一种复方阿莫西林可溶性粉及其制备方法与流程

1.本发明涉及药物制备技术领域，尤其涉及一种复方阿莫西林可溶性粉及其制备方法。


背景技术：

2.阿莫西林为青霉素类抗生素，对肺炎链球菌、溶血性链球菌等链球菌属、不产青霉素酶葡萄球菌、粪肠球菌等需氧革兰阳性球菌，大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等需氧革兰阴性菌的不产β内酰胺酶菌株及幽门螺杆菌具有良好的抗菌活性。阿莫西林通过抑制细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用，可使细菌迅速成为球状体而溶解、破裂，适用于敏感菌(不产β内酰胺酶菌株)所致的感染。
3.阿莫西林为白色或类白色结晶性粉末，味微苦，半衰期约为61.3分钟，在水中微溶，在乙醇中几乎不溶，耐酸，在酸性条件下稳定，胃肠道吸收率达90％，且不易受大部分食物影响。
4.但阿莫西林本身在水中的溶解度比较低，且分子结构内部的β
‑
内酰胺键水中容易被破坏因子(如碱)破坏，从而被降解而失去抗菌活性，严重影响了阿莫西林临床药效的发挥。


技术实现要素：

5.有鉴于此，本发明提供了一种复方阿莫西林可溶性粉及其制备方法。本发明提供的阿莫西林可溶性粉在水中的溶解度高，且不易降解，有利于提高其临床药效的发挥。
6.为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
7.一种复方阿莫西林可溶性粉，以质量百分数计，包括以下组分：
[0008][0009][0010]
优选的，所述表面活性剂为聚乙烯吡咯烷酮k17、十二烷基磺酸钠和泊洛沙姆中的一种或多种。
[0011]
优选的，所述保护剂为羧甲基纤维素、聚乙二醇和甲壳素中的一种或多种。
[0012]
优选的，所述保护剂的粒径≤13微米。
[0013]
优选的，所述ph调节剂为无水碳酸钠、三聚磷酸钠和碳酸氢钠中的一种或多种。
[0014]
优选的，所述填充剂为可溶性淀粉、六偏磷酸钠和无水硫酸钠中的一种或多种。
[0015]
本发明提供了上述技术方案所述复方阿莫西林可溶性粉的制备方法，包括以下步
骤：
[0016]
将阿莫西林三水物、克拉维酸钾和保护剂进行第一混合，得到第一混合物；
[0017]
将所述第一混合物、ph调节剂、表面活性剂和填充剂进行第二混合，得到复方阿莫西林可溶性粉。
[0018]
优选的，所述保护剂在混合前进行冷冻粉碎。
[0019]
优选的，所述第一混合的时间为15～20min，所述第二混合的时间为15～20min。
[0020]
本发明提供了一种复方阿莫西林可溶性粉，以质量百分数计，包括以下组分：阿莫西林三水物11.5％；克拉维酸钾2.5％；表面活性剂1～5％；ph调节剂2～8％；保护剂3～10％；填充剂63～80％。本发明利用表面活性剂的乳化作用加强阿莫西林在水中的溶解性，利用ph调节剂将粉体溶解时的溶液调整为碱性，进一步提高阿莫西林的溶解性。同时，本发明采用保护剂减少粉体溶解时碱性溶液对阿莫西林分子中的β
‑
内酰胺键的破坏作用，防止其降解失效。本发明还通过添加填充剂，促进和稳定阿莫西林的溶解性。实施例结果表明，本发明制备得到的复方阿莫西林可溶性粉水溶性好，阿莫西林的溶解度达到10000ppm以上。在临床使用剂量下，可溶粉的水溶液在35℃放置24小时后，水溶液中的阿莫西林含量仍在标示量的90％以上。
[0021]
本发明还提供了上述方案所述复方阿莫西林可溶性粉的制备方法。本发明提供的制备方法采用多级混合工艺，先将阿莫西林分子中的β
‑
内酰胺键进行保护，再将结构保护后的阿莫西林分子和其他组分混合，进一步提高了阿莫西林分子在溶解时的稳定性和溶解性。本发明提供的制备方法步骤简单，容易操作，容易进行工业化生产。
具体实施方式
[0022]
本发明提供了一种复方阿莫西林可溶性粉，以质量百分数计，包括以下组分：
[0023][0024]
如无特殊说明，本发明使用的制备原料均为市售。
[0025]
以质量百分数计，本发明提供的复方阿莫西林可溶性粉的组分包括阿莫西林三水物11.5％，克拉维酸钾2.5％。
[0026]
在本发明的具体实施例中，优选采用市售的阿莫西林克拉维酸钾(1:1)为原料，阿莫西林克拉维酸钾(1:1)为阿莫西林和克拉维酸钾质量比为1:1的制剂，本发明直接以该制剂为原料，按照复方阿莫西林可溶性粉中克拉维酸钾的质量分数计算所需阿莫西林克拉维酸钾(1:1)的量，再补加阿莫西林三水物，使可溶性粉中阿莫西林三水物和克拉维酸钾的含量满足上述要求；具体的，以阿莫西林克拉维酸钾(1:1)为原料时，本发明所述的可溶性粉中：阿莫西林克拉维酸钾(1:1)的质量分数为5％，阿莫西林三水物的质量分数为9％。
[0027]
以质量百分数计，本发明提供的复方阿莫西林可溶性粉的组分包括表面活性剂1～5％，更优选为3～5％，进一步优选为3～4％。在本发明中，所述表面活性剂优选为聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基磺酸钠和泊洛沙姆中的一种或多种，更优选为聚乙烯吡咯烷酮。在本发明中，所述聚乙烯吡咯烷酮的型号优选为k17。在本发明中，表面活性剂具有乳化作用，用于提高阿莫西林在水中的溶解性。本发明优选采用聚乙烯吡咯烷酮作为表面活性剂，是因为聚乙烯吡咯烷酮对阿莫西林的助溶效果更为明显。
[0028]
以质量百分数计，本发明提供的复方阿莫西林可溶性粉的组分包括ph调节剂2～8％，更优选为4～7％，进一步优选为5～6％。在本发明中，所述ph调节剂优选为无水碳酸钠、三聚磷酸钠和碳酸氢钠中的一种或多种，更优选为三聚磷酸钠。在本发明中，ph调节剂可以在粉体溶于水时，将溶液调整为碱性，进一步提高阿莫西林的溶解性。
[0029]
以质量百分数计，本发明提供的复方阿莫西林可溶性粉的组分包括保护剂3～10％，更优选为5～8％，进一步优选为6～7％。在本发明中，所述保护剂优选为羧甲基纤维素、聚乙二醇和甲壳素中的一种或多种，更优选为聚乙二醇。在本发明中，所述聚乙二醇的型号优选为peg6000。在本发明中，所述保护剂的粒径优选≤13微米，更优选为≤12微米，进一步优选为≤10微米。本发明优选上述粒径范围的保护剂，有利于提高保护剂和阿莫西林的接触面积，使保护剂在阿莫西林表面形成完整的保护层，保护阿莫西林内部的β
‑
内酰胺键不被破坏。在本发明中，上述保护剂可以保护阿莫西林上的β
‑
内酰胺键，防止其在碱性环境中被破坏而降解，防止临床药效降低。
[0030]
以质量百分数计，本发明提供的复方阿莫西林可溶性粉的组分包括填充剂63～80％，更优选为67～80％，进一步优选为75～80％。在本发明中，所述填充剂优选为可溶性淀粉、六偏磷酸钠和无水硫酸钠中的一种或多种，更优选为78％。在本发明中，所述填充剂不会和阿莫西林发生反应而破坏其结构，而是辅助阿莫西林分子形成水溶性钠盐或者水溶性颗粒，对阿莫西林的溶解起到进一步的促进和稳定作用。
[0031]
本发明还提供了上述方案所述复方阿莫西林可溶性粉的制备方法，包括以下步骤：
[0032]
将阿莫西林三水物、克拉维酸钾和保护剂进行第一混合，得到第一混合物；
[0033]
将所述第一混合物、ph调节剂、表面活性剂和填充剂进行第二混合，得到复方阿莫西林可溶性粉。
[0034]
在本发明中，所述第一混合的时间优选为15～20min，更优选为16～19min，进一步优选为17～18min；所述第二混合的时间优选为15～20min，更优选为16～19min，进一步优选为17～18min。本发明对所述混合方式和混合设备没有特别要求，为本领域技术人员熟知的方式和设备，以能够将各物料混合均匀为准。
[0035]
在本发明中，所述保护剂优选在混合前进行冷冻粉碎，以使其粒径符合上文所述的标准。本发明优选采用超微冷冻粉碎机对所述保护剂进行粉碎，粉碎后过1000目的筛，取筛下物。本发明优选采用超微冷冻粉碎机对保护剂进行粉碎，有利于使保护剂在粉碎过程中保持脆性，从而被粉碎成粒径更小的颗粒。
[0036]
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。
[0037]
本发明所有实施例中采用的药品均采用市售产品，其中，阿莫西林(三水物)采购于联邦制药(内蒙古)有限公司，阿莫西林克拉维酸钾(1:1)采购于联邦制药(内蒙古)有限
公司，聚乙烯吡咯烷酮(pvp)k17采购于湖北鑫润德化工有限公司，十二烷基磺酸钠采购于河南盛坤化工有限公司，泊洛沙姆采购于江苏海安石油化工厂，无水碳酸钠采购于廊坊亚太龙兴化工有限公司，三聚磷酸钠采购于青州市领航化工有限公司，碳酸氢钠采购于潍坊海之源化工有限公司，甲壳素采购于青岛云宙生化有限公司，羧甲基纤维素采购于肥城鸿瑞精细材料厂，聚乙二醇6000采购于江苏海安石油化工厂，六偏磷酸钠采购于潍坊海通利达化工有限公司，可溶性淀粉采购于沁阳市新兴化工有限公司，无水硫酸钠采购于淄博华言化工有限公司。
[0038]
实施例1
[0039]
一种复方阿莫西林可溶粉，以质量百分数计，组分为：
[0040][0041][0042]
采用以下方法制备复方阿莫西林可溶性粉：将保护剂羧甲基纤维素、聚乙二醇6000进行冷冻超微粉碎，过1000目筛，取筛下物，得到保护剂微粉；将阿莫西林三水物及克拉维酸钾、保护剂微粉投入混合机进行第一混合，混合18分钟，得到第一混合物；将第一混合物和其余物料进行第二混合，混合18分钟，得到复方阿莫西林可溶性粉1000g。
[0043]
对实施例所得的复方阿莫西林可溶性粉，按照农业部《兽药质量标准》2017版中的方法检测其性状、主成分、溶解、以及有效成分含量。称取10g复方阿莫西林可溶性粉，将其溶于100ml水中，在35℃放置24h，采用安捷伦1206型高效液相色谱仪检测水中阿莫西林的含量。
[0044]
实施例2
[0045]
一种复方阿莫西林可溶粉，以质量百分数计，组分为：
[0046][0047]
制备方法和检测方法同实施例1。
[0048]
实施例3
[0049]
一种复方阿莫西林可溶粉，以质量百分数计，组分为：
[0050][0051]
制备方法和检测方法同实施例1。
[0052]
对比例1
[0053]
某市售阿莫西林克拉维酸钾可溶性粉。
[0054]
实施例1～3和对比例1的实验数据见表1。
[0055]
表1实施例1～3和对比例1质量检测数据汇总表
[0056][0057][0058]
从表1可以看出，本发明制备得到的复方阿莫西林可溶粉水溶性好，根据可溶粉中阿莫西林的含量和溶解性参数进行计算，复方阿莫西林可溶粉水溶液的溶解度达到10000ppm以上，且符合农业部《兽药质量标准》2017版中的要求。同时，以阿莫西林的临床使用剂量计，其水溶药液在35℃下放置24小时，阿莫西林含量仍在标示量的90％以上，表现出良好的稳定性，有利于其临床药效的发挥。
[0059]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。