抗新冠病毒感染的7-氨基头孢烷酸衍生物的医药用途

本发明属于医药领域，涉及一种抗新型冠状病毒感染的7-氨基头孢烷酸衍生物的医药用途；更具体的，涉及一种可抑制新型冠状病毒(sars-cov-2)的刺突蛋白(s蛋白)与宿主细胞ace2受体结合的7-氨基头孢烷酸衍生物在制备抗新冠药物中的用途。

背景技术：

1、新型冠状病毒(sars-cov-2)的广泛传播已经成为了当今全世界关注的焦点问题。由新型冠状病毒感染所引起的严重急性呼吸系统综合症(covid-19)具有复杂的临床症状和高死亡率，而sars-cov-2极强的传染力和变异性使得药物研究工作变得异常艰难。sars-cov-2已出现了多种变异，这些变种在英国、巴西和南非等国家引起了急性呼吸系统综合症(covid-19)的广泛流行。流行病学调查表明，2021年5月在印度首次被检测到的δ变种在流行中形成了传播迅速和免疫逃逸的现象(alizon s,haim-boukobza s,foulongne v,etal.rapid spread of the sars-cov-2delta variant in some french regions[j].eurosurveillance,2021,26(28):2100573)。s蛋白是sars-cov-2含有的一种重要的表面膜蛋白，该蛋白是刺激人体产生中和抗体的主要抗原，也是对淋巴细胞产生细胞毒性的重要靶标。s蛋白含有s1和s2两个亚基：s1含有负责识别细胞受体的受体结合域(rbd)，而s2含有膜融合所需的基本元件。研究表明，s蛋白在病毒感染宿主细胞的过程中起到关键作用。因此，研究如何抑制sars-cov-2的s蛋白与宿主细胞的受体结合或膜结合，对于研究如何抑制新冠病毒入侵人体和如何有效防控疫情具有重要意义。

2、目前已被证实的具有抑制s蛋白与受体结合的化合物可以分为中和抗体及小分子化合物等。抗体sars2-38针对s蛋白保守表位，具有高活性和光谱的特点，可以控制k18-hace2小鼠和仓鼠的感染，但是该中和抗体对于部分病毒突变株疗效下降，并且目前仅能通过静脉输注或吸入给药。目前已报道的可抑制s蛋白与受体结合的化合物小分子化合物有表儿茶素没食子酸酯(liu j,bodnar b h,meng f z,et al.epigallocat echin gallatefrom green tea effectively blocks infection of sars-cov-2and new variants byinhibiting spike binding to ace2 receptor.2021.doi:10.1101/2021.03.17.435637)、甘草次酸(li h,cheng c,li s,et al.discovery and structuraloptimization of 3-o-β-chacotriosyl oleanane-type triterpenoidsas potent entryinhibitors of sars-cov-2virus infections.eur j med chem.2021,215:113242)等天然药物及近期所报道的半合成抗生素头孢他啶(chang dong,lin y,li m y,etal.ceftazidime is a potential drug to inhibit sars-cov-2infection in vitro byblocking spike protein-ace2 interaction[j].sigtransduct target ther.2020,6:1671-1674)。绿茶中的表儿茶素没食子酸酯(egcg)具有低毒性、抗炎症、抗氧化的特性，且具有阻断s蛋白与细胞结合的能力，是一种具有抗新冠病毒潜力的化合物。头孢他啶可阻断s蛋白与人体呼吸道上皮细胞的血管紧张素转换酶2(ace2)的结合，从而抑制sars-cov-2的细胞进入。上述化合物对于野生型病毒的细胞感染有抑制作用，但对于部分突变株效果不明显。同时，由于新冠病毒印度突变株等新冠病毒突变体的免疫逃逸现象，使得上述化合物的作用被大大削减。

3、7-氨基头孢烷酸(7-aca)是头孢菌素类抗生素的中间体，在生产过程中通过生物发酵、化学提炼制取头孢菌c，再由头孢菌c化学裂解或酶解制备，目前仅作为合成头孢菌素类抗生素的中间体。头孢克肟是一种口服吸收的第三代头孢菌素类抗生素，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有抗菌活性，对β-内酰胺酶降解具有高度抗性(faulknerr d,yacobia,barone j s,et al.pharmacokinetic profile of cefixime in man.the pediatricinfectious disease journal,1987,6(10):963-970.)。头孢克肟的杀菌作用源于对细菌细胞壁合成的抑制，，并且由于cephen核上存在乙烯基，其对酸水解具有稳定性。(anaconaj r,estacio j.synthesis and antibacterial activity of cefixime metalcomplexes.transition metal chemistry,2006,31(2):227-231.)该药物对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和青霉素敏感的肺炎链球菌有效，但对金黄色葡萄球菌无效。头孢克肟具有较长的消除半衰期(3h)，一些试验已经证实，该药对下呼吸道感染(lrti)的患者具有一定的临床疗效(markham a,brogden r n.cefixime.a review of its therapeuticefficacy in lower respiratory tract in fections.drugs,1995,49(6):1007.)。

4、头孢丙烯是口服类的第二代头孢菌素类抗生素，主要通过阻碍细菌细胞壁的生物合成而起抗菌作用，它对革兰氏阳性菌化脓性链球菌、肺炎和无乳杆菌以及对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌有效，其可以用于治疗扁桃体炎、咽炎、呼吸道感染等。(wiseman l r,benfield p.cefprozil.drugs,1993,45(2):295-317.)此外，有研究表明头孢丙烯对于治疗儿童持续性和复发性急性中耳炎具有一定的疗效。(pichichero m e,mclinn s,aronovitz g,et al.cefprozil treatment of persistent and recurrent acuteotitis media[j].the pediatric infectious disease journal,1997,16(5):471-478.)

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服上述现有技术的不足，提供一种具有7-氨基头孢烷酸母核的化合物的医药用途。药理学研究结果显示，本发明所公开的具有7-氨基头孢烷酸母核结构的几种化合物，可抑制新型冠状病毒(sars-cov-2)野生株及突变体的刺突蛋白(s蛋白)与宿主细胞ace2受体结合，对病毒的传播有抑制作用。

2、本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

3、第一方面，本发明涉及一种具有7-氨基头孢烷酸母核结构的化合物，在制备抑制新型冠状病毒(sars-cov-2)的刺突蛋白(s蛋白)与宿主细胞ace2受体结合药物中的应用，所述化合物的结构如式(ⅰ)所示：

4、其中，r1为氢、(z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧基亚胺)乙酰基或(r)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰基；r2为乙酰氧甲基、乙烯基或1-丙烯基。

5、作为本发明的一个实施方案，所述的具有7-氨基头孢烷酸母核化合物结构如式(ⅱ)所示：

6、

7、作为本发明的又一个实施方案，所述具有7-氨基头孢烷酸母核的化合物结构如式(ⅲ)所示：

8、

9、作为本发明的又一个实施方案，所述具有7-氨基头孢烷酸的化合物结构如式(ⅳ)所示：

10、

11、第二方面，一种如上述结构ⅰ～ⅵ所述的具有7-氨基头孢烷酸母核的化合物，在制备治疗新型冠状病毒sars-cov-2感染的药物中的用途。

12、作为本发明的一个实施方案，前述新型冠状病毒包括新型冠状病毒野生株和/或突变体。

13、作为本发明的又一个实施方案，新型冠状病毒突变体包括新冠病毒巴西突变体(p.1)、新冠病毒英国英国突变体(b.1.1.7)、新冠病毒d614g突变体、新冠病毒印度突变体中的一种或多种。

14、作为本发明的又一个实施方案，所述新冠病毒印度突变体包括新冠病毒印度b.1.617突变体、新冠病毒印度b.1.617.2突变体、新冠病毒印度b.1.618突变体中的一种或多种。

15、与现有技术相比，本发明根据目前国内外对sars-cov-2新型冠状病毒的研究现状，在研究病毒刺突蛋白(s蛋白)与宿主细胞受体ace2作用机理的基础上，建立了ace2受体高表达的细胞模型。在所建立的测试模型中，具有7-氨基头孢烷酸母核的四种化合物对s蛋白与受体结合，都具有较强的抑制活性。体外的毒性研究表明，该类化合物对于宿主细胞无显著的细胞毒作用。以上四种化合物为临床抗菌老药，可对它们进一步优化，开发高效低毒的抗2019-ncov新型冠状病毒的外用药、口服药及注射剂等药物。