用于治疗抽筋和痉挛的配制物的制作方法

用于治疗抽筋和痉挛的配制物
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求2020年11月申请的美国临时申请号63/118,775的优先权，所述申请的公开内容以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
3.本发明涉及一种用于治疗抽筋和痉挛的配制物，所述配制物包括含有一或多种含咪唑二肽的二肽组合物、含有姜黄素的姜黄制品和古泥炭矿物质。


背景技术：

4.痉挛和抽筋通常被认为是由肌肉过度使用、脱水或电解质不平衡引起。肌肉抽筋与痉挛类似，但抽筋持续的时间要比痉挛长，并且抽筋通常是极强有力的收缩。抽筋和痉挛通常与妊娠、身体锻炼或用力过度、年龄(常见于老年人中)、医学病况(例如肌张力障碍)相关，或者可以是运动神经元病症的一种病征。抽筋和痉挛可在骨骼肌或平滑肌中发生。骨骼肌抽筋/痉挛可由肌肉疲劳或缺乏如钠(称为低钠血症的病况)、钾(称为低钾血症)或镁(称为低镁血症)之类电解质引起。平滑肌抽筋/痉挛可由月经或肠胃炎引起。运动神经元病症(例如肌肉萎缩性侧索硬化)、代谢障碍(例如肝衰竭)、一些药物(例如利尿剂和吸入性β-激动剂)和血液透析也可能引起肌肉抽筋/痉挛。最常见的是，肌肉抽筋/痉挛会伴随突发的疼痛。
5.奎宁在治疗抽筋和痉挛方面有一定效用。然而，已发现，奎宁仅使抽筋频率降低约四分之一。此外，奎宁的常用治疗剂量可能会引起多种不良作用，包括金鸡纳中毒、低血糖、低血压、听力和视力障碍以及溶血。在2010年，美国神经病学家在关于肌肉抽筋的症状管理的实践指南中推断出，奎宁尽管可能有效，但由于其潜在的有毒作用而应避免常规使用。已知肉毒杆菌毒素能够局部治疗抽筋。然而，肉毒杆菌毒素注射是一种有创治疗，并因此可能降低患者顺应性；而且肉毒杆菌毒素可能会引起不良作用，如发红和肿胀、疼痛以及局部肌无力。因此，本领域中仍需要改善抽筋和痉挛病况，或降低发生频率。


技术实现要素：

6.因此，本发明提供一种治疗受试者的抽筋和/或痉挛和/或降低受试者的抽筋和/或痉挛频率的配制物。
7.本发明的一方面涉及一种配制物，所述配制物包含：二肽组合物，其含有以所述组合物的总重量计》10％w/w的一或多种含咪唑二肽；姜黄制品，其含有以提取物的总重量计》15％w/w的姜黄素；和古泥炭矿物质；以及任选地一或多种载剂或赋形剂。
8.本发明的一方面涉及本发明配制物在用于治疗有需要受试者的抽筋的方法中的用途，其中所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的本发明配制物。
9.本发明的一方面涉及本发明配制物在治疗有需要受试者的痉挛的方法中的用途，其中所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的本发明配制物。
10.本发明的一方面涉及本发明配制物在用于降低有需要受试者的抽筋频率的方法中的用途，其中所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的本发明配制物。
11.本发明的一方面涉及本发明配制物在用于降低有需要受试者的痉挛频率的方法中的用途，其中所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的本发明配制物。
12.本发明的其它方面将从以下描述而变得显而易见。
附图说明
13.图1显示治疗前后患者的平均抽筋频率。
14.图2显示治疗前后患者的平均疼痛水平。
15.图3显示治疗前后患者的平均抽筋持续时间。
16.图4显示治疗前后患者的平均睡眠质量水平。
具体实施方式
17.必须注意，除非上下文另外明确规定，否则如在说明书和所附权利要求中所使用，单数形式“一个/一种(a/an)”和“所述(the)”包括复数形式的指示物。因此，除非上下文另外需要，否则单数形式的术语应包括复数并且复数形式的术语应包括单数。
18.通常，范围在本文中表示为从“约”一个特定值和/或至“约”另一个特定值。当表述此类范围时，实施例包括从所述一个特定值和/或至所述另一个特定值的范围。类似地，当通过使用“约”一词将值表述为近似值时，应理解，特定值形成另一实施例。还应理解，范围的每一个端点在与另一端点相关和不相关的情况下都是有效的。如本文所使用，术语“约”是指
±
20％、
±
15％、
±
10％、
±
9％、
±
8％、
±
7％、
±
6％、
±
5％、
±
4％、
±
3％、
±
2％、
±
1％、
±
0.5％或
±
0.25％。
[0019]“任选的”或“任选地”意指，随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且所述描述包括所述事件或情况发生的情形和所述事件或情况不发生的情形。例如，短语“任选地包含一种试剂”意指所述试剂可能存在或可能不存在。
[0020]
如本文所使用，术语“载剂”或“赋形剂”是指任何物质，其自身并非治疗剂，用作载剂和/或稀释剂和/或佐剂或媒剂以用于将治疗剂递送至受试者，或被添加至配制物中以改善其处理或储存特性或容许或促进组合物的剂量单元形成为适于口服施用的离散物品(如胶囊或片剂)。适合的载剂或赋形剂是制造药物配制物或食物产品的领域的普通技术人员众所周知的。举例说明而非加以限制，载剂或赋形剂可包括缓冲液、稀释剂、崩解剂、粘合剂、胶粘剂、润湿剂、聚合物、润滑剂、助流剂、经添加以用于掩盖或抵消不良味道或气味的物质、调味剂、染料、芳香剂以及经添加以用于改善组合物的外观的物质。可接受的载剂或赋形剂包括柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、碳酸氢盐缓冲液、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、碳酸镁、滑石、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、果胶、糊精、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、蔗糖、淀粉、明胶、纤维素材料(如链烷酸纤维素酯和纤维素烷基酯)、低熔点蜡、可可脂、氨基酸、尿素、醇、抗坏血酸、磷脂、蛋白质(例如血清白蛋白)、乙二胺四乙酸(edta)、二甲亚砜(dmso)、氯化钠或其它盐、脂质体、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油或粉末、聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和聚乙二醇)以及其它药学上可接受的材料。载剂或赋形剂不应破坏治疗剂的药理学活性，并且当以足以递送治疗量的试剂的剂量
施用时应为无毒的。在一个优选实施例中，载剂或赋形剂可提供发泡作用。在此情况下，载剂或赋形剂包含碱金属碳酸盐类(包含碳酸盐和碳酸氢盐)和有机酸类，其在常温下呈固体形式。在溶剂(例如水)存在下，碱金属碳酸盐与有机酸一起会产生二氧化碳气体。所述碱金属碳酸盐类化合物的实例包括但不限于nahco3、khco3、caco3、na2co3、k2co3、mgco3、ca(hco3)2、cknao3、c2na3o6(倍半碳酸钠)和c3h4nna3o5(甘氨酸碳酸钠)。所述有机酸类的实例包括但不限于酒石酸、柠檬酸、反丁烯二酸、水杨酸、草酸、琥珀酸、顺丁烯二酸、苹果酸、乙醇酸、己二酸和其他任意适合的酸或酸酐。
[0021]
术语“氨基酸”是指天然氨基酸、非天然氨基酸和氨基酸类似物。除非另外指示，否则术语“氨基酸”在对应的结构允许d和l立体异构体的情况下，包括此类立体异构形式。
[0022]
天然氨基酸包括丙氨酸(ala或a)、精氨酸(arg或r)、天冬酰胺(asn或n)、天冬氨酸(asp或d)、半胱氨酸(cys或c)、谷氨酰胺(gln或q)、谷氨酸(glu或e)、甘氨酸(gly或g)、组氨酸(his或h)、异亮氨酸(ile或i)、亮氨酸(leu或l)、赖氨酸(lys或k)、甲硫氨酸(met或m)、苯丙氨酸(phe或f)、脯氨酸(pro或p)、丝氨酸(ser或s)、苏氨酸(thr或t)、色氨酸(trp或w)、酪氨酸(tyr或y)及缬氨酸(val或v)。
[0023]
非天然氨基酸(unnatural amino acid)或非天然的氨基酸(non-natural amino acid)包括但不限于氮杂环丁烷甲酸；2-氨基己二酸；3-氨基己二酸；β-丙氨酸；萘基丙氨酸(“naph”)；氨基丙酸；2-氨基丁酸；4-氨基丁酸；6-氨基己酸；2-氨基庚酸；2-氨基异丁酸；3-氨基异丁酸；2-氨基庚二酸；叔丁基甘氨酸(“tbug”)；2,4-二氨基异丁酸；锁链素(desmosine)；2,2'-二氨基庚二酸；2,3-二氨基丙酸；n-乙基甘氨酸；n-乙基天冬酰胺；高脯氨酸(“hpro”或“homop”)；羟基赖氨酸；别羟基赖氨酸；3-羟基脯氨酸(“3hyp”)；4-羟基脯氨酸(“4hyp”)；异锁链素；别异亮氨酸；n-甲基丙氨酸(“meala”或“nime”)；n烷基甘氨酸(“nag”)，包括n-甲基甘氨酸；n-甲基异亮氨酸；n-烷基戊基甘氨酸(“napg”)，包括n-甲基戊基甘氨酸；n-甲基缬氨酸；萘基丙氨酸；正缬氨酸(“norval”)；正亮氨酸(“norleu”)；辛基甘氨酸(“octg”)；鸟氨酸(“orn”)；戊基甘氨酸(“pg”或“pgly”)；哌啶酸；硫代脯氨酸(“thiop”或“tpro”)；高赖氨酸(“hlys”)；及高精氨酸(“harg”)。
[0024]
在一方面，本发明提供一种配制物，所述配制物包含：二肽组合物，其含有以所述组合物的总重量计》10％w/w的一或多种含咪唑二肽；姜黄制品，其含有以所述制品的总重量计》15％w/w的姜黄素；和古泥炭矿物质；以及任选地一或多种载剂或赋形剂。
[0025]
在本发明的一个优选实施例中，所述二肽组合物含有以所述组合物的总重量计约10至40％w/w的一或多种含咪唑二肽，并且优选地含有约15至30％w/w的一或多种含咪唑二肽。
[0026]
如本文所使用，术语“二肽”是指由两个氨基酸通过酰胺键(又称为肽键)连接形成的肽。术语“含咪唑二肽”是指至少一个氨基酸含有咪唑部分的二肽；并且所述含咪唑氨基酸可出现在所述二肽的n末端或c末端处，或在所述二肽的两个末端处。在一个优选实施例中，所述含咪唑氨基酸是组氨酸。所述含咪唑二肽的实例包括但不限于肌肽(β-丙氨酰基-l-组氨酸)和鹅肌肽(β-丙氨酰基-1-甲基-l-组氨酸)。
[0027]
根据本发明，所述二肽组合物可以是天然物质的水解产物或提取物，所述天然物质为如动物，例如鱼、鸡或牛；或植物，例如大豆(陈k.m.(k.m.chan)等人,“作为牛肌肉中天然存在的抗氧化剂的肌肽的提取和活性(extraction and activity of carnosine,
anaturally occurring antioxidant in beef muscle)”,《食品科学杂志(journal of food science)》,第58卷,第1期,1993,第1-4页；b.麦昆索德(b.maikhunthod)和k.-o.英塔皮彻(k.-o.intarapichet),“肉鸡肉中肌肽的加热和超过滤提取及其抗氧化剂活性(heat and ultrafiltration extraction of broiler meat carnosine and its antioxidant activity)”,《肉类科学(meat science)》,71,(2005),第364-374页；以及佐藤m.(m.sato)等人,“含有肌肽和鹅肌肽的鸡胸提取物的安全性评价(safety evaluation of chicken breast extract containing carnosine and anserine)”,《食品与化学品毒理学(food and chemical toxicology)》,46,(2008),第480-489页)；或可购自如nh食品有限公司(nh foods ltd.)和烧津水产化学工业有限公司(yaizu suisankagaku industry co.,ltd.)。
[0028]
姜黄素(二阿魏酰基甲烷)是姜黄属植物(curcumin longa)的主要组分，姜黄属植物一般称为姜黄，属于姜科(zingiberaceae)多年生植物，且在印度和亚洲其他区域自然生长。经证实，姜黄素是姜黄的活性成分，其用于治疗多种疾病，例如癌症、心血管疾病、肥胖症、炎症性疾病和衰老。
[0029]
在本发明的一个优选实施例中，姜黄制品含有以所述制品的总重量计约15至50％w/w的姜黄素，并且更优选地含有约30至40％w/w的姜黄素。根据本发明，姜黄制品可以是干燥的姜黄粉末、姜黄提取物、粒度在100至1000nm范围内的亚微米级姜黄或粒度在1至100nm范围内的纳米级姜黄。
[0030]
根据本发明，姜黄制品可通过本领域中已知的任何方法获得，如亚历山纳泽林斯卡(aleksandra)等人,“作为具有有益健康作用的天然来源的姜黄素的特性、提取方法和递送系统(properties,extraction methods,and delivery systems for curcumin as a natural source of beneficial health effects)”,《医学(medicina)》,2020,56,336；和佐佐木博树(hiroki sasaki)等人,“用于提高口服生物利用率的姜黄素的创新制备方法(innovative preparation of curcumin for improved oral bioavailability)”,《生物学与药学通报(biol.pharm.bull.)》,34(5)660-665(2011)；或可购自例如泰丽巴镠斯株式会社(theravalues corporation)。
[0031]
根据本发明，古泥炭矿物质是从深海海床中沉积的泥炭提取的矿物质营养素(化学元素)。所述古泥炭矿物质也可是从植物衍生矿物中提取的，所述植物衍生矿物系来自一组在砂岩层之间保存了数千年的古老植物矿物。古泥炭矿物质含有超过70种矿物质营养素和微量元素，包括铝、锑、砷、钡、铍、铋、硼、溴、镉、钙、碳、铈、铯、氯、铬、钴、铜、镝、铒、铕、氟、钆、镓、锗、金、铪、钬、铟、碘、铱、铁、镧、铅、锂、镥、镁、锰、汞、钼、钕、镍、铌、氮、锇、氧、钯、磷、铂、钾、镨、铼、铑、铷、钌、钐、钪、硒、硅、银、钠、锶、硫、钽、碲、铽、铊、钍、铥、锡、钛、钨、钒、镱、钇、锌和锆。古泥炭矿物质可购自例如未来护理公司(futureceuticals,inc.)和矿产公司(mineral products,inc.)。
[0032]
根据本发明，二肽组合物的量以所述配制物的总重量计是约0.5至10％w/w，优选地是约1至5％w/w，并且更优选地是约2至3％w/w；姜黄制品的量以所述配制物的总重量计是约0.05至1.5％w/w，优选地是约0.1至0.4％w/w，并且更优选地是约0.1至0.3％w/w；并且古泥炭矿物质的量以所述配制物的总重量计是约0.05至5％w/w，优选地是约0.1至0.8％w/w，并且更优选地是约0.1至0.5％w/w。
[0033]
本发明的另一个实施例涉及本发明配制物在用于治疗有需要受试者的抽筋的方
法中的用途，其中所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的本发明配制物。
[0034]
本发明的另一个实施例涉及本发明配制物在治疗有需要受试者的痉挛的方法中的用途，其中所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的本发明配制物。
[0035]
本发明的另一个实施例涉及本发明配制物在用于降低有需要受试者的抽筋频率的方法中的用途，其中所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的本发明配制物。
[0036]
本发明的另一个实施例涉及本发明配制物在用于降低有需要受试者的痉挛频率的方法中的用途，其中所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的本发明配制物。
[0037]
如本文所使用，术语“受试者”表示任何动物，优选地表示哺乳动物，并且更优选地表示人类。受试者的实例包括人类、非人类灵长类动物、啮齿动物、豚鼠、兔、绵羊、猪、山羊、牛、马、狗和猫。
[0038]
本文所提供的活性成分的术语“有效量”意指足以提供对所希望功能的所希望调节的成分的量。如下文将指出，所需的确切量将根据受试者的疾病状态、身体状况、年龄、性别、物种和体重、组合物的具体属性和配制物等随个体而变化。可以调整剂量方案以诱导最优治疗反应。例如，可以每日施用若干分次剂量，或可以根据治疗情况的紧急性指示按比例减少剂量。因此，无法指定确切的“有效量”。然而，适当的有效量可以由本领域普通技术人员仅使用常规实验确定。例如，根据本发明的实施例，有效量可基于受试者的体重在15mg/kg至400mg/kg范围内，优选地在20mg/kg至300mg/kg范围内，更优选地在30mg/kg至200mg/kg范围内。
[0039]
如本文所使用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”表示逆转、减轻此类术语所适用的病症、疾病或病况或所述病症、疾病或病况的一或多种症状，抑制其进展，或改善所述病症、疾病或病况或所述病症、疾病或病况的一或多种症状。
[0040]
如本文所使用，术语“抽筋/痉挛的频率”表示在一段时间内(例如在6小时内、在12小时内、在18小时内、在24小时内；在白天内；在夜间；或在一天内)受试者发生抽筋/痉挛的复发次数。
[0041]
如本文所使用，术语“降低抽筋/痉挛的频率”表示在治疗之后，受试者在一段时间内发生的抽筋/痉挛的复发次数减少至例如所述受试者在治疗之前的复发次数的约一半、约三分之一、约四分之一或约五分之一；或在治疗之后，受试者在一段时间内未发生抽筋/痉挛。
[0042]
所述配制物可通过多种剂型施用，包括但不限于固体剂型或液体剂型、口服剂型、鼻内剂型、口含片、糖衣锭、控制释放剂型、脉冲释放剂型、立即释放剂型、悬浮液或其组合。在本发明的一个实施例中，所述配制物是口服施用的。对于口服施用，配制物一般以片剂、泡腾片剂、丸剂、糖衣丸、口含片或胶囊；散剂、泡腾散剂或颗粒剂；或水溶液、悬浮液、液体、凝胶、糖浆、浆液等适于被受试者摄取的单位剂型提供。
[0043]
本发明的实施例将通过以下具体实例来说明。本领域技术人员应了解，这些实例仅出于说明目的，且在不脱离本发明范围的情况下，可进行其它修改和变化。
[0044]
实例
[0045]
实验是在骨科诊所执行。在实验中，医生通过问询确定独立地具有夜间抽筋、术后神经抽痛、由神经损伤引起的痉挛和肌肉麻木的受试者的情况。根据修改自詹国鑫(“青少年夜间腿部抽筋盛行率调查与相关因子分析”,(2009),南华大学自然医学研究所，硕士论
文)的方法，评价由执行一至两周的问询所获得的数据，包括基本个人信息、抽筋/痉挛的频率、疼痛水平、抽筋/痉挛的持续时间、睡眠质量及肌肉减少的水平。
[0046]
实例1.配制物a的制备
[0047]
通过混合表1中显示的组分来制备配制物a。
[0048]
表1配制物a的组分
[0049][0050]
实例2.配制物a在治疗由神经病症引起的夜间抽筋和肌肉痉挛中的作用
[0051]
在本测试中对八名28至75岁的患者进行了研究，这些患者独立地经历由神经病症引起的夜间抽筋和肌肉痉挛并且脚、腿或臀部肌肉平均每周发生4至5次抽筋。
[0052]
在室温下，将4.1g配制物a与150ml水混合以形成溶液a；并使患者在睡觉之前直接服用溶液a。将此类治疗执行两周。从图1可以看出，在治疗一周之后，抽筋的平均频率降低25.4％；并且在治疗两周之后，抽筋的平均频率降低47.6％。疼痛程度是通过脸谱量表(face rating scale)测量，并且第5级用于表示最高程度。从图2可以看出，在治疗之前，疼痛的平均水平是3.5；在治疗一周之后，平均水平降至2.3(降低约35.71％)；并且在治疗两周之后，平均水平降至2.1(降低约57.14％)。还测量了每次抽筋的持续时间，并且结果显示于图3中。从图3可以看出，在治疗之前，平均抽筋持续时间是3.8分钟；在治疗一周之后，平均抽筋持续时间缩短至2.6分钟；并且在治疗两周之后，平均抽筋持续时间缩短至2.1分钟。
[0053]
实例3.配制物a在改善睡眠质量中的作用
[0054]
在室温下，将4.1g配制物a与150ml水混合以形成溶液a；并使经历夜间抽筋的患者在睡觉之前直接服用溶液a。将此类治疗执行两周。第5级用于表示由夜间抽筋干扰引起的最差睡眠质量。从图4可以看出，在治疗之前，睡眠质量的平均水平是2.8；在治疗一周之后，平均水平降至1.8(降低约36.4％)；并且在治疗两周之后，平均水平降至0.9(降低约68.2％)。
[0055]
实例4.配制物a在增加肌肉力量中的作用
[0056]
在本测试中对五名独立地经历由神经病症引起的夜间抽筋和肌肉痉挛的患者进行了研究。在室温下，将4.1g配制物a与150ml水混合以形成溶液a；并且在白天期间和睡觉之前发生抽筋时，使患者服用溶液a。将此类治疗执行两周。肌肉减少程度基本上是基于力量、行走辅助、从座椅上起身、爬楼梯和跌倒(sarc-f)来评价，并且第6级用于表示最大程度。如下表2中所示，在治疗之前，所述五名患者的肌肉减少水平是1至3；在治疗一周之后，有三名患者的水平降至0；并且在治疗两周之后，另一名患者的水平也降至0。
[0057]
表2.
[0058][0059]
实例5.制备配制物b
[0060]
通过混合表3中显示的组分来制备配制物b。
[0061]
表3配制物b的组分
[0062][0063]
实例6.配制物b在迅速缓解抽筋、肌肉痉挛和疼痛中的作用
[0064]
当发生抽筋时，在室温下，将4.1g配制物b溶解于150ml水中以形成溶液b；并且使患者在抽筋的2分钟内服用溶液b。如表4中所示，患者的抽筋和疼痛在0.5至2分钟内消失。一些患者的抽筋和疼痛在治疗10分钟之后复发。然而，在用相同的治疗进行再治疗后，抽筋和疼痛没有再发生。这表明，本发明配制物可迅速缓解由抽筋引起的综合征，并减小复发几率。
[0065]
表4
[0066]
[0067]
尽管出于清晰理解的目的已经借助于说明和实例相当详细地描述了前述发明，但这些描述和实例不应理解为限制本发明的范围。本文中所引用的所有专利和科学文献的公开内容都以全文引用的方式明确地并入。