一种高稳定性氨茶碱注射液及其制备方法与流程

1.本发明涉及生物医药领域，具体是一种高稳定性氨茶碱注射液及其制备方法。


背景技术：

2.氨茶碱为茶碱与乙二胺复盐，其药理作用主要来自茶碱，乙二胺使其水溶性增强。氨茶碱不溶于甲醇、乙醇、乙醚，对呼吸道平滑肌有直接松弛作用。氨茶碱化学名为1,3～二甲基～3,7～二氢～1h～嘌呤～2,6～二酮～1,2～乙二胺盐。氨茶碱具有松弛支气管平滑肌、扩张血管、利尿等作用。用于缓解气喘症状。氨茶碱药物对支气管平滑肌的松弛作用是最强的，可使支气管扩张，肺活量增加，作用较为持久，尤其是对痉挛状态的支气管效果显著，另外氨茶碱还有扩张冠状动脉，增加心肌供血，加强心脏收缩力的作用。本品多用于马牛的肺气肿，以及犬因心力衰竭而引起的肺充血（心性喘息）的平喘。
3.氨茶碱注射液为氨茶碱的灭菌水溶液。含无水茶碱（c7h8n4o2）应为氨茶碱标示量的74.0～ 84.0％。氨茶碱为白色至微黄色的颗粒或粉末，易结块；微有氨臭，味苦；在空气中易吸收二氧化碳，并分解成茶碱。因此，氨茶碱注射液质量不稳定，放置易变色，降效，甚至形成结晶，需要对其工艺做进一步的研究。


技术实现要素：

4.本发明要解决的问题是：克服现有技术中氨茶碱注射液ph值不稳定，氨茶碱在空气中易吸收二氧化碳、并分解成茶碱，放置易变色、降效、出现结晶的不足，提出一种高稳定性氨茶碱注射液及其制备方法，对氨茶碱注射液的生产和应用具有重大的现实意义。
5.实现本发明目的的技术方案是：一种氨茶碱注射液，包括如下质量百分比的组分：氨茶碱为10.0～14.0%，乙二胺为2.0～5.0%，苯甲醇为1.0～3.0%，二氧化碳缓冲液3.0～8.0%，缓冲盐，余量为注射用水，所述氨茶碱注射液的ph为8.0～9.6。
6.缓冲盐是为了调节注射液的ph值，用量根据实际情况，调到ph值达目标值即可。
7.所述二氧化碳缓冲液为碳酸钠～碳酸氢钠缓冲溶液，是一种相对平衡的体系。
8.所述缓冲盐为磷酸盐缓冲液、醋酸～醋酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液中的至少一种。
9.所述磷酸盐缓冲液为磷酸二氢钠～磷酸氢二钠缓冲液。
10.本发明高稳定性氨茶碱注射液的制备方法，包括以下步骤：（1）按下述质量百分比称取各组分，备用；
氨茶碱为10.0～14.0%，乙二胺为2.0～5.0%，苯甲醇为1.0～3.0%，二氧化碳缓冲液3.0～8.0%，余量为注射用水；（2）先取200.0～500.0ml水加热至60～90℃，加入配方量的氨茶碱100.0～140.0g，搅拌均匀，然后加入配方量的乙二胺20.0～50.0g，搅拌使氨茶碱溶解；（3）加入配方量的二氧化碳缓冲液30.0～80.0g；（4）加入配方量的苯甲醇10.0～30.0g，搅拌均匀；（5）加入适宜的缓冲盐，调ph至8.0～9.6，再加注射用水至1000.0ml，灭菌制成，灭菌后分装。
11.所制得的氨茶碱注射液成品按照质量标准进行检测，各项检测指标均符合规定，且提高了氨茶碱注射液的质量稳定性，其在 4 种常用输液中的稳定性更高。
12.本发明方法与现有技术相比，具有如下特点：（1）采用本发明方法制备得到的氨茶碱注射液质量更稳定，不易变色，放置不易出现结晶；（2）采用本发明方法制备得到的氨茶碱注射液ph值更稳定，解决了氨茶碱注射液在储存过程中氨茶碱吸收空气中的二氧化碳、分解成茶碱，从而导致产品降效的缺点；（3）本发明的氨茶碱注射液与4种常用的输液配伍，稳定性更高，使用更安全；（4）本发明制备方法，步骤简便，易操作。
具体实施方式
13.下面结合实施例对本发明内容作进一步的说明，但不是对本发明的限定。
14.实施例1按现有技术制备氨茶碱注射液，包括如下步骤：（1）按下述质量百分比称取各组分，备用；氨茶碱为12.0%，乙二胺为3.0%，苯甲醇为2.0%，余量为注射用水；（2）先取200.0～500.0ml水加热至60～90℃，加入配方量的氨茶碱120.0g，搅拌均匀，然后加入配方量的乙二胺30.0g，搅拌使氨茶碱溶解；（3）加入配方量的苯甲醇20.0g，搅拌均匀；（4）调ph至8.0～9.6，再加注射用水至1000.0ml，灭菌制成，灭菌后分装。
15.实施例2在工艺配方中增加二氧化碳缓冲液制备氨茶碱注射液，制备方法包括如下步骤：（1）按下述质量百分比称取各组分，备用；氨茶碱为12.0%，乙二胺为3.0%，
苯甲醇为2.0%，碳酸钠～碳酸氢钠缓冲溶液5.0%，余量为注射用水；（2）先取200.0～500.0ml水加热至60～90℃，加入配方量的氨茶碱120.0g，搅拌均匀，然后加入配方量的乙二胺30.0g，搅拌使氨茶碱溶解；（3）加入配方量的碳酸钠～碳酸氢钠缓冲溶液50.0g；（4）加入配方量的苯甲醇20.0g，搅拌均匀；（5）调ph至8.0～9.6，再加注射用水至1000.0ml，灭菌制成，灭菌后分装。
16.实施例3在工艺配方中增加适宜的缓冲盐制备氨茶碱注射液，制备方法包括如下步骤：（1）按下述质量百分比称取各组分，备用；氨茶碱为12.0%，乙二胺为3.0%，苯甲醇为2.0%，磷酸盐缓冲液（磷酸二氢钠～磷酸氢二钠），调ph至8.0～9.6，余量为注射用水；（2）先取200.0～500.0ml水加热至60～90℃，加入配方量的氨茶碱120.0g，搅拌均匀，然后加入配方量的乙二胺30.0g，搅拌使氨茶碱溶解；（3）加入配方量的苯甲醇20.0g，搅拌均匀；（4）加入磷酸盐缓冲液（磷酸二氢钠～磷酸氢二钠），调ph至8.0～9.6；（5）加注射用水至1000ml，灭菌制成，灭菌后分装。
17.实施例4在工艺配方中增加二氧化碳缓冲液和适宜的缓冲盐制备氨茶碱注射液，制备方法包括如下步骤：（1）按下述质量百分比称取各组分，备用；氨茶碱为12.0%，乙二胺为3.0%，苯甲醇为2.0%，碳酸钠～碳酸氢钠缓冲溶液5.0%，磷酸盐缓冲液（磷酸二氢钠～磷酸氢二钠），调ph至8.0～9.6，余量为注射用水；（2）先取200.0～500.0ml水加热至60～90℃，加入配方量的氨茶碱120.0g，搅拌均匀，然后加入配方量的乙二胺30.0g，搅拌使氨茶碱溶解；（3）加入配方量的碳酸钠～碳酸氢钠缓冲溶液50.0g；（4）加入配方量的苯甲醇20.0g，搅拌均匀；（5）加入磷酸盐缓冲液（磷酸二氢钠～磷酸氢二钠），调ph至8.0～9.6，再加注射用水至1000.0ml，灭菌制成，灭菌后分装。
18.试验1：氨茶碱注射液的质量检测试验目的：验证采用本发明方法所制备的氨茶碱注射液检测其有效成分的含量、ph值等是否达到规定要求。
19.试验方法：按照《中国兽药典》（2020年版）一部第287页氨茶碱注射液质量标准进行检测。实施例的质量检测结果见表1。
20.表1：氨茶碱注射液的质量检测结果表注：质量标准要求，本品为无色至淡黄色的澄明液体。ph值不得过9.6。有关物质，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（0.5%）。含无水茶碱（c7h8n4o2）应为氨茶碱标示量的74.0～84.0%，含乙二胺（c2h8n2）应为氨茶碱标示量的13.0～20.0%。
21.从上表检测结果可见，实施例所提供的氨茶碱注射液的性状、ph值、有关物质、无水茶碱含量、乙二胺含量等各项检测项目均符合规定。
22.试验2：氨茶碱注射液的质量稳定性考察参照《中国兽药典》2015年版一部中《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》项下的药物制剂加速试验方法（温度40℃
±
2℃，相对湿度75%
±
5%），进行为期6个月的加速试验考察，以性状、ph值、无水茶碱含量为考察指标。试验结果见下表。
23.表2：实施例1氨茶碱注射液的质量稳定性加速试验考察结果表 表3：实施例2氨茶碱注射液的质量稳定性加速试验考察结果表 表4：实施例3氨茶碱注射液的质量稳定性加速试验考察结果表
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表5：实施例4氨茶碱注射液的质量稳定性加速试验考察结果表试验3：氨茶碱注射液在 4 种输液中的稳定性考察取0.9％ 氯化钠注射液（i）、葡萄糖氯化钠注射液（ii）、10％葡萄糖注射液（ⅲ）和 5％葡萄糖注射液（iv）等4 种常用输液各 1瓶（ 250ml），测定各自的ph值后，再分别加入氨茶碱注射液2.0ml，摇匀。将药液置于室温下(25℃)存放，分别于 0，2，4，6，12，24h 取样测定ph值、氨茶碱含量(以 0 时的吸收值作为 l00％，按 as／ao
×
100 ％ = cs％计算其动态含量)、外观性状变化等质量指标。结果如下表。
24.表6：加入氨茶碱注射液后 4 种输液的经时ph 值表7：4 种输液中无水茶碱含量的经时变化表8：加入氨茶碱后 4 种输液的经时性状变化
从氨茶碱注射液的质量稳定性考察试验结果可见，按现有技术制备的氨茶碱注射液加速试验1个月，其性状即变为淡黄色液体，有少量结晶，ph值下降明显；加速试验2个月，无水茶碱含量下降到74%以下，不符合质量标准要求。在工艺配方中增加二氧化碳缓冲液和适宜的缓冲盐后制备的氨茶碱注射液，加速试验6个月其性状、ph值、无水茶碱含量等各项检测指标均符合规定。
25.通过进行氨茶碱注射液在0.9％ 氯化钠注射液（i）、葡萄糖氯化钠注射液（ii）、10％葡萄糖注射液（ⅲ）和 5％葡萄糖注射液（iv）等4种输液中的稳定性考察试验，统计各实施例的ph值、无水茶碱含量、外观性状等质量指标的经时变化情况，可明显看出，在工艺配方中增加二氧化碳缓冲液和适宜的缓冲盐后制备的氨茶碱注射液质量更稳定，临床使用时更加安全。
26.以上试验说明，采用本发明方法制备的氨茶碱注射液质量更稳定，在临床使用中更加安全。
27.本发明中所用的氨茶碱原料由商丘市天邦动物药业有限公司提供，社会公众亦可通过上述渠道获得。鉴于本发明的实现原理，本发明中的原料也可以使用其它市售的氨茶碱合格样品。