一种莫沙必利包衣颗粒及其制备方法与流程

1.本发明涉及包衣颗粒制备领域，具体涉及一种莫沙必利包衣颗粒及其制备方法。


背景技术：

2.枸橼酸莫沙必利(mosapride citrate)是一种选择性5-ht4受体激动剂，属于第三代胃动力药，主要用于治疗功能性消化不良(fd)及胃食管反流病的胃肠道症状、且副作用小，不影响胃酸的分泌，并且枸橼酸莫沙必利孕畜可用，以解决猪、牛、羊等动物在妊娠期的胃肠蠕动迟缓、便秘等问题。但是，由于枸橼酸莫沙必利为难溶性药物，几乎不溶于水，导致其制剂在实际生产及使用过程中经常遇到溶出度低，导致吸收率低、不良反应多等问题。因此，如何提高用药的安全性和高效性，一直是药品生产企业亟待解决的问题。


技术实现要素：

3.本发明意在提供一种莫沙必利包衣颗粒及其制备方法，以解决现有技术中莫沙必利制剂存在的溶出率低、吸收率低的问题。
4.为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：一种莫沙必利包衣颗粒，包括如下质量百分比的原料：莫沙必利1～1.2％、水溶性包衣粉5～10％、粘合剂2～6％、崩解剂5～10％、湿润剂5～10％，余量为葡萄糖。
5.本技术方案还提供一种莫沙必利包衣颗粒的制备方法，包括如下步骤：
6.步骤i：将水溶性包衣粉、粘合剂和崩解剂投入湿法混合制粒机中进行干混得体系i；
7.步骤ii：将莫沙必利溶于湿润剂中，得体系ii；
8.步骤iii：将体系ii喷到体系i中，混合后制成软材；
9.步骤iv：向软材喷入水溶性包衣液后制粒、干燥、过筛即得莫沙必利包衣颗粒。
10.本方案的原理及优点是：莫沙必利因疏水而导致其难溶于水，本技术方案中，首先将莫沙必利溶解于湿润剂中，能够实现莫沙必利的预溶解，进而提高其在后续体系内分散的均匀性。水溶性的包衣粉在将莫沙必利粒子包衣后，能够增加其在水中的溶解和分散，通过加入粘合剂、崩解剂后制成莫沙必利水溶性颗粒。本发明的莫沙必利包衣颗粒在使用过程中更易分散，同时具备颗粒剂优势；且由于其预溶解，能够形成小的颗粒体系，提高吸收率。
11.1、本技术方案中，在制备莫沙必利包衣颗粒的过程中，首先利用湿润剂对莫沙必利进行预溶解，而后将其喷洒在水溶性包衣粉以及粘合剂、崩解剂的体系内，能够在初期使得莫沙必利能够均匀的分散在体系内；通过加入水溶性包衣粉，可以提高莫沙必利在溶液中的溶解性及稳定性，保证莫沙必利颗粒剂的质量以及后续使用时的溶解、利用效果。
12.2、本技术方案的莫沙必利包衣颗粒的制备方法，具有操作简单，生产成本低，无副产物，安全环保，适用于一般生产企业等优点。
13.3、本技术方案的莫沙必利包衣颗粒，能有效缓解妊娠母畜胃食管反流、功能性消
化不良、胃轻瘫等一系列胃肠道功能问题，降低养殖户的养殖成本且使用方便，为畜牧产业提供了一种高品质的药物制剂，适合工业化大规模生产，具有十分广阔的应用前景。
14.优选的，作为一种改进，水溶性包衣粉为泊洛沙姆188或羟丙基甲基纤维素。
15.本技术方案中，泊洛沙姆188和羟丙基甲基纤维素均为水溶的粉末，是制备水溶性颗粒或水溶性散剂较好的辅料，将莫沙必利预溶解的体系(体系ii)喷入其内混匀后，能够保证颗粒剂的水溶性。
16.优选的，作为一种改进，粘合剂为β-环糊精或淀粉。
17.本技术方案中，β-环糊精及淀粉为制备颗粒剂的过程中常用的辅料，且均为市售产品，便宜易得，且应用技术成熟。
18.优选的，作为一种改进，崩解剂为羧甲基淀粉钠或微晶纤维素。
19.本技术方案中，羧甲基淀粉钠及微晶纤维素为较佳的崩解剂选择，且均为市售产品，物美价廉，且应用技术成熟。
20.优选的，作为一种改进，湿润剂为2％冰乙酸乙醇溶液。
21.本技术方案中，莫沙必利虽不溶于水，但可溶于冰乙酸乙醇。一方面，莫沙必利先溶于湿润剂后再加入到体系i内，能增加其在体系内分散的均匀度；另一方面，冰乙酸乙醇易挥发，在制备颗粒剂后，能够从体系内及时的挥发出去，避免出现残留等安全性问题。
22.优选的，作为一种改进，步骤ii中，将莫沙必利溶于湿润剂后进行搅拌处理，搅拌速度为45-55r/min，搅拌时间为10min。
23.本技术方案中，搅拌的目的在于提高莫沙必利在湿润剂中的溶解效果，上述的搅拌速度为经过试验验证的最佳搅拌速度，搅拌速度过快后会产热，导致辅料粘黏，对后期制备颗粒剂造成极大困难；搅拌速度过慢则会延长搅拌时间，溶解效果差。在实际搅拌时，采用正向搅拌与反向搅拌结合的形式，能够进一步提高莫沙必利在湿润剂中的溶解效果。
24.优选的，作为一种改进，步骤iv中，干燥步骤中的干燥温度为60
±
5℃。
25.本技术方案中，干燥温度对莫沙必利包衣颗粒的感官性能有较大影响，温度过高会导致莫沙必利的颜色变黄，温度过低会延长干燥的时间，60℃是目前干燥中较为经济的温度，能够兼顾莫沙必利的干燥效果与外观品质。
26.优选的，作为一种改进，莫沙必利包衣颗粒在制备孕畜促胃肠动力药物中的应用。
27.本技术方案中，经动物实验证明，本发明制得的莫沙必利颗粒，能有效解决妊娠母畜胃食管反流、功能性消化不良、胃轻瘫以及便秘等一系列胃肠道功能问题，且溶解性，稳定性和安全性均良好，制备方法简单，是一种具有临床应用价值的孕畜可用胃肠动力药物。在实际应用时，既能拌料给药，又能饮水给药，能够最大程度的适用养殖生产需要，降低养殖户的养殖成本，为畜牧产业提供了一种高品质的药物，适合工业化大规模生产，具有十分广阔的应用前景。
具体实施方式
28.下面通过具体实施方式进一步详细说明：
29.实施例1-实施例7为本发明的实施例，对比例1-对比例4为本发明的对比例，各实施例以及对比例的区别仅在于各组分的具体添加量，详见表1所示。
30.表1莫沙必利包衣颗粒成分一览表
[0031][0032][0033]
以实施例1为例详细叙述莫沙必利包衣颗粒的制备方法，包括如下步骤：
[0034]
本实施例中水溶性包衣粉为泊洛沙姆188、粘合剂为β-环糊精、崩解剂为羧甲基淀粉钠、湿润剂为2％冰乙酸乙醇溶液；
[0035]
步骤i：按配方比例称取莫沙必利1.1g、泊洛沙姆188 10g、羧甲基淀粉钠5g、β-环糊精6g、葡萄糖77.9g，配制2％冰乙酸乙醇溶液作为湿润剂，并取7ml备用；将泊洛沙姆1885g、β-环糊精、羧甲基淀粉钠，将投入湿法混合制粒机中进行干混，得体系i。
[0036]
步骤ii：将莫沙必利加入5ml 2％冰乙酸乙醇溶液搅拌混匀，搅拌速度为45-55r/min，搅拌时间为10min(正向搅拌5min后反向继续搅拌5min)，得体系ii。
[0037]
步骤iii：将体系ii喷入到混合制粒机的辅料(体系i)中，制成软材。
[0038]
步骤iv：将5g泊洛沙姆188溶解于无水乙醇中，制成10％的水溶性包衣液，将软材加入摇摆式制粒机中，喷入上述制得的水溶性包衣液；而后将软材加入制粒机中，用24目尼龙筛网制粒，得湿颗粒；将湿颗粒加入流化床中，进风温度60
±
5℃，进行干燥即得莫沙必利包衣颗粒；将干燥后的颗粒进行过筛操作，上层筛网为的粒径为18目，下层筛网的粒径为80目。
[0039]
步骤v：检验合格后分装。
[0040]
实验例一：稳定性及溶解性试验
[0041]
对实施例1～3制得的莫沙必利包衣颗粒剂进行检测分析，检测指标包括外观性状、鉴别、水分含量、药物含量，其中：
[0042]
(1)性状：根据样品药物制剂外观性状判断；
[0043]
(2)鉴别：按莫沙必利原料药项下的鉴别进行；
[0044]
(3)水分含量：照《中国兽药典》一部附录135页水分测定法(第一法)进行测定；
[0045]
(4)药物含量：按莫沙必利原料药项下的含量进行。
[0046]
试验设计：将实施例1～4、对比例1～4制得的莫沙必利颗粒剂样品，同时分别进行光照试验(实验条件：4500
±
500lx)、加速试验(实验条件：40℃
±
2℃、rh75
±
5％)和长期试验(实验条件：30℃
±
2℃、rh65
±
5％)，以测定莫沙必利颗粒剂的稳定性和溶解性。
[0047]
加速试验：将提供的样品分别置于40℃
±
2℃、75％rh
±
5％rh电热恒温箱内，放置
6个月，分别于1、2、3、6月末进行取样检测，检测外观性状、鉴别、水分含量、药物含量以及溶解性，其中溶解性是指10g颗粒剂溶解于200ml热水中，观察溶解后是否有异物或微溶颗粒，“是”代表有异物；“否”代表无异物。结果如表2所示。
[0048]
表2以铝箔袋为包装的加速试验结果
[0049]
[0050][0051]
从表2中的检测分析可知(“/”表示未进行检测)，实施例1～4制得的莫沙必利颗粒的三批样品，经过加速试验6个月后，样品中的莫沙必利颗粒含量均高于93.0％，且溶解性符合药典中颗粒剂的溶解性规定(10g溶解200ml热水中，不得有异物)，证明了制得的莫沙必利颗粒具有良好的稳定性和溶解性，符合药品质量控制标准。而对比例1中，由于未添加湿润剂，导致无法制得颗粒，对比例2中湿润剂添加量过多，导致药物粘黏、制粒困难，对比例3中水溶性包衣粉添加量过少，导致在溶解时不能完全溶解，表面有难溶性漂浮物，对比例4中，水溶性包衣粉添加量过高，导致在稳定性试验中制剂颜色变黄。对比例1-4中，当检测到性状或溶解性出现不合格项时，则不会再继续进行后续的检测。此外，发明人在调整了湿润剂的浓度或种类后，制备而成的莫沙必利包衣颗粒的分散效果显著降低，且后期的溶解性相较于2％冰乙酸乙醇溶液差异显著。
[0052]
实验例二：动物试验
[0053]
试验设计：
[0054]
1、怀孕母猪作为试验对象：选取临床兽医师诊断为胃肠道疾病的怀孕母猪12头随机分成为3组，各组怀孕母猪在实验前均禁食禁水2h，而后分别给予实施例1、实施例2、实施例3的莫沙必利包衣颗粒进行治疗，莫沙必利包衣颗粒剂剂量为1g/kg，一天2次，连续使用5天，观察治疗效果及其妊娠分娩后仔猪的健康状况。
[0055]
评价标准：孕畜评价指标是便秘症状改善(粪便观察)及不产生任何流产或死胎等情况；仔猪评价指标为孕畜产生健康仔猪，无任何死胎、畸形胎。
[0056]
结果：10头母猪经莫沙必利包衣颗粒治疗后好转，2头无明显效果；妊娠分娩后仔猪均健康，无畸形、无死胎。
[0057]
2、怀孕山羊作为试验对象：选取临床兽医师诊断为胃肠道疾病的怀孕山羊15头分为3组，分别给予实施例1、实施例2、实施例3的莫沙必利包衣颗粒给予治疗，观察期疗效及其妊娠分娩后观察羔羊的健康状况。
[0058]
评价标准：孕畜评价指标是便秘症状改善(粪便观察)及不产生任何流产或死胎等情况；羊羔评价指标为孕畜产生健康仔猪，无任何死胎、畸形胎。
[0059]
结果：14头山羊经莫沙必利包衣颗粒治疗后好转，1头无明显效果；妊娠分娩后羔羊均健康，无畸形、无死胎。
[0060]
综上，本发明制得的莫沙必利颗粒，能有效解决妊娠母畜胃食管反流、功能性消化不良、胃轻瘫及便秘等一系列胃肠道功能问题，且溶解性，稳定性和安全性均良好，制备方法简单，是一种具有临床应用价值的孕畜可用胃肠动力药物，且既能拌料给药，又能饮水给药，能够最大程度的适用养殖生产需要，降低养殖户的养殖成本，为畜牧产业提供了一种高品质的药物，适合工业化大规模生产，具有十分广阔的应用前景。
[0061]
以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知的具体技术方案和/或特性等常识在此未作过多描述。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明技术方案的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本技术要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准，说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。