善，血清tpo
‑
ab、tgab水平较治疗前降低＜30％或水平升高，b超显示甲状腺最大结节直径增大、无变化或缩小1/3以下。
152.总有效率(％)＝(显效例数+有效例数)/组内总例数
×
100％。
153.2.3统计学方法
154.采用spss22.0进行数据统计分析，所有数据的统计检验均采用双侧检验。计量资料若服从正态分布，方差齐，采用t检验；若不服从正态分布，方差不齐，采用秩和检验。计数资料双向无序者采用卡方检验，列有序者采用秩和检验。p＜0.05认为有统计学意义。
155.3结果
156.与治疗前比较，试验组的甲状腺过氧化物酶抗体(tpo
‑
ab)含量和甲状腺球蛋白抗体(tgab)含量在治疗后显著降低，p＜0.05；中药对照组的甲状腺过氧化物酶抗体(tpo
‑
ab)
含量和甲状腺球蛋白抗体(tgab)含量在治疗后显著降低，p＜0.05。与治疗后的西药对照组比较，试验组的甲状腺过氧化物酶抗体(tpo
‑
ab)含量和甲状腺球蛋白抗体(tgab)含量在治疗后显著降低，p＜0.05；中药对照组的甲状腺过氧化物酶抗体(tpo
‑
ab)含量和甲状腺球蛋白抗体(tgab)含量在治疗后显著降低，p＜0.05，见表1。
157.表1各组治疗前后甲状腺功能比较
[0158][0159][0160]
注：与本组治疗前比较，*p＜0.05；与西药对照组治疗后比较，#p＜0.05。
[0161]
与治疗前比较，试验组和中药对照组治疗后，甲状腺结节最大直径显著缩小，p＜0.05；差值与西药对照组比较，差异有显著性，p＜0.05。西药对照组治疗后，甲状腺结节最大直径无显著变化，p＞0.05，见表2。
[0162]
表2各组治疗前后甲状腺结节最大直径比较(mm)
[0163][0164]
注：与本组治疗前比较，*p＜0.05；与西药对照组比较，#p＜0.05。
[0165]
与治疗前比较，试验组和中药对照组治疗后，甲状腺结节危险分层评分显著下降，p＜0.05；西药对照组治疗后，甲状腺结节危险分层评分无显著变化，p＞0.05。治疗后的试验组和中药对照组甲状腺结节危险分层评分较西药对照组低，差异有显著性，p＜0.05，见表3。
[0166]
表3各组治疗前后甲状腺结节危险分层比较
[0167][0168]
注：与本组治疗前比较，*p＜0.05；与西药对照组比较，#p＜0.05。
[0169]
试验组治疗后，与治疗前的试验组、治疗后的西药对照组和治疗后的中药对照组比较，颈动脉收缩期最大流速(psv)显著降低，p＜0.05，见表4。
[0170]
表4各组治疗前后甲状腺动脉血流动力学参数比较
[0171][0172]
注：与本组治疗前比较，*p＜0.05；与西药对照组比较，#p＜0.05；与中药对照组比较，^p＜0.05。
[0173]
试验组和中药对照组治疗后，与治疗前的本组和治疗后的西药对照组比较，症候积分显著降低，p＜0.05，见表5。
[0174]
表5各组治疗前后中医临床症候积分比较
[0175][0176]
注：与本组治疗前比较，*p<0.05；与西药对照组治疗后比较，#p<0.05。
[0177]
治疗后，试验组的总有效率为84.38％，中药对照组的总有效率为78.12％，与西药对照组34.38％的总有效率相比，经秩和检验分析，差异有显著性，p＜0.05，见表6。
[0178]
表6各组治疗前后临床疗效比较
[0179][0180]
注：与西药对照组治疗后比较，#p<0.05。
[0181]
综上，采用本发明中药组合物内服+外治的试验组的综合疗效最佳，内服本发明中药组合物的中药对照组其次，治疗效果都显著优于西药对照组。本发明中药组合物能有效抑制甲状腺过氧化物酶抗体(tpo
‑
ab)和甲状腺球蛋白抗体(tgab)的表达，降低患者血清中的抗体水平，从而改善甲状腺功能。本发明中药组合物还能有效缩小甲状腺结节的体积，甲状腺结节可归属于中医学“瘿病”、“肉瘿”等范畴，瘿瘤不离气郁，凡痰凝日久，皆可成气滞、气壅之候；善治痰者，不治痰而治气，气顺则一身之津液敷布正常。本发明中药组合物中除夏枯草、海浮石等软坚化痰药之外，另加入香附等理气疏化之品，并加入土茯苓以毒攻毒消瘿。
[0182]
实施例32本发明中药组合物治疗桥本氏甲状腺炎及甲状腺结节的临床试验
[0183]
1资料
[0184]
1.1临床资料
[0185]
选择医院门诊就诊的风痰瘀滞、气阴两虚证的患者30例，采用随机数字表法分为
试验组和对照组。经统计学分析，两组患者年龄、病程等方面无显著性差异(p＞0.05)，具有可比性。
[0186]
1.2诊断标准
[0187]
1.2.1西医诊断标准
[0188]
桥本氏甲状腺炎西医诊断标准参照《中国甲状腺疾病诊治指南》相关内容制定：
①
甲状腺球蛋白抗体(tgab)阳性或甲状腺过氧化物酶抗体(tpo
‑
ab)阳性；
②
甲状腺穿刺活检可见甲状腺弥漫性淋巴细胞及浆细胞浸润。满足
①②
之一即可诊断。
[0189]
良性甲状腺结节西医诊断参考《外科诊疗常规》中的相关内容制定：
①
症状：甲状腺结节无红肿热痛，结节较大时可有颈部不适等；
②
体格检查：可扪及单侧或双侧甲状腺一个及以上结节，质地中等，边界清楚，无压痛，可随吞咽上下活动，无震颤，无血管杂音；
③
b超检查：可发现单个或多个结节，可为囊性、囊实性、腺瘤样或混合性肿物。
[0190]
1.2.2中医诊断标准
[0191]
桥本氏甲状腺炎风痰瘀滞、气阴两虚的中医辨证诊断标准参照《中医病证诊断疗效标准》和《中医临床诊疗术语证候部分》相关内容制定：
①
颈前不适；
②
抑郁烦躁；
③
倦怠乏力；
④
心悸；
⑤
易汗口干；
⑥
夜寐不安；
⑦
舌红少苔。前3项主要症状全部满足、其他次要症状满足1项即可明确诊断。
[0192]
1.3纳入标准
[0193]
(1)同时符合上述诊断标准者。
[0194]
(2)就诊前3周内未服用过甲状腺素类药物者。
[0195]
(3)游离三碘甲状腺原氨酸(ft3)、游离甲状腺素(ft4)、促甲状腺激素(tsh)均正常。
[0196]
(4)年龄在18
‑
70岁之间，性别不限。
[0197]
(5)患者无严重的心、肝、肾功能不全及其他全身感染情况。
[0198]
(6)患者无其他遗传性疾病、传染性疾病，无恶性肿瘤，无严重营养不良。
[0199]
(7)患者知情同意，自愿参加。
[0200]
1.4排除标准
[0201]
(1)游离三碘甲状腺原氨酸(ft3)、游离甲状腺素(ft4)、促甲状腺激素(tsh)异常者。
[0202]
(2)影像学检查显示颈部存在肿物压迫气管移位者。
[0203]
(3)3个月内曾服用免疫调节剂或免疫抑制剂，合并其它甲状腺疾病及自身免疫性疾病者。
[0204]
(4)合并肿瘤或其他严重疾病等预期生存期较短的患者。
[0205]
(5)有明显肝、肾功能不全者，有其他心、肺、脑严重基础疾病者。
[0206]
(6)妊娠或哺乳期妇女。
[0207]
(7)酗酒或吸毒者。
[0208]
(8)合并有精神疾病的患者。
[0209]
(9)过敏体质者。
[0210]
(10)其它违反本研究方案的病例。
[0211]
1.5试验中突发不良事件的处理
[0212]
(1)不良事件：研究开始后出现的任何合并症状行药物治疗者应详细记录，均应视为不良反应事件，记录在“不良反应事件”表中，包括不良事件出现的时间、症状、程度、持续时间、处理措施、转归等，并交专人保管。不良事件严重程度判定标准为：
①
轻：症状持续时间短，症状轻微，不给患者造成痛苦能耐受，未影响日常生活；
②
中：症状较明显，但能耐受，影响日常生活；
③
重：症状严重，严重影响日常生活。
[0213]
(2)处理方法：研究开始后出现的任何合并症状应明确产生原因，并积极对症对因处理。确认与研究药物有关的立即停药。研究者可根据病情决定是否中止试验，对因不良事件而停药的病例应进行追踪观察，详细记录处理经过及结果。
[0214]
(3)不良事件处理后两周后随访，采用门诊、电话随访的方式。
[0215]
2方法
[0216]
2.1治疗方案
[0217]
试验组：给予患者中药组合物外敷，外用中药组合物由白芥子30份、猫爪草30份、莪术15份、三棱15份、僵蚕9份、青黛6份组成，每日1次，予凉开水加入麻油调敷，外敷颈前甲状腺区处，每天6
‑
8小时，睡前敷。连续治疗周期为12周。
[0218]
对照组：给予患者中药组合物外敷，外用中药组合物由白芥子30份、桂花30份、莪术15份、三棱15份、天麻9份、玄参6份组成，每日1次，予凉开水加入麻油调敷，外敷颈前甲状腺区处，每天6
‑
8小时，睡前敷。连续治疗周期为12周。
[0219]
2.2观察指标与方法
[0220]
2.2.1甲状腺功能：所有患者治疗前及治疗后分别采集甲状腺功能指标(ft3、ft4、tsh、tpo
‑
ab、tgab)，均于清晨空腹检测血标本。
[0221]
2.2.2甲状腺结节最大直径及体积：分别记录患者治疗前及治疗后超声显示的甲状腺结节最大直径；并记录患者治疗前及治疗后超声显示的甲状腺结节长、宽、高三径，并计算结节体积大小。
[0222]
注：如甲状腺结节为多发性结节，则选取结节最大直径最大者作为代表性结节；甲状腺结节体积计算公式为v＝π
×
长
×
宽
×
高/6
[0223]
2.2.3甲状腺结节危险分层评估：根据ti
‑
rads分级标准，观察的超声特征包括：
①
内部结构(囊性或几乎囊性0分，海绵状0分，囊实混合性1分，实性或几乎实性2分)；
②
回声(无回声0分，高回声或等回声1分，低回声2分，极低回声3分)；
③
形态(水平位0分，垂直位3分)；
④
边缘(光滑0分，模糊0分，分叶或不规则2分，向甲状腺外侵犯3分)；
⑤
钙化(无或彗星尾0分，粗钙化1分，边缘钙化2分，点状强回声3分)。由于钙化不能确定成分2分，回声不能确定1分，边缘不能确定1分。针对患者治疗前及治疗后的所有超声特征进行评分，计算各结节的分值变化。
[0224]
2.2.4甲状腺上动脉的收缩期峰值血流速度(psv)及阻力指数(ri)值：分别测量患者治疗前及治疗后右侧甲状腺上动脉的收缩期峰值血流速度(peak systolic velocity，psv)及阻力指数(resistance index，ri)，观察甲状腺内部血流的分布情况，并做记录。
[0225]
2.2.5中医症候积分：治疗前后分别对两组患者颈部不适、烦躁或抑郁、倦怠乏力等症候进行评分，每项分别以0、1、2、3分表示无、轻、中、重四种程度，最终中医症候积分为各项症候的总分。
[0226]
中医临床症候评价标准(参照2002年《中药新药临床研究指导原则》)：
[0227]
①
痊愈：症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95％；
[0228]
②
显效：症状、体征明显改善，证候积分减少≥70％＜95％；
[0229]
③
有效：症状、体征均有好转，证候积分减少≥30％＜70％；
[0230]
④
无效：症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30％；
[0231]
有效率(％)＝(治疗前积分
‑
治疗后积分)/治疗前积分
×
100％。
[0232]
2.2.6临床疗效评价标准(参照2002年《中药新药临床研究指导原则》和《外科诊疗常规》中的相关内容，结合桥本氏甲状腺炎疾病特点)：
[0233]
①
显效：查体无甲状腺肿，tsh、ft3、ft4正常，血清tpo
‑
ab、tgab水平正常或较治疗前降低≥70％，b超显示甲状腺最大结节直径缩小1/2以上。
[0234]
②
有效：查体甲状腺肿或不肿，tsh、ft3、ft4正常，血清tpo
‑
ab、tgab水平较治疗前降低≥30％但＜70％，b超显示甲状腺最大结节直径缩小1/3
‑
1/2。
[0235]
③
无效：查体甲状腺肿大无改善，血清tpo
‑
ab、tgab水平较治疗前降低＜30％或水平升高，b超显示甲状腺最大结节直径增大、无变化或缩小1/3以下。
[0236]
总有效率(％)＝(显效例数+有效例数)/组内总例数
×
100％。
[0237]
2.3统计学方法
[0238]
采用spss22.0进行数据统计分析，所有数据的统计检验均采用双侧检验。计量资料若服从正态分布，方差齐，采用t检验；若不服从正态分布，方差不齐，采用秩和检验。计数资料双向无序者采用卡方检验，列有序者采用秩和检验。p＜0.05认为有统计学意义。
[0239]
3结果
[0240]
与治疗前比较，试验组的甲状腺过氧化物酶抗体(tpo
‑
ab)含量和甲状腺球蛋白抗体(tgab)含量在治疗后显著降低，p＜0.05；对照组的甲状腺过氧化物酶抗体(tpo
‑
ab)含量和甲状腺球蛋白抗体(tgab)含量在治疗后显著降低，p＜0.05。与对照组比较，试验组的甲状腺过氧化物酶抗体(tpo
‑
ab)含量和甲状腺球蛋白抗体(tgab)含量在治疗后显著降低，p＜0.05，见表7。
[0241]
表7各组治疗前后甲状腺功能比较
[0242][0243]
注：与本组治疗前比较，*p＜0.05；与对照组治疗后比较，#p＜0.05。
[0244]
与治疗前比较，试验组和对照组治疗后，甲状腺结节最大直径显著缩小，p＜0.05；差值与对照组比较，差异有显著性，p＜0.05，见表8。
[0245]
表8各组治疗前后甲状腺结节最大直径比较(mm)
[0246]
[0247]
注：与本组治疗前比较，*p＜0.05；与对照组比较，#p＜0.05。
[0248]
与治疗前比较，试验组治疗后，甲状腺结节危险分层评分显著下降，p＜0.05；对照组治疗后，甲状腺结节危险分层评分无显著变化，p＞0.05，见表9。
[0249]
表9各组治疗前后甲状腺结节危险分层比较
[0250][0251]
注：与本组治疗前比较，*p＜0.05；与对照组比较，#p＜0.05。
[0252]
治疗后的试验组与治疗前相比，颈动脉收缩期最大流速(psv)降低，差异有显著性，p＜0.05；治疗后的对照组与治疗前相比，颈动脉收缩期最大流速(psv)降低，差异无显著性，p＞0.05，见表10。
[0253]
表10各组治疗前后甲状腺动脉血流动力学参数比较
[0254][0255]
注：与本组治疗前比较，*p＜0.05；与对照组治疗后比较，#p＜0.05。
[0256]
治疗后，试验组的总有效率为80.00％，对照组的总有效率为53.33％，经秩和检验分析，差异有显著性，p＜0.05，见表11。
[0257]
表11各组治疗前后临床疗效比较
[0258][0259]
注：与对照组治疗后比较，#p<0.05。
[0260]
综上，试验组使用本发明外用中药组合物的综合疗效最佳，对照组治疗效果弱于试验组。本发明外用中药组合物能有效抑制甲状腺过氧化物酶抗体(tpo
‑
ab)和甲状腺球蛋白抗体(tgab)的表达，降低患者血清中的抗体水平，从而改善甲状腺功能，并且有效缩小甲状腺结节的体积。本发明中药组合物是通过多次实验得出的最佳组成和配比，治疗效果最为突出。颈前甲状腺部位毛孔多，脂肪少，利于药物渗透，可直达病所，故以化痰散结活血之中药局部外用在颈部甲状腺区。本发明外用中药组合物中白芥子为化痰散结要药，能消皮里膜外之痰，利气通络，又可消肿，散结，止痛。方中与苏子同为外用，增强化痰散结之功，也可刺激皮肤，提高表皮温度，可作为透皮吸收促进剂，为外治良药。猫爪草入肝经，可化痰散结，主治瘰疬、痰核，又具有解毒消肿之效。三棱、莪术、僵蚕外敷功效同内服中药，加大剂量配伍外用共奏活血破瘀化痰散结消肿之功。青黛性寒味咸，归肝经，具有清热解毒、凉血消斑功效。青黛外用于甲状腺投影部位即肝经循行部位，可清肝经气分之火，青黛外用亦有防止局部皮肤过敏的作用。
[0261]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人
员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。