一种奥达特罗复方吸入溶液的制作方法

1.本发明涉及一种奥达特罗复方吸入溶液，属于药物技术领域。


背景技术：

2.慢性阻塞性肺炎(copd)是一种具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和肺气肿，常见症状包括慢性咳嗽和气急、胸闷等，常常在寒冷季节发作。copd加重时若不能得到有效控制，将引发自发性气胸等并发症甚至导致死亡。虽然在过去的十几年中，已有多款治疗copd的药物面世，但目前临床上用于copd治疗的静脉注射、口服药物长期使用并发症较多，例如高血压、骨质疏松、溃疡病等，而吸入制剂使用方式为雾化吸入，可直接作用于患者患处，起效作用快，维持时间也较长，可长期使用且患者发生不良反应的症状较小，是临床治疗中首选的治疗方案。因此在该疾病领域，吸入制剂仍面临巨大医疗需求。肺部的特殊生理结构决定了其给药途径的特点和优势。肺部吸收表面积大、毛细血管网丰富，而且肺泡上皮细胞层薄，从而使得肺部给药起效快(5min内可起效)；肺部的生物代谢酶分布集中，生物活性低从而减少对蛋白质的水解，使得蛋白质和多肽易通过肺泡表面被快速吸收而且保持其生物活性；肺部给药可以避免肝脏首过效应。吸入给药刺激性小，使用方便，患者顺应性好，药物仅在局部发挥作用，肺部给药剂量较低，毒副作用小，可适用于需进行长期治疗的患者。吸入治疗被世界卫生组织(who)和欧美推荐为哮喘、copd等呼吸道疾病的首选疗法。支气管扩张剂是copd药物治疗的主要手段，且被推荐为copd的首选治疗。短效支气管扩张剂，包括抗胆碱能药物及β2受体激动剂均可以常规应用来改善呼吸困难症状及肺功能，但是二者联用带来的疗效更为满意。然而，许多患者在应用短效药物后仍存在相关症状，需要更为有效的支气管扩张剂来进行优化治疗。
3.在吸入性支气管扩张剂中，长效支气管扩张剂具有服用次数少、有效时间长等优点，给药后可维持12小时以上，而短效支气管扩张剂作用仅能维持4-6小时。吸入性长效支气管扩张剂以长效β2受体激动剂(laba)居多，已上市的laba包括沙美特罗、福莫特罗、茚达特罗等，每日服用一次或者两次。相比短效β2受体激动剂和每日两次用药的长效药物，每日一次用药的laba更加便于使用，而且能够提高患者依从性。噻托溴铵为支气管扩张药物，同时也是首个被批准用于copd维持治疗的长效抗胆碱能药物，其选择作用于副交感神经的毒蕈碱受体的m1和m3亚型，从而避免了因m2受体阻断导致的唾液分泌和瞳孔放大等副作用。奥达特罗(olodaterol)是一种长效β2受体激动剂，对β2肾上腺能受体有高度选择性。作为一种每日给药一次的长效β2受体激动剂，奥达特罗药效可维持24h，能够松弛气道平滑肌，显著改善患者的肺功能(fev1)。fda药物顾问委员会于2013年初建议批准奥达特罗用于copd患者气流阻塞的长期治疗及每日维持支气管扩张治疗。呼吸道疾病属于慢性疾病，病程较长，用药大多伴随终身。因此临床上进行治疗时，起效时间快、作用时间较长的药物能缓解快速减轻患者的痛苦，同时可减少用药次数，提高患者的依从性。
4.laba和lama通过不同的机制对机体产生相应作用，二者在copd治疗时联合作用，将发挥“1+1＞2”的支气管扩张作用。抗胆碱能药物和β2受体激动剂通过与不同受体结合起
效，可在减少药物剂量依赖性副作用的同时最大限度的增加药物疗效。噻托溴铵和奥达特罗在药理作用上具有互补关系。肺部给药制剂的雾粒大小以及患者的吸入技术可以影响药物吸入后在肺部的沉积量，进而影响制剂的疗效。粒径大小在0.5～5μm的药物粒子可被有效吸入并沉积在肺部。吸入溶液是指供雾化器用的液体制剂，即通过雾化器产生连续供吸入用气溶胶的溶液，其具有使用时对患者的要求低，吸入量高，肺部沉积量大的优点。
5.中国专利文献cn110876722a公开了一种含有表面活性剂的噻托溴铵奥达特罗喷雾剂，噻托溴铵或其水合物含量为以噻托溴铵计为0.2-0.5毫克/毫升，奥达特罗以奥达特罗盐酸盐的形式使用，表面活性剂为二棕榈酰磷脂酰胆碱、磷酸酰甘油、十六醇、泰洛沙泊、磷脂、二棕榈酰磷脂酰甘油中的一种或几种。该专利文献也提出对于喷雾剂，其喷雾粒径、喷雾时间、喷雾速度均可影响喷雾剂的治疗效果。但是喷雾剂在使用时，喷射在短时间内完成，要求患者在药物喷射时同时吸气，即要求患者的协同作用，如果两者不能同步，药物利用率会有不同程度的降低，药效随之降低，同时喷雾剂的液滴粒径较大，表面积较小，进入肺部后与肺部的接触面积较小，起效慢。


技术实现要素：

6.本发明的目的在于提供一种奥达特罗复方吸入溶液，用于解决目前奥达特罗喷雾剂在使用时存在的使用不便、喷雾液滴粒径较大以及进入肺部循环后发挥作用较慢的问题。
7.为了实现上述目的，本发明的奥达特罗复方吸入溶液所采用的技术方案为：
8.一种奥达特罗复方吸入溶液，主要由以下组分组成：奥达特罗或其药学上可接受的盐、噻托溴铵或其药学上可接受的盐、渗透压调节剂、ph调节剂和水；所述奥达特罗或其药学上可接受的盐的质量、噻托溴铵或其药学上可接受的盐的质量与水的质量之比为(0.00005～0.015):(0.00005～0.015):100，其中，奥达特罗药学上可接受的盐的质量以奥达特罗计，噻托溴铵药学上可接受的盐的质量以噻托溴铵计；所述奥达特罗复方吸入溶液的ph值为2.0～6.0。
9.本发明的奥达特罗复方吸入溶液，与喷雾剂相比，使用时雾滴粒径小，剂量准确，可保证有效吸入的剂量稳定、吸入与运行时间长，同时可以保证起效快，用药无痛苦；与粉雾剂相比，使用时可以克服粉雾剂中某些载体的潜在危害，递送剂量准确可控，对呼吸气流要求较低，顺应性较好。
10.优选地，所述奥达特罗药学上可接受的盐为奥达特罗盐酸盐、奥达特罗溴酸盐、奥达特罗碘化物盐、奥达特罗醋酸盐、奥达特罗硫酸盐、奥达特罗甲酸盐、奥达特罗硝酸盐、奥达特罗枸橼酸盐、奥达特罗酒石酸盐、奥达特罗草酸盐或奥达特罗琥珀酸盐。优选地，所述噻托溴铵药学上可接受的盐为噻托溴铵盐酸盐、噻托溴铵氢溴酸盐、噻托溴铵碘化物盐或噻托溴铵甲烷磺酸盐。
11.本发明对渗透压调节剂没有限制，吸入溶液常用的渗透压调节剂均可用于本发明。优选地，所述渗透压调节剂为氯化钠。
12.本发明对ph调节剂没有限制，吸入溶液常用的ph调节剂均可用于本发明。优选地，所述ph调节剂选自酸性ph调节剂、碱性ph调节剂或缓冲溶液中的一种或任意组合。
13.优选地，所述酸性ph调节剂选自盐酸、氢溴酸、硫酸、羧酸、硝酸中的一种或任意组
合。优选地，所述羧酸选自醋酸、枸橼酸、酒石酸、草酸、琥珀酸中的一种或任意组合。优选地，所述碱性ph调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾中的一种或任意组合。
14.所述水为制药用水，优选地，所述水为注射用水。
15.优选地，所述奥达特罗复方吸入溶液的渗透压为200～500mosm/kg。
16.优选地，所述奥达特罗复方吸入溶液还包括稳定剂。当奥达特罗复方吸入溶液还包括稳定剂时，所述奥达特罗复方吸入溶液主要由奥达特罗或其药学上可接受的盐、噻托溴铵或其药学上可接受的盐、渗透压调节剂、稳定剂、ph调节剂和水组成。
17.优选地，所述稳定剂为络合剂和/或防腐剂。优选地，所述络合剂为氨基羧酸盐类化合物。优选地，所述氨基羧酸盐类化合物为乙二胺四乙酸盐。优选地，所述乙二胺四乙酸盐选自乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸四钠、乙二胺四乙酸钙钠中的一种或任意组合。进一步地，所述氨基羧酸盐类化合物为乙二胺四乙酸二钠。优选地，所述防腐剂为季铵盐类抗菌剂。优选地，所述季铵盐类抗菌剂为苯扎氯铵和/或苯扎溴铵。进一步地，所述季铵盐类抗菌剂为苯扎氯铵。氨基羧酸盐类化合物可以作为络合剂，由于其具有“螯合作用”，可以络合溶液中的金属离子，起到稳定的作用，同时还具有一定的抗菌活性。季铵盐类抗菌剂具有杀菌作用，可以作为防腐剂。
18.当稳定剂为络合剂或络合剂与防腐剂的组合时，优选地，所述络合剂与水的质量比为(0.001～0.02):100。例如，所述络合剂与水的质量比为(0.001～0.01):100。
19.当稳定剂为防腐剂或防腐剂与络合剂的组合时，优选地，所述防腐剂与水的质量比为(0.001～0.02):100。例如，所述防腐剂与水的质量比为(0.001～0.01):100。
20.优选地，所述渗透压调节剂与水的质量比为(0.5～1.0):100。优选地，所述渗透压调节剂与水的质量比为0.8:100。
21.优选地，所述奥达特罗复方吸入溶液由奥达特罗或其药学上可接受的盐、噻托溴铵或其药学上可接受的盐、渗透压调节剂、稳定剂、ph调节剂和水组成；所述奥达特罗或其药学上可接受的盐的质量、噻托溴铵或其药学上可接受的盐的质量与水的质量之比为(0.00005～0.015):(0.00005～0.015):100，其中，奥达特罗药学上可接受的盐的质量以奥达特罗计，噻托溴铵药学上可接受的盐的质量以噻托溴铵计；所述络合剂与水的质量比为(0.001～0.01):100；所述防腐剂与水的质量比为0.01:100；所述渗透压调节剂与水的质量比为(0.5～1.0):100；所述奥达特罗复方吸入溶液的ph值为2.0～6.0；所述渗透压调节剂为氯化钠。
22.优选地，所述奥达特罗复方吸入溶液由奥达特罗或其药学上可接受的盐、噻托溴铵或其药学上可接受的盐、渗透压调节剂、ph调节剂和水组成；所述奥达特罗或其药学上可接受的盐的质量、噻托溴铵或其药学上可接受的盐的质量与水的质量之比为0.00025:0.00025:100，其中，奥达特罗药学上可接受的盐的质量以奥达特罗计，噻托溴铵药学上可接受的盐的质量以噻托溴铵计；所述渗透压调节剂与水的质量比为0.8:100；所述奥达特罗复方吸入溶液的ph值为3.0；所述渗透压调节剂为氯化钠。
23.上述奥达特罗复方吸入溶液在使用时可以根据需要制成不同规格的制剂，优选地，所述奥达特罗复方吸入溶液在使用时制成的制剂的规格为0.1ml～100ml。上述奥达特罗复方吸入溶液在使用时可以选用塑料或玻璃等材料进行包装，优选地，所述奥达特罗复
方吸入溶液在包装时所采用的材料为低密度聚乙烯或棕色玻璃。优选地，所述奥达特罗复方吸入溶液适用于雾化器进行雾化的奥达特罗复方吸入溶液。
24.优选地，所述奥达特罗复方吸入溶液采用包括以下步骤的方法制得：取配方量的各组分混匀，即得。
25.优选地，所述奥达特罗复方吸入溶液的制备方法，包括以下步骤：首先将奥达特罗或其药学上可接受的盐溶解至水中，得到第一溶液，过程中控制水的温度为15～60℃；再将噻托溴铵或其药学上可接受的盐加入到第一溶液中，溶解后得到第二溶液，过程中控制第一溶液的温度为15～60℃；然后将稳定剂加入到第二溶液中，溶解后得到第三溶液，过程中控制第二溶液的温度为15～60℃；再将渗透压调节剂加入第三溶液中，溶解后得到第四溶液，，过程中控制第三溶液的温度为15～60℃；最后调节第四溶液的ph至2.0～6.0，过程中控制第四溶液的温度为15～60℃。对于不含有稳定剂的奥达特罗复方吸入溶液，在制备过程中直接将渗透压调节剂加入第二溶液中，溶解后得到第四溶液。
26.本发明奥达特罗复方吸入溶液的制备方法工艺简单。优选地，所述奥达特罗复方吸入溶液的制备方法中控制液相的温度为15～60℃。优选地，所述奥达特罗复方吸入溶液的制备方法还包括以下步骤：将调节过ph的第四溶液进行过滤，过滤筛孔的尺寸不大于0.2μm。
具体实施方式
27.下面结合具体实施例对本发明的技术方案进行进一步说明。
28.实施例1
29.本实施例的奥达特罗复方吸入溶液由奥达特罗盐酸盐、噻托溴铵盐酸盐、渗透压调节剂、稳定剂、ph调节剂和水组成；奥达特罗盐酸盐的质量(以奥达特罗计)、噻托溴铵盐酸盐的质量(以噻托溴铵计)与水的质量之比为0.00005:0.00005:100，渗透压调节剂与水的质量比为0.5:100，稳定剂与水的质量比为0.001:100，渗透压调节剂为氯化钠，稳定剂为络合剂，络合剂为乙二胺四乙酸二钠，ph调节剂为盐酸、氢氧化钠，本实施例的奥达特罗复方吸入溶液的ph值为2.0。
30.本实施例的奥达特罗复方吸入溶液的制备方法，包括以下步骤：
31.(1)将奥达特罗盐酸盐(以奥达特罗计50mg)加入到100l注射用水中，搅拌至奥达特罗盐酸盐溶解，得到第一溶液，过程中控制注射用水的温度为15℃；
32.(2)向第一溶液中加入噻托溴铵盐酸盐(以噻托溴铵计50mg)，搅拌至噻托溴铵盐酸盐溶解，得到第二溶液，过程中控制第一溶液的温度为35℃；
33.(3)向第二溶液中加入1g稳定剂，搅拌至稳定剂溶解，得到第三溶液，过程中控制第二溶液的温度为60℃；
34.(4)向第三溶液中加入500g渗透压调节剂，搅拌至渗透压调节剂溶解，得到第四溶液，过程中控制第三溶液的温度为15℃；
35.(5)向第四溶液中加入ph调节剂，混合均匀并调节第四溶液的ph值至设定值，过程中控制第四溶液的温度为60℃；
36.(6)将调节过ph的第四溶液使用筛孔尺寸为0.2μm的过滤器进行过滤，得到奥达特罗复方吸入溶液，然后灌装，制成规格为0.1ml～100ml的制剂。
37.实施例2
38.本实施例的奥达特罗复方吸入溶液由奥达特罗盐酸盐、噻托溴铵盐酸盐、渗透压调节剂、稳定剂、ph调节剂和水组成；奥达特罗盐酸盐的质量(以奥达特罗计)、噻托溴铵盐酸盐的质量(以噻托溴铵计)与水的质量之比为0.015:0.015:100，渗透压调节剂与水的质量比为0.8:100，稳定剂与水的质量比为0.01:100，渗透压调节剂为氯化钠，稳定剂为络合剂，络合剂为乙二胺四乙酸二钠，ph调节剂为盐酸、氢氧化钠，本实施例的奥达特罗复方吸入溶液的ph值为3.0，本实施例的奥达特罗复方吸入溶液的渗透压为200～500mosm/kg。
39.本实施例的奥达特罗复方吸入溶液的制备方法与实施例1的奥达特罗复方吸入溶液的制备方法的区别仅在于，步骤(1)中所用奥达特罗盐酸盐的质量以奥达特罗计为15g，步骤(1)中控制注射用水的温度为60℃，步骤(2)中所用噻托溴铵盐酸盐的质量以噻托溴铵计为15g，步骤(2)中控制第一溶液的温度为15℃，步骤(3)中所用稳定剂的质量为10g，步骤(3)中控制第二溶液的温度为15℃，步骤(4)中所用渗透压调节剂的质量为800g，步骤(4)中控制第三溶液的温度为35℃，步骤(5)中控制第四溶液的温度为15℃。
40.实施例3
41.本实施例的奥达特罗复方吸入溶液由奥达特罗盐酸盐、噻托溴铵盐酸盐、渗透压调节剂、稳定剂、ph调节剂和水组成；奥达特罗盐酸盐的质量(以奥达特罗计)、噻托溴铵盐酸盐的质量(以噻托溴铵计)与水的质量之比为0.000125:0.000125:100，渗透压调节剂与水的质量比为1.0:100，稳定剂与水的质量比为0.005:100，渗透压调节剂为氯化钠，稳定剂为络合剂，络合剂为乙二胺四乙酸二钠，ph调节剂为盐酸，本实施例的奥达特罗复方吸入溶液的ph值为6.0，本实施例的奥达特罗复方吸入溶液的渗透压为200～500mosm/kg。
42.本实施例的奥达特罗复方吸入溶液的制备方法与实施例1的奥达特罗复方吸入溶液的制备方法的区别仅在于，步骤(1)中所用奥达特罗盐酸盐的质量以奥达特罗计为125mg，步骤(1)中控制注射用水的温度为35℃，步骤(2)中所用噻托溴铵盐酸盐的质量以噻托溴铵计为125mg，步骤(2)中控制第一溶液的温度为60℃，步骤(3)中所用稳定剂的质量为5g，步骤(3)中控制第二溶液的温度为35℃，步骤(4)中所用渗透压调节剂的质量为1000g，步骤(4)中控制第三溶液的温度为60℃，步骤(5)中控制第四溶液的温度为35℃。
43.实施例4
44.本实施例的奥达特罗复方吸入溶液由奥达特罗盐酸盐、噻托溴铵盐酸盐、渗透压调节剂、稳定剂、ph调节剂和水组成；奥达特罗盐酸盐的质量(以奥达特罗计)、噻托溴铵盐酸盐的质量(以噻托溴铵计)与水的质量之比为0.000125:0.000125:100，渗透压调节剂与水的质量比为0.8:100，稳定剂与水的质量比为0.01:100，渗透压调节剂为氯化钠，稳定剂为防腐剂，防腐剂为苯扎氯铵，ph调节剂为盐酸、氢氧化钠，本实施例的奥达特罗复方吸入溶液的ph值为3.0，本实施例的奥达特罗复方吸入溶液的渗透压为200～500mosm/kg。
45.本实施例的奥达特罗复方吸入溶液的制备方法与实施例3的奥达特罗复方吸入溶液的制备方法的区别仅在于，步骤(3)中所用稳定剂的质量为10g，步骤(4)中所用渗透压调节剂的质量为800g。
46.实施例5
47.本实施例的奥达特罗复方吸入溶液由奥达特罗盐酸盐、噻托溴铵盐酸盐、渗透压调节剂、稳定剂、ph调节剂和水组成；奥达特罗盐酸盐的质量(以奥达特罗计)、噻托溴铵盐
酸盐的质量(以噻托溴铵计)与水的质量之比为0.00025:0.00025:100，渗透压调节剂与水的质量比为0.8:100，稳定剂与水的质量比为0.01:100，渗透压调节剂为氯化钠，稳定剂为防腐剂，防腐剂为苯扎氯铵，ph调节剂为盐酸，本实施例的奥达特罗复方吸入溶液的ph值为3.0，本实施例的奥达特罗复方吸入溶液的渗透压为200～500mosm/kg。
48.本实施例的奥达特罗复方吸入溶液的制备方法与实施例4的奥达特罗复方吸入溶液的制备方法的区别仅在于，步骤(1)中所用奥达特罗盐酸盐的质量以奥达特罗计为250mg，步骤(2)中所用噻托溴铵盐酸盐的质量以噻托溴铵计为250mg。
49.实施例6
50.本实施例与实施例5的区别仅在于，本实施例的奥达特罗复方吸入溶液中不含有稳定剂。
51.实施例7
52.本实施例与实施例5的区别仅在于，本实施例中的稳定剂为络合剂，络合剂为乙二胺四乙酸四钠。
53.实施例8
54.本实施例与实施例5的区别仅在于，本实施例中的稳定剂为络合剂，络合剂为乙二胺四乙酸钙钠。
55.实施例9
56.本实施例与实施例5的区别仅在于，本实施例的中的稳定剂为防腐剂，防腐剂为苯扎溴铵。
57.对比例1
58.本对比例与实施例5的区别仅在于，本实施例的奥达特罗复方吸入溶液中不含有噻托溴铵盐酸盐。
59.对比例2
60.本对比例与实施例5的区别仅在于，本实施例的奥达特罗复方吸入溶液中不含有奥达特罗盐酸盐。
61.实验例
62.1.药物含量
63.使用高效液相色谱法测试实施例1～9的奥达特罗复方吸入溶液和对比例1、对比例2的奥达特罗复方吸入溶液中的药物含量，计算奥达特罗复方吸入溶液中噻托溴铵盐酸盐或奥达特罗盐酸盐的含量的测定值与理论值的百分比，结果如表1所示，结果表明，实施例1至实施例9的奥达特罗复方吸入溶液中的药物含量稳定。
64.表1实施例1～9的奥达特罗复方吸入溶液和对比例1～2的奥达特罗复方吸入溶液的药物含量
65.66.注：表1中噻托溴铵盐酸盐含量以噻托溴铵计，％；奥达特罗盐酸盐含量以奥达特罗计，％。
67.2.递送速率和递送总量
68.使用pari雾化器对实施例1～9的奥达特罗复方吸入溶液和对比例1、对比例2的奥达特罗复方吸入溶液进行雾化模拟，使用高效液相色谱进行测试，每个样品进行6次测试，各样品的奥达特罗复方吸入溶液的递送速率和递送总量如表2所示，结果表明，本发明的实施例1～9的奥达特罗复方吸入溶液的递送速率和递送总量稳定均一，有效吸入的剂量稳定。
69.表2实施例1～9的奥达特罗复方吸入溶液和对比例1～2的奥达特罗复方吸入溶液的递送速率和递送总量
[0070][0071][0072]
3.空气动力学特性
[0073]
使用pari雾化器对实施例1～9的奥达特罗复方吸入溶液样品和对比例1、对比例2的奥达特罗复方吸入溶液样品进行雾化模拟。首先连接呼吸模拟器和滤纸(置于滤纸装置中)，然后取药品置于雾化器中，开启呼吸模拟器进行雾化，使用滤纸收集雾化药液，雾化结束后，关闭雾化器，再使用高效液相色谱对滤纸上收集的雾化药液进行测试，各奥达特罗复方吸入溶液样品的空气动力学特性的测试结果(各级沉积量、空气动力学直径(mmad)、微细粒子分数(fpf)、几何标准偏差(gsd))见表3，其中，fpf是空气动力学直径小于5μm的累积沉积药量占输出药量的百分比，gsd为沉积累积分数为84％时对应的空气动力学直径与沉积累积分数为50％时对应的空气动力学直径(即mmad)的比值。结果表明，实施例1～9的奥达特罗复方吸入溶液的fpf均在71～74％范围内，范围小，说明可以保证递送总量稳定，即有稳定的有效沉积率。mmad一致且均不大于4.13μm，gsd一致，证明可以有效进行递送。因此，实施例1～9的奥达特罗复方吸入溶液的递送速率和递送总量稳定均一，有效吸入的剂量稳定。
[0074]
表3实施例1～9的奥达特罗复方吸入溶液和对比例1～2的奥达特罗复方吸入溶液的空气动力学特性
[0075][0076]