一种高强度可原位载药的HA-PLA复合材料低温制备方法

一种高强度可原位载药的ha
‑
pla复合材料低温制备方法
技术领域
1.本发明属于ha
‑
pla复合材料技术领域，特别涉及一种高强度可原位载药的ha
‑
pla复合材料低温制备方法。


背景技术：

2.羟基磷灰石(ha)是常见的一种生物活性材料，被广泛用于人体骨骼缺陷、损伤及牙釉质损伤的修复。然而，ha本身较大的脆性和低的疲劳强度，在植入人体后难以满足植入体的长期服役要求。为了提高ha的力学性能，ha的传统烧结工艺达到了1000℃以上的高温，这产生了巨大的能源消耗和环境污染，而且高的烧结温度还大大限制了ha材料的载药功能。在2016，年randall等人受自然矿化的启发，提出了一种新型的烧结方法，此方法可以在低于300℃的温度条件下，加入瞬时溶剂，将粉体材料烧结成致密化的固体材料，他们将这种方法命名为冷烧结技术(csp)。
3.目前研究方向大多为掺杂某种物质或者合成温度对ha性能的影响，单轴压力对材料体系的研究较为稀缺。冷烧结工艺将温度、压力结合而且由于烧结温度低，对大部分掺杂物性能没有影响，是一种优良的加工工艺。


技术实现要素：

4.本发明的目的是提供一种高强度可原位载药的ha
‑
pla复合材料低温制备方法，采用聚乳酸代替瞬时溶剂，通过冷烧结技术实现了羟基磷灰石(ha)的高致密化，制备的ha
‑
pla复合材料具有优异的生物降解性能和药物负载能力。
5.本发明提供的技术方案为：
6.一种高强度可原位载药的ha
‑
pla复合材料低温制备方法，包括如下步骤：
7.步骤一、制备羟基磷灰石粉体；以及将二氯甲烷溶液加与聚乳酸颗粒混合，搅拌至完全溶解，得到聚乳酸溶液；
8.步骤二、将所述羟基磷灰石粉体加入所述聚乳酸溶液中，搅拌，混合均匀后，静置使二氯甲烷自然挥发，得到初级复合材料；
9.其中，所述羟基磷灰石粉体与所述聚乳酸溶液的重量比为：8:2～7:3；
10.步骤三、将所述初级复合材料放入模具，对所述初级复合材料进行冷烧结，同时对模具施加压力，并保温；
11.步骤四、模具的温度降至室温后进行退模，得到所述的可原位载药的ha
‑
pla复合材料。
12.优选的是，在所述步骤一中，制备羟基磷灰石粉体的方法为：
13.步骤a、将(nh4)2hpo4溶液加入到ca(no3)2溶液中并搅拌，搅拌过程中，滴加氨水使溶液ph值保持在10.5
±
0.2；
14.步骤b、将溶液静置陈化后，用去离子水对沉淀物进行反复洗涤，直到ph值呈中性；
15.步骤c、将所述沉淀物鼓风干燥室中干燥，得到所述羟基磷灰石粉体；
16.其中，所述(nh4)2hpo4溶液和ca(no3)2溶液中ca/p摩尔比为1.67。
17.优选的是，在所述步骤a中，(nh4)2hpo4溶液的浓度为0.5mol/l，ca(no3)2溶液的浓度为0.3mol/l。
18.优选的是，在所述步骤a中，500r/min的速度磁力搅拌2小时。
19.优选的是，在所述步骤c中，将沉淀物放在80℃的鼓风干燥室中干燥15小时，得到所述羟基磷灰石粉体。
20.优选的是，在所述步骤一中，所述聚乳酸颗粒和所述二氯甲烷的重量比为1:9。
21.优选的是，在所述步骤二中，将羟基磷灰石粉体加入所述聚乳酸溶液后，在500r/min、30℃条件下磁力搅拌2小时。
22.优选的是，在所述步骤三中，对模具施加的压力的取值范围为：300mpa～500mpa。
23.优选的是，在所述步骤三中，保温时间为30min～40min。
24.优选的是，在所述步骤三中，冷烧结的温度为：80℃～100℃。
25.本发明所述的有益效果是：
26.1.本发明采用冷烧结技术，在低温下实现了ha
‑
pla复合材料的致密化，显著提升体系机械性能，对于ha材料韧性差，脆性高的缺陷改良效果显著，同时降低能耗，节约成本，而且加工方式简单易操作。
27.2.相较于单纯ha材料的支架，本项发明添加了可降解材料pla；pla的加入代替了冷烧结过程所需添加的瞬时溶剂，在加热的过程中pla转变为粘流态，同时，在单轴压力的作用下，pla逐步渗透进ha颗粒的间隙中，均匀包覆住ha颗粒，细化晶粒，有效减少了ha的团聚现象。
28.3.相较于ha和pla的简单混溶，本发明应用了pla在55
‑
155℃可以转变为粘流态的性质，而此温度区间也在大部分牙科、骨科常用药物的有效温度内，不影响材料体系的载药性能，不破坏药物本身的有效成分。
29.4.pla对ha的包封方式显著提升了体系的载药能力，在冷烧结前将药物与ha
‑
pla粉末混合，而且此过程对药物的物理状态没有限制，液体、粉末均可，将药物和ha
‑
pla混合均匀后放入模具烧结，能得到超高的药物装载率；pla和ha均可以随着伤口愈合的过程被降解吸收，而且不产生对人体有害的物质。
附图说明
30.图1为本发明所述的高强度可原位载药的ha
‑
pla复合材料低温制备方法流程图。
31.图2为本发明所述的ha
‑
pla冷烧结过程示意图。
32.图3为本发明所述的ha/pla的质量比为8:2的初级复合材料的sem图。
33.图4为本发明所述的ha/pla的质量比为7:3的初级复合材料的sem图。
34.图5为本发明实施例1中制备得到的ha
‑
pla复合材料的sem图。
35.图6为本发明实施例2中制备得到的ha
‑
pla复合材料的sem图。
36.图7为本发明所述的ha/pla的质量比为10:0的初级复合材料的sem图。
37.图8为本发明所述的ha/pla的质量比为9:1的初级复合材料的sem图。
38.图9为本发明对比例1中制备得到的ha
‑
pla复合材料的sem图。
39.图10为本发明对比例2中制备得到的ha
‑
pla复合材料的sem图。
40.图11为本发明所述的ha/pla的质量比为6:4的初级复合材料的sem图。
41.图12为本发明所述的ha/pla的质量比为5:5的初级复合材料的sem图。
42.图13为本发明对比例3中制备得到的ha
‑
pla复合材料的sem图。
43.图14为本发明对比例4中制备得到的ha
‑
pla复合材料的sem图。
44.图15为ha
‑
pla复合材料中ha/pla的质量比对样品相对致密度的影响曲线。
45.图16为不同ha/pla的质量比复合材料的弯曲强度应力应变图。
46.图17为不同ha/pla的质量比复合材料的压缩强度应力应变图。
47.图18为不同ha/pla的质量比复合材料的吸水率变化趋势图。
48.图19为冷烧结后保温时间对ha
‑
pla复合材料相对致密度的影响曲线。
49.图20为冷烧结保温温度对样品相对致密度的影响曲线。
50.图21为压力对样品相对致密度的影响曲线。
51.图22为不同ha/pla的质量比复合材料随时间变化dox释放比例图。
具体实施方式
52.下面结合附图对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
53.如图1所示，本发明提供了一种高强度可原位载药的ha
‑
pla复合材料低温制备方法，具体制备过程如下。
54.一、制备ha颗粒。
55.首先，将(nh4)2hpo4溶液(0.5mol/l)缓慢加入到ca(no3)2溶液(0.3mol/l)中(ca/p摩尔比＝1.67)，以500r/min的速度磁力搅拌2小时，搅拌过程中，滴加氨水使溶液ph值保持在10.5(
±
0.2)。随后将混合溶液静置陈化5小时，用去离子水对沉淀物进行反复洗涤，直到ph值呈中性。最后，将洗涤后的沉淀物放在80℃的鼓风干燥室中干燥15小时，得到羟基磷灰石粉体。
56.二、制备初级复合材料。
57.首先，以重量比为1:9的比例称量pla颗粒和溶剂二氯甲烷，将二氯甲烷溶液加入到装有pla的烧杯中，充分搅拌至完全溶解，获得最终浓度为10％的聚乳酸溶液，按比例将称量好的羟基磷灰石加入聚乳酸溶液中，在500r/min、30℃条件下磁力搅拌两小时，使其充分混合；其中，ha：pla质量比分别为8:2～7:3。最后，静置使二氯甲烷自然挥发，获得ha
‑
pla的初级复合材料。
58.三、冷烧结。
59.如图2所示，为ha
‑
pla的初级复合材料的冷烧结过程示意图，ha
‑
pla的初级复合材料在高温高压下逐步致密化。在冷烧结升温的过程中，pla转变为粘流态，复合材料体系黏性增大，在单轴压力的作用下，pla缓慢流动，逐渐包裹住ha颗粒，获得了高致密化的ha
‑
pla材料。
60.聚乳酸的熔点为155℃，玻璃化温度为55℃，选择冷烧温度时介于55℃～155℃之间。在本发明中，在80℃～100℃温度下对初级复合材料(粉体)进行加热，同时对模具施加不同大小的压力300mpa～500mpa，并保温30min～40min。冷烧结束后，待磨具降至室温进行退模，得到致高致密化的ha
‑
pla材料试样。同时，经过实验研究发现，不同的工艺参数对实
现ha
‑
pla复合材料致密化的影响是不同的，强弱顺序大致为：ha/pla比例>保温时间>冷烧温度>压力。
61.下面结合具体实施例对本发明中的ha
‑
pla的初级复合材料的制备过程作进一步说明。
62.实施例1
63.(1)制备ha颗粒。将(nh4)2hpo4溶液(0.5mol/l)缓慢加入到ca(no3)2溶液(0.3mol/l)中(ca/p摩尔比＝1.67)，以500r/min的速度磁力搅拌2小时，搅拌过程中，滴加氨水使溶液ph值保持在10.5(
±
0.2)。随后将混合溶液静置陈化5小时，用去离子水对沉淀物进行反复洗涤，直到ph值呈中性。最后，将洗涤后的沉淀物放在80℃的鼓风干燥室中干燥15小时，得到羟基磷灰石粉体。
64.(2)制备初级复合材料。首先，以重量比为1:9的比例称量pla颗粒和溶剂二氯甲烷，将二氯甲烷溶液加入到装有pla的烧杯中，充分搅拌至完全溶解，获得最终浓度为10％的聚乳酸溶液，按比例将称量好的羟基磷灰石粉体加入聚乳酸溶液中，在500r/min、30℃条件下磁力搅拌两小时，使其充分混合；其中，ha：pla质量比分别为8:2。最后，静置使二氯甲烷自然挥发，获得ha
‑
pla的初级复合材料。
65.(3)冷烧结。在80℃温度下对初级复合材料(粉体)进行加热，同时对模具施加500mpa的压力，并保温30min。冷烧结束后，待磨具降至室温进行退模，得到致高致密化的ha
‑
pla材料试样。
66.实施例2
67.(1)制备ha颗粒。将(nh4)2hpo4溶液(0.5mol/l)缓慢加入到ca(no3)2溶液(0.3mol/l)中(ca/p摩尔比＝1.67)，以500r/min的速度磁力搅拌2小时，搅拌过程中，滴加氨水使溶液ph值保持在10.5(
±
0.2)。随后将混合溶液静置陈化5小时，用去离子水对沉淀物进行反复洗涤，直到ph值呈中性。最后，将洗涤后的沉淀物放在80℃的鼓风干燥室中干燥15小时，得到羟基磷灰石粉体。
68.(2)制备初级复合材料。首先，以重量比为1:9的比例称量pla颗粒和溶剂二氯甲烷，将二氯甲烷溶液加入到装有pla的烧杯中，充分搅拌至完全溶解，获得最终浓度为10％的聚乳酸溶液，按比例将称量好的羟基磷灰石粉体加入聚乳酸溶液中，在500r/min、30℃条件下磁力搅拌两小时，使其充分混合；其中，ha：pla质量比分别为7:3。最后，静置使二氯甲烷自然挥发，获得ha
‑
pla的初级复合材料。
69.(3)冷烧结。在80℃温度下对初级复合材料(粉体)进行加热，同时对模具施加500mpa的压力，并保温30min。冷烧结束后，待磨具降至室温进行退模，得到致高致密化的ha
‑
pla材料试样。
70.实施例3
71.(1)制备ha颗粒。将(nh4)2hpo4溶液(0.5mol/l)缓慢加入到ca(no3)2溶液(0.3mol/l)中(ca/p摩尔比＝1.67)，以500r/min的速度磁力搅拌2小时，搅拌过程中，滴加氨水使溶液ph值保持在10.5(
±
0.2)。随后将混合溶液静置陈化5小时，用去离子水对沉淀物进行反复洗涤，直到ph值呈中性。最后，将洗涤后的沉淀物放在80℃的鼓风干燥室中干燥15小时，得到羟基磷灰石粉体。
72.(2)制备初级复合材料。首先，以重量比为1:9的比例称量pla颗粒和溶剂二氯甲
烷，将二氯甲烷溶液加入到装有pla的烧杯中，充分搅拌至完全溶解，获得最终浓度为10％的聚乳酸溶液，按比例将称量好的羟基磷灰石粉体加入聚乳酸溶液中，在500r/min、30℃条件下磁力搅拌两小时，使其充分混合；其中，ha：pla质量比分别为8:2。最后，静置使二氯甲烷自然挥发，获得ha
‑
pla的初级复合材料。
73.(3)冷烧结。在100℃温度下对初级复合材料(粉体)进行加热，同时对模具施加500mpa的压力，并保温30min。冷烧结束后，待磨具降至室温进行退模，得到致高致密化的ha
‑
pla材料试样。
74.实施例4
75.(1)制备ha颗粒。将(nh4)2hpo4溶液(0.5mol/l)缓慢加入到ca(no3)2溶液(0.3mol/l)中(ca/p摩尔比＝1.67)，以500r/min的速度磁力搅拌2小时，搅拌过程中，滴加氨水使溶液ph值保持在10.5(
±
0.2)。随后将混合溶液静置陈化5小时，用去离子水对沉淀物进行反复洗涤，直到ph值呈中性。最后，将洗涤后的沉淀物放在80℃的鼓风干燥室中干燥15小时，得到羟基磷灰石粉体。
76.(2)制备初级复合材料。首先，以重量比为1:9的比例称量pla颗粒和溶剂二氯甲烷，将二氯甲烷溶液加入到装有pla的烧杯中，充分搅拌至完全溶解，获得最终浓度为10％的聚乳酸溶液，按比例将称量好的羟基磷灰石粉体加入聚乳酸溶液中，在500r/min、30℃条件下磁力搅拌两小时，使其充分混合；其中，ha：pla质量比分别为8:2。最后，静置使二氯甲烷自然挥发，获得ha
‑
pla的初级复合材料。
77.(3)冷烧结。在80℃温度下对初级复合材料(粉体)进行加热，同时对模具施加300mpa的压力，并保温30min。冷烧结束后，待磨具降至室温进行退模，得到致高致密化的ha
‑
pla材料试样。
78.实施例5
79.(1)制备ha颗粒。将(nh4)2hpo4溶液(0.5mol/l)缓慢加入到ca(no3)2溶液(0.3mol/l)中(ca/p摩尔比＝1.67)，以500r/min的速度磁力搅拌2小时，搅拌过程中，滴加氨水使溶液ph值保持在10.5(
±
0.2)。随后将混合溶液静置陈化5小时，用去离子水对沉淀物进行反复洗涤，直到ph值呈中性。最后，将洗涤后的沉淀物放在80℃的鼓风干燥室中干燥15小时，得到羟基磷灰石粉体。
80.(2)制备初级复合材料。首先，以重量比为1:9的比例称量pla颗粒和溶剂二氯甲烷，将二氯甲烷溶液加入到装有pla的烧杯中，充分搅拌至完全溶解，获得最终浓度为10％的聚乳酸溶液，按比例将称量好的羟基磷灰石粉体加入聚乳酸溶液中，在500r/min、30℃条件下磁力搅拌两小时，使其充分混合；其中，ha：pla质量比分别为8:2。最后，静置使二氯甲烷自然挥发，获得ha
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pla的初级复合材料。
81.(3)冷烧结。在80℃温度下对初级复合材料(粉体)进行加热，同时对模具施加500mpa的压力，并保温40min。冷烧结束后，待磨具降至室温进行退模，得到致高致密化的ha
‑
pla材料试样。
82.对比例1
83.(1)制备ha颗粒。将(nh4)2hpo4溶液(0.5mol/l)缓慢加入到ca(no3)2溶液(0.3mol/l)中(ca/p摩尔比＝1.67)，以500r/min的速度磁力搅拌2小时，搅拌过程中，滴加氨水使溶液ph值保持在10.5(
±
0.2)。随后将混合溶液静置陈化5小时，用去离子水对沉淀物进行反
复洗涤，直到ph值呈中性。最后，将洗涤后的沉淀物放在80℃的鼓风干燥室中干燥15小时，得到羟基磷灰石粉体。
84.(2)制备初级复合材料。首先，以重量比为1:9的比例称量pla颗粒和溶剂二氯甲烷，将二氯甲烷溶液加入到装有pla的烧杯中，充分搅拌至完全溶解，获得最终浓度为10％的聚乳酸溶液，按比例将称量好的羟基磷灰石粉体加入聚乳酸溶液中，在500r/min、30℃条件下磁力搅拌两小时，使其充分混合；其中，ha：pla质量比分别为10:0。最后，静置使二氯甲烷自然挥发，获得ha
‑
pla的初级复合材料。
85.(3)冷烧结。在80℃温度下对初级复合材料(粉体)进行加热，同时对模具施加500mpa的压力，并保温30min。冷烧结束后，待磨具降至室温进行退模，得到ha
‑
pla材料试样。
86.对比例2
87.(1)制备ha颗粒。将(nh4)2hpo4溶液(0.5mol/l)缓慢加入到ca(no3)2溶液(0.3mol/l)中(ca/p摩尔比＝1.67)，以500r/min的速度磁力搅拌2小时，搅拌过程中，滴加氨水使溶液ph值保持在10.5(
±
0.2)。随后将混合溶液静置陈化5小时，用去离子水对沉淀物进行反复洗涤，直到ph值呈中性。最后，将洗涤后的沉淀物放在80℃的鼓风干燥室中干燥15小时，得到羟基磷灰石粉体。
88.(2)制备初级复合材料。首先，以重量比为1:9的比例称量pla颗粒和溶剂二氯甲烷，将二氯甲烷溶液加入到装有pla的烧杯中，充分搅拌至完全溶解，获得最终浓度为10％的聚乳酸溶液，按比例将称量好的羟基磷灰石粉体加入聚乳酸溶液中，在500r/min、30℃条件下磁力搅拌两小时，使其充分混合；其中，ha：pla质量比分别为9:1。最后，静置使二氯甲烷自然挥发，获得ha
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pla的初级复合材料。
89.(3)冷烧结。在80℃温度下对初级复合材料(粉体)进行加热，同时对模具施加500mpa的压力，并保温30min。冷烧结束后，待磨具降至室温进行退模，得到ha
‑
pla材料试样。
90.对比例3
91.(1)制备ha颗粒。将(nh4)2hpo4溶液(0.5mol/l)缓慢加入到ca(no3)2溶液(0.3mol/l)中(ca/p摩尔比＝1.67)，以500r/min的速度磁力搅拌2小时，搅拌过程中，滴加氨水使溶液ph值保持在10.5(
±
0.2)。随后将混合溶液静置陈化5小时，用去离子水对沉淀物进行反复洗涤，直到ph值呈中性。最后，将洗涤后的沉淀物放在80℃的鼓风干燥室中干燥15小时，得到羟基磷灰石粉体。
92.(2)制备初级复合材料。首先，以重量为1:9的比例称量pla颗粒和溶剂二氯甲烷，将二氯甲烷溶液加入到装有pla的烧杯中，充分搅拌至完全溶解，获得最终浓度为10％的聚乳酸溶液，按比例将称量好的羟基磷灰石粉体加入聚乳酸溶液中，在500r/min、30℃条件下磁力搅拌两小时，使其充分混合；其中，ha：pla质量比分别为6:4。最后，静置使二氯甲烷自然挥发，获得ha
‑
pla的初级复合材料。
93.(3)冷烧结。在80℃温度下对初级复合材料(粉体)进行加热，同时对模具施加500mpa的压力，并保温30min。冷烧结束后，待磨具降至室温进行退模，得到ha
‑
pla材料试样。
94.对比例4
95.(1)制备ha颗粒。将(nh4)2hpo4溶液(0.5mol/l)缓慢加入到ca(no3)2溶液(0.3mol/l)中(ca/p摩尔比＝1.67)，以500r/min的速度磁力搅拌2小时，搅拌过程中，滴加氨水使溶液ph值保持在10.5(
±
0.2)。随后将混合溶液静置陈化5小时，用去离子水对沉淀物进行反复洗涤，直到ph值呈中性。最后，将洗涤后的沉淀物放在80℃的鼓风干燥室中干燥15小时，得到羟基磷灰石粉体。
96.(2)制备初级复合材料。首先，以重量比为1:9的比例称量pla颗粒和溶剂二氯甲烷，将二氯甲烷溶液加入到装有pla的烧杯中，充分搅拌至完全溶解，获得最终浓度为10％的聚乳酸溶液，按比例将称量好的羟基磷灰石粉体加入聚乳酸溶液中，在500r/min、30℃条件下磁力搅拌两小时，使其充分混合；其中，ha：pla质量比分别为5:5。最后，静置使二氯甲烷自然挥发，获得ha
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pla的初级复合材料。
97.(3)冷烧结。在80℃温度下对初级复合材料(粉体)进行加热，同时对模具施加500mpa的压力，并保温30min。冷烧结束后，待磨具降至室温进行退模，得到ha
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pla材料试样。
98.对比例5
99.(1)制备ha颗粒。将(nh4)2hpo4溶液(0.5mol/l)缓慢加入到ca(no3)2溶液(0.3mol/l)中(ca/p摩尔比＝1.67)，以500r/min的速度磁力搅拌2小时，搅拌过程中，滴加氨水使溶液ph值保持在10.5(
±
0.2)。随后将混合溶液静置陈化5小时，用去离子水对沉淀物进行反复洗涤，直到ph值呈中性。最后，将洗涤后的沉淀物放在80℃的鼓风干燥室中干燥15小时，得到羟基磷灰石粉体。
100.(2)制备初级复合材料。首先，以重量比为1:9的比例称量pla颗粒和溶剂二氯甲烷，将二氯甲烷溶液加入到装有pla的烧杯中，充分搅拌至完全溶解，获得最终浓度为10％的聚乳酸溶液，按比例将称量好的羟基磷灰石粉体加入聚乳酸溶液中，在500r/min、30℃条件下磁力搅拌两小时，使其充分混合；其中，ha：pla质量比分别为8:2。最后，静置使二氯甲烷自然挥发，获得ha
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pla的初级复合材料。
101.(3)冷烧结。在80℃温度下对初级复合材料(粉体)进行加热，同时对模具施加500mpa的压力，并保温20min。冷烧结束后，待磨具降至室温进行退模，得到ha
‑
pla材料试样。
102.对比例6
103.(1)制备ha颗粒。将(nh4)2hpo4溶液(0.5mol/l)缓慢加入到ca(no3)2溶液(0.3mol/l)中(ca/p摩尔比＝1.67)，以500r/min的速度磁力搅拌2小时，搅拌过程中，滴加氨水使溶液ph值保持在10.5(
±
0.2)。随后将混合溶液静置陈化5小时，用去离子水对沉淀物进行反复洗涤，直到ph值呈中性。最后，将洗涤后的沉淀物放在80℃的鼓风干燥室中干燥15小时，得到羟基磷灰石粉体。
104.(2)制备初级复合材料。首先，以重量比为1:9的比例称量pla颗粒和溶剂二氯甲烷，将二氯甲烷溶液加入到装有pla的烧杯中，充分搅拌至完全溶解，获得最终浓度为10％的聚乳酸溶液，按比例将称量好的羟基磷灰石粉体加入聚乳酸溶液中，在500r/min、30℃条件下磁力搅拌两小时，使其充分混合；其中，ha：pla质量比分别为8:2。最后，静置使二氯甲烷自然挥发，获得ha
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pla的初级复合材料。
105.(3)冷烧结。在80℃温度下对初级复合材料(粉体)进行加热，同时对模具施加
500mpa的压力，并保温60min。冷烧结束后，待磨具降至室温进行退模，得到ha
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pla材料试样。
106.对比例7
107.(1)制备ha颗粒。将(nh4)2hpo4溶液(0.5mol/l)缓慢加入到ca(no3)2溶液(0.3mol/l)中(ca/p摩尔比＝1.67)，以500r/min的速度磁力搅拌2小时，搅拌过程中，滴加氨水使溶液ph值保持在10.5(
±
0.2)。随后将混合溶液静置陈化5小时，用去离子水对沉淀物进行反复洗涤，直到ph值呈中性。最后，将洗涤后的沉淀物放在80℃的鼓风干燥室中干燥15小时，得到羟基磷灰石粉体。
108.(2)制备初级复合材料。首先，以重量比为1:9的比例称量pla颗粒和溶剂二氯甲烷，将二氯甲烷溶液加入到装有pla的烧杯中，充分搅拌至完全溶解，获得最终浓度为10％的聚乳酸溶液，按比例将称量好的羟基磷灰石粉体加入聚乳酸溶液中，在500r/min、30℃条件下磁力搅拌两小时，使其充分混合；其中，ha：pla质量比分别为8:2。最后，静置使二氯甲烷自然挥发，获得ha
‑
pla的初级复合材料。
109.(3)冷烧结。在60℃温度下对初级复合材料(粉体)进行加热，同时对模具施加500mpa的压力，并保温30min。冷烧结束后，待磨具降至室温进行退模，得到ha
‑
pla材料试样。
110.对比例8
111.(1)制备ha颗粒。将(nh4)2hpo4溶液(0.5mol/l)缓慢加入到ca(no3)2溶液(0.3mol/l)中(ca/p摩尔比＝1.67)，以500r/min的速度磁力搅拌2小时，搅拌过程中，滴加氨水使溶液ph值保持在10.5(
±
0.2)。随后将混合溶液静置陈化5小时，用去离子水对沉淀物进行反复洗涤，直到ph值呈中性。最后，将洗涤后的沉淀物放在80℃的鼓风干燥室中干燥15小时，得到羟基磷灰石粉体。
112.(2)制备初级复合材料。首先，以重量比为1:9的比例称量pla颗粒和溶剂二氯甲烷，将二氯甲烷溶液加入到装有pla的烧杯中，充分搅拌至完全溶解，获得最终浓度为10％的聚乳酸溶液，按比例将称量好的羟基磷灰石粉体加入聚乳酸溶液中，在500r/min、30℃条件下磁力搅拌两小时，使其充分混合；其中，ha：pla质量比分别为8:2。最后，静置使二氯甲烷自然挥发，获得ha
‑
pla的初级复合材料。
113.(3)冷烧结。在120℃温度下对初级复合材料(粉体)进行加热，同时对模具施加500mpa的压力，并保温30min。冷烧结束后，待磨具降至室温进行退模，得到ha
‑
pla材料试样。
114.对比例9
115.(1)制备ha颗粒。将(nh4)2hpo4溶液(0.5mol/l)缓慢加入到ca(no3)2溶液(0.3mol/l)中(ca/p摩尔比＝1.67)，以500r/min的速度磁力搅拌2小时，搅拌过程中，滴加氨水使溶液ph值保持在10.5(
±
0.2)。随后将混合溶液静置陈化5小时，用去离子水对沉淀物进行反复洗涤，直到ph值呈中性。最后，将洗涤后的沉淀物放在80℃的鼓风干燥室中干燥15小时，得到羟基磷灰石粉体。
116.(2)制备初级复合材料。首先，以重量比为1:9的比例称量pla颗粒和溶剂二氯甲烷，将二氯甲烷溶液加入到装有pla的烧杯中，充分搅拌至完全溶解，获得最终浓度为10％的聚乳酸溶液，按比例将称量好的羟基磷灰石粉体加入聚乳酸溶液中，在500r/min、30℃条
件下磁力搅拌两小时，使其充分混合；其中，ha：pla质量比分别为8:2。最后，静置使二氯甲烷自然挥发，获得ha
‑
pla的初级复合材料。
117.(3)冷烧结。在80℃温度下对初级复合材料(粉体)进行加热，同时对模具施加100mpa的压力，并保温30min。冷烧结束后，待磨具降至室温进行退模，得到ha
‑
pla材料试样。
118.对比例10
119.(1)制备ha颗粒。将(nh4)2hpo4溶液(0.5mol/l)缓慢加入到ca(no3)2溶液(0.3mol/l)中(ca/p摩尔比＝1.67)，以500r/min的速度磁力搅拌2小时，搅拌过程中，滴加氨水使溶液ph值保持在10.5(
±
0.2)。随后将混合溶液静置陈化5小时，用去离子水对沉淀物进行反复洗涤，直到ph值呈中性。最后，将洗涤后的沉淀物放在80℃的鼓风干燥室中干燥15小时，得到羟基磷灰石粉体。
120.(2)制备初级复合材料。首先，以重量比为1:9的比例称量pla颗粒和溶剂二氯甲烷，将二氯甲烷溶液加入到装有pla的烧杯中，充分搅拌至完全溶解，获得最终浓度为10％的聚乳酸溶液，按比例将称量好的羟基磷灰石粉体加入聚乳酸溶液中，在500r/min、30℃条件下磁力搅拌两小时，使其充分混合；其中，ha：pla质量比分别为8:2。最后，静置使二氯甲烷自然挥发，获得ha
‑
pla的初级复合材料。
121.(3)冷烧结。在80℃温度下对初级复合材料(粉体)进行加热，同时对模具施加700mpa的压力，并保温30min。冷烧结束后，待磨具降至室温进行退模，得到ha
‑
pla材料试样。
122.如图3
‑
6所示，在实施例1、2中(ha：pla质量比为8:2和7:3)得到的初级复合材料中ha被pla包覆，微观结构呈有圆润边界的片层状，pla孔隙较少，裸露在聚乳酸层外部的羟基磷灰石(ha)颗粒很少，包覆效果较好。通过观察裸露在外的ha颗粒可以发现，ha粒径明显细化，说明pla的加入可以很好的改善团聚现象，细化晶粒。ha
‑
pla的初级复合材料经过冷烧后得到的ha
‑
pla复合材料体系的致密度均有显著的提升。
123.如图7
‑
10所示，在对比例1、2中(ha：pla质量比分别为10:0和9:1)在烧结之前初级复合材料中ha晶粒比较粗大，而且团聚现象严重，经过冷烧结处理之后致密度虽然有所提升，但相较于8:2、7:3体系，孔隙比较大，致密度也低，通过图10可以发现裸露在外的ha颗粒粗大现象也没有明显改善。
124.如图11
‑
14所示，在对比例3、4中，(ha：pla质量比分别为6:4和5:5)中得到的初级复合材料中ha被pla包覆，微观结构呈有圆润边界的片层状，pla孔隙较少，裸露在聚乳酸层外部的羟基磷灰石(ha)颗粒很少，包覆效果较好，冷烧结后得到的ha
‑
pla复合材料致密度也很好。但是在烧结过程中随着温度的提升，pla达到玻璃化转变温度后，转变为粘流态，而对于5:5和6:4(对比例3、4)的样品，pla含量过高，导致体系“湿度”过高，在压力的作用下导致了材料溢出现象。
125.对实施例1～2与对比例1～4中冷烧结后得到的ha
‑
pla复合材料进行相对致密度测试，测试结果如图15所示。从图15中可以看出实施例1～2和对比例3～4中制备的材料相对致密度均可达到81.3％以上；材料的致密度很好，而对比例1～2(ha：pla质量比分别为10:0和9:1)中制备的材料的相对致密度较差。
126.利用万能试验机对实施例1～2与对比例1～2中冷烧结后得到的ha
‑
pla复合材料
进行弯曲性能测试，测试结果如图16所示。测试过程加载速率：0.5mm/min，需要将样品加工成4mm*3mm*20mm的标准试样，纯ha(对比例1)强度极差脆性极高，在样品切割打磨过程中就会碎裂，因此对比例1的曲线在图中没有显示，添加pla后ha的强度有明显的提升。通过图16可以看出，随着聚乳酸含量的增加，ha/pla复合材料体系的弯曲应力有显著提升，实施例1(对应曲线b)和实施例2(对应曲线c)制备的ha
‑
pla复合材料均有较好的弯曲应力；当pla含量从10％增加到20％时效果最为显著ha/pla＝8:2时(实施例1)为9:1时(对比例2)的5.5倍。随着pla含量的增加，弯曲强度的增加逐渐变慢。
127.进一步对实施例1～2与对比例1～4中冷烧结后得到的ha
‑
pla复合材料进行压缩试验(加载速度0.5mm/min)的到各样品的应力应变曲线，如图17所示。在图17中a曲线对应对比例1，曲线b对应对比例2，曲线c对应实施例1，曲线d对应实施例2，曲线e对应对比例3，曲线f对应对比例4。如图17所示，所有曲线初始时均呈弹性变形，应力迅速上升，且随着聚乳酸的加入，弹性模量增大，压缩强度增长到纯羟基磷灰石(对比例1)的2
‑
3倍。当聚乳酸比例为10％
‑
30％时，随着应变的增加，样品所能承受的应力是在逐渐增强的，但当聚乳酸含量继续增加时，应力值开始逐渐削弱，且图17的曲线最高点均出现了平台，说明聚乳酸的加入增强了屈服强度，该强度的变化趋势同压缩强度类似。除此之外，可以发现图17中a、f曲线有着明显的不同，a曲线为纯羟基磷灰石的压缩曲线(对应对比例1)，它所能承受的应力值很小，在实验时样品表面很快就出现裂纹，曲线顶部是尖锐的急速断裂，说明该材料呈脆性断裂；f曲线为50％含量聚乳酸的复合材料(对应对比例4)，它的断裂属于韧性断裂，在试验中当样品表面开始出现裂纹时并没有直接发生断裂，存在一个撕裂的过程，可以认为这与加入的聚乳酸有着直接的关系。
128.对实施例1～2与对比例1～4中冷烧结后得到的ha
‑
pla复合材料进行吸水率试验，结果如图18所示，将冷烧结后的材料体系在pbs浸泡后，重量有变化，可以说明复合材料体系中有分子的出入，负载药物后，药物分子可以从体系中释放出去，验证了材料体系载药及药物缓释的可能性。
129.通过实施例1～2与对比例1～4进行综合对比说明，随着聚乳酸含量的增加，聚乳酸对羟基磷灰石的包覆性变好，冷烧结后得到的ha
‑
pla复合材料样品的内部结构更为致密，因此它的强度必然会比纯羟基磷灰石冷烧样品的好；聚乳酸能够改善ha团聚现象，因此聚乳酸含量较高的复合材料具有更高的抗压强度；纯羟基磷灰石自身是非常脆的，而聚乳酸本身却具有一定的强度和韧性，因此聚乳酸的加入使提高样品的强度成为可能；csp工艺能够促进ha
‑
pla复合材料的高致密化；聚乳酸的加入能够明显提高抗压强度，但聚乳酸含量过高时，强度却有所下降，这是由于羟基磷灰石和聚乳酸的包覆体颗粒变大，使材料的塑性有所提高，但强度会相对减弱。结合初级复合材料与冷烧结后得到的ha
‑
pla复合材料的性能，及制备过程中有无材料溢出现象综合说明：ha：pla质量比在8:2～7:3之间是最为合适的比例。
130.如图19所示，通过实施例1、5和对比例5、6进行对比可知，在ha：pla质量比同为8:2，冷烧结温度同为80℃，压力同为500mpa时，冷烧结后的保温时间对ha
‑
pla复合材料的致密性也有一定影响。从图19可以看出实施例1和5(保温时间分别为30min和40min)制备得到的ha
‑
pla复合材料致密性较好，而保温时间为20min(对应对比例5)得到的材料致密性较差；保温时间在20～40min之间材料致密性为上升趋势，保温时间在30min和40min分别达到
了88.7％和88.8％的高致密度。保温时间大于40min时，制备得到的ha
‑
pla复合材料致密性呈下降趋势。因此，冷烧结后保温时间为30min～40min是最为合适的保温区间。
131.如图20所示，通过实施例1、3和对比例7、8进行对比可知，在ha：pla质量比同为8:2，保温时间同为30min，压力同为500mpa时，冷烧结温度对ha
‑
pla复合材料的致密性也有一定影响。从图20可以看出在实施例1、3中对应冷烧结温度为80℃～100℃时，制备得到的ha
‑
pla复合材料致密性较高。在冷烧结温度为60℃时(对应对比例7)，制备得到的ha
‑
pla复合材料的致密性低于80℃时的致密性；在冷烧结温度大于100℃时，制备得到的ha
‑
pla复合材料致密性虽然逐渐提高，但出现了材料溢出现象；在120℃时(对应对比例8)溢出现象严重。因此，冷烧结温度为80℃～100℃是最为合适的冷烧结温度。
132.如图21所示，通过实施例1、4和对比例9、10进行对比可知，在ha：pla质量比同为8:2，冷烧结温度同为80℃，保温时间同为30min时，施加的压力对ha
‑
pla复合材料的致密性也有一定影响。从图19可以看出在实施例1、5中对应压力为300mpa～500mpa时，制备得到的ha
‑
pla复合材料致密性较高。在压力为100mpa时(对应对比例9)，制备得到的ha
‑
pla复合材料的致密性低于压力为300mpa(对应实施例4)制备得到的ha
‑
pla复合材料的致密性；在压力500mpa(对应实施例1)时制备得到的ha
‑
pla复合材料的致密性最好(相对致密度可达到88.8％)；在压力大于500mpa时，制备得到的ha
‑
pla复合材料的致密性呈下降趋势，在压力为700mpa(对应对比例10)时材料的相对致密度与压力为100mpa(对应对比例9)时的材料的相对致密度大致相同。因此，在冷烧结成型过程中压力为300mpa～500mpa是最为合适的压力。
133.应用测试例
134.采用癌症常用药盐酸阿霉素(dox)对实施例1、2和对比例1中制备得到的ha
‑
pla复合材料进行载药测试，探究了ha
‑
pla载药和药物缓释的过程，以进一步说明ha
‑
pla复合材料的药物负载能力。
135.具体过程如下：
136.在冷烧结之前将药物粉末和对比例1和实施例1、2中制备初级ha/pla粉末分别充分研磨后混合均匀，采用冷烧结的方法将粉体烧结成直径6mm，高2mm(
±
0.3mm)的圆片，80～100℃的低烧温度，对药物分子不会产生影响，而且可以将药物完全包裹进载体里，基本达到100％的药物负载率，这是前所未有的。
137.具体试验方法：制备载体：dox＝10：1的样品，载体分别选用ha/pla＝10/0、8/2、7/3(分别对应对比例1、实施例1、实施例2)，称量载体100mg，dox10mg，充分研磨后倒入直径6mm磨具中，在单轴压力500mpa，保温温度80℃，保温时间30min的条件下对混合粉体进行冷烧结处理，后得到直径6mm，高2mm(
±
0.3mm)的圆片，因为不同比例的ha/pla载体致密度不同，所获样品的高度略有差异。
138.将得到的样品泡入ph＝7.4的pbs溶液中，为了模拟人体温度，保持pbs溶液温度37℃，每隔一段时间取样，利用紫外分光光度计uv
‑
1780测定pbs溶液中释放出的dox含量，得到的曲线如图22所示。
139.从图22可以看出，在前20小时内，dox浓度逐渐升高，在20h处，8/2(实施例1)和7/3(实施例2)的样品可以达到90％以上的药物释放率，如果将其放近病灶处，能够在短时间内释放出大量的药物，有效抗击病毒。而纯ha(10/0)样品(对比例1)在20h内药物释放率不足
40％。在20
‑
30h区间内，有一段药物浓度下降的阶段，这是因为溶液中药物浓度高，样品中药物浓度低，整个溶液体系达到扩散平衡的阶段，添加pla后，样品的致密度高，达到扩散平衡所需的时间就越长。30h后，随着时间的增长药物浓度基本维持稳定，整个体系能够长时间稳定地释放药物，起到持续抗击病毒的效果，8/2(实施例1)和7/3(实施例2)样品的药物释放率可以稳定在60％左右，药物利用率较高，可以保持高药物浓度的环境，而10/0(对比例1)样品的药物释放率稳定在30％左右，会有大量的药物留在复合材料体系内释放不出来，造成一定的药物浪费。
140.通过测试证明：pla的加入增加了ha的结合位点，而且在冷烧结的过程中可以将ha和dox均匀地包覆在一起，大大提升体系的药物装载率，随着pla
‑
ha被降解吸收，dox能够以较为平稳的速率释放出来。
141.尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的图例。