一种双层药物缓释水凝胶敷料的结构设计及其制备方法

1.本发明涉及药物缓释敷料技术领域，具体而言是一种双层缓释敷料的结构设计及其制备方法。


背景技术：

2.皮肤创伤涉及外科手术、烧烫伤、糖尿病导致的足溃疡或由外界因素引起的急慢性损伤等，对其及时的治愈是很有必要的，否则小损伤也会由于外部细菌的感染而导致极高的发病率和死亡率。预计到2024年，全球伤口护理市场将从2019年的约200亿美元增至250亿美元，复合年增长率约为5.0％。随着生活水平的提高，如今传统的纱布和绷带等敷料覆盖方式已经无法满足日益庞大的患者对创面愈合敷料的更高要求。一般来说，创面修复分为4个阶段包括止血、炎症、增殖和成熟，整个过程涉及机体各种调节通路、细胞和分子的协同分泌释放活动。而敷料是创面治疗过程的重要组成部分，不仅可以保护伤口免受外部感染，还可以促进创面细胞增殖。在科研人员的设计中，理想的敷料应能起到维持创面潮湿环境、促进表皮细胞增殖、促进血管生成、防止细菌感染等作用。
3.目前国内有关的水凝胶敷料的专利并不多：有自身具有一定抗菌性的壳聚糖及其衍生物水凝胶敷料，其单独网络水凝胶机械强度差需通过双网络等交联方式来提高其交联度进而提高机械强度，同时，由于壳聚糖本身的抗菌能力偏弱，因此还需负载其他抗菌剂来提高其抗菌效果；在促进伤口愈合方面，申请号为202010412237.6的发明专利公开了一种有效促进创面修复再生的水凝胶敷料，其制备的肝素-bfgf水凝胶敷料具有缓慢释放外源性bfgf并促进慢性伤口愈合的优点；在响应性药物释放方面，申请号为202010734914.6的发明专利公开了一种磁性凝胶消炎抗菌敷料，其能通过改变磁场来影响药物的释放，具有生物相容性好、药物释放能力好、抗菌消炎能力佳、安全无毒且无耐药性的优点。
4.但与此同时，由于人体日常运动产生的机械力会破坏低强度水凝胶网络结构的完整性，从而降低水凝胶的治疗效果。而具有较高机械强度的水凝胶材料在其药物释放能力方面又会收到限制，同时其还要具备一定的保水能力，能在一定范围内维持敷料处的水分平衡。因此，本发明设计了一款具有良好药物缓释能力、释放量大且具有抗失水、机械强度高特点的水凝胶敷料。
5.β-环糊精作为新型药用辅料主要用于增加药物的稳定性，防止药物氧化与分解，还可用于提高药物的溶解和生物利用度，既可以降低药物的毒副作用，也可掩盖药物的异味和臭气。β-环糊精中间疏水空腔的尺寸大小对于环糊精与其它物质形成饱和物是非常重要的。环糊精一共有三种(α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精)，其中β-环糊精有一个合适大小的空腔使其成为目前研究人员利用最多的主体分子，无论是极性还是非极性分子都能和β-环糊精形成良好的稳定包合物。聚β-环糊精是由β-环糊精作为单体，用环氧氯丙烷作为交联剂交联制得，在保留了β-环糊精作为主体可以通过主客体相互作用来负载药物的特点外，还可以被聚合物网络所固定，此外，将β-环糊精聚合后，能有效提高其溶解度，从而提高其的载药能力。
6.双氯芬酸钠是一种常见的非甾体类抗炎镇痛药物，该药通过抑制前列腺素的合成而产生镇痛、抗炎的作用，属于抗炎镇痛类药物的典型代表药物之一。双氯芬酸钠不仅价格低廉，而且具有显著缓解疼痛功效，因此应用于本款水凝胶的载药中。


技术实现要素：

7.本发明的目的是提供一种药物缓释效果明显、保水能力好且具有较大力学强度的双层缓释水凝胶敷料的设计及其制备方法。
8.一种双层药物缓释水凝胶敷料的结构设计及其制备方法，所述方法具体包括如下步骤：步骤(1)将一定量的氢氧化钠溶于去离子水中得到15wt％的氢氧化钠溶液，再将一定量的β-环糊精溶于氢氧化钠溶液，使其浓度为66.7％，搅拌过夜以活化β-环糊精；步骤(2)将步骤(1)中的溶液加热至35℃，向其中加入一定量的环氧氯丙烷溶液，使其浓度达到40％，反应持续200min。步骤(3)反应完成后，向步骤(2)溶液中加入足量丙酮终止反应，摇匀后装入分液漏斗中静置30min分层，收集下层液体；步骤(4)将步骤(3)中收集的液体用盐酸溶液调节ph至7，然后用1000da的透析袋在去离子水中透析5天以上，最后冻干得到β-环糊精聚合物；步骤(5)向一定量的去离子水中加入聚乙烯醇和羧甲基纤维素钠，其中聚乙烯醇的质量浓度为12.5-17.5％，羧甲基纤维素钠的质量浓度为0.5-1.5％，溶液于95℃下用磁力搅拌器在300-700r/min转速下搅拌1h使之完全溶解，之后冷却至室温得到混合溶液；步骤(6)将步骤(5)中的混合溶液倒入100mm
×
100mm
×
1.5mm模具中，放入冰箱中在-20℃的条件下冷冻3h，再取出于室温平衡1h得聚乙烯醇/羧甲基纤维素钠预凝胶；步骤(7)将一定量的氯化钙和硼酸溶于一定量的去离子水中，使其质量浓度均为40％，用磁力搅拌器在300-700r/min转速下搅拌，待其完全溶解后，将步骤(6)中制备好的预凝胶浸泡在配置好的氯化钙/硼酸溶液中，氯化钙浓度为35-45％，硼酸的浓度为35-45％，浸泡时间为0.5h-1.5h，浸泡完成后擦去表面残留液体，得到力学支撑层；步骤(8)向一定量的去离子水中加入聚乙烯醇使其浓度为7.5-12.5％，在95℃下用磁力搅拌器在300-700r/min转速下搅拌1h使其完全溶解。之后，降温至65℃，加入β-环糊精聚合物，使β-环糊精聚合物的浓度为5-7.5％，加入消炎药物双氯芬酸钠，使双氯芬酸钠的浓度为1-1.5％，继续搅拌0.5h，取出冷却至室温得到药物释放层混合液；步骤(9)将步骤(7)中制备好的力学支撑层放入100mm
×
100mm
×
3mm模具中，向其表面均匀滴加2ml去离子水，密封保存0.5h；步骤(10)将载药层混合溶液倒入步骤(9)中的模具中，在-20℃下冷冻3h，再取出于室温熔融1h，循环1-5次即得到双层药物缓释水凝胶敷料；
9.所述步骤(1)中的β-环糊精的浓度为66.7％。
10.所述步骤(1)中的氢氧化钠的浓度为15wt％。
11.所述步骤(2)中的环氧氯丙烷浓度为40％。
12.所述步骤(3)中的静置时间为30min。
13.所述步骤(4)中的溶液用盐酸调节ph至7。
14.所述步骤(4)中的透析袋选用规格为1000da。
15.所述步骤(4)中的透析时间为5天以上。
16.所述步骤(5)中的聚乙烯醇的质量浓度为12.5-17.5％。
17.所述步骤(5)中的羧甲基纤维素钠的质量浓度为0.5-1.5％。
18.所述步骤(5)中的转速为600r/min。
19.所述步骤(7)中的氯化钙的质量浓度为35-45％。
20.所述步骤(7)中的硼酸的质量浓度为35-45％。
21.所述步骤(7)中的浸泡时间为0.5h-1.5h。
22.所述步骤(8)中的聚乙烯醇的质量浓度为7.5-12.5％。
23.所述步骤(8)中的β-环糊精聚合物的质量浓度为5-7.5％。
24.所述步骤(8)中的双氯芬酸钠的质量浓度为1-1.5％。
25.所述步骤(10)中的冻融循环次数为1-5次。
26.本发明和现有技术相比具有以下益处：1)本发明采用聚β-环糊精为药物载体，被聚乙烯醇三维交联网络固定在水凝胶内部，通过其主客体相互作用来载药，使得双氯芬酸钠的负载量大大提高的同时，也具有较明显的缓释作用。将载药层通过物理缠结、硼酯键和氢键等作用与力学支撑层粘附起来，极大增强了水凝胶敷料的机械强度，同时提高了敷料整体的保水性；2)本发明采用非甾体抗炎药物(双氯芬酸钠)作为负载物，双氯芬酸钠有着明显的镇痛，消炎及解热作用。在治疗风湿类疾病时，其具有良好的抗炎及镇痛效果，可以显著地缓解以下症状，如:身体静止时的疼痛、运动时的疼痛、各关节肿痛等。同时，在有炎症的情况下，如由创伤或外科手术后引起的炎症时，双氯芬酸钠可以快速地缓解疼痛，并且减轻炎症性水肿和创伤性水肿；3)本发明药物缓释效果明显、保水性好、力学强度优异。
附图说明
27.图1(a)为实施例1本发明的β-环糊精聚合物的制备流程图，(b)为本发明的双层缓释水凝胶制备过程示意图；图2为实施例1本发明的双层药物缓释水凝胶力学强度图；图3为实施例1本发明的双层药物缓释水凝胶抗失水图；图4为实施例1本发明的双层药物缓释水凝胶药物释放曲线图。
具体实施方式
28.下面通过实施案例对本发明作进一步详细说明。本实施案例在以本发明技术为前提下进行实施，现给出详细的实施方式和具体的操作过程来说明本发明具有创造性，但本发明的保护范围不限于以下的实施案例。
29.实施例1：一种双层缓释水凝胶敷料的制备方法，包括如下步骤：步骤(1)将2.25g氢氧化钠溶于15ml去离子水中，然后常温条件下搅拌至完全溶解，在将10gβ-环糊精加入到溶液中，搅拌过夜用来活化β-环糊精；步骤(2)将步骤(1)中的溶液加热至35℃，向其中加入6ml环氧氯丙烷溶液，反应持续200min。步骤(3)反应完成后，向步骤(2)溶液中加入足量丙酮终止反应，摇匀后装入分液漏斗中静置30min分层，收集下层液体；
步骤(4)将步骤(3)中收集的液体用盐酸溶液调节ph至7，然后用1000da的透析袋在去离子水中透析7天，最后冻干得到β-环糊精聚合物；步骤(5)将2.5g聚乙烯醇和0.1g羧甲基纤维素钠加入到20ml去离子水中，溶液于95℃下用磁力搅拌器在600r/min转速下搅拌1h使之完全溶解，之后冷却至室温得到混合溶液；步骤(6)将步骤(5)中的混合溶液倒入100mm
×
100mm
×
1.5mm模具中，放入冰箱中在-20℃的条件下冷冻3h，再取出于室温平衡1h得聚乙烯醇/羧甲基纤维素钠预凝胶；步骤(7)将40g氯化钙和40g硼酸溶于100ml去离子水中，用磁力搅拌器在600r/min转速下搅拌，待其完全溶解后，将步骤(6)中制备好的预凝胶浸泡在配置好的氯化钙/硼酸溶液中，浸泡时间为0.5h，浸泡完成后擦去表面残留液体，得到力学支撑层；步骤(8)将1.5g聚乙烯醇溶于20ml去离子水中，在95℃下用磁力搅拌器在600r/min转速下搅拌1h使其完全溶解。之后，降温至65℃，加入1.0gβ-环糊精聚合物和0.2g消炎药物双氯芬酸钠，继续搅拌0.5h，取出冷却至室温得到药物释放层混合液；步骤(9)将步骤(7)中制备好的力学支撑层放入100mm
×
100mm
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3mm模具中，向其表面均匀滴加2ml去离子水，密封保存0.5h；步骤(10)将载药层混合溶液倒入步骤(9)中的模具中，在-20℃下冷冻3h，再取出于室温熔融1h，循环3次即得到双层药物缓释水凝胶敷料。
30.实施例2：一种双层缓释水凝胶敷料的制备方法，包括如下步骤：步骤(1)将2.25g氢氧化钠溶于15ml去离子水中，然后常温条件下搅拌至完全溶解，在将10gβ-环糊精加入到溶液中，搅拌过夜用来活化β-环糊精；步骤(2)将步骤(1)中的溶液加热至35℃，向其中加入6ml环氧氯丙烷溶液，反应持续200min。步骤(3)反应完成后，向步骤(2)溶液中加入足量丙酮终止反应，摇匀后装入分液漏斗中静置30min分层，收集下层液体；步骤(4)将步骤(3)中收集的液体用盐酸溶液调节ph至7，然后用1000da的透析袋在去离子水中透析7天，最后冻干得到β-环糊精聚合物；步骤(5)将2.5g聚乙烯醇和0.1g羧甲基纤维素钠加入到20ml去离子水中，溶液于95℃下用磁力搅拌器在600r/min转速下搅拌1h使之完全溶解，之后冷却至室温得到混合溶液；步骤(6)将步骤(5)中的混合溶液倒入100mm
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100mm
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1.5mm模具中，放入冰箱中在-20℃的条件下冷冻3h，再取出于室温平衡1h得聚乙烯醇/羧甲基纤维素钠预凝胶；步骤(7)将40g氯化钙和40g硼酸溶于100ml去离子水中，用磁力搅拌器在600r/min转速下搅拌，待其完全溶解后，将步骤(6)中制备好的预凝胶浸泡在配置好的氯化钙/硼酸溶液中，浸泡时间为0.5h，浸泡完成后擦去表面残留液体，得到力学支撑层；步骤(8)将1.5g聚乙烯醇溶于20ml去离子水中，在95℃下用磁力搅拌器在600r/min转速下搅拌1h使其完全溶解。之后，降温至65℃，加入1.25gβ-环糊精聚合物和0.2g消炎药物双氯芬酸钠，继续搅拌0.5h，取出冷却至室温得到药物释放层混合液；步骤(9)将步骤(7)中制备好的力学支撑层放入100mm
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100mm
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3mm模具中，向其表面均匀滴加2ml去离子水，密封保存0.5h；
步骤(10)将载药层混合溶液倒入步骤(9)中的模具中，在-20℃下冷冻3h，再取出于室温熔融1h，循环3次即得到双层药物缓释水凝胶敷料。
31.实施例3：一种双层缓释水凝胶敷料的制备方法，包括如下步骤：步骤(1)将2.25g氢氧化钠溶于15ml去离子水中，然后常温条件下搅拌至完全溶解，在将10gβ-环糊精加入到溶液中，搅拌过夜用来活化β-环糊精；步骤(2)将步骤(1)中的溶液加热至35℃，向其中加入6ml环氧氯丙烷溶液，反应持续200min。步骤(3)反应完成后，向步骤(2)溶液中加入足量丙酮终止反应，摇匀后装入分液漏斗中静置30min分层，收集下层液体；步骤(4)将步骤(3)中收集的液体用盐酸溶液调节ph至7，然后用1000da的透析袋在去离子水中透析7天，最后冻干得到β-环糊精聚合物；步骤(5)将2.5g聚乙烯醇和0.1g羧甲基纤维素钠加入到20ml去离子水中，溶液于95℃下用磁力搅拌器在600r/min转速下搅拌1h使之完全溶解，之后冷却至室温得到混合溶液；步骤(6)将步骤(5)中的混合溶液倒入100mm
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1.5mm模具中，放入冰箱中在-20℃的条件下冷冻3h，再取出于室温平衡1h得聚乙烯醇/羧甲基纤维素钠预凝胶；步骤(7)将40g氯化钙和40g硼酸溶于100ml去离子水中，用磁力搅拌器在600r/min转速下搅拌，待其完全溶解后，将步骤(6)中制备好的预凝胶浸泡在配置好的氯化钙/硼酸溶液中，浸泡时间为0.5h，浸泡完成后擦去表面残留液体，得到力学支撑层；步骤(8)将1.5g聚乙烯醇溶于20ml去离子水中，在95℃下用磁力搅拌器在600r/min转速下搅拌1h使其完全溶解。之后，降温至65℃，加入1.5gβ-环糊精聚合物和0.2g消炎药物双氯芬酸钠，继续搅拌0.5h，取出冷却至室温得到药物释放层混合液；步骤(9)将步骤(7)中制备好的力学支撑层放入100mm
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100mm
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3mm模具中，向其表面均匀滴加2ml去离子水，密封保存0.5h；步骤(10)将载药层混合溶液倒入步骤(9)中的模具中，在-20℃下冷冻3h，再取出于室温熔融1h，循环3次即得到双层药物缓释水凝胶敷料。
32.具体实例1中制备的β-环糊精聚合物制备路线如图1(a)所示，从图中可以看出该载药聚合物的制备过程简单，制备条件温和。图1(b)为该双层水凝胶敷料的制备路线图，从图中我们能看出该双层水凝胶的制备过程采用了层层制备的方法，简化了设计难度，优化了水凝胶的结构和性质。
33.具体实例1中制备的双层水凝胶敷料具有良好的机械强度和形变能力，其能拉长到自身长度的400％，且应力能达到1500kpa。
34.具体实例1中制备的双层水凝胶敷料具有优异的保水性，其在正常室内温度(25℃)和湿度(65％rh)下静置48h后，其质量为其初始质量的67.31％。
35.具体实例1中制备的双层水凝胶敷料具有良好的药物释放能力，其第一次达到最大累计释放量所用时间为8h，且其扩散动力学复合扩散-松弛-溶蚀模型。