制备鸦胆子油乳注射液的方法及其应用与流程

本发明涉及医药，具体地，涉及制备鸦胆子油组合物的方法及其应用。

背景技术：

1、溶血(hemolysis)是指红细胞破裂，血红蛋白逸出称红细胞溶解，简称溶血。人血浆的等渗溶液为0.9％nacl溶液，红细胞在低于0.45％的nacl溶液中，因水渗入，红细胞膨胀而破裂，血红蛋白逸出。在人体内，溶血可为溶血性细菌或某些蛇毒侵入、抗原-抗体反应(如输入配血不合的血液)、各种机械性损伤、红细胞内在(膜、酶)缺陷、某些药物等引起。

2、对于某些中药注射剂而言，由于含有溶血成分(如皂苷)或物理、化学及生物等方面的原因，在直接注入血管后可产生溶血作用；也有些注射剂中因含有杂质等成分，注入局部会引起胀痛，注入血管后可产生血细胞凝聚,引起血液循环功能障碍等不良反应；另外，因中药制剂的成分复杂，也存在因免疫反应引起的免疫性溶血。

3、鸦胆子又名“鸦蛋子”或“苦参子”，鸦胆子果实为苦木科植物鸦胆子bruceajavanica(l).merr.的灰黑色长圆形或卵形的成熟果实。当鸦胆子果实变为紫色或紫黑色时采收，采收后用清水清洗1～2次。将清洗干净的果实放到晾晒场进行晾晒，经几天翻动晾晒后，当果实、果肉干缩，湿度低于10％～13％时，进行包装，放于阴凉、透风处贮存。

4、鸦胆子油乳注射液是由鸦胆子经石油醚提取后得到的鸦胆子油，与大豆磷脂和甘油，并混合一定质量的注射用水制得。其具体制备方法参考《中药成方制剂第十四册ws3-b-2739-97》所记载的关于鸦胆子油乳注射液制备方法：即取精制豆磷脂15g与温热的甘油25ml，与一定质量的注射用水混合，转入到高速组织捣碎机内，8000转/分搅拌两次，第一次5分钟，第二次2分钟，使其分散均匀。加入温热的精制鸦胆子油100ml，搅拌3次，每次2分钟，使成初乳剂，加入注射用水至1000ml，再转入高压乳匀机内(40mpa)匀化三次，滤过，取虑液，灌封，灭菌，即得。

5、鸦胆子油是直接来源于植物种子的混合组合物，成分复杂，有效成分和毒性成分都很难进行精准控制，其中，鸦胆子油的酸值对鸦胆子油参与制药工艺具有非常大的影响。现代研究发现，在生产和放置过程，鸦胆子油和精制豆磷脂中皆可能水解产生游离脂肪酸，导致脂肪乳ph值降低，ph值的降低能够显著降低磷脂中各种成分的离子化程度，从而引起zeta电位的降低，导致脂肪乳不稳定，容易出现溶血。

6、在制剂过程中，为了尽可能的避免临床使用中鸦胆子油乳注射液出现溶血，在产品的质量控制中进行溶血性试验，通过制定相应的指标，对溶血实验数据进行判断，从而向生产者预示本批产品是否存在未来临床使用的溶血风险，如果溶血结果不符合标准规定，所对应的产品将不允许流入市场，以此降低鸦胆子油乳注射液在临床使用中的安全性风险。

7、采用这种方式控制鸦胆子油乳注射液临床使用的安全风险，这是从产品质量上去监控并不是对产品本身做出质量的提升，因此鸦胆子油乳制剂在生产和储存中容易出现溶血的情况没有得到根本改善。

8、为了解决这个问题，最基本的思路是通过改进鸦胆子油乳注射液生产中某些影响其溶血风险的工艺或者生产参数，从而解决鸦胆子油乳注射液的溶血风险。

9、对于普通的脂肪乳而言，为了防止脂肪乳氧化或保护脂肪乳稳定可以增加一些添加剂，比如用于调节ph值和渗透压力的ph调节剂和等渗调节剂，为防止氧化而加入的抗氧剂或还原剂，以及界面膜稳定剂等。ph调节剂通常为盐酸、柠檬酸或氢氧化钠溶液,以符合生理ph值并使所载药物及磷脂水解最少；等渗调节剂以甘油最为常用；抗氧剂或还原剂常为维生素e、抗坏血酸、亚硫酸钠或l-半胱氨酸等；较为常用的界面膜稳定剂为油酸或其盐类,胆酸或其盐类,能够增大界面膜的强度，升高zeta-电位，增加乳滴之间的排斥力，阻止乳滴聚集，从而提高脂肪乳的稳定性。

10、在鸦胆子油乳注射液制备的工艺中，有人利用naoh可以与游离脂肪酸发生皂化反应，从而有利于乳液体系的形成和稳定，将其作为鸦胆子油乳注射液的ph调节剂。但是鸦胆子油是多种脂溶性成分和非脂溶性成分组成的混合物质，关于治疗主要适应症——抗肿瘤的治疗，其有效成分不清晰，贸然使用化学制剂，极有可能在降低游离脂肪酸的同时，与鸦胆子油的组分发生反应，从而为鸦胆子油乳注射液带来比较大的安全风险和疗效降低的风险。

11、另一种降低溶血风险的方式是对鸦胆子药材的生产和处理进行控制，比如控制酸值较高的灰色鸦胆子药材或者除去含杂质和酸值较高的鸦胆子药材的壳，这两种方法能够有效的降低鸦胆子油的酸值，使得鸦胆子油在保留其各项成分的同时参与制剂时更加稳定。但是这种方式需要增加鸦胆子药材生产成本和处理设备，因此还需要探索其他的方式。

技术实现思路

1、本技术是基于发明人对以下问题的发现和认识作出的：

2、精制豆磷脂对鸦胆子油乳注射液质量稳定的存在影响，精制豆磷脂是指经处理后制成适合注射用的大豆磷脂，和大豆磷脂一样，它主要成分为磷脂酰胆碱(pc)，还含有少量的磷脂酰乙醇胺(pe)、磷脂酰丝氨酸(ps)、磷脂酰肌醇(pi)和溶血性磷脂酰等，而溶血性磷脂酰是磷脂酰胆碱的主要降解产物，具有溶血或溶解细胞膜的作用。发明人经过大量实验研究发现，精制豆磷脂中pc含量提升至80％甚至更高时，体外溶血试验结果表明鸦胆子油乳注射液存在溶血的风险，发明人意外地发现，对精制豆磷脂的碘值进行控制后，溶血风险得到缓解，在此基础上进一步对大豆磷脂中的pc含量和lpc含量进行控制，得到的鸦胆子油乳注射液18个月内稳定性得到显著提高，在临床应用中出现溶血的风险显著降低。

3、因此，在本发明的第一方面，本发明提出了一种鸦胆子油组合物。根据本发明的实施例，包括：精制豆磷脂和鸦胆子油，其中，所述精制豆磷脂的碘值不低于90、不高于100。根据本发明实施例的鸦胆子油组合物在储存过程中稳定性得到显著提高，临床应用中出现溶血或其它副作用的风险显著降低。

4、根据本发明的实施例，碘值的测定按照《中国药典2020年版四部》中0713脂肪与脂肪油测定法中记载的碘值测定方法进行测定。

5、根据本发明的实施例，上述鸦胆子油组合物还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：

6、根据本发明的实施例，所述精制豆磷脂的pc含量不低于80％、不高于95％。根据本发明的具体实施例，在控制精制豆磷脂的碘值不低于90、不高于100的基础上进一步控制pc含量得到的鸦胆子油组合物的稳定性得到极显著提高。

7、根据本发明的实施例，所述精制豆磷脂的lpc含量不高于3％。根据本发明的具体实施例，在控制精制豆磷脂的碘值不低于90、不高于100，pc含量不低于80％、不高于95％的基础上进一步控制lpc含量，得到的鸦胆子油组合物的稳定性得到最大程度的提高。

8、根据本发明的实施例，所述鸦胆子油符合《中药成方制剂第十四册ws3-b-2739-97》鸦胆子油标准。根据本发明实施例的鸦胆子油组合物中所含的鸦胆子油不受特别限制，符合《中药成方制剂第十四册ws3-b-2739-97》标准的鸦胆子油均可使用。

9、根据本发明的实施例，所述精制豆磷脂和鸦胆子油的质量体积比为3g：20ml。

10、根据本发明的实施例，所述鸦胆子油组合物为鸦胆子油乳注射液。

11、根据本发明的实施例，进一步包括甘油。

12、根据本发明的实施例，所述甘油与所述鸦胆子油的体积比为1：4。

13、根据本发明的实施例，所述鸦胆子油乳注射液中精制豆磷脂的碘值不低于90、不高于100，pc含量不低于80％、不高于95％，lpc含量不高于3％。

14、根据本发明的实施例，所述鸦胆子油乳注射液中油酸含量为9％-12％。根据本发明实施例的鸦胆子油乳注射液符合《中药成方制剂第十四册ws3-b-2739-97》中鸦胆子油乳注射液的标准。

15、在本发明的第二方面，本发明提出了一种制备第一方面所述的鸦胆子油组合物的方法。根据本发明的实施例，包括：将碘值不低于90、不高于100的精制豆磷脂与鸦胆子油进行混合处理。根据本发明实施例的方法制备的鸦胆子油乳注组合物18个月内在临床应用中出现溶血及其它副作用的风险显著降低，鸦胆子油组合物的稳定性显著升高。

16、根据本发明的实施例，上述方法还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：

17、根据本发明的实施例，所述精制豆磷脂的pc含量不低于80％、不高于95％。根据本发明的具体实施例，在控制精制豆磷脂的碘值不低于90、不高于100的基础上进一步控制pc含量得到的鸦胆子油组合物的稳定性得到极显著提高。

18、根据本发明的实施例，所述精制豆磷脂的lpc含量不高于3％。根据本发明的具体实施例，在控制精制豆磷脂的碘值不低于90、不高于95％，pc含量不低于80％、不高于95％的基础上进一步控制lpc含量，得到的鸦胆子油组合物的稳定性得到最大程度的提高。

19、根据本发明的实施例，所述精制豆磷脂和鸦胆子油的质量体积比为3g：20ml。

20、根据本发明的实施例，所述鸦胆子油符合《中药成方制剂第十四册ws3-b-2739-97》中对鸦胆子油的规定。

21、根据本发明的实施例，进一步包括与甘油进行混合处理。

22、根据本发明的实施例，将碘值不低于90、不高于100，的精制豆磷脂、甘油、鸦胆子油以3g：5ml：20ml的比例进行混合处理。发明人发现，将精制豆磷脂的碘值控制在不低于90、不高于100的范围内，并所述精制豆磷脂、甘油、鸦胆子油以3g：5ml：20ml的比例进行混合处理后，获得的鸦胆子油组合物的稳定性得到显著提升，临床应用后出现副作用的风险显著降低。

23、发明人进行了大量实验对精制豆磷脂的碘值、pc含量、lpc含量进行优化，根据本发明的具体实施例，当精制豆磷脂的碘值不低于90、不高于100，pc含量不低于80％、不高于95％，lpc含量不高于3％时，将其与甘油和鸦胆子油按照所述比例进行混合后获得鸦胆子油组合物的稳定性得到极显著提升，临床应用后出现副作用的风险极显著降低。

24、在本发明的第三方面，本发明提出了一种鸦胆子油组合物。根据本发明的实施例，所述鸦胆子油组合物是利用第二方面所述方法获得的。根据本发明实施例的鸦胆子油组合物18个月内稳定性得到显著提升，临床应用时发生溶血或其它副作用的风险显著降低。

25、在本发明的第四方面，本发明提出了一种药物组合物。根据本发明的实施例，所述药物组合包含第一方面或第三方面所述的鸦胆子油组合物。根据本发明实施例的药物组合物在临床应用出现溶血及其它副作用的风险显著降低，稳定性得到显著提高。

26、根据本发明的实施例，所述药物组合物进一步包括：药学上可接受的辅剂。

27、根据本发明的实施例，所述药学上可接受的辅剂包括稳定剂、湿润剂、乳化剂、粘合剂、等渗剂的至少之一。

28、根据本发明的实施例，所述药物组合物呈片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、溶液剂、悬浮剂、冻干制剂的至少一种。

29、本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。