一种盐酸倍他司汀冻干片剂组合物及其制备方法与流程

1.本发明属于医药制剂技术领域，涉及一种盐酸倍他司汀冻干片剂组合物及其制备方法。


背景技术：

2.倍他司汀的化学名为2-(2-甲基氨基乙基)吡啶，是临床上常用的抗眩晕药，属于h1受体激动剂，即类组胺药物，具有改善微循环从而降低内淋巴压力的作用。倍他司汀主要通过激动中枢和外周的组胺h1受体，增加耳蜗和前庭血流量，从而消除内耳性眩晕、耳鸣和耳闭感；还可扩张脑血管和心血管，特别对锥底动脉系统有明显扩张作用，显著增加心、脑血管和周围循环系统的血流量，改善血液循环，促进水钠排泄，对抗儿茶酚胺的缩血管作用，降低血压，并可抑制血小板聚集。
3.盐酸倍他司汀是临床上常用的倍他司汀盐类，主要适用于治疗梅尼埃病、梅尼埃综合征、眩晕症、脑动脉硬化、血管性头痛，并可用于治疗急性脑血管病，如脑血栓、脑栓塞、一过性脑供血不足等以及高血压所致直立性眩晕、耳鸣等。盐酸倍他司汀开始剂量通常为每日3次，每次16mg，维持剂量通常为每日24～48mg。
4.目前，盐酸倍他司汀在国内外上市的剂型为普通片剂，存在吸收较慢、起效较慢、生物利用度较低等问题。


技术实现要素：

5.针对现有技术中所存在的缺陷，本发明的目的在于提供一种盐酸倍他司汀冻干片剂组合物及其制备方法，通过制备具有高溶出速率的盐酸倍他司汀冻干口崩片，来解决盐酸倍他司汀片剂应用过程中存在的吸收慢、起效慢、生物利用度低等问题。
6.为实现此目的，本发明提供一种盐酸倍他司汀冻干片剂组合物，所述组合物的成分按重量份计包括：盐酸倍他司汀8份、骨架支撑剂3～9份、冻干保护剂30～50份、矫味剂1～2份。
7.进一步，所述骨架支撑剂选自明胶、羟丙甲基纤维素、木糖醇、海藻糖、普鲁兰多糖中的一种或任意几种的组合。
8.进一步，所述冻干保护剂为甘露醇或普鲁兰多糖。
9.进一步，所述矫味剂选自三氯蔗糖、甜菊素、食用香精其中的一种或任意几种的组合。
10.进一步，所述组合物中成分的重量份为：盐酸倍他司汀8份、骨架支撑剂4～6份、冻干保护剂35～43份、矫味剂1～1.5份。
11.本发明还提供一种盐酸倍他司汀冻干片剂组合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
12.(1)制备药液：将骨架支撑剂溶解于纯化水，并搅拌形成均匀的溶液，然后向所得溶液中加入冻干保护剂、矫味剂、盐酸倍他司汀，再搅拌至充分溶解均匀，最后用纯化水定
容，制得药液；
13.(2)加入药片模具：在药片模具中加入预定量的步骤(1)所制得的药液；
14.(3)速冻成型：将载有药液的药片模具置于-75～-120℃的环境中速冻成型为固体药液；
15.(4)制备成冻干片剂：将步骤(3)得到的速冻成型的固体药液放入冻干机中，在-40℃保持45分钟；然后抽真空至真空度10～20pa，保持100分钟；接着升温至-20～-15℃保持90分钟；再升温至-15～0℃保持90分钟，再升温至5～10℃保持90分钟，再升温至20～25℃保持100分钟，最后升温至30～35℃保持100～120分钟；
16.(5)卸压后出箱，然后依次进行覆膜、冲裁、打印批号。
17.进一步，所述药片模具为泡罩模具。
18.进一步，所述制备方法制备得到的盐酸倍他司汀冻干片剂为白色带香味的冻干口崩片，在37℃的水中5～15秒内崩解。
19.本发明的有益效果在于，采用本发明所提供的盐酸倍他司汀冻干片剂组合物及其制备方法，制备得到的盐酸倍他司汀冻干口崩片比现有的相关上市制剂具有更高的溶出速率，而且，在相同应用条件下使用时，本发明制备的盐酸倍他司汀冻干口崩片比现有的相关上市制剂的吸收速率及起效速率更高，从而有效解决了盐酸倍他司汀片剂应用过程中存在的吸收慢、起效慢、生物利用度低等问题。同时，鉴于本发明实施例中制备的制剂为冻干型口崩片，携带方便且服用无需用水，患者的依从性更佳。
附图说明
20.图1为本发明实施例所述盐酸倍他司汀冻干片剂组合物制备方法流程图。
21.图2为本发明实施例所制备的盐酸倍他司汀冻干口崩片与已上市相关产品在0.1mol/l盐酸溶液中的溶出曲线图。
22.图3为本发明实施例所制备的盐酸倍他司汀冻干口崩片与已上市相关产品在ph值为4.5醋酸盐缓冲液中的溶出曲线图。
23.图4为本发明实施例所制备的盐酸倍他司汀冻干口崩片与已上市相关产品在ph值为6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线图。
24.图5为本发明实施例所制备的盐酸倍他司汀冻干口崩片与已上市相关产品在纯化水中的溶出曲线图。
具体实施方式
25.下面结合附图和具体实施方式对本发明的技术方案作进一步清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
26.实施例一
27.一种盐酸倍他司汀冻干片剂组合物，包括如下重量份的成分：
[0028][0029]
本实施例中，骨架支撑剂为明胶，用于保持药片形状，以防止在冻干片剂失水后药片塌陷。
[0030]
如图1所示，本实施例中一种盐酸倍他司汀冻干片剂组合物的制备方法，包括如下步骤：
[0031]
(1)制备药液：按上述配方中的重量份称取相应的组合物成分，将明胶溶解于纯化水，并搅拌形成均匀的溶液，再向所得溶液中加入甘露醇、甜菊素、水蜜桃香精、盐酸倍他司汀，再充分均质搅拌均匀，用纯化水定容至300ml，制得药液；
[0032]
(2)注入药片模具：在每个泡罩模具中注入300ul步骤(1)所制得的药液；
[0033]
(3)速冻成型：将载有药液的泡罩模具置于-90℃环境下，泡罩模具中的药液速冻成型为固体药液；
[0034]
(4)制备成冻干片剂：将步骤(3)得到的速冻成型的固体药液放入冻干机中，在-40℃存放45分钟；然后抽真空至真空度15pa，保持100分钟；接着升温至-15℃保持90分钟；再升温至0℃保持90分钟，再升温至10℃保持90分钟，再升温至20℃保持100分钟，最后升温至35℃保持100分钟；
[0035]
(5)卸压后出箱，然后依次进行覆膜、冲裁、打印批号。
[0036]
本发明实施例一制备得到盐酸倍他司汀冻干口崩片，为白色带香味的冻干口崩片，在37℃水中5～15秒内崩解。
[0037]
实施例二
[0038]
一种盐酸倍他司汀冻干片剂组合物，包括如下重量份的成分：
[0039][0040]
本实施例中，骨架支撑剂为明胶，用于保持药片形状，以防止在冻干片剂失水后药片塌陷。
[0041]
如图1所示，本实施例中一种盐酸倍他司汀冻干片剂组合物的制备方法，包括如下步骤：
[0042]
(1)制备药液：按上述配方中的重量份称取相应的组合物成分，将明胶溶解于纯化水，并搅拌形成均匀的溶液，再向所得溶液中加入甘露醇、三氯蔗糖、水蜜桃香精、盐酸倍他司汀，再充分均质搅拌均匀，用纯化水定容至300ml，制得药液；
[0043]
(2)注入药片模具：在每个泡罩模具中注入300ul步骤(1)所制得的药液；
[0044]
(3)速冻成型：将载有药液的泡罩模具置于-90℃环境下，泡罩模具中的药液速冻成型为固体药液；
[0045]
(4)制备成冻干片剂：将步骤(3)得到的速冻成型的固体药液放入冻干机中，在-40℃存放45分钟；然后抽真空至真空度15pa，保持100分钟；接着升温至-15℃保持90分钟；再升温至0℃保持90分钟，再升温至10℃保持90分钟，再升温至20℃保持100分钟，最后升温至35℃保持100分钟；
[0046]
(5)卸压后出箱，然后依次进行覆膜、冲裁、打印批号。
[0047]
本发明实施例二制备得到盐酸倍他司汀冻干口崩片，为白色带香味的冻干口崩片，在37℃水中5～15秒内崩解。
[0048]
对比例
[0049]
为了与现有相关的倍他司汀片剂的性能进行对比，本实施方式对本发明实施例一所制备的盐酸倍他司汀冻干口崩片与国外上市制剂在不同ph值的四种介质溶液中的溶出性能进行了研究，所述上市制剂是产品批号为700794的倍他司汀片。本发明实施例一所制备的盐酸倍他司汀冻干口崩片与所述上市制剂在在0.1mol/l盐酸溶液中的溶出曲线图、在ph值为4.5醋酸盐缓冲液中的溶出曲线图、ph值为6.8磷酸盐缓冲液中的曲线图、在纯化水中的溶出曲线图如图2～5所示。
[0050]
由图2～5可以看出，本发明实施例一所制备的盐酸倍他司汀冻干口崩片在各种介质溶液中的溶出速率远快于所述上市制剂，体外溶出行为可以反映出体内的吸收速度，由此可以知道本发明实施例一所制备的盐酸倍他司汀冻干口崩片在相同应用条件下使用时的吸收速率及起效速率也远高于所述上市制剂。而且，本发明实施例所制备的盐酸倍他司汀冻干口崩片在37℃水中5～15秒内崩解，其在口中即可迅速崩解，除大部分随吞咽动作进入胃肠道外，也有相当部分经口腔吸收，因而起效也快于所述上市制剂，同时还能够有效促进倍他司汀生物利用度的提高。
[0051]
为了进一步研究并验证本发明实施例所制备的盐酸倍他司汀冻干口崩片在生物体内的吸收、起效及生物利用度，本实施方式对本发明实施例一所制备的盐酸倍他司汀冻干口崩片(表1、表2中的受试试剂)与所述上市制剂(表1、表2中的参比试剂)进行了药动学的研究，所得到受试试剂与参比试剂的空腹药时曲线(空腹血药浓度－时间曲线)中的部分关键参数如表1、表2所示。
[0052]
表1受试试剂与参比试剂的空腹药时曲线中的部分关键参数算数平均值
[0053][0054]
表2受试试剂与参比试剂的空腹药时曲线中的部分关键参数几何平均值
[0055][0056]
其中，c
max
—最大血药浓度；t
max
—药物浓度达峰时间；auc—药时曲线下面积；cl—清除率；t
1/2
—半衰期；vd—表观分布容积；f—生物利用度；
[0057]
通过对比本发明实施例一所制备的盐酸倍他司汀冻干口崩片与所述上市制剂的体外溶出行为和药时曲线关键参数可知，本发明实施例所制备的盐酸倍他司汀冻干口崩片的溶出速率远快于倍他司汀片；体外溶出行为可以反映出体内的吸收速度，而且表1和表2中的药时曲线参数显示，使用相同的药物浓度达峰时间，本发明实施例一所制备的盐酸倍他司汀冻干口崩片的血药浓度峰值(即受试制剂的最大血药浓度)高于所述上市制剂的血药浓度峰值(即参比制剂的最大血药浓度)，这也就进一步说明：本发明实施例一所制备的盐酸倍他司汀冻干口崩片的体内吸收速度大于所述上市制剂的体内吸收速度，本发明实施例一所制备的盐酸倍他司汀冻干口崩片的体内起效速度大于所述上市制剂的体内起效速度。而且，本发明实施例所制备的盐酸倍他司汀冻干口崩片在口中即可迅速崩解，部分盐酸倍他司汀经口腔吸收，不仅起效快于所述上市制剂，倍他司汀的生物利用度也可以得到有效提高。此外，鉴于本发明实施例中制备的盐酸倍他司汀制剂为冻干型口崩片，携带方便且服用无需用水，且口感良好，可提高患者的服药依从性，解决患者服药难的问题。
[0058]
上述实施例只是对本发明的举例说明，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。