1.本发明涉及泽布替尼的鼻饲给药，尤其涉及与医疗器械结合使用、用于将泽布替尼经鼻腔给药至胃部的方法和鼻饲给药系统。
背景技术：
2.国际申请wo2014173289a公开了一种新型的布鲁顿氏酪氨酸激酶(bruton’s tyrosine kinase,btk)，更具地为(s)-7-[4-(1-丙烯酰基哌啶)]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(通用名为泽布替尼)，其化学结构如下：
[0003][0004]
泽布替尼属于第二代btk抑制剂，其通过与酪氨酸激酶共价结合，使酶不可逆失活。其单药或与其它药物联合用于b淋巴细胞肿瘤的治疗，包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(cll/sll)，套细胞淋巴瘤(mcl)，华氏巨球蛋白血症(wm)，滤泡性淋巴瘤(fl)，非生发中心亚型弥漫性大b细胞淋巴瘤(non-gcb dlbcl)等。
[0005]
泽布替尼的原料药(api)略有吸湿性。dsc结果表明，该化合物熔化时具有明确的吸热峰，其起始温度和峰值温度分别为139℃和144℃，容易出现粘冲现象。现有技术已经通过选择合适的辅料改进了泽布替尼的粉末的粘性大和流动性差等问题，并且提供了泽布替尼的片剂和胶囊剂。
[0006]
然而，对于吞咽困难患者(如covid19重症患者)，泽布替尼的片剂和胶囊剂并不能满足他们的要求。因此，仍然需要泽布替尼的新的给药方式来满足特殊患者的需求。
技术实现要素：
[0007]
为了满足吞咽困难的患者的顺应性，本发明提供了一种向有需要的个体递送包含泽布替尼的组合物的方法。该方法包括：向个体经鼻腔提供药物传递装置；以及提供供给单元，所述供给单元用于通过所述药物传递装置经鼻腔向胃部递送所述包含泽布替尼的组合物。
[0008]
在一些实施方案中，该方法还包括：提供在递送所述包含泽布替尼的组合物的期间通过所述传递装置进入所述鼻腔的气流。
[0009]
在一些实施方案中，该方法还包括：在递送所述包含泽布替尼的组合物之后，递送注射用水或可口可乐。
[0010]
在一些实施方案中，所述传递装置选自鼻胃管或喂食管。该鼻胃管或喂食管的直
径在约2mm至约6mm的范围内。在优选的实施方案中，该鼻胃管或喂食管包括长度调节机构。在优选的实施方案中，该鼻胃管或喂食管包括固定机构。在一些实施方案中，该固定机构包括粘合剂。
[0011]
在一些实施方案中，所述供给单元为医用注射器。
[0012]
在一些实施方案中，所述个体为人。
[0013]
在一些实施方案中，所述组合物包含泽布替尼、填充剂、崩解剂、润湿剂、助流剂以及润滑剂。
[0014]
在一些实施方案中，所述泽布替尼可以为其任意固体形态，如晶型(如wo2018033853a中公开的晶型a)或无定形或晶型与无定形的混合物，优选地，所述泽布替尼为晶型a、无定形、或晶型a与无定形的混合物。所述泽布替尼的粒径≤40μm，并且相对于所述组合物的总质量，所述泽布替尼的质量百分比为20％～70％，优选为20％～50％。
[0015]
在一些实施方案中，所述填充剂选自淀粉、蔗糖、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、甘露醇、乳糖、预胶化淀粉、葡萄糖、麦芽糊精、环糊精、纤维素、硅化微晶纤维素以及它们的任意组合，并且相对于所述组合物的总质量，所述填充剂的质量百分比为20％～90％，优选为30％～80％。所述填充剂的平均粒径优选为100μm至200μm。更优选地，所述填充剂的平均粒径与原料药的平均粒径一致。
[0016]
更优选地，所述填充剂为微晶纤维素或微晶纤维素和胶二氧化硅混合物，或进一步添加无水磷酸氢钙。进一步优选地，所述填充剂为微晶纤维素，并且相对于所述口服胶囊剂用组合物的总质量，所述微晶纤维素的质量百分比为30％～80％。
[0017]
在一些实施方案中，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、甲基纤维素、预胶化淀粉、海藻酸钠以及它们的任意组合；并且相对于所述组合物的总质量，所述崩解剂的质量百分比为0.5％～5％，优选为1％～3％。更优选地，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
[0018]
在一些实施方案中，所述润湿剂为十二烷基硫酸钠，并且相对于所述组合物的总质量，所述十二烷基硫酸钠的质量百分比为0％～5％，优选为0.5％～1.0％。
[0019]
在一些实施方案中，所述助流剂选自粉状纤维素、三硅酸镁、胶态二氧化硅、滑石粉以及它们的任意组合，并且相对于所述组合物的总质量，所述助流剂的质量百分比为0.1％～20％，优选为0.1％～0.5％。更优选地，所述助流剂为胶态二氧化硅。
[0020]
在一些实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸锌、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠以及它们的任意组合，并且相对于所述组合物的总质量，所述润滑剂的质量百分比为0.1％～2％，优选为0.3％～1％。更优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁。
[0021]
在一些实施方案中，本发明的所述包含泽布替尼的组合物只要是能经粘膜吸收的剂型就没有特别限定，例如可以为粉末、溶液、悬浊液、乳液、膏剂、凝胶剂或糊剂等。优选地，所述包含泽布替尼的组合物作为液体递送。在一些实施方案中，通过等渗剂来调节制剂的渗透压。作为等渗剂，只要是通常作用等渗剂的物质就没有特别限定，其可以在溶液、悬浊液、乳液中含有1或2种以上，例如可以为氯化钠、氯化钾、氯化镁、果糖、柠檬酸、柠檬酸钠、甘油、生理盐水、磷酸、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾等。
[0022]
在一些实施方案中，作为液体制剂的浓度，只要是适于鼻饲给药的浓度就没有特
别限制，以泽布替尼计，上限可以为1000mg/ml，优选为600mg/ml，优选为400mg/ml，优选为300mg/ml，优选为250mg/ml，以及下限可以为10mg/ml，优选为25mg/ml，优选为50mg/ml，优选为100mg/ml，优选为125mg/ml，优选为150mg/ml。作为每次鼻饲递送的给药液量，上限可以为200ml，优选为180ml，优选为150ml，优选为120ml，优选为100ml，优选为80ml，优选为50ml，以及下限可以为5ml，优选为10ml，优选为20ml，优选为30ml，优选为40ml。
[0023]
在一些实施方案中，作为每天的鼻饲递送给药次数，可以每天1次或分2次或多次给药。可以根据需要选择适当的次数。使用本发明的制剂鼻饲给药时，1次给药中既可以从单侧鼻孔给药，也可以为了施用所期望的量而从双侧鼻孔给药。
[0024]
在一些实施方案中，使用注射用水或可口可乐将所述包含泽布替尼的组合物配置为混悬液。在一些实施方案中，将市售的泽布替尼胶囊中的粉末或泽布替尼片剂用一定量的注射用水或可口可乐进行悬浮或混合，以得到所需泽布替尼混悬液或溶液。
[0025]
在一些实施方案中，泽布替尼混悬液或溶液的制备方法包括以下步骤：i)将泽布替尼、崩解剂、润湿剂和一部分填充剂进行预混合以得到预混合物，然后过筛，以得到第1混合物；ii)将助流剂和剩余部分的填充剂过筛，并加入到步骤i)中获得的第1混合物进行混合，以得到第2混合物；iii)将润滑剂过筛并加入到步骤ii)中获得的第2混合物中，然后进行混合，以得到最终混合物；以及iv)使用溶剂对上述最终混合物进行溶解，以得到所述泽布替尼混悬液或溶液。在一些实施方案中，步骤i)中的预混合是在10rpm至25rpm的转速下进行2分钟至10分钟，且过筛使用的筛网的孔径为1.0mm至2.5mm。在一些实施方案中，步骤ii)中所述混合是在10rmp至20rmp的转速下进行3分钟至5分钟。在一些实施方案中，步骤ii)中的过筛是在550rmp至650rmp的转速下进行，且过筛使用的筛网的孔径为1.0mm至2.5mm。在一些实施方案中，步骤iii)中混合是在10rpm至15rpm的转速下进行3分钟至6分钟，且过筛使用的筛网的孔径为35mm至45mm。在一些实施方案中，步骤iv)中使用的溶剂为注射用水或可口可乐。
[0026]
根据本发明的另一方面，提供了一种使用包含泽布替尼的组合物调节人类对象的状况的方法。该方法包括：向所述人类对象经鼻腔提供药物传递装置；以及提供供给单元，所述供给单元用于通过所述药物传递装置经鼻腔向胃部递送所述包含泽布替尼的组合物。
[0027]
在一些实施方案中，所述状况为过敏性疾病、自身免疫性疾病、炎症疾病或癌症。
[0028]
在一些实施方案中，所述状况是b细胞增殖性疾病，选自慢性淋巴细胞性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和满血淋巴细胞白血病。
[0029]
在一些实施方案中，所述方法还包括：提供在递送所述包含泽布替尼的组合物的期间通过所述药物传递装置进入所述鼻腔的气流。
[0030]
在一些实施方案中，所述方法还包括：在递送所述包含泽布替尼的组合物之后，递送注射用水或可口可乐。
[0031]
在一些实施方案中，所述药物传递装置选自鼻胃管或喂食管。该鼻胃管或喂食管的直径在约2mm至约6mm的范围内。
[0032]
在一些实施方案中，所述供给单元为注射器。
[0033]
在一些实施方案中，所述包含泽布替尼的组合物作为液体递送，其中溶剂为注射用水或可口可乐。
[0034]
根据本发明的又一方面，提供了一种鼻饲给药系统，包括：填充有包含泽布替尼的组合物的医疗注射器和与该医疗注射器流体连通的药物传递装置。在一些实施方案中，所述药物传递装置选自鼻胃管或喂食管。
[0035]
本发明的有益效果：i)为吞咽泽布替尼胶囊或片剂困难的患者(如covid19重症患者)提供了一种可以接受的给药方式，即，解决了患者的顺应性；
[0036]
ii)这个给药方式可以通过现有的制剂产品实现而不需要对其进行改进或修饰；
[0037]
iii)选择注射用水或可口可乐，通过简单的震摇就可以实现现有的泽布替尼制剂的良好分散性；例如，当将320mg载药量用50ml注射用水或可口可乐进行分散时，通过手摇动5秒即可实现良好的分散，通过目测发现溶液中无沉淀；
[0038]
iv)由于所述包含泽布替尼的组合物能够在诸如水和可口可乐中迅速分散，所以可以使用较少的溶剂实现较大的剂量；以及
[0039]
v)与泽布替尼胶囊或片剂相比，本发明的混悬液制剂治疗效果和吸收性好以及起效快。
具体实施方式
[0040]
技术术语
[0041]
除非另有定义，本发明所使用的技术和科学术语具有所属技术领域人员通常理解的相同的含义。
[0042]
本发明所使用的术语“包含”、“包括“或其语法变型表示所述组合物和方法等包括所列举的要素且不排除其它。
[0043]
除非明确地有相反指示，否则本文中引用的所有范围都是包含性质的；即，所述范围包括所述范围的上限和下限的值以及在中间的所有值。例如，本文描述的温度范围、百分比、当量范围等包括所述范围的上限和下限以及在其中间的连续区间的任何值。
[0044]
本发明所述的组合物包括活性成分与其他化学成分的混合物。
[0045]
实施例
[0046]
下面的实施例可以帮助本领域的技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。所述辅料均可市售获得。
[0047]
实施例1
[0048]
包含泽布替尼的组合物(共320mg)的处方如下：泽布替尼(晶型a)：80.00mg；微晶纤维素：263.80mg；交联羧甲基纤维素钠：10.80mg；胶态二氧化硅：1.8mg；十二烷基硫酸钠：1.8mg；和硬脂酸镁：1.8mg。
[0049]
包含泽布替尼的组合物的制备方法如下：
[0050]
(1)将泽布替尼、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠和60.28％的微晶纤维素加入至混合料斗中，然后在20rpm的转速下混合3分钟；将经过预混合的物料由锥型过筛机进行过筛，使用的筛网孔径为1.5mm，整粒机的转速为600rpm，过筛后的物料转移回混合料斗中，然后在20rpm的转速下混合20分钟。
[0051]
(2)将剩余部分的微晶纤维素和胶态二氧化硅一起进行过筛，其中使用的筛网的孔径为1.5mm，整粒机的转速为600rpm；将过筛后的物料转移至混合料斗中，然后在20rpm的转速下混合5分钟。
[0052]
(3)将硬脂酸镁进行过40目筛后就加入至混合料斗中，然后在20rpm的转速下混合5分钟，即得混粉。
[0053]
悬浮液的配制：
[0054]
将320mg上述包含泽布替尼的组合物倒入含有50ml注射用水的医用试剂瓶中并用手摇动5-10秒，得到所需制剂。将制剂静置10分钟后，通过目测未观察到沉淀物。
[0055]
制剂的递送试验如下：
[0056]
试验器材：直径为3.2mm的乳液管(watson marlow制造，硅胶材质)和体积为100ml的医用注射物(市售常规医用一次性注射器，与乳液管直径匹配)
[0057]
试验方法：
[0058]
采用该医用注射物抽取实施例1的制剂；
[0059]
经由乳液管递送该制剂；以及
[0060]
采用该医用注射物抽取50ml额外的注射用水并冲洗该注射器和乳液管。
[0061]
整个递送过程中制剂流动性高，递送迅速，并且递送结束后注射器和乳液管的壁透明，无药物残留。
[0062]
实施例2
[0063]
以与实施例1类似的方法制备制剂，不同之处仅在于用50ml可口可乐替换实施例1中的50ml注射用水。将悬浮液静置10分钟后，通过目测未观察到沉淀物。
[0064]
同时，以与实施例1类似的方式递送实施例2的制剂，并采用该医用注射物抽取50ml额外的可口可乐并冲洗该注射器和乳液管。
[0065]
整个递送过程中悬浮液流动性高，递送迅速，并且递送结束后注射器和乳液管的壁透明，无药物残留。
[0066]
上文中已经用一般性说明、具体实施方式和试验对本发明做了详尽的描述，在不偏离本发明精神的基础上所做的修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。