一种含有美沙拉秦的肠溶片剂的制备方法与流程

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含有美沙拉秦的肠溶片剂的制备方法。

背景技术：

1、美沙拉秦，化学名称：2-羟基-5-氨基-苯甲酸；分子式：c7h7no3；分子量：153.14；化学结构式如下：

2、

3、美沙拉秦是一种用于治疗炎症性肠病(ibd)的氨基水杨酸盐。ibd本身表现为各种形式，最常见形式是克罗恩病(cd)和溃疡性结肠炎(uc)。cd是一种通常以非连续模式可以影响整个胃肠道的慢性透壁性肠炎。cd的最初位置最常见于下回肠，炎症通常由此处向小肠近端部分扩散，然而，经常也涉及结肠。uc是一种仅仅影响结肠且显示连续分布在胃肠粘膜的慢性炎性肠病。在大多数患者中，经常随着近端扩散，主要是结肠和直肠的远端发炎。在最严重的病例中，整个结肠受到影响(“全结肠炎”)。

4、美沙拉秦在结肠、大肠部位发挥抗炎作用，主要用于轻、中度溃疡性结肠炎急性发作及缓解期，溃疡性结肠炎长期维持治疗。临床试验证明，美沙拉秦对于溃疡性结肠炎的治疗能够消除炎症，缓解基本的临床症状；长期服用能够维持临床症状的缓解；减少副反应的发生率；防止并发症的发生，是溃疡性结肠炎的一线用药。但由于其结构中具有氨基、羟基和羧基三个活泼的反应性基团，可以进行多种反应，在生产过程中很容易被氧化，失效，从而影响治疗效果，因此必须通过对温度、湿度的控制，减少化学反应的发生，保护有效成分的含量，减少有关物质的产生。

5、专利文献cn108348472a公开了优化的含有高剂量美沙拉秦的片剂，采用湿法制粒工艺，在干燥过程中必须严格控制干燥温度及干燥时间，稍有不慎有关物质容易增加，给产品质量带来安全隐患。

6、中国专利文献cn1355694a公开了美沙拉秦控释口服药物组合物，包含：a)内部亲脂性基质，由熔点低于90℃的物质组成，其中至少部分包容有活性成分；b)外部亲水性基质，其中分散有亲脂性基质；c)可选的其他赋形剂。该工艺中采用亲脂性基质与美沙拉秦制粒而制备片剂，由于其所用的亲脂性基质由熔点低于90℃的物质组成，制粒过程中需要用到特殊的生产设备，增加了工艺的复杂性。

7、中国专利文献cn101721385a公开了一种美沙拉秦口服结肠靶向缓释药物组合物，包含：a)含有美沙拉秦或其药用盐或其溶剂化物和亲水性基质的缓释片芯，其中美沙拉秦或其药用盐分散于亲水性基质中；b)在片芯外部包一层含有耐酸材料的包衣；c)所述组合物在ph7.2的模拟肠液中1小时释放小于20％，4小时释放30～60％，8小时释放大于70％。该组合物制造工艺简单、成本低，在小肠和结肠缓慢释放美沙拉秦，达到一日一次结肠靶向给药和局部治疗效果。该专利文献工艺采用含水溶剂制粒，在干燥过程中必须严格控制干燥温度及干燥时间，稍有不慎有关物质容易增加，给产品质量带来安全隐患。

8、中国专利文献cn102048707a公开了一种美沙拉秦肠溶片剂及其制备方法。该肠溶片的素片组成是由美沙拉秦、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、聚维酮k30、滑石粉辅料制成，肠溶衣层为爱勒易公司的肠溶材料易信克-eobs68乙醇溶液，在美沙拉秦素片表面形成一层厚0.6～1.2mm肠溶薄膜衣层。该发明的优点是：1、减小了药片的破碎，提高了产率；2、干燥速度快，药物受热影响减低，有利于提高药品质量；3、防潮性能好，增加了药物的稳定性；4、增加了药片的溶出速率，使药物迅速崩解，起效快，提高生物利用度和临床疗效。该专利文献虽然提高了药物的稳定性，但在干燥前后其有关物质还是有变化。

9、中国专利文献cn103565766a公开了一种美沙拉秦肠溶缓释片。在单位剂量中，所述缓释片由以下成分组成：美沙拉秦1.2g，缓释材料0.1～0.3g，润滑剂0.004～0.03g，肠溶包衣粉0.02～0.1g。该缓释片在ph7.2的模拟肠液中1小时的释放小于30％，4小时的释放不超过70％，8小时的释放超过80％。该专利文献虽然提高了药物的稳定性，但生产工艺比较复杂，生产效率较低，不利于工业化生产。

10、因此，人们对于生产效率高、产品质量稳定、成本更低、治疗效果好的美沙拉秦制剂的制备方法仍存在需求。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明提供一种新的含有美沙拉秦的肠溶片剂的制备方法。

2、本发明提供的含有美沙拉秦的肠溶片剂的制备方法，所述肠溶片剂由内至外依次包括：片芯和肠溶层；所述制备方法包括以下步骤：

3、(1)将片芯组分混合后，采用干法制粒工艺制成颗粒；

4、(2)将上述颗粒压片，得到片芯；

5、(3)将上述片芯包肠溶层；

6、所述干法制粒中，压辊压力控制在约10bar～70bar，压辊转速控制在约6rpm～20rpm，整粒转速控制在约100rpm～150rpm，筛网孔径控制在0.6mm～2.0mm；所述片芯的硬度控制在约80n～150n。

7、本发明人在实验中发现，上述干法制粒中的各个参数对含有美沙拉秦的肠溶片剂的质量有明显的影响。以粒度分布(包括d10、d50、d90)、堆密度、振实密度、hausner比、脆碎度等为指标，当各个参数在上述限定的范围内时，得到的片剂质量稳定，符合相关规定和要求的同时，具有和原研药基本一致的释放曲线。

8、压辊压力是指两个压辊施加在物料上的力，直接影响物料的压实性，对薄片的硬度也有影响，是干压制粒中需要考察的关键参数。当压辊压力太大时，所制得的颗粒较硬，颗粒的粒径较大，颗粒的流动性较好，但同时也会导致压片时片剂硬度降低；压辊压力太小，颗粒较软，颗粒的粒径较小，颗粒的流动性较差。

9、压辊转速决定了物料在压辊之间轧合区域的停留时间，直接影响物料中空气被排除的情况，同样会影响颗粒的压实性。

10、整粒转速影响整粒的效率，在生产中为提高效率，避免整粒工序成为限速步骤，可根据设备实际情况进行设定。

11、制粒机筛网孔径直径大小可决定成品的粒度，过大的筛网制得的颗粒不规则，过小的筛网制得的颗粒可能细粉较多，对流动性不好的物料则不宜选择较小的筛网。过大或过小的筛网孔径都会对最终颗粒性质产生不良影响。

12、优选地，

13、所述片芯包含：美沙拉秦400～600重量份、微晶纤维素和/或甘露醇40～100重量份、聚维酮10～30重量份、交联羧甲基纤维素钠10～30重量份、甘氨酸5～15重量份、碳酸钠(无水)80～130重量份、胶态二氧化硅5～15重量份、硬脂酸镁5～15重量份；

14、所述肠溶层包含：甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯(1:1)共聚物(尤特奇l100)80～120重量份、滑石粉5～15重量份、聚乙二醇5～15重量份。

15、优选地，所述含有美沙拉秦的肠溶片剂的制备方法，包括以下步骤：

16、将片芯组分美沙拉秦、微晶纤维素和/或甘露醇、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、甘氨酸、碳酸钠(无水)、胶态二氧化硅混合，加入部分硬脂酸镁混合均匀得预混粉；

17、设定干法制粒机的压辊压力、压辊转速、整粒转速和筛网孔径，将预混粉进行干法制粒，得颗粒；

18、将上述所得颗粒与剩余硬脂酸镁混合均匀，压制成片芯；

19、对上述片芯包肠溶层。

20、进一步优选地，所述干法制粒中，压辊压力控制在约10bar～50bar，压辊转速控制在约6rpm～15rpm，整粒转速控制在约110rpm～140rpm，筛网孔径控制在0.8mm～1.5mm。

21、更进一步优选地，所述干法制粒中，压辊压力控制在约10bar～40bar，压辊转速控制在约6rpm～15rpm，整粒转速控制在约120rpm～130rpm，筛网孔径控制在1.0mm～1.5mm。

22、在一个具体实施方式中，所述干法制粒中，压辊压力控制在约30bar，压辊转速控制在约10rpm，整粒转速控制在约130rpm，筛网孔径控制在1.0mm。

23、优选地，所述片芯的硬度控制在约90n～140n；更优选地，所述片芯的硬度控制在约100n～130n。

24、在一个具体实施方式中，所述片芯的硬度控制在约120n。

25、优选地，所述肠溶层的重量为片芯重量的15％～17％。

26、根据本发明的一个实施方案，制备的含有美沙拉秦的肠溶片剂，在0.1n盐酸、桨法100rpm的溶出条件下，2小时片子未出现裂缝或崩解，然后在ph6.8的模拟肠液、桨法100rpm的溶出条件下，15min的释放小于5％，60min的释放超过80％。

27、优选地，本发明提供的含有美沙拉秦的肠溶片剂的制备方法包括以下步骤：(4)在肠溶层外包着色层。

28、优选地，所述着色层包含：欧巴代。

29、优选地，所述着色层的重量为片芯和肠溶层总重量的2％～4％。

30、优选地，

31、所述片芯包含：美沙拉秦500重量份、微晶纤维素和/或甘露醇50～95重量份、聚维酮15～25重量份、交联羧甲基纤维素钠15～30重量份、甘氨酸5～15重量份、碳酸钠(无水)80～120重量份、胶态二氧化硅5～15重量份、硬脂酸镁5～15重量份；

32、所述肠溶层包含：甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯(1:1)共聚物(尤特奇l100)90～120重量份、滑石粉5～15重量份、聚乙二醇5～15重量份。

33、更优选地，

34、所述片芯包含：美沙拉秦500重量份、微晶纤维素和/或甘露醇65重量份、聚维酮20重量份、交联羧甲基纤维素钠15重量份、甘氨酸10重量份、碳酸钠(无水)110重量份、胶态二氧化硅5重量份、硬脂酸镁5重量份；

35、所述肠溶层包含：甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯(1:1)共聚物(尤特奇l100)100重量份、滑石粉9.2重量份、聚乙二醇9.2重量份。

36、本发明的产品的制备方法，在选定处方的基础上，采用干法制粒，生产效率高、产品质量稳定、成本更低，且具有和原研药基本一致的释放曲线。