一种复方双花制剂的制备方法及应用与流程

1.本发明属于中药领域，具体涉及一种复方双花制剂的制备方法及应用。


背景技术：

2.公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
3.复方双花制剂是由金银花、连翘、穿心莲、板蓝根组成的中成药，具有清热解毒，利咽消肿的功效，用于风热外感。症状主要是见于发热、头痛、鼻塞、流鼻涕、咽喉疼痛、咽干、吞咽疼痛，扁桃体红肿。包括复方双花颗粒、复方双花口服液、复方双花片等口服制剂。
4.复方双花处方中其发挥抗菌、消炎、抗病毒作用的有效成分主要为连翘中连翘酯苷和连翘苷。金银花挥发油、黄酮类、有机酸、三萜皂苷类等，具有解热抗炎、抑菌、抗病毒作用。穿心莲活性的成分主要包括内酯类、黄酮类及多糖类，具有很好的抗菌抗病毒作用，对于咽喉肿痛肺热咳嗽等有良好疗效。板蓝根有效的治疗病毒和细菌感染，主要成分为靛蓝、靛玉红、多糖等，具有清热解毒、清热凉血、清热利烟等作用。
5.《复方双花颗粒工艺规程》规定：称取金银花、连翘、穿心莲、板蓝根四味药，混合均匀后加水回流提取8小时，并浓缩至相对密度为1.32～1.35(50℃)的浸膏，待冷却至室温，加3倍量乙醇，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度1.10～1.15(50～60℃)，喷雾干燥，加辅料适量，混匀，制成颗粒。
6.但发明人研究发现，处方中金银花和穿心莲共同煎煮会造成金银花中绿原酸类有机酸及穿心莲内酯类化合物产生反应，破坏药效成分，造成产品质量不稳定，影响临床疗效。


技术实现要素：

7.为了克服上述问题，本发明提供了一种复方双花制剂新的制备方法及应用。对其提取制备方法进行优化和完善，提高了药物的药效成分含量和质量稳定性。
8.为实现上述技术目的，本发明采用如下技术方案：
9.本发明的第一个方面，提供了一种复方双花制剂的制备方法，包括：
10.以金银花为原料提取挥发油，并进行包合，得到挥发油包合物；
11.将金银花提取挥发油后的残渣采用煎煮法进行提取，浓缩，得到金银花稠膏；
12.将穿心莲采用煎煮法进行提取，浓缩，得到穿心莲稠膏；
13.将连翘、板蓝根混合均匀，采用煎煮法进行提取，浓缩，得到连翘、板蓝根稠膏；
14.将所述穿心莲稠膏，连翘、板蓝根稠膏混合均匀，进行醇沉，得到混合稠膏；
15.将混合稠膏与金银花稠膏混合均匀，再加入所述挥发油包合物，混合均匀，得到复方双花中药组合物；
16.将复方双花中药组合物制成中药制剂。
17.本发明通过对金银花、穿心莲单独提取，醇沉后采用β-环糊精包合，既可以保证绿原酸类和穿心莲内酯类的稳定性，又可以有效的掩盖其苦味，提升口感。
18.本发明的第二个方面，提供了上述的复方双花制剂。
19.本发明的第三个方面，提供了上述的复方双花制剂在制备防治风热外感的药物中的应用。
20.本发明的有益效果在于：
21.(1)本发明通过对金银花、穿心莲单独提取，醇沉后采用β-环糊精包合，既可以保证绿原酸类和穿心莲内酯类的稳定性，又可以有效的掩盖其苦味，提升口感。
22.(2)本发明研究发现：金银花挥发油具有良好的抗菌活性，原生产工艺未能对挥发油进行提取，需增加挥发油提取工序，提高抑菌和清热疗效。生产和研究过程中发现金银花绿原酸类成分在加水煎煮升温过程中容易酶解破坏，因此采用流通蒸汽法提取挥发油的过程中同时对酶进行破坏，并且在第一次煎煮加沸水，保证了成分的稳定。金银花绿原酸、黄酮类成分在醇沉过程中，以及和穿心莲成分一起浓缩过程中，仍然会造成药效成分损失，因此，最终确定金银花提取挥发油，并不再醇沉，保留其药效成分。
23.(3)本技术的操作方法简单、成本低、具有普适性，易于规模化生产。
具体实施方式
24.应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本发明使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
25.一种复方双花制剂的制备方法，包括：
26.以金银花为原料提取挥发油，并进行包合，得到挥发油包合物；
27.将金银花提取挥发油后的残渣采用煎煮法进行提取，浓缩，得到金银花稠膏；
28.将穿心莲采用煎煮法进行提取，浓缩，得到穿心莲稠膏；
29.将连翘、板蓝根混合均匀，采用煎煮法进行提取，浓缩，得到连翘、板蓝根稠膏；
30.将所述穿心莲稠膏，连翘、板蓝根稠膏混合均匀，进行醇沉，得到混合稠膏；
31.将混合稠膏与金银花稠膏混合均匀，再加入所述挥发油包合物，混合均匀，得到复方双花中药组合物；
32.将复方双花中药组合物制成中药制剂。
33.在一些实施例中，所述中药制剂的剂型为颗粒剂、口服液、片剂、胶囊剂、滴丸剂、凝胶剂、微丸剂或涂剂。
34.在一些实施例中，所述提取挥发油采用水蒸气法。
35.在一些实施例中，所述包合的具体步骤为：取β-环糊精，加水溶解，加入挥发油的乙醇溶液，混合均匀，冷却至室温，冷藏后进行抽滤，干燥，即得挥发油包合物。
36.在一些实施例中，金银花提取挥发油后的残渣进行煎煮的条件为：加入8～10倍量水，煎煮提取2～3次，每次1～1.5h；
37.在一些实施例中，所述穿心莲进行煎煮的条件为：加入8～10倍量水，煎煮提取2～3次，每次1～1.5h；
38.在一些实施例中，连翘、板蓝根进行共同煎煮的条件为：加入8～10倍量水，煎煮提
取2～3次，每次1～1.5h。
39.在一些实施例中，所述醇沉的具体步骤为：加95～97％乙醇至乙醇浓度75～77％，冷藏24～32h，回收乙醇浓缩成稠膏。
40.在一些实施例中，颗粒剂的制备方法为：取复方双花中药组合物，加入1～1.2倍量糊精、2～2.4倍量糖粉、0.5～0.6％甜菊素，制成颗粒，分装，得复方双花颗粒剂。
41.在一些实施例中，复方双花口服液的制备方法为：取复方双花中药组合物，加热水至100～120kg，煮沸，冷藏24～32h，过滤至澄清，罐装得口服液。
42.下面结合具体的实施例，对本发明做进一步的详细说明，应该指出，所述具体实施例是对本发明的解释而不是限定。
43.实施例1
44.一、处方
45.金银花25kg、连翘25kg、穿心莲25kg、板蓝根25kg
46.二、制备工艺
47.1、金银花
48.1)金银花挥发油提取：取金银花25kg，采用流通水蒸气法提取挥发油2h，收取挥发油；挥发油包合：取β-环糊精，加水溶解，加入挥发油的乙醇溶液，继续恒温搅拌，冷却至室温，置于4℃冰箱放置24h后进行抽滤，将包合物置于恒温箱中60℃干燥4h，即得挥发油包合物，备用；
49.2)金银花药材提取挥发油后残渣分别加8倍量水，第一次加沸水，煎煮提取2次，每次1h，分别滤过，合并滤液，减压浓缩至稠膏，备用。
50.2、穿心莲
51.取穿心莲25g，分别加8倍量水，煎煮提取2次，每次1h，分别滤过，合并滤液，减压浓缩至稠膏。
52.3、连翘、板蓝根
53.取连翘25kg、、板蓝根25kg，分别加8倍量水煎煮提取2次；每次1h，分别滤过，合并滤液，减压浓缩至稠膏，备用。
54.4、醇沉
55.取上述穿心莲稠膏、连翘板蓝根稠膏合并，搅拌均匀，加95％乙醇至乙醇浓度75％，冷藏24h，回收乙醇至稠膏，加入金银花稠膏，混合均匀，再加入挥发油包合物，搅拌1h，备用。
56.三、制剂成型工艺研究
57.1、复方双花颗粒剂
58.取上述混合稠膏，加入1倍量糊精、2倍量糖粉、0.5％甜菊素，制成颗粒，分装，得复方双花颗粒剂。
59.2、复方双花口服液
60.取上述混合稠膏，加热水至100kg，煮沸，冷藏24h，过滤至澄清，罐装得口服液。
61.3、上述混合稠膏，加适量辅料，喷雾干燥后得复方双花提取物，可制成片剂、胶囊剂、滴丸剂、凝胶剂、微丸剂等。
62.4、液体涂剂
63.(1)取上述复方双花提取物稠膏，加入纯化水至1000ml，搅拌均匀，冷藏放置48h；
64.(2)超滤，灌装，灭菌即得。
65.试验例1
66.1、考察金银花单独提取和不同混合提取条件对绿原酸的影响
67.试验取样：制备量每组100ml，每味药材25g，试验步骤如下：分别取四个组方，每个组方两份，进行两次提取，每次提取一小时，按规程提取浓缩，旋转蒸发减压浓缩至100ml。具体方案如下：
[0068][0069]
检测：
[0070]
【含量测定】金银花照高效液相色谱法(通则0512)测定
[0071]
色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.4％磷酸溶液(10:90)为流动相，检测波长为329nm。理论板数按绿原酸峰计算应不低于6000。
[0072]
对照品溶液的制备取绿原酸对照品适量，精密称定，置棕色量瓶中，加甲醇制成每1ml含40μg的溶液，即得(10℃以下保存)。
[0073]
供试品溶液的制备精密量取本品1ml，置25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀超声30min，滤过，取续滤液，即得。金银花药材按照药典方法处理。
[0074]
测定法分别精密吸取对照品溶液10μl与供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
[0075]
本品每1ml含金银花以绿原酸(c
16h18
o9)计，不得少于1.0mg。
[0076]
[0077][0078]
结论：由以上数据得，金银花与穿心莲混合煎煮绿原酸破坏较大，转移率比单独金银花提取降低了22.4％。降低提取温度对绿原酸含量有一定提高，但也不能很好的保护绿原酸类成分。因此金银花和穿心莲适合单独提取。
[0079]
试验例2
[0080]
2、考察3批金银花、穿心莲单独提取对绿原酸、穿心莲内酯含量的影响实验内容：
[0081]
处方：金银花250g、连翘250g、穿心莲250g、板蓝根250g；
[0082]
制备方法：
[0083]
1)金银花
[0084]
第一煎，加8倍量水(8000ml)，保持微沸1h，过滤，第二煎，加6倍量水(6000ml)，保持微沸1h，合并煎液，过滤，滤液减压浓缩至相对密度为1.32-1.35(50℃)，放冷至室温。
[0085]
2)穿心莲
[0086]
第一煎，加8倍量水(8000ml)，保持微沸1h，过滤，第二煎，加6倍量水(6000ml)，保持微沸1h，合并煎液，过滤，滤液减压浓缩至相对密度为1.32-1.35(50℃)，放冷至室温。
[0087]
3)连翘、板蓝根
[0088]
第一煎，加8倍量水(8000ml)，保持微沸1h，过滤，第二煎，加6倍量水(6000ml)，保持微沸1h，合并煎液，过滤，滤液减压浓缩至相对密度为1.32-1.35(50℃)，放冷至室温。
[0089]
4)醇沉
[0090]
取上述穿心莲稠膏、连翘板蓝根稠膏合并，搅拌均匀，加3倍量乙醇，搅匀，静置24h，滤过，滤液回收乙醇并减压浓缩至相对密度为1.2-1.3(50℃)。
[0091]
5)制备3批
[0092]
将样品分别进行冷冻干燥，并检测绿原酸和穿心莲内酯含量。
[0093]
实验数据：
[0094]
绿原酸含量
[0095][0096]
穿心莲
[0097][0098]
结论：通过3批试验验证，金银花、穿心莲单独提取后，产品含量、转移率均有一定提高，并保持了工艺的稳定。
[0099]
最后应该说明的是，以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。