一种可降解载药胆胰管支架及其制备方法与流程

1.本发明涉及胰胆管狭窄临床疾病治疗医学领域，特别涉及一种可降解载药胆胰管支架及其制备方法。


背景技术：

2.胰胆管狭窄是常见的临床疾病，发病后患者痛苦大，并发症多，患者疾病复发率很高。胰胆管狭窄、梗阻是造成胆结石、急性胰腺炎的重要原因，急性胰腺炎发病后短时间内诱发血流动力学紊乱，脓毒血症和全身多器官功能不全，造成患者死亡率高达30％。胰腺炎治疗方式主要包括手术治疗和介入内镜治疗。手术治疗虽然是治疗该疾病的根本治疗方式，但是手术治疗周期长、创伤大、患者痛苦大、恢复慢，因为手术治疗需要进行高位胆管癌切除或胰十二指肠切除。使用的胆管和胰管支架主要有两种，分别是直径固定的塑料支架和自膨胀金属支架，介入内镜治疗对于慢性胰胆管狭窄具有较好的治疗效果，尤其是金属支架的平均引流通畅时间是7个月，塑料支架的平均引流通畅时间为5个月。
3.塑料支架相对便宜，支架堵塞或不再需要后可以取出体外，但塑料支架易坍塌，造成管道再次狭窄；金属支架的主要材料是不锈钢、镍钛合金、铂铱合金、钴铬合金、钽、钛等不可吸收的金属材料，置入后通常是不能移除的，且根据临床记载长期存在体内对全身和局部均产生一定的毒副反应，即现有胰胆管狭窄内镜介入治疗中存在金属支架不可降解，长期会导致胆管内壁增生等问题
4.因此，有必要提供一种力学性能好的可降解胆胰管支架及其制备方法。


技术实现要素：

5.本发明提供了一种可降解胆胰管支架及其制备方法，其目的是为了现有胰胆管狭窄内镜介入治疗中存在金属支架不可降解，长期会导致胆管内壁增生，在胆胰管狭窄临床疾病治疗等医学领域应用受到限制的问题。
6.为了达到上述目的，本发明提供了一种可降解胆胰管支架的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
7.取阴离子聚合物溶于水，再加入有机还原剂和抗增生药物分散均匀，获得阴离子聚合物溶液；
8.将阳离子聚合物溶于有机酸溶液中，获得阳离子聚合物有机酸溶液；
9.将可降解金属支架用有机酸化学抛光液进行抛光，去除表面杂质；
10.将抛光后的可降解金属支架置于聚乙烯亚胺水溶液中浸泡，得到氨基修饰的可降解金属支架；
11.将所述氨基修饰的可降解金属支架在所述阴离子聚合物溶液和阳离子聚合物溶液中交替浸渍多次，获得可降解载药胆胰管支架。
12.进一步的，所述化学抛光液组分为羟基乙酸4％～15％，柠檬酸1％～10％，硫脲1～5％，三乙醇胺3％～5％，十二烷基苯磺酸钠2％～5％，脂肪醇聚氧乙烯醚1～6％，甘油
3％～5％，硅溶胶4～12％，硅溶胶的粒径在15nm～250nm，余量水。
13.进一步的，所述阴离子聚合物为海藻酸钠、透明质酸、透明脂多糖、肝素、丝素蛋白、多肽链中的一种或多种，所述阳离子聚合物为壳聚糖。
14.进一步的，所述阴离子聚合物溶液浓度为wt1％-3％，所述阳离子聚合物溶液浓度为wt1％-3％，所述抗增生药物为0.002g/ml-0.006g/ml，有机还原剂为0.016g/ml-0.03g/ml,聚乙烯亚胺水溶液浓度为wt0.5％。
15.进一步的，所述可降解金属支架采用熔炼、浇注、热处理、锻造、钻孔和拉拔制备可降解金属毛细管材，再经激光雕刻制成。
16.进一步的，所述有机还原剂为二硫苏糖醇或三(2-羰基乙基)磷盐酸盐中的一种或两种。
17.进一步的，所述抗增生药物为丝裂霉素或紫杉醇中的一种或两种。
18.进一步的，所述浸渍过程中每次浸渍的时间为5-10min，所述交替浸渍次数8-12次，分子自组装效率和强电解质浓度有关，可通过加入浓度为1m的nacl水溶液对组装效率进行控制。
19.本发明还提供一种可降解胆胰管支架，所述可降解载药胆胰管支架包括可降解金属支架主体和载药缓释涂层，所述载药缓释涂层包含有机还原剂和抗增生药物。
20.进一步的，所述支架的长度为3-5cm,所述支架的内径为3-6mm，所述可降解金属为锌合金或镁合金。
21.本发明的上述方案有如下的有益效果：
22.1、本发明采用lbl分子沉积法制备的载药缓释涂层结构致密和结合力强，可降解胆胰管支架长期存在体内不易脱落，对于治疗慢性胰腺炎胰胆管狭窄具有较好的力学支撑性能，能够长期保持对狭窄部位的胰液及胆液引流，并在植入体内的2-3年内全部降解，不影响后续的手术或者内镜介入治疗。
23.2、本发明可降解胆胰管支架采用内镜介入手术植入患者体内，患者痛苦少，恢复快，相比没有涂层的钛合金支架、钴铬合金支架发生胰胆管梗塞的概率降低，生物相容性得到提升。
24.3、本发明可降解胆胰管支架有致密的载药缓释涂层，抗增生药物释放缓慢，可以避免胰胆管后期的增生，有机还原剂能够还原蛋白中二硫键避免蛋白粘覆于支架上，大幅减少后期支架初始端和末端上白蛋白、胰石蛋白的聚集和梗塞。
附图说明
25.为了更清楚地说明本发明的技术方案，下面将对实施例描述中所需使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
26.图1为本发明实施例中提供的可降解金属支架的实物图片；
27.图2为本发明实施例提供的可降解胆胰管支架的载药缓释涂层形成原理图。
28.附图标记：1锌合金支架表面；2粘覆在支架表面的氨基；3海藻酸基团；4丝裂霉素；5、三(2-羰基乙基)磷盐酸盐；6、壳聚糖大分子。
具体实施方式
29.为使本发明要解决的技术问题、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图及具体实施方式进行详细描述。
30.本发明实施例中，所采用的可降解金属支架为湖南华耀百奥医疗科技有限公司特制的可降解锌合金支架，经熔炼、浇注、热处理、锻造、钻孔和拉拔制得可降解锌合金毛细管材，再经激光雕刻出长度为3-5cm，内径为3-6mm的可降解锌合金支架，具体如图1所示。
31.如图2所示，可降解锌合金支架氨基修饰后可以与海藻酸钠反应，三(2-羰基乙基)磷盐酸盐和丝裂霉素均为阴离子在支架表层交联成带有阴离子的薄膜，壳聚糖为聚阳离子，在外层形成壳聚糖薄膜，其中壳聚糖和海藻酸钠交联反应成凝胶，将三(2-羰基乙基)磷盐酸盐和丝裂霉素包裹在支架表面，层层包裹形成具有药物缓释作用的致密涂层。
32.实施例1
33.一种可降解胆胰管支架的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
34.取海藻酸钠溶于500ml水，再加入12.4g三(2-羰基乙基)磷盐酸盐和2g丝裂霉素分散均匀，获得wt1％海藻酸钠水溶液；
35.将壳聚糖溶于醋酸溶液中，获得wt2％壳聚糖醋酸溶液；
36.将可降解金属支架用有机酸化学抛光液进行抛光，去除表面杂质，所述化学抛光液组分为羟基乙酸10％，柠檬酸5％，硫脲3％，三乙醇胺4％，十二烷基苯磺酸钠3％，脂肪醇聚氧乙烯醚4％，甘油4％，硅溶胶8％，硅溶胶的粒径在15nm-150nm，余量水；
37.将抛光后的可降解金属支架置于wt0.5％聚乙烯亚胺水溶液中浸泡5min，得到氨基修饰的可降解金属支架；
38.将所述氨基修饰的可降解金属支架在所述海藻酸钠水溶液和所述壳聚糖醋酸溶液中交替浸渍10次，获得可降解载药胆胰管支架。
39.实施例2
40.一种可降解胆胰管支架的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
41.取海藻酸钠溶于500ml水，再加入10g三(2-羰基乙基)磷盐酸盐和1g丝裂霉素分散均匀，获得wt1％海藻酸钠水溶液；
42.将壳聚糖溶于醋酸溶液中，获得wt1.5％壳聚糖醋酸溶液；
43.将可降解金属支架用有机酸化学抛光液进行抛光，去除表面杂质，所述化学抛光液组分为草酸5％，柠檬酸3％，苯并三氮唑2％，尿素4％，十二烷基苯磺酸钠3％，烷基酚聚氧乙烯醚4％，硅油1％，铝溶胶6％，硅溶胶的粒径在20nm～250nm，余量水；
44.将抛光后的可降解金属支架置于wt0.5％聚乙烯亚胺水溶液中浸泡8min，得到氨基修饰的可降解金属支架；
45.将所述氨基修饰的可降解金属支架在所述海藻酸钠水溶液和所述壳聚糖醋酸溶液中交替浸渍8次，获得可降解载药胆胰管支架。
46.以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。