一种抗生素发酵过程生物量浓度的估计方法及系统

1.本发明涉及微生物制造过程监测技术领域，特别涉及一种抗生素发酵过程生物量浓度的估计方法及系统。


背景技术：

2.微生物发酵工程是生物工程和现代生物技术及其产业化的基础。生物量浓度是发酵过程中重要的过程参数，直接影响着发酵过程的控制与优化，以及发酵产物的质量与产量。为了对发酵过程进行有效的优化控制，使先进的控制算法与策略得以实际应用，需要获得准确的生物量浓度。纵观目前生物量浓度检测技术研究现状，干重法、光密度法和细胞计数法等离线检测技术，操作复杂，时间滞后和人为误差较大，且易污染发酵液。以硬件传感技术为基础的光浊度法、介电常数法、超声波法等在线测量技术在使用上具有局限性，且价格昂贵、维护费用高。因此，在微生物发酵过程中，利用较易测量的辅助变量和离线分析信息，在线估计生物量浓度不失为一种有效的方法。
3.近年来，在抗生素发酵动力学模型的基础上，借助可检测可获得的变量，采用卡尔曼滤波、粒子滤波、渐进估计器等以及各种拓展的滤波方法，可实现对生物量浓度的估计。但是，现有发酵过程生物量浓度的估计方法由于考虑不全面，导致估计的生物量浓度偏与真值偏差较大。


技术实现要素：

4.本发明要解决的技术问题是提供一种可行性高、精度高的抗生素发酵过程生物量浓度的估计方法及系统。
5.为了解决上述问题，本发明提供了一种抗生素发酵过程生物量浓度的估计方法，其包括以下步骤：
6.s1、构建发酵过程动力学模型；
7.s2、求解生物量浓度、底物浓度、产物浓度、不同发酵工况的概率、不同发酵工况之间的切换率的最优近似后验分布；
8.s3、计算生物量浓度、底物浓度、产物浓度、不同发酵工况的概率、不同发酵工况之间的切换率的预测分布参数；
9.s4、迭代更新生物量浓度、底物浓度、产物浓度、不同发酵工况概率、不同发酵工况之间的切换率的均值和方差，获得最终的生物量浓度、底物浓度、产物浓度、不同发酵工况概率、不同发酵工况之间的切换率的估计值。
10.作为本发明的进一步改进，步骤s1包括：根据抗生素发酵动力学模型，利用发酵过程的机理或者过程生产数据，对发酵过程进行建模，得到发酵过程动力学模型。
11.作为本发明的进一步改进，所述发酵过程动力学模型如下：
12.xn＝f(γn)x
n-1
+g(γn)u
n-1
+wn,
13.yn＝h(γn)xn+vn,
14.其中，为需要估计的生物量浓度、底物浓度和产物浓度，un为流加底物浓度，为测量值，定义yn＝{y1,y2,
…
,yn}表示测量序列集合，γn表示在有限空间m＝{1,2,
…
,m}中取值的离散齐次马尔可夫链，对于任意i,j∈m不同发酵工况之间的切换率定义为f(γn),g(γn)和h(γn)表示γn相关的模型矩阵，噪声项wn～n(wn；0,qn)和vn～n(vn；0,rn)为独立同分布的高斯噪声，qn为过程噪声方差，rn为观测噪声方差，假设初始分布为其中表示均值为方差为p的高斯分布，为了符号简化，定义为γn的第j个模态，以及
15.作为本发明的进一步改进，步骤s2包括：
16.s21、定义待求的目标变量即生物量浓度、底物浓度、产物浓度、不同发酵工况的概率、不同发酵工况之间的切换率的集合其中，为n时刻不同工况之间的切换率集合，利用贝叶斯公式，计算贝叶斯联合后验分布：
17.p(αn|y
0:n
)＝p(yn|αn)p(αn|y
n-1
),
18.其中，p(yn|αn)为似然分布，p(αn|y
n-1
)为预测分布；
19.s22、利用平均场定理，定义近似后验分布形式如下：
[0020][0021]
其中，为生物量浓度的近似后验分布，为底物浓度的近似后验分布，为产物浓度的近似后验分布，q(γn)为不同发酵工况的近似后验分布，q(mn)为工况之间的切换率的近似后验分布；
[0022]
s23、利用相似性度量，计算近似后验分布和贝叶斯联合后验分布之间的距离：
[0023][0024]
以距离最小为目标，求解最优的近似后验分布：
[0025][0026]
其中，exp(
·
)代表指数函数，e
f(
·
)
[g(
·
)]表示计算g(
·
)分布关于f(
·
)分布的期望，α
n,f
表示αn中的第f个元素，α
n/f
表示α
n,f
的补集。
[0027]
作为本发明的进一步改进，步骤s3包括：
[0028]
s31、根据预测步公式，计算生物量浓度、底物浓度和产物浓度的均值和方差：
[0029][0030][0031][0032]
[0033]
式中，表示生物量浓度在n-1时刻的估计值，表示底物浓度在n-1时刻的估计值，表示产物浓度在n-1时刻的估计值；
[0034]
s32、不同发酵工况概率的预测分布计算如下：
[0035][0036]
式中，为发酵工况j的预测概率，其中π
ij
代表从k-1时刻发酵工况i到k时刻发酵工况j的切换率，为k-1时刻第i个发酵工况的概率，表示发酵工况激活函数，即当γn＝j时，值为1，否则为0；
[0037]
s33、不同发酵工况之间的切换率的预测分布计算如下：
[0038][0039]
其中，为狄利克雷分布参数。
[0040]
作为本发明的进一步改进，迭代更新生物量浓度、底物浓度和产物浓度的均值和方差如下：
[0041][0042][0043][0044][0045]
其中，k＝1,2，
…
，n,n表示迭代次数，
[0046]
作为本发明的进一步改进，迭代更新不同发酵工况概率如下：
[0047][0048]
其中，
[0049][0050]
[0051][0052][0053]
其中，tr(
·
)表示取迹，
[0054]
作为本发明的进一步改进，迭代更新不同发酵工况之间的切换率如下：
[0055][0056]
其中，为n时刻第k步迭代的不同工况之间的切换率集合。
[0057]
作为本发明的进一步改进，步骤s4包括：
[0058]
迭代更新生物量浓度的均值和方差，给定底物浓度、产物浓度、不同发酵工况和工况之间的切换分布率下，对待估计的生物量浓度进行迭代更新，获得最终的生物量浓度估计值；
[0059]
迭代更新底物浓度的均值和方差，给定生物量浓度、产物浓度、不同发酵工况的概率、不同发酵工况之间的切换率分布下，对待估计的底物浓度进行迭代更新，获得最终的底物浓度估计值；
[0060]
迭代更新产物浓度的均值和方差，给定生物量浓度、底物浓度、不同发酵工况的概率、不同发酵工况之间的切换率分布下，对待估计的产物浓度进行迭代更新，获得最终的产物浓度估计值；
[0061]
迭代更新不同发酵工况概率，给定生物量浓度、底物浓度、产物浓度和不同发酵工况之间的切换率分布下，对待估计的不同发酵工况概率进行迭代更新，获得最终的不同发酵工况估计值；
[0062]
迭代更新不同发酵工况之间的切换率，给定生物量浓度、底物浓度、产物浓度和不同发酵工况的概率分布下，对待估计的不同发酵工况之间的切换率进行迭代更新，获得最终的不同发酵工况之间的切换率估计值。
[0063]
本发明还提供了一种抗生素发酵过程生物量浓度的估计系统，其包括：
[0064]
模型构建模块，用于构建发酵过程动力学模型；
[0065]
最优近似后验分布求解模块，用于求解生物量浓度、底物浓度、产物浓度、不同发酵工况的概率、不同发酵工况之间的切换率的最优近似后验分布；
[0066]
预测分布参数计算模块，用于计算生物量浓度、底物浓度、产物浓度、不同发酵工况的概率、不同发酵工况之间的切换率的预测分布参数；
[0067]
迭代更新模块，用于迭代更新生物量浓度、底物浓度、产物浓度、不同发酵工况概率、不同发酵工况之间的切换率的均值和方差，获得最终的生物量浓度、底物浓度、产物浓度、不同发酵工况概率、不同发酵工况之间的切换率的估计值。
[0068]
本发明的有益效果：
[0069]
本发明基于抗生素发酵过程生物量浓度的估计方法及系统通过其他关键参数的联合估计，如底物浓度、产物浓度、不同发酵工况、不同发酵工况之间的切换率等，可以大幅提升生物量浓度的估计精度。
[0070]
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，而可依照说明书的内容予以实施，并且为了让本发明的上述和其他目的、特征和优点能够更明显易懂，以下特举较佳实施例，并配合附图，详细说明如下。
附图说明
[0071]
图1是本发明优选实施例中基于抗生素发酵过程生物量浓度的估计方法的流程图；
[0072]
图2是生物量浓度、底物浓度和产物浓度估计曲线图；
[0073]
图3是不同估计方法的均方根误差图。
具体实施方式
[0074]
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
[0075]
如图1所示，为本发明优选实施例中基于抗生素发酵过程生物量浓度的估计方法，包括以下步骤：
[0076]
s1、构建发酵过程动力学模型；
[0077]
具体地，根据抗生素发酵动力学模型，利用发酵过程的机理或者过程生产数据，对发酵过程进行建模，得到符合生产实际过程的发酵过程动力学模型。
[0078]
在一些实施例中，所述发酵过程动力学模型如下：
[0079]
xn＝f(γn)x
n-1
+g(γn)u
n-1
+wn,
[0080]yn
＝h(γn)xn+vn,
[0081]
其中，为需要估计的生物量浓度、底物浓度和产物浓度，un为流加底物浓度，为测量值，定义yn＝{y1,y2,
…
,yn}表示测量序列集合，γn表示在有限空间m＝{1,2,
…
,m}中取值的离散齐次马尔可夫链，对于任意i,j∈m不同发酵工况之间的切换率定义为f(γn),g(γn)和h(γn)表示γn相关的模型矩阵，噪声项wn～n(wn；0,qn)和vn～n(vn；0,rn)为独立同分布的高斯噪声，qn为过程噪声方差，rn为观测噪声方差，假设初始分布为其中表示均值为方差为p的高斯分布，为了符号简化，定义为γn的第j个模态，以及
[0082]
s2、求解生物量浓度、底物浓度、产物浓度、不同发酵工况的概率、不同发酵工况之间的切换率的最优近似后验分布；
[0083]
其中，利用相似性度量，计算生物量浓度、底物浓度、产物浓度、不同发酵工况的概率、不同发酵工况之间的切换率的近似后验分布和其真实联合后验分布之间的距离，以距
离最小为目标，求解最优的生物量浓度、底物浓度、产物浓度、不同发酵工况的概率、不同发酵工况之间的切换率的分布。
[0084]
相似性度量是为了计算近似后验分布和其真实联合后验分布之间的距离，可以用距离测度，如欧氏距离、绝对值距离、马氏距离、kl散度、js散度；也可以用相似测度，如角度相似系数、相关系数、指数相似系数、pearson系数；也可以用匹配测度，如tanimoto测度，rao测度，简单匹配系数，dice系数，kulzinsky系数。
[0085]
具体地，步骤s2包括：
[0086]
s21、定义待求的目标变量即生物量浓度、底物浓度、产物浓度、不同发酵工况的概率、不同发酵工况之间的切换率的集合其中，为n时刻不同工况之间的切换率集合，利用贝叶斯公式，计算贝叶斯联合后验分布：
[0087]
p(αn|y
0:n
)＝p(yn|αn)p(αn|y
n-1
),
[0088]
其中，p(yn|αn)为似然分布，为预测分布；
[0089]
s22、利用平均场定理，定义近似后验分布形式如下：
[0090][0091]
其中，为生物量浓度的近似后验分布，为底物浓度的近似后验分布，为产物浓度的近似后验分布，q(γn)为不同发酵工况的近似后验分布，q(mn)为工况之间的切换率的近似后验分布；
[0092]
s23、利用相似性度量，计算近似后验分布和贝叶斯联合后验分布之间的距离：
[0093][0094]
以距离最小为目标，求解最优的近似后验分布：
[0095][0096]
其中，exp(
·
)代表指数函数，e
f(
·
)
[g(
·
)]表示计算g(
·
)分布关于f(
·
)分布的期望，α
n,f
表示αn中的第f个元素，α
n/f
表示α
n,f
的补集。
[0097]
s3、计算生物量浓度、底物浓度、产物浓度、不同发酵工况的概率、不同发酵工况之间的切换率的预测分布参数；
[0098]
可选地，可用交互式多模型方法、n阶广义伪贝叶斯算法以及变结构多模型算法等计算不同发酵工况预测分布。
[0099]
可选地，对生物量浓度、底物浓度、产物浓度的均值和方差的预测和更新可用卡尔曼滤波方法、最大似然、最大先验、粒子滤波，分布式卡尔曼滤波，分布式粒子滤波以及协方差一致方法。
[0100]
可选地，可根据共轭性假设工况之间的切换率具有不同的给定先验分布的随机变量计算工况之间的切换率预测分布。
[0101]
具体地，步骤s3包括：
[0102]
s31、根据预测步公式，计算生物量浓度、底物浓度和产物浓度的均值和方差：
[0103][0104][0105][0106][0107]
式中，表示生物量浓度在n-1时刻的估计值，表示底物浓度在n-1时刻的估计值，表示产物浓度在n-1时刻的估计值；
[0108]
s32、不同发酵工况概率的预测分布计算如下：
[0109][0110]
式中，为发酵工况j的预测概率，其中π
ij
代表从k-1时刻发酵工况i到k时刻发酵工况j的切换率，为k-1时刻第i个发酵工况的概率，表示发酵工况激活函数，即当γn＝j时，值为1，否则为0；
[0111]
s33、不同发酵工况之间的切换率的预测分布计算如下：
[0112][0113]
其中，为狄利克雷分布参数。
[0114]
s4、迭代更新生物量浓度、底物浓度、产物浓度、不同发酵工况概率、不同发酵工况之间的切换率的均值和方差，获得最终的生物量浓度、底物浓度、产物浓度、不同发酵工况概率、不同发酵工况之间的切换率的估计值。
[0115]
具体地，步骤s4包括：
[0116]
迭代更新生物量浓度的均值和方差，给定底物浓度、产物浓度、不同发酵工况和工况之间的切换分布率下，对待估计的生物量浓度进行迭代更新，获得最终的生物量浓度估计值；
[0117]
迭代更新底物浓度的均值和方差，给定生物量浓度、产物浓度、不同发酵工况的概率、不同发酵工况之间的切换率分布下，对待估计的底物浓度进行迭代更新，获得最终的底物浓度估计值；
[0118]
迭代更新产物浓度的均值和方差，给定生物量浓度、底物浓度、不同发酵工况的概率、不同发酵工况之间的切换率分布下，对待估计的产物浓度进行迭代更新，获得最终的产物浓度估计值；
[0119]
迭代更新不同发酵工况概率，给定生物量浓度、底物浓度、产物浓度和不同发酵工况之间的切换率分布下，对待估计的不同发酵工况概率进行迭代更新，获得最终的不同发
酵工况估计值；
[0120]
迭代更新不同发酵工况之间的切换率，给定生物量浓度、底物浓度、产物浓度和不同发酵工况的概率分布下，对待估计的不同发酵工况之间的切换率进行迭代更新，获得最终的不同发酵工况之间的切换率估计值。
[0121]
进一步地，迭代更新生物量浓度、底物浓度和产物浓度的均值和方差如下：
[0122][0123][0124][0125][0126]
其中，k＝1,2，
…
，n,n表示迭代次数，
[0127]
进一步地，迭代更新不同发酵工况的概率如下：
[0128][0129]
其中，
[0130][0131][0132][0133][0134]
其中，tr(
·
)表示取迹，
[0135]
进一步地，迭代更新不同发酵工况之间的切换率如下：
[0136][0137]
其中，为n时刻第k步迭代的不同工况之间的切换率集合。
[0138]
如图2所示，是传统方法、本发明的估计方法所得的生物量浓度、底物浓度和产物
浓度估计曲线图。其中，采样时间为3小时，生物量浓度、底物浓度和产物浓度初始值设定分别为7.05、50.5和1，且发酵工况初始概率均为1/3。通过与状态真实值的对比，我们发现本发明的估计方法所估计的值准确度更高。
[0139]
图3是不同估计方法的均方根误差图。通过对比，我们发现本发明的估计方法的误差更小。
[0140]
本发明优选实施例还公开了一种抗生素发酵过程生物量浓度的估计系统，其包括：
[0141]
模型构建模块，用于构建发酵过程动力学模型；
[0142]
最优近似后验分布求解模块，用于求解生物量浓度、底物浓度、产物浓度、不同发酵工况的概率、不同发酵工况之间的切换率的最优近似后验分布；
[0143]
预测分布参数计算模块，用于计算生物量浓度、底物浓度、产物浓度、不同发酵工况的概率、不同发酵工况之间的切换率的预测分布参数；
[0144]
迭代更新模块，用于迭代更新生物量浓度、底物浓度、产物浓度、不同发酵工况概率、不同发酵工况之间的切换率的均值和方差，获得最终的生物量浓度、底物浓度、产物浓度、不同发酵工况概率、不同发酵工况之间的切换率的估计值。
[0145]
进一步的，所述迭代更新模块包括以下子模块：
[0146]
生物量浓度均值和方差迭代更新模块，用于迭代更新生物量浓度的均值和方差，给定底物浓度、产物浓度、不同发酵工况和工况之间的切换分布率下，对待估计的生物量浓度进行迭代更新，获得最终的生物量浓度估计值；
[0147]
底物浓度均值和方差迭代更新模块，用于迭代更新底物浓度的均值和方差，给定生物量浓度、产物浓度、不同发酵工况的概率、不同发酵工况之间的切换率分布下，对待估计的底物浓度进行迭代更新，获得最终的底物浓度估计值；
[0148]
产物浓度均值和方差迭代更新模块，用于迭代更新产物浓度的均值和方差，给定生物量浓度、底物浓度、不同发酵工况的概率、不同发酵工况之间的切换率分布下，对待估计的产物浓度进行迭代更新，获得最终的产物浓度估计值；
[0149]
不同发酵工况概率均值和方差迭代更新模块，用于迭代更新不同发酵工况概率，给定生物量浓度、底物浓度、产物浓度和不同发酵工况之间的切换率分布下，对待估计的不同发酵工况概率进行迭代更新，获得最终的不同发酵工况估计值；
[0150]
不同发酵工况之间的切换率迭代更新模块，用于迭代更新不同发酵工况之间的切换率，给定生物量浓度、底物浓度、产物浓度和不同发酵工况的概率分布下，对待估计的不同发酵工况之间的切换率进行迭代更新，获得最终的不同发酵工况之间的切换率估计值。
[0151]
本实施例中实施例的抗生素发酵过程生物量浓度的估计系统用于实现前述的抗生素发酵过程生物量浓度的估计方法，因此该系统的具体实施方式可见前文中的抗生素发酵过程生物量浓度的估计方法的实施例部分，所以，其具体实施方式可以参照相应的各个部分实施例的描述，在此不再展开介绍。
[0152]
另外，由于本实施例的抗生素发酵过程生物量浓度的估计系统用于实现前述的抗生素发酵过程生物量浓度的估计方法，因此其作用与上述方法的作用相对应，这里不再赘述。
[0153]
本发明基于抗生素发酵过程生物量浓度的估计方法及系统通过其他关键参数的
联合估计，如底物浓度、产物浓度、不同发酵工况、不同发酵工况之间的切换率等，可以大幅提升生物量浓度的估计精度。
[0154]
以上实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。