一种青蒿素水溶性复合物及其制备方法与应用

1.本发明属于医药技术领域，具体涉及一种青蒿素水溶性复合物及其制备方法与应用。


背景技术：

2.研究表明，青蒿素具有抗炎、抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗真菌、抗糖尿病、免疫调节、等功效。然而，青蒿素的水溶性不佳(在水中的溶解度为0.0671mg/ml(25℃))，几乎不溶于水，且对热不稳定，易受热分解，导致其口服给药生物利用度较低，限制了青蒿素的应用范围。
3.目前，主要采用增/助/潜溶剂、脂质体、粗品分散体、微乳、微粉化等技术手段来提高青蒿素的水溶性，如以peg-6000和卵磷脂为载体制备青蒿素粗品分散物，可使其溶解度增加6倍；以聚丙烯酸树脂或pvp为载体制备青蒿素粗品分散物，具有增溶效果；将青蒿素载入聚乳酸-羟基乙酸共聚物，制成纳米粒；将青蒿素与磷脂酰胆碱和胆固醇制成脂质体，并进一步peg修饰；将青蒿素与中链甘油三酸酯、聚山梨醇酯-80和无水乙醇制成微乳。
4.然而，以上方式均处于实验室研究阶段，其制备工艺难以适应大规模生产，如粗品分散体的制备仍采用蒸干等实验室制备方法，制备效果不稳定，工艺也无法直接线性放大。
5.也有采用包合方式来提高青蒿素的水溶性的，如青蒿素和羟丙基-β-环糊精形成的包合物，在水中的溶解度是青蒿素的2.56倍(朱雯.多孔淀粉负载青蒿素羟丙基-β-环糊精包合物的制备与抗疟活性研究[d].东北林业大学,2021.doi:10.27009)。然而，青蒿素在水中溶解度的提升程度有限，无法满足临床应用需求。


技术实现要素：

[0006]
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供青一种青蒿素水溶性复合物，用于解决进一步提升青蒿素在水中溶解度的技术问题。
[0007]
第一方面，本发明提供了一种青蒿素水溶性复合物，其包括青蒿素、环糊精和表面活性剂。
[0008]
可选地，所述环糊精包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精和磺丁基-β-环糊精中的一种或多种。
[0009]
可选地，所述表面活性剂包括但不限于：卵磷脂、聚乙二醇、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸锂、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、月桂酸聚乙二醇甘油酯、羟丙甲纤维素和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中的一种或多种。
[0010]
可选地，青蒿素、环糊精和表面活性剂的质量比为1：1-50：1-50，优选为1：1-30：1-30。
[0011]
第二方面，本发明还提供了如上所述青蒿素水溶性复合物的制备方法，包括以下步骤：
[0012]
s1：将青蒿素和环糊精制成混合溶液；
[0013]
s2：向混合溶液中加入表面活性剂，减压蒸馏、烘干得到粗品，将粗品提纯，即得所述青蒿素水溶性复合物。
[0014]
可选地，步骤s1中，所述混合溶液的制备包括：向溶剂a中加入青蒿素，得到青蒿素溶液，向溶剂b中加入环糊精，得到环糊精溶液，再混合青蒿素溶液和环糊精溶液，得到混合溶液，溶剂a采用有机溶剂，溶剂b采用水或有机溶剂。
[0015]
可选地，步骤s1中，所述混合溶液的制备包括：向有机溶剂中加入青蒿素和环糊精，制成混合溶液。
[0016]
可选地，所述有机溶剂包括丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯和二氯甲烷中的一种或多种。
[0017]
可选地，步骤s1所述混合溶液中，青蒿素的浓度为1-30mg/ml，优选为5-18mg/ml。
[0018]
可选地，步骤s2中，所述提纯包括：将粗品溶于醇类溶剂得到粗品溶液，过滤，向滤液中加入水，二次过滤，将滤液减压蒸馏后干燥。
[0019]
可选地，所述减压蒸馏的温度为30-50℃，优选为40-50℃。
[0020]
可选地，所述烘干的温度为40-55℃，优选为45-55℃，烘干至恒重。
[0021]
可选地，所述醇类溶剂包括甲醇或乙醇。
[0022]
可选地，所述粗品溶液的浓度为0.2-1g/ml，优选为0.3-1g/ml。
[0023]
可选地，所述滤液与水的体积比为1：1-3，优选为1：1-2。
[0024]
可选地，所述干燥采用减压干燥或冷冻干燥。
[0025]
可选地，所述减压干燥的温度为40-50℃，优选为45-50℃，减压干燥至恒重。
[0026]
本发明中，所述减压蒸馏和减压干燥对于压力没有特殊要求，其压力小于标准大气压即可。
[0027]
可选地，所述冷冻干燥包括：先于-40～-80℃下预冻1-2h，随后置于冻干机中冻干15-18h，优选为，先于-60～-80℃下预冻1.5-2h，随后置于冻干机中冻干至恒重。
[0028]
第三方面，本发明还提供了一种青蒿素药剂，所述青蒿素药剂包括如上所述的青蒿素水溶性复合物或包括如上所述的方法制得的青蒿素水溶性复合物。
[0029]
第四方面，本发明还提供了根据如上所述的青蒿素水溶性复合物或根据如上所述的方法制得的青蒿素水溶性复合物在制备青蒿素水溶性药剂中的应用。
[0030]
如上所述，本发明的青蒿素水溶性复合物及其制备方法与应用，具有以下有益效果：
[0031]
本发明中，表面活性剂能够提高青蒿素/环糊精二元复合体系的稳定性，三者通过化学结合方式，形成三元复合物，进而进一步提高青蒿素在水中的溶解度。
[0032]
本发明的制备方法简单，原料廉价易得，有利于实现工业化生产。
附图说明
[0033]
图1为红外光谱图，其中，a为青蒿素水溶性复合物的红外光谱图，b为青蒿素的红外光谱图，c为羟丙基-β-环糊精的红外光谱图，d为羟丙甲纤维素的红外光谱图；
[0034]
图2为差示扫描量热曲线，其中，a为青蒿素水溶性复合物的差示扫描量热曲线，b为青蒿素的差示扫描量热曲线，c为羟丙基-β-环糊精的差示扫描量热曲线，d为羟丙甲纤维素的差示扫描量热曲线，e为青蒿素、羟丙基-β-环糊精和羟丙甲纤维素的物理混合物的差
示扫描量热曲线。
具体实施方式
[0035]
以下通过特定的具体实例对本发明进行进一步的说明，下面将结合附图对本发明技术方案的实施例进行详细的描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，因此只作为示例，而不能以此来限制本发明的保护范围。
[0036]
本发明提供一种青蒿素水溶性复合物，包括青蒿素、环糊精和表面活性剂，且青蒿素、环糊精和表面活性剂的质量比为1：1-50：1-50；其中，环糊精包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精和磺丁基-β-环糊精中的一种或多种；表面活性剂包括卵磷脂、聚乙二醇、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸锂、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、月桂酸聚乙二醇甘油酯、羟丙甲纤维素和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中的一种或多种；
[0037]
青蒿素水溶性复合物的制备方法，包括以下步骤：
[0038]
s1：将青蒿素和环糊精制成青蒿素的浓度为1-30mg/ml的混合溶液；
[0039]
s2：向步骤s1得到的混合溶液中加入表面活性剂，表面活性剂与环糊精的质量比为1：1-3；于30-50℃下减压蒸馏，接着于40-55℃下烘干至恒重得到粗品，将粗品溶解于甲醇或乙醇得到浓度为0.2-1g/ml的粗品溶液，过滤，向滤液中加入其体积1-3倍的水，二次过滤，滤液于30-50℃下减压蒸馏，随后于40-50℃下减压干燥至恒重或于-40～-80℃下预冻1-2h，随后置于冻干机中冻干至恒重，即得青蒿素水溶性复合物。
[0040]
在本发明的一个实施例中，混合溶液的制备包括：向有机溶剂中加入青蒿素和环糊精，制成混合溶液，有机溶剂包括丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯和二氯甲烷中的一种或多种。
[0041]
在本发明的另一个实施例中，混合溶液的制备包括：向溶剂a中加入青蒿素，得到青蒿素溶液，向溶剂b中加入环糊精，得到环糊精溶液，再将青蒿素溶液和环糊精溶液混合,得到混合溶液；溶剂a采用有机溶剂，溶剂b采用水或有机溶剂；有机溶剂包括丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯和二氯甲烷中的一种或多种。
[0042]
下面通过具体的例举实施例以详细说明本发明。同样应理解，以下实施例只用于对本发明进行具体的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述示例具体的工艺参数等也仅是合适范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适的范围内选择，而并非要限定于下文示例的具体数值。
[0043]
实施例1
[0044]
一种青蒿素水溶性复合物，具体采用以下原料按照以下步骤制备而得：
[0045]
s1：将310mg青蒿素和1.55g羟丙基-β-环糊精溶于20ml乙醇中，得到混合溶液；
[0046]
s2：于搅拌条件下向步骤s1得到的混合溶液中加入1.55g羟丙甲纤维素，继续搅拌至完全溶解，静置过夜，于40℃下减压蒸馏，接着于50℃下烘干至恒重得到粗品；
[0047]
将粗品溶于乙醇得到浓度为1g/3ml的粗品溶液，过滤，向滤液中加入其体积3倍的水，静置后二次过滤，滤液于40℃下减压蒸馏，接着于-80℃下预冻2h，随后置于冻干机中冻干至恒重，即得青蒿素水溶性复合物。
[0048]
采用红外分光光度计对本实施例制得的青蒿素水溶性复合物进行结构表征，并以
青蒿素、羟丙基-β-环糊精和羟丙甲纤维素进行对照，具体步骤为：将样品与溴化钾(kbr)混合按照质量比1：150混合，随后研磨，装样压片，然后打开红外光谱仪按照仪器操作说明进行检测，结果如图1所示；
[0049]
采用差示扫描量热仪对本实施例制得的青蒿素水溶性复合物进行结构表征，并以青蒿素、羟丙基-β-环糊精、羟丙甲纤维素及其物理混合物(物理混合物由310mg青蒿素、1.55g羟丙基-β-环糊精和1.55g羟丙甲纤维素经搅拌混合而得，以下简称物理混合物)进行对照，具体步骤为：将样品均匀平整地铺于坩埚内，然后打开差示扫描量热仪按照仪器操作说明进行检测，结果图2所示。
[0050]
由图1可知，与青蒿素、羟丙基-β-环糊精和羟丙甲纤维素相比，本实施例制得的青蒿素水溶性复合物的红外吸收光谱特征峰消失或发生位移。
[0051]
由图2可知，与青蒿素、羟丙基-β-环糊精和羟丙甲纤维素相比，本实施例制得的青蒿素水溶性复合物的吸热、放热峰消失或发生变化，峰面积发生变化；并且，青蒿素水溶性复合物与物理混合物的差示扫描量热曲线不同，青蒿素的吸热峰消失。
[0052]
综上，青蒿素、羟丙基-β-环糊精和羟丙甲纤维素通过化学结合方式，形成三元复合物。
[0053]
按照公式计算本实施例制得的青蒿素水溶性复合物中青蒿素的载药量，式中，ω为载药量，m1为采用的原料青蒿素的质量，m2为二次过滤得到的沉淀的质量，m3为得到的青蒿素水溶性复合物的质量。
[0054]
经计算，本实施例制得的青蒿素水溶性复合物的载药量为6.75wt％。本发明中，表面活性剂能够提高青蒿素/环糊精二元复合体系的稳定性，三者通过化学结合方式，形成三元复合物，从而提高载药量。
[0055]
参照《中华人民共和国药典2015版》第二部凡例药品溶解度试验法检测本实施例制得的青蒿素水溶性复合物在水中的溶解度，具体步骤为：称取一定量的样品于25℃100ml水中，每隔5min强力振摇30s，观察30min内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解；若完全溶解，则继续添加试样，每隔5min强力振摇30s，观察30min内的溶解情况，若完全溶解，则继续向溶液中添加试样，重复该操作，直至开始出现目视可见的溶质颗粒或液滴，则其相邻前次水中加入的试样的总质量与水的体积比即为青蒿素水溶性复合物在水中的溶解度。
[0056]
经检测，本实施例制得的青蒿素水溶性复合物在水中完全溶解时的溶解度为18.4mg/ml，而18.4mg青蒿素水溶性复合物中含有青蒿素1.242mg，即青蒿素的溶解度为1.242mg/ml，比青蒿素在水中的溶解度(0.0671mg/ml)提高了17.5倍，比青蒿素-环糊精包合物的增溶效果(2.56倍)更加显著。
[0057]
实施例2
[0058]
青蒿素水溶性复合物，具体采用以下原料按照以下步骤制备而得：
[0059]
s1：将310mg青蒿素溶于20ml乙醇中得到青蒿素溶液，310mgβ-环糊精溶于20ml水中得到环糊精溶液，混合青蒿素溶液和环糊精溶液得到混合溶液；
[0060]
s2：于搅拌条件下向步骤s1得到的混合溶液中加入310mg聚乙烯吡咯烷酮，继续搅拌至完全溶解，静置过夜，于50℃下减压蒸馏，接着于55℃下烘干至恒重得到粗品；
[0061]
将粗品溶于乙醇得到1g/1ml的粗品溶液，过滤，向滤液中加入其体积3倍的水，静置后二次过滤，滤液于50℃下减压蒸馏，接着于随后于-40℃下预冻1h，随后置于冻干机中冻干至恒重，即得青蒿素水溶性复合物。
[0062]
实施例3
[0063]
青蒿素水溶性复合物，具体采用以下原料按照以下步骤制备而得：
[0064]
s1：将310mg青蒿素溶于20ml溶剂丙酮中，得到青蒿素溶液；将15.5gγ-环糊精溶于200ml水中，得到环糊精溶液；混合青蒿素溶液和环糊精溶液，得到混合溶液；
[0065]
s2：于搅拌条件下向步骤s1得到的混合溶液中加入15.5g卵磷脂；于30℃下减压蒸馏，接着于40℃下烘干至恒重得到粗品；
[0066]
将粗品溶于甲醇得到浓度为0.5g/ml的粗品溶液，过滤，向滤液中加入其体积2倍的水，静置后二次过滤，滤液于30℃下减压蒸馏，随后于45℃下减压干燥至恒重，即得青蒿素水溶性复合物。
[0067]
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。