法匹拉韦包芯片

1.本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种法匹拉韦包芯片的组成及其制备方法。


背景技术：

2.法匹拉韦(favipiravir)的化学名称是6-氟-3氧-羟基吡嗪-2-甲酰胺，是一种病毒rna聚合酶抑制剂，口服后在体内转化为法匹拉韦核苷三磷酸，结构与嘌呤相似，与嘌呤竞争病毒rna聚合酶，抑制病毒rna的合成，从而起到抗病毒的作用。法匹拉韦是由日本福山化学有限公司研制的流感治疗药物，2014年3月200mg规格的法匹拉韦普通片avigan在日本上市，avigan生产商授权海正药业生产的法维拉韦片即法匹拉韦普通片目前已在国内获批上市，规格为200mg，适用于包括h1n1、h5n1、h7n9在内的多种流感的治疗，主要用于成人新型或再次流行的流感。法维拉韦片的用法用量为：首日给药剂量为1600mg，一日两次，次日起至第五日给药剂量为600mg，一日两次。
3.现有法匹拉韦普通片的缺陷在于单次服用剂量过高(首日服药剂量高达1600mg/次)，体内血药浓度“峰谷”明显，不良反应发生率较高，avigan说明书中明确指出其副作用发生率为19.96％，包括休克、过敏反应、肺炎、暴发性肺炎、肝功能不全、表皮坏死综合征、急性肾损伤、白细胞减少、血小板减少，神经系统症状、出血结肠炎等严重不良反应，患者服药安全性及顺应性均较低。
4.针对上述现有技术缺陷，本发明的目的在于提供一种法匹拉韦包芯片的组成及其制备方法。本发明的法匹拉韦包芯片提供了一种相比现有法匹拉韦上市制剂更科学合理、安全有效的给药方式，该法匹拉韦包芯片结合了速释与缓释两种释药机制，口服后的速释外周层迅速释放药物，快速发挥抗病毒作用，而后缓释片芯平稳释放药物，血药浓度更平稳，“峰谷”波动小，可有效减少不良反应发生率；缓释片芯持续释放药物可有效延长药物体内抗病毒的作用时间，治疗作用持久，也可明显降低总给药剂量，提高患者用药安全性和服药顺应性，达到比普通制剂更优的治疗效果。


技术实现要素：

5.本发明的目的在于提供一种法匹拉韦包芯片的组成及其制备方法，本发明提供的法匹拉韦包芯片针对现有上市的法匹拉韦普通片单次服用剂量过高、体内血药浓度“峰谷”现象明显、不良反应发生率较高、患者服药安全性及顺应性均较低的问题，结合速释和缓释两种释药机制，可实现快速起效、平稳释药，血药浓度“峰谷”波动小，有效减少不良反应发生率，降低给药总剂量，提高病人的安全性和顺应性，相比现有制剂提供更合理的制剂类型和给药方式，从而达到更优的治疗效果。
6.本发明提供一种法匹拉韦包芯片，其特征在于所述包芯片是由内层法匹拉韦缓释片芯和外层法匹拉韦速释外周层两部分组成。
7.如上所述法匹拉韦包芯片，其特征在于法匹拉韦缓释片芯与法匹拉韦速释外周层的重量比例为：
8.法匹拉韦缓释片芯：28％～48％；
9.法匹拉韦速释外周层：52％～72％。
10.如上所述法匹拉韦缓释片芯，其特征在于缓释片芯的组成包含法匹拉韦、骨架材料、填充剂、粘合剂、润滑剂。
11.如上所述法匹拉韦缓释片芯，其特征在于缓释片芯中法匹拉韦、骨架材料、填充剂、粘合剂、润滑剂的重量比例为：
12.法匹拉韦：47.0％～88.5％、
13.骨架材料：10.0％～30.0％、
14.填充剂：1.0％～10.0％、
15.粘合剂：0.4％～5.0％、
16.润滑剂：0.1％～5.0％。
17.优选的，所述法匹拉韦缓释片芯中法匹拉韦、骨架材料、填充剂、粘合剂、润滑剂的重量比例为：
18.法匹拉韦：58.5％～88.5％、
19.骨架材料：10.0％～30.0％、
20.填充剂：1.0％～5.0％、
21.粘合剂：0.4％～4.4％、
22.润滑剂：0.1％～2.1％。
23.如上所述法匹拉韦缓释片芯，其特征在于其中所含法匹拉韦的粒径为90～230μm。
24.在所述的法匹拉韦缓释片芯中，所述骨架材料选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、氢化蓖麻油、海藻酸钠、琼脂中的一种或者几种，优选羟丙甲纤维素和羧甲基纤维素钠。
25.在所述的法匹拉韦缓释片芯中，所述填充剂选自乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、淀粉、糊精、环糊精、磷酸钙、磷酸氢钙、微晶纤维素中的一种或者几种，优选微晶纤维素。
26.在所述的法匹拉韦缓释片芯中，所述粘合剂选自预胶化淀粉、阿拉伯胶、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或者几种，优选羟丙甲纤维素。
27.在所述的法匹拉韦缓释片芯中，所述润滑剂选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂富马酸钠中的一种或者几种，优选硬脂富马酸钠。
28.如上所述法匹拉韦速释外周层，其特征在于法匹拉韦速释外周层的组成包含法匹拉韦、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。
29.如上所述法匹拉韦速释外周层，其特征在于法匹拉韦速释外周层中法匹拉韦、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂各组分重量比例为：
30.法匹拉韦：5.0％～96.5％、
31.填充剂：2.0％～35％、
32.崩解剂：1.0％～45％、
33.粘合剂：0.4％～10％、
34.润滑剂：0.1％～5％。
35.优选的，所述法匹拉韦速释外周层中法匹拉韦、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂各
组分重量比例为：
36.法匹拉韦：28.0％～96.5％、
37.填充剂：2.0％～30.0％、
38.崩解剂：1.0％～34.0％、
39.粘合剂：0.4％～5.0％、
40.润滑剂：0.1％～3.0％。
41.如上所述法匹拉韦速释外周层，其特征在于其中所含法匹拉韦的粒径为60～120μm。
42.在所述法匹拉韦速释外周层中，所述填充剂选自乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、淀粉、糊精、环糊精、磷酸钙、磷酸氢钙、微晶纤维素中的一种或者几种，优选微晶纤维素。
43.在所述的法匹拉韦速释外周层中，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钙铵、微粉硅胶中的一种或者几种，优选交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶。
44.在所述的法匹拉韦速释外周层中，所述粘合剂选自预胶化淀粉、阿拉伯胶、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮酸中的一种或者几种，优选聚乙烯吡咯烷酮。
45.在所述的法匹拉韦速释外周层中，所述润滑剂选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂富马酸钠中的一种或者几种，优选硬脂富马酸钠。
46.本发明提供一种法匹拉韦包芯片的制备方法，其特征在于该制备方法包括以下步骤：
47.1)按照所述法匹拉韦缓释片芯中各组分重量比例，将法匹拉韦、骨架材料、填充剂、粘合剂、润滑剂混合压制成法匹拉韦缓释片芯；
48.2)按照所述法匹拉韦速释外周层中各组分重量比例，将法匹拉韦、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等混合，再与上述包衣缓释片芯进行压片，得到法匹拉韦包芯片。
49.作为上述制备方法的优选方案，其特征在于法匹拉韦包芯片的制备方法包括以下步骤：
50.1)按照所述缓释片芯中各组分重量比例，将粘合剂溶解在水或有机溶剂中，首先将法匹拉韦与部分骨架材料混合均匀，将粘合剂溶液逐步加至上述法匹拉韦与部分骨架材料的混合物中，以制得均匀的湿颗粒，干燥后所得颗粒与填充剂和另一部分骨架材料混合均匀，再与润滑剂混合均匀，最后压制成法匹拉韦缓释片芯；
51.2)按照所述速释外周层中各组分重量比例，将粘合剂溶解在水或有机溶剂中，首先将法匹拉韦与填充剂、崩解剂混合均匀，将粘合剂溶液逐步加至上述法匹拉韦与填充剂、崩解剂的混合物中，以制得均匀的湿颗粒，干燥后所得颗粒中加入润滑剂混合均匀，后与1)所得缓释片芯进行压片，得到法匹拉韦包芯片。
52.与现有技术相比，本发明所提供的法匹拉韦包芯片优势在于其结合了速释与缓释两种释药机制，口服后包芯片的速释外周层迅速释放，可快速发挥抗病毒作用，之后内部缓释片芯缓慢释放药物，延长药物体内药物有效抗病毒的作用时间，降低给药剂量、减少给药次数，避免“峰谷”现象，减少不良反应发生率，相比现有法匹拉韦上市制剂提供了一种更科学合理、安全有效的给药方式和制剂类型。
附图说明
53.为了便于理解本发明现有技术中的技术方案，下面对现有技术中所需使用的附图作简单介绍。
54.图1为本发明实施例提供法匹拉韦包芯片示意图，是对本发明法匹拉韦包芯片的描述，可通过许多不同形式来实现，而不是对本发明范围的限制。
55.图2为本发明的实施例中自制法匹拉韦包芯片与市售法维拉韦片的药时曲线对比图。
具体实施方式
56.为了便于理解，下面将参照实施例进行更全面的描述，但本发明可以通过许多不同形式来实现，并不限于本文所述实施例。
57.实施例1法匹拉韦包芯片1的制备
58.处方1(单片量，单位mg)：
[0059][0060]
制备工艺：
[0061]
1)法匹拉韦缓释片芯的制备：称取处方量法匹拉韦与羧甲基纤维素钠混合均匀，逐步加入羟丙甲纤维素e5水溶液制粒，烘干后加入羟丙甲纤维素k100m与微晶纤维素混合均匀，加入硬脂富马酸钠混合均匀，然后压制成直径8.5mm、硬度60～80n的浅凹片芯。
[0062]
2)法匹拉韦速释外周层的制备：称取处方量法匹拉韦与微晶纤维素、微粉硅胶、交联羧甲基纤维素钠，及交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，逐步加入聚乙烯吡咯烷酮k30水溶液制粒，干燥后加入硬脂富马酸钠混合均匀，采用zpw-26旋转式包芯机将上述混粉与1)所得缓释片芯压片，得到直径11.0mm法匹拉韦包芯片。
[0063]
实施例2法匹拉韦包芯片2的制备
[0064]
处方2(单片量，单位mg)：
[0065][0066][0067]
制备工艺：
[0068]
1)法匹拉韦缓释片芯的制备：称取处方量法匹拉韦与羧甲基纤维素钠混合均匀，逐步加入羟丙甲纤维素e5水溶液制粒，烘干后加入羟丙甲纤维素k15m与微晶纤维素混合均匀，加入硬脂富马酸钠混合均匀，然后压制成直径8.5mm、硬度60～80n的浅凹片芯。
[0069]
2)法匹拉韦速释外周层的制备：称取处方量法匹拉韦与微晶纤维素、微粉硅胶、交联羧甲基纤维素钠，及交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，逐步加入聚乙烯吡咯烷酮k30水溶液制粒，干燥后加入硬脂富马酸钠混合均匀，采用zpw-26旋转式包芯机将上述混粉与1)所得缓释片芯压片，得到直径11.0mm法匹拉韦包芯片。
[0070]
实施例3法匹拉韦包芯片3的制备
[0071]
处方3(单片量，单位mg)：
[0072][0073]
制备工艺：
[0074]
1)法匹拉韦缓释片芯的制备：称取处方量法匹拉韦与羧甲基纤维素钠混合均匀，逐步加入羟丙甲纤维素e5水溶液制粒，烘干后加入羟丙甲纤维素k4m与微晶纤维素混合均匀，加入硬脂富马酸钠混合均匀，然后压制成直径8.5mm、硬度60～80n的浅凹片芯。
[0075]
2)法匹拉韦速释外周层的制备：称取处方量法匹拉韦与微晶纤维素、微粉硅胶、交联羧甲基纤维素钠，及交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，逐步加入聚乙烯吡咯烷酮k30水溶液制粒，干燥后加入硬脂富马酸钠混合均匀，采用zpw-26旋转式包芯机将上述混粉与1)所得缓释片芯压片，得到直径11.0mm法匹拉韦包芯片。
[0076]
实施例4法匹拉韦包芯片4的制备
[0077]
处方4(单片量，单位mg)：
[0078][0079]
制备工艺：
[0080]
1)法匹拉韦缓释片芯的制备：称取处方量法匹拉韦与羧甲基纤维素钠混合均匀，逐步加入羟丙甲纤维素e5水溶液制粒，烘干后加入羟丙甲纤维素k4m与微晶纤维素混合均匀，加入硬脂富马酸钠混合均匀，然后压制成直径8.5mm、硬度60～80n的浅凹片芯。
[0081]
2)法匹拉韦速释外周层的制备：称取处方量法匹拉韦与微晶纤维素、微粉硅胶，及交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，逐步加入聚乙烯吡咯烷酮k30水溶液制粒，干燥后加入硬脂富马酸钠混合均匀，采用zpw-26旋转式包芯机将上述混粉与1)所得缓释片芯压片，得到直径11.0mm法匹拉韦包芯片。
[0082]
实施例5法匹拉韦包芯片5的制备
[0083]
处方5(单片量，单位mg)：
[0084][0085]
制备工艺：
[0086]
1)法匹拉韦缓释片芯的制备：称取处方量法匹拉韦与羧甲基纤维素钠混合均匀，逐步加入羟丙甲纤维素e5水溶液制粒，烘干后加入羟丙甲纤维素k4m与微晶纤维素混合均匀，加入硬脂富马酸钠混合均匀，然后压制成直径8.5mm、硬度60～80n的浅凹片芯。
[0087]
2)法匹拉韦速释外周层的制备：称取处方量法匹拉韦与微晶纤维素、微粉硅胶、预胶化淀粉，及交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，逐步加入聚乙烯吡咯烷酮k30水溶液制粒，干燥后加入硬脂富马酸钠混合均匀，采用zpw-26旋转式包芯机将上述混粉与1)所得缓释片芯压片，得到直径11.0mm法匹拉韦包芯片。
[0088]
实施例6法匹拉韦包芯片6的制备
[0089]
处方6(单片量，单位mg)：
[0090]
[0091][0092]
制备工艺：
[0093]
1)法匹拉韦缓释片芯的制备：称取处方量法匹拉韦与羧甲基纤维素钠混合均匀，逐步加入羟丙甲纤维素e5水溶液制粒，烘干后加入羟丙甲纤维素k4m与微晶纤维素混合均匀，加入硬脂富马酸钠混合均匀，然后压制成直径8.5mm、硬度60～80n的浅凹片芯。
[0094]
2)法匹拉韦速释外周层的制备：称取处方量法匹拉韦与微晶纤维素、微粉硅胶、羧甲基淀粉钠及交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，逐步加入聚乙烯吡咯烷酮k30水溶液制粒，干燥后加入硬脂富马酸钠混合均匀，采用zpw-26旋转式包芯机将上述混粉与1)所得缓释片芯压片，得到直径11.0mm法匹拉韦包芯片。
[0095]
实施例7体外溶出累积释放曲线测定
[0096]
取实施例1～6自制法匹拉韦包芯片及市售品法维拉韦片，照释放度测定法(中国药典2020年版二部第二法)，以900ml纯化水，转速50r/min，依法操作，于15min、30min、1h、3h、5h、8h分别取样5ml。uv法测定，波长为321nm，对照品浓度约为8μg/ml。
[0097]
表1：实施例1-6自制品及市售品体外溶出累积释放曲线时间
[0098]
样品15min30min1h3h5h10h15h20h实施例156％59％61％70％81％96％99％100％实施例256％60％66％76％87％98％100％100％实施例357％62％68％81％92％99％100％100％实施例437％46％65％81％90％99％100％100％实施例549％58％68％81％91％99％100％100％实施例652％55％66％81％90％99％100％100％市售品96％99％100％
‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑
[0099]
根据上述实施例1～6的溶出曲线结果可知，外周速释层中药物迅速释放，可在体内迅速达到有效抗病毒血药浓度；而缓释片芯以羟丙甲纤维素和羧甲基纤维素钠为骨架材料，遇水其表面发生水合作用形成凝胶层，表面的药物很快溶解，凝胶层增厚延缓药物释放，以使法匹拉韦在体内长时间维持安全有效的抗病毒血药浓度。
[0100]
实施例8动物体内药动学试验
[0101]
本发明以12只beagle犬为试验动物，采用双制剂双周期交叉实验设计，对法匹拉韦包芯片(实施例3)和市售品法维拉韦片进行了体内药动学试验研究。自制法匹拉韦包芯片组单次给药剂量为350mg
×
2片、市售法维拉韦片组单次给药剂量为200mg
×
4片。分别于给药前、给药后5分钟(
±
1分钟)、15分钟(
±
1分钟)、30分钟(
±
2分钟)、1小时(
±
2分钟)、2小时(
±
5分钟)、4小时(
±
5分钟)、6小时(
±
10分钟)、8小时(
±
15分钟)、12小时(
±
15分钟)、18小时(
±
15分钟)、24小时(
±
30分钟)时间点采集血浆，测定其中的法匹拉韦浓度。给药前12h禁食，不禁水，给药后4h恢复食物。法匹拉韦平均血浆浓度证实，相对于市售品法维拉韦片，自制法匹拉韦包芯片对药物体内释放进行了有效修饰，明显延长了体内法匹拉韦
安全、有效抗病毒血药浓度的时间，在降低了总给药剂量的同时保持了与市售品相当的生物利用度，且自制法匹拉韦包芯片组动物在试验过程中未见有明显不良反应。自制法匹拉韦包芯片与市售法维拉韦片的药物动力学参数结果见下表。
[0102]
表2：自制法匹拉韦包芯片(实施例3)和市售法维拉韦片的药代动力学参数对比表
[0103]
样品名称cmax(ng
·
ml-1
)auc(ng
·h·
ml-1
)tmax(h)实施例351.25361.0
±
0.5市售品65.65200.5
±
0.5
[0104]
动物体内药代动力学试验结果表明：与市售品法维拉韦片相比，自制法匹拉韦包芯片“峰谷”现象明显改善、释药更为平稳、体内有效抗病毒作用时间明显延长，二者药时曲线下面积基本一致，同时，自制法匹拉韦包芯片服用后的血药浓度可在1h左右达峰，起效迅速，充分体现了速释+缓释的双重释药机制的治疗优势。