一种治疗癌症的联合用药组合物及其应用的制作方法

1.本发明涉及生物医药技术领域，特别涉及一种治疗癌症的联合用药组合物及其应用。


背景技术：

2.肿瘤已经成为一种常见疾病，严重威胁人民的健康和生活，对社会带来了严重危害。目前抗肿瘤药物研究呈现出多元化发展的趋势。血管生成是肿瘤生长的关键过程，而vegf-vegfr信号系统则是肿瘤血管生成的关键信号通路。以 vegf/vegfr为靶点，通过抑制肿瘤血管生成达到抑制肿瘤的目的，已经成为抗肿瘤研究中一个重要的领域。研究表明血管内皮细胞生长因子受体(vegfr-2) 是导致肿瘤发生、发展和转移恶化的关键因素，研发vegfr-2靶点药物成为抗肿瘤治疗的热点，为临床提供了一种全新的治疗选择。2014年4月，fda批准礼来公司的ramucirumab(商品名：cyramza，中文名：雷莫芦单抗)用于晚期胃癌或胃食管连接部腺癌的治疗，是到目前为止全球唯一一款已上市的抗 vegfr-2单克隆抗体。目前，国内大多数以vegfr-2为靶点的单抗药物均在研发阶段，例如现有专利申请号为cn201710130518.0公开了一种改进的抗 vegfr-2单克隆抗体，该专利已获得临床批件，目前处于临床阶段，已显示出抗肿瘤效果。
3.同样的，替尼类抗肿瘤药物是一类新型生物靶向治疗肿瘤药物，例如吉非替尼又名易瑞沙，是一种选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(egfr-tki)，可选择性抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶活性，进而抑制肿瘤的生长、转移和血管生成并增加肿瘤细胞的凋亡，适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(nsclc)；此外，厄洛替尼(商品名：厄洛替尼(商品名：英文：)单药适用于表皮生长因子受体(egfr)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(nsclc)患者的治疗，包括一线治疗、维持治疗，或既往接受过至少一次化疗进展后的二线及以上治疗。
4.目前，针对抗vegfr-2单克隆抗体和替尼类药物的研发均是以单药形式用于治疗肿瘤，目前并未公开单药与其他药物联合应用的效果，也尚未有联合应用药物获批上市的情况，抗体药物的联合应用是目前抗体药物临床研究的热点方向，通过抗vegfr-2单克隆抗体和替尼类药物的联合应用提高单药治疗的药效，同时为了尽快满足肿瘤患者的治疗需求，亟待开发具有临床价值的抗vegfr-2单克隆抗体和替尼类药物的联合应用。


技术实现要素：

5.为了解决现有技术中还没有针对抗vegfr-2单克隆抗体和替尼类药物的联合应用获批上市的情况，为了尽快提高抗体药物研发进展，满足国内外癌症患者的需求，本发明公开了一种抗vegfr-2单克隆抗体和替尼类药物治疗癌症的联合用药组合物及其应用。
6.本发明具体技术方案如下：
7.本发明提供了一种治疗癌症的联合用药组合物，包括替尼类药物和以 vegfr-2为靶点的抗vegfr-2单克隆抗体。
8.进一步的，所述替尼类药物包括吉非替尼或厄洛替尼。
9.进一步的，所述抗vegfr-2单克隆抗体包括雷莫芦单抗、抗体n-1、抗体n-2或抗体n-3。
10.进一步的，所述替尼类药物和所述vegfr-2单克隆抗体的给药方式为包括同时、并行、序贯、连续、交替或分开施用。
11.优选的，所述给药方式为序贯。
12.进一步的，所述替尼类药物为口服，所述抗vegfr-2单克隆抗体为静脉输注。
13.进一步的，所述替尼类药物为吉非替尼，所述吉非替尼以200～280mg剂量每天给药一次；
14.优选的，所述吉非替尼以250mg剂量每天给药一次。
15.进一步的，所述替尼类药物为厄洛替尼，所述厄洛替尼以10～180mg剂量每天给药一次；
16.优选的，所述厄洛替尼以150mg剂量每天给药一次。
17.进一步的，所述抗vegfr-2单克隆抗体为抗体n-3，所述抗体n-3包括如 seq id no:3所示的轻链可变区和如seq id no:4所示的重链可变区。
18.进一步的，所述抗体n-3以10-18mg/kg剂量每3周给药一次；
19.优选的，所述抗体n-3以12mg/kg剂量每3周给药一次；
20.优选的，所述抗体n-3以16mg/kg剂量每3周给药一次。
21.本发明所述的联合用药组合物在制备治疗癌症药物中的应用；
22.优选的，所述癌症包括非小细胞肺癌、神经胶质瘤、结直肠癌、肝癌、her2 阴性的转移性乳腺癌、转移性胃腺癌转移性黑色素瘤、转移性肾细胞癌；
23.优选的，所述癌症为非小细胞肺癌。
24.本发明的有益效果如下：本发明通过将替尼类药物与抗vegfr-2单克隆抗体药物联合应用，不仅用药安全性较高，而且有效提高治疗应答持续时间，延长癌症患者的无进展生存期和总生存期，改善患者的健康状况和生存质量，该联合用药组合物能够用于治疗非小细胞肺癌、神经胶质瘤、结直肠癌、肝癌、her2 阴性的转移性乳腺癌、转移性胃腺癌、转移性黑色素瘤、转移性肾细胞癌等多种癌症，尤其是能够有效用于治疗非小细胞肺癌。
附图说明
25.图1为本发明实验例1中抗vegfr-2单克隆抗体对hgc-27胃癌模型的肿瘤体重影响曲线图；
26.图2为本发明实验例1中抗vegfr-2单克隆抗体对hgc-27胃癌模型的肿瘤平均体积影响曲线图；
27.图3为本发明实验例1中抗vegfr-2单克隆抗体对hgc-27胃癌模型的相对肿瘤体积影响曲线图；
28.图4为本发明实验例1中抗vegfr-2单克隆抗体对hgc-27胃癌模型的相对肿瘤增殖率影响曲线图；
29.图5为本发明实验例1中抗vegfr-2单克隆抗体对hgc-27胃癌模型的抑瘤率影响柱形图。
具体实施方式
30.下面结合以下实施例对本发明作进一步详细说明。
31.实施例1
32.本发明实施例1提供了一种治疗癌症的联合用药组合物，包括替尼类药物和以vegfr-2为靶点的抗vegfr-2单克隆抗体，替尼类药物包括吉非替尼或厄洛替尼。
33.进一步的，抗vegfr-2单克隆抗体包括雷莫芦单抗、抗体n-1、抗体n-2或抗体n-3；雷莫芦单抗来自礼来公司；抗体n-1、抗体n-2或抗体n-3均为专利申请号为cn201710130518.0公开的抗vegfr-2单克隆抗体；
34.其中，抗体n-1包括如seqidno:1所示的轻链可变区和如seqidno:4所示的重链可变区；抗体n-2包括如seqidno:2所示的轻链可变区和如seqidno:4所示的重链可变区；抗体n-3包括如seqidno:3所示的轻链可变区和如seqidno:4所示的重链可变区，具体序列如下：
35.seqidno:1(抗体n-1的轻链可变区)；
36.diqmtqspssvsasigdrvtitcrasqaidnwlgwyqqkpgkapklliyegsnlntgvpsrfsgsgsgtdftltisslqaedfavyfcqqaksfpptfgggtkvdik；
37.seqidno:2(抗体n-2的轻链可变区)；
38.diqmtqspssvsasigdrvtitcrasdaidqwlgwyqqkpgkapklliyeasnldtgvpsrfsgsgsgtdftltisslqanqfavyfcqqaksfpptfgggtkvdik；
39.seqidno:3(抗体n-3的轻链可变区)；
40.diqmtqspssvsasigdrvtitcrasqgidqwlgwyqqkpgkapklliyegsnlntgvpsrfsgsgsgtdftltisslqanqfavyfcqqaksfpptfgggtkvdik；
41.seqidno:4(重链可变区)；
42.qvqlvesggglvkpggslrlscaasaftfssysmnwvrqapgkglewvssisssssyiyyadsvkgrftisrdnaknslylqmnslraedtavyycarvtdafdlwgqgtmvtvss。
43.此外，抗体n-1、抗体n-2和抗体n-3还包括重链恒定区和轻链恒定区，重链恒定区和轻链恒定区序列与专利申请号为cn201710130518.0提供的一种改进的抗vegfr-2单克隆抗体的重链恒定区和轻链恒定区相同。替尼类药物和vegfr-2单克隆抗体的给药方式为包括同时、并行、序贯、连续、交替或分开施用。
44.进一步优选的，给药方式为序贯。
45.替尼类药物为口服，抗vegfr-2单克隆抗体为静脉输注。
46.实施例2
47.本发明实施例2在实施例1基础上提供了一种治疗癌症的联合用药组合物，包括吉非替尼和以vegfr-2为靶点的抗vegfr-2单克隆抗体。
48.抗vegfr-2单克隆抗体为抗体n-3，抗体n-3包括如seqidno:3所示的轻链可变区和如seqidno:4所示的重链可变区。
49.进一步的，吉非替尼以200～280mg剂量每天给药一次；
50.进一步的，抗体n-3以10～18mg/kg剂量每3周给药一次；
51.吉非替尼和抗体n-3的给药方式为序贯。
52.实施例3
53.本发明实施例3在实施例2的基础上提供了一种治疗癌症的联合用药组合物，包括吉非替尼和抗体n-3，与实施例2不同的是，吉非替尼以250mg剂量每天给药一次；抗体n-3以12mg/kg剂量每3周给药一次，其他均与实施例2相同。
54.实施例4
55.本发明实施例4在实施例2的基础上提供了一种治疗癌症的联合用药组合物，包括吉非替尼和抗体n-3，与实施例2不同的是，吉非替尼以250mg剂量每天给药一次；抗体n-3以16mg/kg剂量每3周给药一次，其他均与实施例2相同。
56.实施例5
57.本发明实施例5在实施例1基础上提供了一种治疗癌症的联合用药组合物，包括厄洛替尼和以vegfr-2为靶点的抗vegfr-2单克隆抗体。
58.进一步的，抗vegfr-2单克隆抗体为抗体n-3，抗体n-3包括如seq id no:3 所示的轻链可变区和如seq id no:4所示的重链可变区。
59.进一步的，厄洛替尼以10～180mg剂量每天给药一次；
60.进一步的，抗体n-3以10～18mg/kg剂量每3周给药一次；
61.厄洛替尼和抗体n-3的给药方式为序贯。
62.实施例6
63.本发明实施例6在实施例5的基础上提供了一种治疗癌症的联合用药组合物，包括厄洛替尼和抗体n-3，与实施例5不同的是，厄洛替尼以150mg剂量每天给药一次；抗体n-3以12mg/kg剂量每3周给药一次，其他均与实施例5相同。
64.实施例7
65.本发明实施例7在实施例5的基础上提供了一种治疗癌症的联合用药组合物，包括厄洛替尼和抗体n-3，与实施例5不同的是，厄洛替尼以150mg剂量每天给药一次；抗体n-3以16mg/kg剂量每3周给药一次，其他均与实施例5相同。
66.实施例8
67.本发明实施例8还提供了实施例1中联合用药组合物在制备治疗癌症药物中的应用。
68.癌症包括非小细胞肺癌、、神经胶质瘤、结直肠癌、肝癌、her2阴性的转移性乳腺癌、转移性胃腺癌、转移性黑色素瘤、转移性肾细胞癌；结直肠癌包括但不限于转移性结直肠癌；肝癌包括但不限于肝细胞癌、转移性肝细胞癌。
69.优选的，癌症为非小细胞肺癌，非小细胞肺癌包括但不限于转移性非小细胞肺癌。
70.需要说明的是，上述实施例中抗体n-3为北京东方百泰生物科技股份有限公司自主研发的单克隆抗体药物，专利申请号为cn201710130518.0公开了一种改进的抗vegfr-2单克隆抗体，通过临床前研究表明，该抗体n-3可特异性地与 vegfr2结合，阻断vegfr2与其配体vegf-a、vegf-c和vegf-d的结合，进而抑制vegf刺激的vegfr2及其下游通路的活化，从而抑制内皮细胞的增殖、迁移及肿瘤血管的生成。临床前数据表明，该抗体具有良好的血管新生和肿瘤生长抑制作用，且具有较好的安全性。
71.实验例1：抗vegfr-2单克隆抗体对hgc-27胃癌肿瘤的生长抑制体内药效研究
72.1、实验药物：
73.抗vegfr-2单克隆抗体，编号为jy025；
74.抗vegfr-2单克隆抗体jy025为抗体n-3，抗体n-3包括如seqidno:3所示的轻链可变区和如seqidno:4所示的重链可变区；
75.药物蛋白浓度：11.08mg/ml；
76.生产厂家：北京东方百泰生物科技股份有限公司生产；
77.dc101：抗小鼠vegfr2的大鼠单克隆抗体，其可作为肿瘤模型中抗vegfr2单克隆抗体(优选雷莫芦单抗)的替代而用于实验中。参见，例如，wittel.,等人monoclonalantibodiestargetingthevegfreceptor-2(flk1/kdr)asananti-angiogenictherapeuticstrategy.cancermetastasisrev.,17:155-161,1998；和/或prewettm.,等人,antivascularendothelialgrowthfactorreceptor(fetalliverkinase1)monoclonalantibodyinhibitstumorangiogenesisandgrowthofseveralmouseandhumantumors.cancerres.,59:5209-5218,1999；
78.药物蛋白浓度：8.03mg/ml。
79.对照药：雷莫芦单抗(cyramza)；
80.生产厂家：美国礼来公司产品，批号c537826；
81.药物蛋白浓度：10mg/ml
82.2、肿瘤株：
83.胃癌hgc-27细胞，用含10％胎牛血清的rpmi-1640培养基培养。
84.3、实验动物：
85.品种&品系：balb/c-nu小鼠；
86.性别：雌性；
87.动物体重：17～19g；
88.动物数量：50只；
89.动物来源：购自北京华阜康生物科技股份有限公司。
90.动物标记识别：分组后，用剪趾法对每组内动物进行标记，每一批实验用同一性别。
91.4、试剂与仪器
92.rpmi-1640培养基为gibco公司产品，胎牛血清购自hyclone公司。超净工作台为北京半导体设备一厂产品；co2培养箱为日本sanyo公司产品。
93.5、实验方法：
94.(1)受试药物处理
95.受试药物分别用制剂缓冲液配制成试验所需要的浓度，全部试验用药一次配制完成，配制后的药品置于4℃冰箱保存，每次给药前取出平衡至室温。
96.(2)细胞培养
97.将人胃癌hgc-27细胞接种于培养瓶中，加入适量完全rpmi-1640培养基(含10％的胎牛血清、青霉素100μg/ml、链霉素100μg/ml)，于37℃、5％co2及饱和湿度的培养箱中培养，细胞呈单纯贴壁生长，每3～5天传代一次，传代次数＜20代。
98.(3)建立裸鼠移植瘤模型
99.将处于对数生长期的人胃癌hgc-27细胞调整浓度为1
×
107cells/ml，以0.2ml接种至balb/c-nu裸小鼠左侧腋下，待肿瘤生长至400mm3左右传代，待f3、f4代长至大小为
1000mm3左右时，挑选肿瘤生长良好及健康良好的荷瘤动物，无菌条件下取瘤，制备成2-3mm3左右瘤块，接种于动物一侧腋窝皮下，用于正式试验。
100.(4)分组及给药
101.待平均肿瘤体积为100～300mm3时，按肿瘤体积大小进行筛选，瘤体积过大及未成瘤者不予入选，筛选后按肿瘤体积随机分组给予不同剂量药物，每组10 只，并按照表中设定的剂量和频率经腹腔注射给药，按体重给药，给药容积 0.2ml/20g，阴性对照组给予制剂缓冲液。
102.表1.抗vegfr-2单克隆抗体对hgc-27移植瘤生长抑制作用给药剂量设计与分组
[0103][0104]
(5)指标检测
[0105]
给药期间，每周测量2次肿瘤大小及鼠重。停药后次日颈椎脱臼处死动物，称体重，剥离肿瘤组织，拍照并称量肿瘤重量。
[0106]
(6)结果评价
[0107]
a、体重
[0108]
比较给药组与对照组裸鼠体重的变化。
[0109]
b、相对肿瘤增殖率
[0110]
肿瘤体积(tv)计算公式为：tv＝1/2
×
长径
×
短径2。相对肿瘤体积(rtv) ＝vt/v0(v0为开始给药时测量的tv，vt为给药后每次测量的tv)。
[0111]
用相对肿瘤增殖率(t/c％)评价药物抗肿瘤活性的作用，相对肿瘤增殖率 t/c(％)＝治疗组(t)rtv平均值/阴性对照组(c)rtv平均值
×
100％。
[0112]
疗效评价标准：t/c(％)》40％为无效，t/c(％)≤40％，且与阴性对照组相比差异有统计学意义(p《0.05)为有效。
[0113]
c、瘤重抑制率
[0114][0115]
(7)数据统计处理
[0116]
计量数据用均数
±
标准差表示，应用spss 11.0统计软件对所有数据进行统计处理：实验组与对照组比较采用配对t检验。p＜0.05为差异有显著性；p＜0.01及p＜0.001为差异有极显著性。
[0117]
(8)数据结果如下：
[0118]
1、对体重的影响：实验结果如图1所示，给药期间，各给药组与阴性对照组相比体重无明显变化，差异无统计学意义(p＞0.05)。
[0119]
2、对相对肿瘤增殖率(t/c％)的影响，数据如表2所示。
[0120]
表2.抗vegfr-2单克隆抗体对hgc-27细胞移植瘤模型肿瘤体积(tv)的影响
[0121][0122]
注：肿瘤体积(tv)中：d0：分笼给药时间；dn：第一次给药后21天。*p＜0.05，**p＜0.01，*** p＜0.001，与阴性对照组比较。
[0123]
通过上述表2和图2-4所示，给药期间，dc101各组相对肿瘤增殖率 (t/c％)随着给药时间延长呈下降趋势，呈良好的剂量效应关系；与阴性对照组比较，具有极显著的统计学差异(p＜0.001)。jy025组和cyramza组与阴性对照组相比较，对相对肿瘤增殖率(t/c％)的影响无明显差异(p＞0.05)。相同剂量的jy025组和cyramza组相比较，对相对肿瘤增殖率(t/c％)的影响无明显差异(p＞0.05)。
[0124]
3、对瘤重抑制率的影响，数据如表3所示。
[0125]
表3.抗vegfr-2单克隆抗体对hgc-27细胞裸鼠移植瘤生长的影响
[0126][0127]
注：d0：分笼给药时间；dn：第一次给药后21天。*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜ 0.001，与阴性对照组比较。
[0128]
通过表3和图5所示，dc101各组抑瘤率随着给药剂量的增加而升高，呈良好的剂量效应关系；与阴性对照组比较，差异具有显著的统计学意义(p ＜0.001)。jy025组和cyramza组与阴性对照组相比较，对抑瘤率的影响无明显差异(p＞0.05)。相同剂量的jy025组和cyramza组相比较，对抑瘤率的影响无明显差异(p＞0.05)。
[0129]
综上所述，本研究得出以下结论：
[0130]
(1)dc101腹腔给药，在一定的剂量和给药时间内对hgc-27胃癌模型肿瘤有明显的生长抑制作用。
[0131]
(2)dc101抑制hgc-27胃癌模型肿瘤生长的作用与剂量呈正相关。
[0132]
(3)dc101、jy025和cyramza对动物体重无明显影响，在所用剂量下未发现明显的毒副作用。
[0133]
实验例2：抗vegfr-2单克隆抗体单药长期毒性试验研究
[0134]
1、实验动物：食蟹猴；
[0135]
动物数量：40只；
[0136]
动物性别：雌雄各半；
[0137]
2、实验药物：
[0138]
阴性对照：氯化钠注射液；
[0139]
低剂量组：抗vegfr-2单克隆抗体，编号为jy025，
[0140]
抗vegfr-2单克隆抗体jy025为抗体n-3，抗体n-3包括如seqidno:3所示的轻链可变区和如seqidno:4所示的重链可变区；
[0141]
药物浓度：5mg/kg剂量组；
[0142]
生产厂家：北京东方百泰生物科技股份有限公司生产；
[0143]
中剂量组：抗vegfr-2单克隆抗体，编号为jy025，
[0144]
抗vegfr-2单克隆抗体jy025为抗体n-3，抗体n-3包括如seqidno:3所示的轻链可变区和如seqidno:4所示的重链可变区；
[0145]
药物浓度：20mg/kg剂量组；
[0146]
生产厂家：北京东方百泰生物科技股份有限公司生产；
[0147]
高剂量组：抗vegfr-2单克隆抗体，编号为jy025，
[0148]
抗vegfr-2单克隆抗体jy025为抗体n-3，抗体n-3包括如seqidno:3所示的轻链可变区和如seqidno:4所示的重链可变区；
[0149]
药物浓度：80mg/kg剂量组；
[0150]
生产厂家：北京东方百泰生物科技股份有限公司生产；
[0151]
3、给药方式：静脉输注给药；
[0152]
4、给药频次：每周给药1次，连续给药13周，共给药13次。
[0153]
5、给药容量为10ml/kg，输注速度为30ml/kg/h。
[0154]
于d1和d85给药前后，采集血样进行毒代动力学分析；末次药后1周(d92)对每组每性别前3只动物实施安乐死，6周恢复期结束后(d134)对剩余动物实施安乐死。所有动物均进行大体解剖观察，对主要脏器称重，计算脏器重量/体重比值(脏体比)和脏器重量/脑重比值(脏脑比)，并对40余种器官组织进行组织病理学检查。
[0155]
通过长期毒性检测，结果如下：
[0156]
jy025重复静脉输注在食蟹猴中的长期毒性试验(0、5、20、80mg/kgq1w，给药13周，恢复6周)显示，试验期间，所有动物均未见死亡或濒死情况；各组动物临床观察和实验室检查均未见与给药相关的异常改变,说明本发明提供的抗vegfr-2单克隆抗体使用比较安全。
[0157]
实验例3：抗vegfr-2单克隆抗体注射液单药临床效果实验
[0158]
试验药物名称：以vegfr-2为靶点的抗vegfr-2单克隆抗体，抗vegfr-2单克隆抗体为抗体n-3，抗体n-3包括如seqidno:3所示的轻链可变区和如seqidno:4所示的重链可变区，抗体n-3为现有专利cn20171013051.0中的抗体产品；
[0159]
药物剂型：注射剂：
[0160]
药物规格：10ml:100mg；
[0161]
目标人群：在晚期复发转移性实体瘤患者；
[0162]
样本量：18-24例
[0163]
试验设计：
[0164]
临床试验为非随机、单臂、开放、单次及多次给药的剂量递增和剂量扩展的i期临床研究，分为剂量递增和剂量扩展两个阶段，剂量递增阶段共设立5个剂量组，分别为4mg/kg组、8mg/kg组、12mg/kg组、16mg/kg组、20mg/kg组，采用传统的“3+3”剂量递增试验；剂量扩展阶段入组晚期肝细胞癌受试者，共设立3个剂量组，分别为8mg/kgq2w组、12mg/kgq3w组和16mg/kgq3w组，每组6～8例，给药直至进展或出现不可耐受的毒性或死亡。
[0165]
实验例4：联合用药组合物一线治疗晚期非小细胞肺癌效果实验
[0166]
试验药物：
[0167]
(1)以vegfr-2为靶点的抗vegfr-2单克隆抗体，所述抗vegfr-2单克隆抗体为抗体n-3，抗体n-3包括如seqidno:3所示的轻链可变区和如seqidno:4所示的重链可变区，抗体n-3为现有专利cn20171013051.0中的抗体产品；
[0168]
剂型：注射剂；
[0169]
规格：10ml:100mg/瓶；
[0170]
生产厂家：北京东方百泰生物科技股份有限公司；
[0171]
(2)本发明实施例2提供的联合用药组合物(包括吉非替尼和以vegfr-2为靶点的抗vegfr-2单克隆抗体)；
[0172]
吉非替尼
[0173]
剂型：片剂
[0174]
规格：0.25g/片
[0175]
生产厂家：kagamiishiplant,nipropharmacorporation
[0176]
分包装企业：阿斯利康制药有限公司
[0177]
(2)本发明实施例3提供的联合用药组合物(包括厄洛替尼和以vegfr-2为靶点的抗vegfr-2单克隆抗体)；
[0178]
厄洛替尼
[0179]
剂型：片剂
[0180]
规格：100mg/片、150mg/片
[0181]
生产厂家：delpharmmilanos.r.l.
[0182]
分包装企业：上海罗氏制药有限公司
[0183]
目标人群：egfr突变(egfr19外显子缺失或21外显子[l858r]突变)的局晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌患者；
[0184]
样本量：ⅱ期临床试验24例；ⅲ期临床试验396例。
[0185]
入组标准：受试者必须满足以下所有条件才有资格参加此项研究：
[0186]
(1)对试验目的充分了解，研究者判断能够遵守试验方案，自愿签署书面知情同意书。
[0187]
(2)签署知情同意书时年龄≥18周岁，男女不限。
[0188]
(3)经组织学/细胞学诊断的非鳞非小细胞肺癌(nsclc)患者。
[0189]
(4)根据uicc第8版的tnm分期确定为ⅲb(不适合手术或放疗)-iv期 nsclc。
[0190]
(5)患者具有经中心实验室(仅接受组织样本)确认的egfr19外显子缺失(19del)或21外显子[l858r]突变，且适用于egfr-tki的一线治疗。
[0191]
(6)既往未接受过任何针对非小细胞肺癌的系统治疗，且未接受过任何 egfr-tki类药物治疗。如果受试者既往接受过辅助/新辅助治疗后复发，但其辅助/新辅助治疗结束时间距本研究首次给药时间间隔超过6个月也可入组。
[0192]
(7)基于recistv1.2至少存在一个可测量的病灶。
[0193]
(8)ecog评分为0～1。
[0194]
(9)主要器官和骨髓功能基本正常，要求筛查前14天内未曾输血、未使用造血刺激因子。实验室检查结果为治疗开始前7天内的结果：
[0195]
①
凝血功能inr≤1.5
×
uln，aptt≤1.5
×
uln(如受试者正在接受抗凝治疗，则只要aptt处在应用抗凝药物预期治疗范围之内即可)；
[0196]
②
受试者肝肾功能符合以下条件：总胆红素≤1.5
×
uln，alt及ast≤2.5
×
uln，如果肝脏被肿瘤侵犯，则ast及alt≤5
×
uln；内生肌酐清除率≥60ml/min (cockcroft-gault公式)；尿蛋白为0或1，或尿蛋白定量＜1g/24h；
[0197]
③
血常规满足：中性粒细胞计数≥1.5
×
109/l，血小板≥100
×
109/l，血红蛋白≥9g/dl。
[0198]
(10)以往局部治疗、手术或其他抗癌治疗引起的不良反应恢复至≤ctcae 1 级(脱发除外)。
[0199]
(11)患者预期寿命＞12周。
[0200]
(12)在整个研究周期采取有效的避孕措施，直至最后一次用药12周后。
[0201]
试验方案：
[0202]ⅱ期临床试验为一项多中心、开放、剂量递增和剂量扩展的临床试验，旨在评价本发明联合用药组合物一线治疗晚期egfr突变nsclc患者的安全性和初步有效性，为phaseⅲ推荐治疗剂量。
[0203]
剂量递增阶段选择抗vegfr-2单克隆抗体的2个剂量12mg/kg和16mg/kgq3w给药联合egfr-tki(吉非替尼250mg或厄洛替尼150mg)qd方案，每个剂量组入组6例受试者(吉非替尼和厄洛替尼各3例)，在第一周期内进行dlt 评价。
[0204]
如果12mg/kg发生2/6例及以上的dlt，则扩展阶段剂量减至10mg/kg进行；如果16mg/kg发生2/6例及以上的dlt，则该剂量不进行扩展阶段试验。
[0205]
剂量扩展阶段将根据剂量递增阶段安全性结果选择抗vegfr-2单克隆抗体的12mg/kg和/或16mg/kg剂量联合egfr-tki(吉非替尼250mg或厄洛替尼 150mg)qd方案，每个剂量组入组6例受试者(吉非替尼和厄洛替尼各3例)。
[0206]
所有受试者持续给药直到确认的疾病进展、不可耐受的毒性或符合任一条终止研究用药标准。
[0207]
phaseⅱ研究目的和研究终点
[0208][0209][0210]ⅲ期临床试验为一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，旨在评价抗vegfr-2单克隆抗体联合吉非替尼/厄洛替尼对比安慰剂联合吉非替尼/厄洛替尼一线治疗晚期egfr突变nsclc患者的有效性和安全性。
[0211]
phaseⅲ研究中抗vegfr-2单克隆抗体/安慰剂的给药剂量将根据phaseⅱ结果进行选择，选择的剂量将于phaseⅲ试验正式启动前传达给研究中心。phaseⅲ研究的396例受试者将在抗vegfr-2单克隆抗体联合吉非替尼/厄洛替尼和安慰剂联合吉非替尼/厄洛替尼两个治疗组间按1:1的比例进行随机分组(各组内吉非替尼和厄洛替尼占比为2:1)，其他分层因素考虑如下：
[0212]
·
egfr突变类型(19del或l858r)
[0213]
·
基线肿瘤分期(ⅲ期或ⅳ期)
[0214]
·
脑转移(是或否)
[0215]
所有受试者持续给药直到确认的疾病进展、不可耐受的毒性或符合任一条终止研究用药标准。
[0216]
phaseⅲ研究目的和研究终点
[0217][0218][0219]
本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品，但不论在其形状或结构上作任何变化，凡是具有与本技术相同或相近似的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。