一种治疗痛风的药物组合物及其制备方法与用途与流程

1.本发明属于治疗痛风药物技术领域，具体涉及一种治疗痛风的药物组合物 及其制备方法与用途。


背景技术：

2.式(i)所示化合物为新的药物实体，开展临床前小鼠急性毒性试验、抗炎 抗痛风药效研究和抗癌痛药效研究和稳定性试验。结果显示：(1)该类药物实 体安全性较好；(2)抗炎抗痛风药效试验：具有一定的抗炎作用，缓解痛风症 状速率快；(3)具有明显的癌症镇痛作用；(4)化学性质稳定。具体参见中 国专利文献cn111333696a。
[0003][0004]
该类化合物具有安全、有效并且化合物性质稳定，具有巨大的新药开发前 景，但是该类化合物在水中几乎不溶，生物利用度(药物经血管外途径给药后 吸收进入全身血液循环的相对量)低，由于该药物具有强的疏水及静电吸附特 性，并且高活性所需的低剂量导致常规的直混工艺无法解决混合均匀度的问题， 而使用制粒技术必将对药物的溶出释放产生阻碍；并且该类化合物在150℃左右 熔化即炭化，使之使用共熔技术增溶也成为不可能，目前暂无对提高该类药物 生物利用度的文献报导。
[0005]
因此，基于上述问题，仍需对如何更好地利用该类化合物进行研究。


技术实现要素：

[0006]
本发明目的在于提供一种治疗痛风的药物组合物及其制备方法与用途，使 含有式(i)药物结构的活性药物具有溶出迅速、完全、生物利用度高并且制备 工艺简单，易于控制，适于工业化生产的特点。
[0007]
为了实现该目的，本发明的技术方案如下：
[0008]
一种药物组合物，以式(i)所示的化合物作为活性成分，所述药物组合物中， 以十二烷基硫酸钠作为吸收促进剂，以乳糖一水合物作为填充剂，以硬脂富马 酸钠作为润滑剂；
[0009][0010]
其中，r1为-h、(c
1-c4)烷基或-ch
2-ar；r2为-h、(c
1-c4)烷基或-ch
2-ar； r3为-h、-oh、卤素、-oc(＝o)-(ch2)n-ch3或-oc(＝o)-ar；n为0-4的整数；r4为-h、-oh、-oc(＝o)-(ch2)m-ch3或-oc(＝o)-ar；m为0-4的整数；x和y独立地 选自h，-ch3或卤素；w为h，-ch3，
[0011]
或m和n独立地选自h，(c
1-c4)烷基，-ar，杂芳基或苄基，α代 表官能团相接的位置；-ar代表芳基。
[0012]
式(i)所示的化合物在水中几乎不溶，生物利用度低，且具有强的疏水及 静电吸附特性，故若想将其成功工业化生产利用，需要同时兼顾其与辅料配合 后的生物利用度问题和混合均匀性问题。本发明经过研究发现，当采用特定吸 收促进剂、填充剂和润滑剂的组合后，可实现预期效果。
[0013]
其中的十二烷基硫酸钠可对活性成分表面物理性质进行特定改变，从而使 其具有新的机能并可配合特定填充剂和润滑剂使整个组合物具有特定的粉末流 动性、含量均一性、崩解性、溶出度和理化性质，从而在后续混合后显著提高 该类化合物的溶出速率及程度，进而提高其生物利用度，同时实现理想的分散 性，获得高均匀度的产品。
[0014]
本发明中，所述活性成分、十二烷基硫酸钠和乳糖一水合物的质量比为1： (1-3)：(2.5-4.5)。
[0015]
优选，所述活性成分、十二烷基硫酸钠和乳糖一水合物的质量比为1：2： 2.95。
[0016]
当以本发明上述配比进行活性成分与辅料配合时，可实现更理想的综合效 果。
[0017]
本发明中，所述的药物组合物中还包括崩解剂，所述崩解剂为交联聚维酮、 交联羧甲基纤维素钠或低取代羟丙纤维素。
[0018]
优选，所述崩解剂为低取代羟丙纤维素。
[0019]
本发明中还配合上述组合物的理化性能，特别选择了适宜的崩解剂，从而 使本发明特定组合物的溶出速率和程度进一步提升，尤其在使用低取代羟丙纤 维素时，溶出速率更佳。
[0020]
本发明中，所述乳糖一水合物与低取代羟丙纤维素的质量比为(5.5-6)：1。
[0021]
根据本发明特定组合物的粉末流动性、含量均一性、崩解性、溶出度等理 化特性，本发明发现采用上述填充剂和崩解剂的复配比例可实现更佳的综合效 果。
[0022]
本发明药物组合物，按重量份包括：活性成分15-16份，十二烷基硫酸钠30-31 份，乳糖一水合物45-46份，硬脂富马酸钠0.5-1份和低取代羟丙纤维素7.5-8.5份。
[0023]
本发明中，式(i)所示的化合物具体可为：本发明中，式(i)所示的化合物具体可为：
[0024]
本发明还提供一种制备上述药物组合物的方法，具体为：先将所述活性成 分与十二烷基硫酸钠混合，然后再加入乳糖一水合物继续混合，最后加入硬脂 富马酸钠，或(当组合物中包括崩解剂时)最后加入硬脂富马酸钠和崩解剂。
[0025]
本发明提供的制备方式中，先将十二烷基硫酸钠与活性成分进行混合，使 其将活性成分表面的物理性质进行特定改变，增加生物利用度和分散性，之后 再加入乳糖一水合物(flowlac)，使被表面改性的活性成分可以微晶的形式均 匀的分布在乳糖的疏松孔道内，近似形成共熔混合物，进一步增加分散度，最 后进行总混，即可在组分选择和混合顺序的特定配合下有效解决混合均匀度的 问题。
[0026]
优选，乳糖一水合物为喷雾干燥法制备得到，可市售获得。
[0027]
本发明另提供上述药物组合物或上述方法制备得到的药物组合物在制备抗 炎、抗痛风、癌症镇痛产品中的应用。
[0028]
相比现有技术，本发明的有益效果至少在于：
[0029]
本发明的药物组合物中，具有使式(i)所示化合物溶出迅速、完全、生物 利用度高
的优势，并且该组合物混合均匀度高，制备工艺简单，容易控制，适 于工业化生产。
附图说明
[0030]
图1为本发明式(i)化合物结构式。
[0031]
图2为本发明实验例1中的累积溶出曲线图。
具体实施方式
[0032]
为了使本发明的目的、技术方案和有益技术效果更加清晰明白，以下结合 具体实施方式，对本发明进行进一步详细说明。应当理解的是，本说明书中描 述的具体实施方式仅仅是为了解释本发明，并不是为了限定本发明。
[0033]
发明具体实施方式部分所采用的物料部分信息如下表1：
[0034]
表1：
[0035]
[0036][0037]
本发明中所用辅料均为市售可得，本领域技术人员可根据常规制药常识进 行选用，不限于表1中所记载的来源，各辅料只要符合药用使用规定即可。
[0038]
实施例1
[0039]
本实验例提供一种本发明的药物组合物及其制备方法。
[0040]
具体配方见表2。
[0041]
表2：
[0042][0043]
制备方法如下：
[0044]
1)原料药预处理：将原料药过60目筛网备用。
[0045]
2)预混：将化合物a和十二烷基硫酸钠先加入万向混合机中，设置主轴转 速10rpm，副轴转速10rpm，混合10min，再加入乳糖一水合物，保持转速不变， 继续混合10min。
[0046]
3)总混：加入低取代羟丙纤维素和硬脂富马酸钠后，保持转速不变，继续 混合10min。
[0047]
实施例2
[0048]
本实施例具体配方及制备方法与实施例1相同，区别仅在于，将活性成分 替代为化合物b。
[0049]
实施例3
[0050]
本实施例具体配方及制备方法与实施例1相同，区别仅在于，将活性成分 替代为化合物c。
[0051]
实施例4
[0052]
本实施例具体配方及制备方法与实施例1相同，区别仅在于，将活性成分 替代为化合物d。
[0053]
实施例5
[0054]
本实施例具体配方及制备方法与实施例1相同，区别仅在于，将活性成分 替代为化合物e。
[0055]
实施例6
[0056]
本实施例提供一种本发明的药物组合物及其制备方法。具体配方与实施例1 相同，区别仅在于，将崩解剂低取代羟丙纤维素替代为交联聚维酮。
[0057]
具体制备方法与实施例1相同，区别仅在于，将崩解剂低取代羟丙纤维素 替代为交联聚维酮。
[0058]
实施例7
[0059]
本实施例提供一种本发明的药物组合物及其制备方法。具体配方与实施例1 相同，区别仅在于，将崩解剂低取代羟丙纤维素替代为交联羧甲基纤维素钠。
[0060]
具体制备方法与实施例1相同，区别仅在于，将崩解剂低取代羟丙纤维素 替代为交联羧甲基纤维素钠。
[0061]
实施例8
[0062]
本实施例提供一种本发明的药物组合物及其制备方法。具体制备方法与实 施例1相同，区别仅在于采用如表3所示的配比。
[0063]
表3：
[0064][0065]
实施例9
[0066]
本实施例提供一种本发明的药物组合物及其制备方法。具体制备方法与实 施例1相同，区别仅在于采用如表4所示的配比。
[0067]
表4：
[0068][0069]
对比例1
[0070]
本对比例提供一种药物，其仅包含20mg活性成分化合物a，不包含其他辅 料。
[0071]
对比例2
[0072]
本对比例提供一种药物，其仅包含20mg活性成分化合物b，不包含其他辅 料。
[0073]
对比例3
[0074]
本对比例提供一种药物组合物，其配方同实施例1。
[0075]
制备方法如下：
[0076]
原料药预处理：将原料药过60目筛网备用。
[0077]
预混：将乳糖一水合物、化合物a、低取代羟丙纤维素和十二烷基硫酸钠 加入万向混合机中，设置主轴转速10rpm，副轴转速10rpm，混合20min。
[0078]
3)总混：加入硬脂富马酸钠后，保持转速不变，继续混合10min。对比例4 本对比例提供一种药物组合物，其配方同实施例1。
[0079]
制备方法如下：
[0080]
原料药预处理：将原料药过60目筛网备用。
[0081]
预混：将化合物a和乳糖一水合物先加入万向混合机中，设置主轴转速 10rpm，副轴转速10rpm，混合20min，
[0082]
3)总混：加入低取代羟丙纤维素、十二烷基硫酸钠和硬脂富马酸钠后，保 持转速不变，继续混合10min。
[0083]
对比例5
[0084]
本对比例提供一种药物组合物，其配方如下表5。
[0085]
表5：
[0086][0087]
制备方法同实施例1。区别仅在于，以peg4000替代十二烷基硫酸钠。
[0088]
对比例6
[0089]
本对比例提供一种药物组合物，其配方如下表6。
[0090]
表6：
[0091][0092]
制备方法同实施例1。区别仅在于，以可溶性淀粉替代乳糖一水合物。
[0093]
对比例7
[0094]
本对比例提供一种药物组合物，其配方如下表7。
[0095]
表7：
[0096][0097][0098]
制备方法同实施例1。
[0099]
对比例8
[0100]
本对比例提供一种药物组合物，其配方如表8所示。
[0101]
表8：
c18 4.6mm*150mm，5μm色谱柱)；流动相a为4％甲醇的水溶液，流 动相b为乙腈，流动相a:流动相b的体积比为72：28；流速为每分钟1.5ml； 检测波长为270nm；柱温为40℃；进样体积10μl。
[0119]
测定法：取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记 录色谱图。按外标法以峰面积计算溶出量。检测结果见表11、图2a 和图2b。
[0120]
表11：
[0121]
[0122]
[0123][0124]
从溶出结果可知：
[0125]
a)实施例1～5在15min时累积溶出＞85％，相较于对比例1与对比例2具有显 著的溶出迅速、完全的优点。说明本发明提供的组合物及制备方式可以显著提 高式(i)化合物的溶出速率与程度。
[0126]
b)实施例6～7显示崩解剂使用交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮均可提高 该类药物的溶出速率及程度，但溶出速率较崩解剂为低取代羟丙纤维素的实施 例1慢。说明崩解剂可选自以上三种，优选低取代羟丙纤维素。
[0127]
c)实施例8-9选择活性成分、十二烷基硫酸钠和乳糖一水合物合适范围内， 不难看出溶出在15min时累积溶出＞82％，同样相比对比例1-2具有显著的效果， 说明在上述重量份比例的范围内同样可以取得较佳的溶出速率，但实施例1效果 最佳。
[0128]
d)对比例5改为与十二烷基硫酸钠可常规替代的固体吸收促进剂peg4000 后，无法有效实现对本发明活性成分的溶出改善。
[0129]
e)对比例6改为与乳糖一水合物可常规替代的水溶性填充剂可溶性淀粉后， 也无法实现对本发明活性成分的溶出改善。
[0130]
f)对比例7、8改变组合物比例后，rsd增大，考虑为在非本发明组分配比 下，物料难以混匀，造成批内差异大，无法满足制剂生产需要，另外溶出速率 分别相比实施例1、实施例8-9而言降低，可见十二烷基硫酸钠和乳糖一水合物的 选择对于提高溶出率的协同作用显著。
[0131]
g)对比例9改为与硬脂富马酸钠可常规替代的润滑剂硬脂酸镁后，也无法有 效实现对本发明活性成分的溶出改善。
[0132]
以上说明本发明活性成分的有效、快速溶出改善，依赖于辅料体系中各组 分的特定配合。
[0133]
2.药物动力学(pk)
[0134]
实验方法：
[0135]
雌性裸鼠9只，分为3组，每组3只，具体实验动物情况见表12。实验方法如 下表13。
[0136]
表12：
[0137][0138]
表13：
[0139][0140]
pk血药浓度结果见表14。
[0141]
表14：
[0142][0143][0144]
pk药动学参数结果见表13。
[0145]
表13：
[0146][0147]
由药物动力学(pk)研究结果表明，对比例1与实施例1相比，实施例1相对 生物利用度由33.8％提高至51.0％，说明本发明组合物及制备方式能显著提高式 (i)所示化合物在小鼠体内的生物利用度。
[0148]
3)混合均匀度
[0149]
分别对总混粉末不同位置取样，检测活性成分的混合均匀度。结果见表14。
[0150]
表14：
[0151][0152][0153]
由上述结果可知：
[0154]
a)实施例1与对比例3、4混合均匀度数据比较可知，实施例1提供的制备工 艺可显
著提高物料的混合均匀度。
[0155]
b)将对比例5、6中组合物中的十二烷基硫酸钠、乳糖一水合物进行替换后， 混合均匀度均＞5％，无法满足制剂生产需要。
[0156]
c)将对比例7、8中组合物比例进行调整后，混合均匀度均＞5％，无法满足 制剂生产需要。
[0157]
以上实施例1-9、对比例1-9中不难得出，采用本发明提出的组分以及制备方 法可以明显提升活性成分的溶出率，其原因为将十二烷基硫酸钠与式(i)活性 成分进行混合，可使其将活性成分表面的物理性质进行特定改变，增加生物利 用度和分散性，之后再加入乳糖一水合物，使被表面改性的活性成分可以微晶 的形式均匀的分布在乳糖的疏松孔道内，近似形成共熔混合物，进一步增加分 散度，最后进行总混，即可在组分选择和混合顺序的特定配合下有效解决混合 均匀度的问题。多个组分的彼此协同，克服了活性成分不能较好溶出的技术瓶 颈。
[0158]
上述参照具体实施方式治疗痛风的药物组合物进行了详细的描述，但实施 实例的描述是说明性而并非限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例， 因此在不脱离本发明技术的实质和范围下的变化和优化，应属本发明的保护范 围之内。