一种分化型甲状腺癌患者疾病持续复发预测模型

1.本发明属于预测模型领域，具体涉及一种分化型甲状腺癌患者疾病持续复发预测模型。


背景技术：

2.甲状腺癌(thyroid cancer,tc)是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，其发病率在全球均逐渐上升，我国甲状腺癌的发病率每年增长20.1％。甲状腺癌发病率增长的一个重要原因是诊断手段的提高，尤其是高分辨超声的使用，使许多甲状腺癌被早期发现并诊断。然而，tc病死率却并未伴随发病率增长而有明显变化，这就导致了对于甲状腺癌是否存在过度诊断与过度治疗的广泛争议，因而开展甲状腺癌相关问题研究具有非常重要的意义。
3.分化型甲状腺癌(differentiated thyroid cancer,dtc)是甲状腺癌中最常见的类型，占甲状腺癌的90％。近年来分化型甲状腺癌由于发病率逐年增高而引发了人们的关注。dtc的治疗策略主要包括手术、术后选择性放射性碘-131(radioiodine-131，rai-131)治疗及促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone，tsh)抑制治疗。经过上述规范治疗的dtc患者10年生存率达90％以上。但是，仍有约30％的患者会出现复发，提示dtc患者的复发风险不容小觑。为了评估患者的术后复发风险，2009年美国甲状腺协会(american thyroid association，ata)指南及2012年我国中华医学会内分泌学分会、外科分会内分泌学组、核医学分会和中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会联合制定的《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》将dtc患者术后进行高、中、低危分层。但是，研究发现，该复发风险分层系统对行甲状腺全切术后的分化型甲状腺癌患者的疾病持续或复发情况的预测效果有待进一步提高。
4.为了指导医师对分化型甲状腺癌患者制定个体化治疗决策，开发出一种能够准确预测分化型甲状腺癌患者行甲状腺全切后的未发生疾病、疾病持续或疾病复发概率的预测系统具有重要意义。


技术实现要素：

5.本发明的目的在于提供一种能够准确预测分化型甲状腺癌患者行甲状腺全切后疾病持续或疾病复发概率的预测系统。
6.本发明提供了一种预测甲状腺癌患者预后的预测系统，所述预测系统是以患者的肿瘤大小、淋巴结转移比例、转移淋巴结最大直径、淋巴结结外侵犯情况、组织学类型为预测指标构建的。
7.进一步地，所述预测系统是列线图，该列线图包含第1～12条直线，第1～12条直线由上至下依次排列，且相互平行；每条直线代表一个标尺，标尺上有刻度；
8.第1个标尺表示第2～6个标尺上刻度对应的分值的标尺；
9.第2个标尺表示肿瘤大小；
10.第3个标尺表示转移淋巴结比例；
11.第4个标尺表示转移淋巴结最大直径；
12.第5个标尺表示淋巴结结外侵犯情况；
13.第6个标尺表示组织学类型；
14.第7个标尺表示第2～6个标尺上刻度对应的分值的总和的标尺；
15.第8个标尺表示患者6个月内未出现疾病持续或复发的概率；
16.第9个标尺表示患者1年内未出现疾病持续或复发的概率；
17.第10个标尺表示患者2年内未出现疾病持续或复发的概率；
18.第11个标尺表示患者3年内未出现疾病持续或复发的概率；
19.第12个标尺表示患者5年内未出现疾病持续或复发的概率。
20.进一步地，第1个标尺的刻度范围为1～100，1在最左端，100在最右端；
21.第2个标尺中，若患者肿瘤大小≤10mm，在第1个标尺上对应的分值为0；若患者肿瘤大小》10且≤20mm，在第1个标尺上对应的分值为21；若患者肿瘤大小》20且≤40mm，在第1个标尺上对应的分值为42；若患者肿瘤大小》40mm，在第1个标尺上对应的分值为63；
22.第3个标尺中，若患者转移淋巴结比例≤30％，在第1个标尺上对应的分值为0；若患者转移淋巴结比例》30且≤50％，在第1个标尺上对应的分值为17；若患者转移淋巴结比例》50％且≤80％，在第1个标尺上对应的分值为32；若患者转移淋巴结比例》80％，在第1个标尺上对应的分值为48；
23.第4个标尺中，若患者无淋巴结转移，在第1个标尺上对应的分值为0；若患者转移淋巴结最大直径《30mm，在第1个标尺上对应的分值为9；若患者转移淋巴结最大直径≥30mm，在第1个标尺上对应的分值为18；
24.第5个标尺中，若患者无淋巴结结外侵犯，在第1个标尺上对应的分值为0；若患者有淋巴结结外侵犯，在第1个标尺上对应的分值为42；
25.第6个标尺中，若患者为乳头状癌，在第1个标尺上对应的分值为0；
26.若患者为滤泡亚型乳头状癌，在第1个标尺上对应的分值为32；若患者为滤泡癌，在第1个标尺上对应的分值为66；若患者为嗜酸细胞癌，在第1个标尺上对应的分值为100；
27.第7个标尺的刻度范围为0～180，0在最左端，180在最右端；
28.第8个标尺中，患者6个月内未出现疾病持续或复发的概率＝第7个标尺上分值的总和在第8个标尺上对应的刻度值，范围为0.2～0.95；
29.第9个标尺中，患者1年内未出现疾病持续或复发的概率＝第7个标尺上分值的总和在第9个标尺上对应的刻度值，范围为0.05～0.95；
30.第10个标尺中，患者2年内未出现疾病持续或复发的概率＝第7个标尺上分值的总和在第10个标尺上对应的刻度值，范围为0.05～0.95；
31.第11个标尺中，患者3年内未出现疾病持续或复发的概率＝第7个标尺上分值的总和在第11个标尺上对应的刻度值，范围为0.05～0.95；
32.第12个标尺中，患者5年内未出现疾病持续或复发的概率＝第7个标尺上分值的总和在第12个标尺上对应的刻度值，范围为0.05～0.95。
33.进一步地，所述甲状腺癌患者为分化型甲状腺癌患者。
34.进一步地，所述分化型甲状腺癌患者为行甲状腺全切术后的患者。
35.进一步地，所述列线图的构建方法包括以下步骤：
36.(1)收集甲状腺癌患者的预测指标，录入输入模块；
37.(2)利用输入模块中的预测指标构建多因素cox回归模型，绘制列线图。
38.进一步地，所述列线图如图2所示。
39.本发明还提供了一种预测甲状腺癌患者预后的设备，所述设备包括上述的预测系统。
40.本发明还提供了上述的预测系统在制备预测甲状腺癌患者预后的设备中的用途。
41.进一步地，所述甲状腺癌患者为分化型甲状腺癌患者；优选地，所述分化型甲状腺癌患者为行甲状腺全切术后的患者。
42.本发明中，原发灶大小即肿瘤大小，指病理报告的肿瘤原发灶最大径；淋巴结转移比例指病理报告的转移阳性淋巴结数占手术清扫淋巴结数的比例；转移淋巴结最大直径指病理报告的转移阳性淋巴结的最大径，淋巴结结外侵犯指病理报告的转移阳性淋巴结外的侵犯，组织学类型指病理报告的肿瘤组织学类型。
43.对于接受了碘治疗的分化型甲状腺癌患者，其无疾病、疾病持续、疾病复发的定义如下：(1)无疾病状态：没有疾病存在的证据，影像学检查阴性，甲状腺球蛋白抗体(tgab)阴性时抑制状态下的甲状腺球蛋白(tg)《0.2ug/l或刺激状态下tg《1ug/l。(2)疾病持续：指生化持续或结构持续，生化持续指无分化型甲状腺癌病灶存在的影像学及病理学证据，但tgab阴性的抑制状态下的tg≥0.2ug/l或刺激状态下tg≥1ug/l，或tgab阳性；结构持续指碘治疗后6-12月随访时，结构或功能影像学检查发现病灶，并通过病理学证实。(3)疾病复发：指分化型甲状腺癌患者达到无疾病状态半年后出现疾病持续状态，包括生化复发和结构复发。
44.对于只接受甲状腺全切术，未接受碘治疗的分化型甲状腺癌患者，其无疾病、疾病持续、疾病复发的定义如下：(1)无疾病状态：没有疾病存在的证据，影像学检查阴性，甲状腺球蛋白抗体(tgab)阴性时甲状腺球蛋白(tg)《0.2ug/l。(2)疾病持续：指生化持续或结构持续，生化持续指无分化型甲状腺癌病灶存在的影像学及病理学证据，但tgab阴性的抑制状态下的tg≥5ug/l，或tg在tsh水平可比情况下持续升高，tgab不明原因持续升高；结构持续指结构或功能影像学检查发现病灶，并通过病理学证实。(3)疾病复发：指分化型甲状腺癌患者达到无疾病状态半年后出现疾病持续状态，包括生化复发和结构复发。疾病持续或复发是观察分化型甲状腺癌患者术后疗效的一个重要指标，本发明利用区域性医疗中心的真实数据，基于患者的肿瘤大小、淋巴结转移比例、转移淋巴结最大径、淋巴结结外侵犯、组织学类型多指标构建了一种预测分化型甲状腺癌患者预后的预测模型。利用该预测模型能够准确预测行甲状腺全切后的分化型甲状腺癌患者的预后情况，准确预测患者出现疾病持续或复发的概率，有助于针对每个患者做出个体化的预后预测。
45.本发明提供的预测系统构建方法简单，预测准确度和区分度高，对临床上辅助判断行甲状腺全切后的分化型甲状腺癌患者的疾病持续或复发状况具有重要意义，有助于指导医师制定个体化治疗决策。
46.显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
47.以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容
所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
48.图1.lasso筛选结果。上图：特征系数惩罚图；下图：lasso逻辑回归模型进行特征选择，选择在距离均方误差最小时一个标准误的λ值(λ＝0.05)。图2.预测分化型甲状腺癌患者无疾病持续/复发生存期的列线图。
49.图3.模型列线图的校准曲线(从左至右依次为：预测1年、3年和5年的无疾病持续/复发生存期的校准曲线)。
具体实施方式
50.本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
51.实施例1建立预测分化型甲状腺癌患者在行甲状腺全切术后疾病持续或复发的预测系统
52.本发明的预测系统为预测分化型甲状腺癌患者在初始治疗后的未出现疾病持续或复发的概率的列线图，构建方法包括以下步骤。
53.(1)从四川大学华西医院的甲状腺恶性肿瘤数据库中筛选出2009-2019年间于四川大学华西医院就诊并确诊为分化型甲状腺癌的患者3471名，所有患者在确诊后接受甲状腺全切术(伴或不伴颈淋巴结清扫术)。经过中位时间为44.23个月的随访后，最终有418名患者发生疾病的持续或复发。
54.(2)结合文献复习与专家咨询，形成包括3类特征的特征池，包括(a)人口学特征：年龄、性别、民族、饮酒史、吸烟史、体质量、合并症_糖尿病、合并症_高血压、合并症_桥本氏甲状腺炎、合并症_甲状腺功能亢进。(b)手术相关特征结果：甲状腺切除术、中央区淋巴结清扫术、侧区淋巴结清扫术、淋巴结清扫术、甲状旁腺移植术。(c)术前检查特征结果：结节大小、结节位置、结节数量、淋巴结位置、弹性成像评分。(d)肿瘤相关特征结果：基因检测_braf、基因检测_tert、原发灶_数量、原发灶_部位、原发灶_大小、淋巴结_中央区_转移数量、淋巴结_中央区_清扫数量、淋巴结_侧区_转移数量、淋巴结_侧区_清扫数量、淋巴结_转移数量、淋巴结_清扫数量、淋巴结_转移比例、淋巴结_大小、淋巴结_结外侵犯、组织学类型、ajcc8版分期_t分期、ajcc8版分期_n分期、ajcc8版分期_m分期、ajcc8版分期。
55.(3)将患者按照8：2随机拆分为训练集(2776)和测试集(695)。将连续型变量进行标准化。训练集用于建立预后模型，验证集用于对预后模型进行验证和评价。
56.(4)训练集中采用最小绝对收缩和选择算子方法(the least absolute shrinkage and selection operator，lasso)进行特征筛选，同时应用k折交叉验证法(k fold cross validation)进行调整参数λ的优化和选择，并选择交叉验证误差最小时的λ作为模型最优值，将具有显著性的协变系数降为零，选择其余的非零系数。预实验中lasso筛选(λ＝0.01)得到5个特征包括：原发灶大小、淋巴结转移比例、转移淋巴结最大直径、淋巴结结外侵犯、组织学类型。lasso筛选过程如图1所示。
57.(5)将训练集中筛选所得5个特征输入多因素cox回归模型，5个特征均是无疾病持续/复发生存期(rfs)的独立预测因子(p《0.05)；利用上述5个特征绘制用于预测无疾病持续/复发生存时间的列线图。
58.无疾病持续/复发生存期(rfs)指从手术日期到发现疾病持续/复发的日期为止，或到末次随访日期为止。
59.如图2所示，该列线图包含第1～12条直线，第1～12条直线由上至下依次排列，且相互平行；每条直线代表一个标尺，标尺上有刻度。第1个标尺表示第2～6个标尺上刻度对应的分值的标尺；分值范围为0～100，1在最左端，100在最右端；
60.第2个标尺表示肿瘤大小；若患者肿瘤大小≤10mm，在第1个标尺上对应的分值为0；若患者肿瘤大小》10且≤20mm，在第1个标尺上对应的分值为21；若患者肿瘤大小》20且≤40mm，在第1个标尺上对应的分值为42；若患者肿瘤大小》40mm，在第1个标尺上对应的分值为63；
61.第3个标尺表示转移淋巴结比例；若患者转移淋巴结比例≤30％，在第1个标尺上对应的分值为0；若患者转移淋巴结比例》30且≤50％，在第1个标尺上对应的分值为17；若患者转移淋巴结比例》50％且≤80％，在第1个标尺上对应的分值为32；若患者转移淋巴结比例》80％，在第1个标尺上对应的分值为48；
62.第4个标尺表示转移淋巴结最大直径；若患者无淋巴结转移，在第1个标尺上对应的分值为0；若患者转移淋巴结最大直径《30mm，在第1个标尺上对应的分值为9；若患者转移淋巴结最大直径≥30mm，在第1个标尺上对应的分值为18；
63.第5个标尺表示淋巴结结外侵犯情况；若患者无淋巴结结外侵犯，在第1个标尺上对应的分值为0；若患者有淋巴结结外侵犯，在第1个标尺上对应的分值为42；
64.第6个标尺表示组织学类型；若患者为乳头状癌(ptc)，在第1个标尺上对应的分值为0；若患者为滤泡亚型乳头状癌(fvptc)，在第1个标尺上对应的分值为32；若患者为滤泡癌(ftc)，在第1个标尺上对应的分值为66；若患者为嗜酸细胞癌(hurthle cell cancer)，在第1个标尺上对应的分值为100；
65.第7个标尺表示第2～6个标尺上刻度对应的分值的总和的标尺；刻度范围为0～180，0在最左端，180在最右端；
66.第8个标尺表示患者接受甲状腺全切术后6个月内未出现疾病持续或复发的概率(即第7个标尺上分值的总和在第8个标尺上对应的刻度值)，范围为0.2～0.95；
67.第9个标尺表示患者接受甲状腺全切术后1年内未出现疾病持续或复发的概率(即第7个标尺上分值的总和在第9个标尺上对应的刻度值)，范围为0.05～0.95；
68.第10个标尺表示患者接受甲状腺全切术后2年内未出现疾病持续或复发的概率(即第7个标尺上分值的总和在第10个标尺上对应的刻度值)，范围为0.05～0.95；
69.第11个标尺表示患者接受甲状腺全切术后3年内未出现疾病持续或复发的概率(即第7个标尺上分值的总和在第11个标尺上对应的刻度值)，范围为0.05～0.95；
70.第12个标尺表示患者接受甲状腺全切术后5年内未出现疾病持续或复发的概率(即第7个标尺上分值的总和在第12个标尺上对应的刻度值)，范围为0.05～0.95。
71.对于行甲状腺全切术后的分化型甲状腺癌患者，可以通过上述列线图第2～6个标尺中各变量的实际情况进行打分，各变量具体的分值刻度即为与第1列对应位置的分值。第2～6个标尺中5个变量的分值求和后可确定该患者的总分，并在第7个标尺找到对应的分值位置，继而可以根据总分在第8～12个标尺的对应位置得出该患者在接受甲状腺全切术后第6个月、第1年、第2年、第3年、第5年内未出现疾病持续或复发的预测概率。
72.(6)将测试集的以下5个特征输入步骤(5)构建的列线图中：原发灶大小、淋巴结转移比例、转移淋巴结最大径、淋巴结结外侵犯、组织学类型，利用列线图预测出测试集的患者在接受甲状腺全切术后第6个月、第1年、第2年、第3年、第5年内未出现疾病持续或复发的概率。
73.以下通过实验例证明本发明预测系统的效果。
74.实验例1本发明预测系统区分度和校准度验证
75.1、实验方法
76.(1)验证模型区分度：在测试集使用一致性指数(harrell concordance index，c-index)评估实施例1构建的模型的区分度。c-index的值介于0.5-1.0之间，0.5表示没有区分能力，1.0表示有较强区分能力，采用自助抽样分析200次来获得校正的c-index。
77.(2)验证模型校准度：在测试集采用校准曲线评价实施例1构建的模型的校准度，校准曲线中对角的虚线即拟合曲线，代表实际复发情况，实线即标准曲线，表示模型预测复发的效能，越接近虚线表示预测效能越好。
78.2、实验结果
79.(1)模型区分度
80.结果显示，本发明的预测系统的c-index为0.74，显示出良好的区分度。
81.(2)模型校准度
82.模型预测的校准曲线如图3所示，校准曲线接近45
°
，说明模型预测的概率和实际概率有较高的一致性。
83.实验例2本发明预测系统与美国甲状腺协会的复发风险分层系统的预测效能进行比较
84.将训练集人群按照美国甲状腺协会的复发风险分层系统分为低危、中危、高危，并在训练集中利用cox单因素回归模型分析该分层系统的预测能力，cox单因素回归模型结果显示该复发风险分层系统能够在训练集中预测rfs(p＝0.001)。进一步在测试集中比较复发风险分层系统和本发明实施例1的列线图模型的预测效能，结果显示在测试集中复发风险分层系统的c-index为0.67，低于本发明中的列线图模型(c-index为0.74)。
85.由上述结果可知，与美国甲状腺协会的复发风险分层系统相比，本发明构建的预测系统具有更好的预测效果。