生物可降解的药物洗脱支架的制作方法

1.本公开内容涉及医疗装置和系统，特别是支架和血管支架。


背景技术：

2.在医学中，支架是插入解剖血管或导管的管腔中以保持通道开放的金属或塑料管，并且支架置入术是放置支架。有各种各样的用于不同目的的支架，从可扩张的冠状动脉支架、血管支架和胆道支架，到用于允许尿液在肾脏和膀胱之间流动的简单塑料支架。
3.最常用的支架是冠状动脉支架和血管支架。在冠状动脉血管成形术期间放置冠状动脉支架。冠状动脉支架最常见的用途是在冠状动脉中，在所述冠状动脉中插入裸金属支架、药物洗脱支架、生物可吸收支架、双重疗法支架(药物和生物工程支架的组合)，或偶尔插入覆膜支架。血管支架是晚期外周和脑血管疾病的常用治疗手段。用血管支架治疗的常见部位包括颈动脉、髂动脉和股动脉。
4.药物洗脱支架和生物可吸收支架近年来得到了更广泛的应用并取得了更大的技术进步。药物洗脱支架(des)是一种外周或冠状动脉支架(即，支架)，放置在狭窄、患病的外周动脉或冠状动脉中，可缓慢释放药物以阻止细胞增殖。药物的释放防止纤维化，纤维化与凝块(即，血栓)一起可以其他方式阻塞带支架的动脉，这一过程称为再狭窄。在血管成形术手术中，支架通常由介入心脏病学家或介入放射学家放置在外周动脉或冠状动脉内。生物可吸收支架(stent)，通常也称为生物可吸收支架(scaffold)、生物可降解支架或自然溶解支架，其用途与支架相同，但由可在人体中溶解或吸收的材料制成。
5.虽然药物洗脱支架有许多优点，并且在一些情况下已被证明优于裸金属支架，具有较低的主要不良心脏事件发生率，但它们并非不具有所有缺点。至少在一些情况下，金属在药物释放后永久留在血管中可导致血栓形成，并且至少在一些情况下，需要长时间的抗血小板治疗，这会增加患者出血的风险。至少在一些情况下，如果患者将来需要在带支架的部位进行外科搭桥手术，支架可以防止任何桥接血管的缝合。此外，至少在一些情况下，可在控释膜中发现重金属残留物，这可能对患者有害。
6.生物可吸收支架或血管支架相比药物洗脱支架和裸金属支架的优势可能在于它们可随着时间的推移而降解，例如通常三年，这允许在未来进行搭桥手术并降低血栓形成和重金属残留的风险。然而，生物可吸收支架可能在其他领域中处于劣势。至少在一些情况下，在生物降解过程中，支架的末端可能容易塌陷，导致支架的一个或多个末端悬浮在血管管腔中，因此增加了血栓形成的风险。至少在一些情况下，生物可吸收支架由生物可降解材料制成，该生物可降解材料太厚以致不能允许以重叠或嵌套方式植入这种支架，这对于弥漫性病变或长病变可能是需要的。此外，至少在一些情况下，生物可吸收支架不适用于其中需要两个支架的分叉病变，由于这种支架壁厚相对较大，因此这种支架不能相互重叠或嵌套。
7.至少由于这些原因，需要对支架，特别是药物洗脱支架和生物可吸收支架进行改进。
8.以下参考文献可能是相关的：us20170181872a1、us20070288084a1、us10932928b2、us9907644b2、us9326870b2、us8814927b2、us8603154b2、us7789906b2和wo2019138416a1。


技术实现要素：

9.本技术提供了生物可降解的药物洗脱支架，其解决了上述药物洗脱支架和生物可吸收支架的至少一些缺点。示例性的支架可包括第一非生物可降解的端部段、具有与第一非生物可降解的端部段的端部联接的第一端的生物可降解的中间段、以及具有与生物可降解的中间段的第二端联接的端部的第二非生物可降解的端部段。端部段可以是药物洗脱的和非生物可降解的。通过提供非生物可降解的端部段，多个此类支架可以重叠或嵌套，使得此类支架适用于分叉病变。支架的中间段可随着时间的推移而降解，留下非生物可降解的端部段在适当的位置。如果发生再狭窄，例如在生物降解的中间段所在的位置，则可以在其位置植入较短的支架。
10.示例性的支架还可包括将第一端部段和第二端部段连接到中间段的多个连接器。每个连接器可包括联接到生物可降解的中间段的第一端或第二端并从其延伸离开的生物可降解的连接器臂和联接到第一端部段或第二端部段的端部的非生物可降解的臂接收器。生物可降解的连接器臂可具有端部搭接件(tab)。臂接收器可被配置为与该端部搭接件联接。连接器可以在非生物可降解的端部段和生物可降解的中间段之间提供雌雄榫接头(mortise and tenon joint)，这可以防止生物可降解的端部段的侧端在其材料降解时塌陷。
11.第一端部段和第二端部段可被配置为响应于扩张力以第一速率扩张。中间段可被配置为响应于该扩张力以第二速率扩张。第一速率可比第二速率更快。第一端部段可包括以第一非生物可降解的支柱图案布置的至少一个支柱环。第二端部段可包括以第二非生物可降解的支柱图案布置的至少一个支柱环。中间段可包括以生物可降解的支柱图案布置的至少一个支柱环。中间段的生物可降解的支柱图案可比第一非生物可降解的端部段和第二非生物可降解的端部段的第一非生物可降解的支柱图案和第二非生物可降解的支柱图案更致密，从而可以导致端部段和中间段的不同扩张响应。在支架扩张期间，通常通过支架在其上被卷曲的球囊或其他可扩张构件(例如malecot)的扩张，非生物可降解的端部段通常首先扩张，这可以促进生物可降解的中间段的稳定化。这种稳定可以防止生物可降解的中间段和与其联接的连接器部件的任何位移，以及防止对连接器的雌雄榫结构的任何损坏。
12.此外，非生物可降解的端部段通常由荧光透视或其他医学成像高度可见的金属或其他材料制成。因此，这些段可以促进支架的准确递送和定位。
13.通过下面的详细描述，本技术的其他方面和优点对于本领域技术人员将变得显而易见，其中仅示出和描述本技术的说明性实施方案。将会认识到，本技术能够具有其他、不同的实施方案，并且其若干细节能够在各种明显的方面进行修改，所有这些都不脱离本技术。因此，附图和描述本质上应被认为是说明性的，而不是限制性的。
14.援引并入
15.本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请都通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被明确地并单独地指出通过引用并入一样。在通过
援引并入的出版物和专利或专利申请与说明书中包含的申请相抵触的程度上，本说明书旨在取代和/或优先于任何此类相抵触的材料。
附图说明
16.在所附权利要求书中特别地阐述本实用新型的新颖特征。通过参考以下阐述了其中利用本实用新型的原理的说明性实施方案的详细描述以及附图，将获得对本实用新型的特征和优点的更好理解，在附图(在本文也称为“图”)中：
17.图1示出了根据本文实施方案的示例性支架的侧视图。
18.图2示出了根据本文实施方案的另一示例性支架的侧视图。
19.图3a示出了根据实施方案的用于本文所述的支架的端部和中间段的连接器的图示的放大侧视图。
20.图3b示出了图3a的连接器的实施方案的剖视图。
21.图3c示出了图3a的连接器的实施方案的剖视图。
22.图3d示出了图1的支架的连接器的放大侧视图。
23.图3e示出了图2的支架的连接器的放大侧视图。
24.图4示出了根据实施方案的本文所述支架的支架段图案的图示。
25.图5a-图5f示出了根据本文实施方案的示例性支架的扩张。
具体实施方式
26.尽管已经在本文中示出和描述了本实用新型的各个实施方案，但是对于本领域技术人员而言显而易见的是，这些实施方案仅作为示例提供。在不脱离本实用新型的情况下，本领域技术人员可以想到许多变化、改变和替换。应当理解，可以采用本文所述的本实用新型的实施方案的各种替代方案。
27.每当术语“至少”、“大于”或“大于或等于”在一系列两个或更多个数值中的第一个数值之前时，术语“至少”、“大于”或“大于或等于”适用于该系列数值中的每个数值。例如，大于或等于1、2或3相当于大于或等于1、大于或等于2或大于或等于3。
28.每当术语“不大于”、“小于”或“小于或等于”在一系列两个或更多个数值中的第一个数值之前时，术语“不大于”、“小于”、或“小于或等于”适用于该系列数值中的每个数值。例如，小于或等于3、2或1相当于小于或等于3、小于或等于2或小于或等于1。
29.本文的某些实用新型性实施方案考虑了数值范围。当存在范围时，范围包括范围端点。此外，范围内的每个子范围和值都像明确写出一样存在。术语“约”或“大约”可以指在特定值的可接受误差范围内，其部分地取决于该值是如何测量或确定的，例如，测量系统的局限性。例如，按照本领域的实践，“约”可以指在1个或多于1个标准偏差之内。或者，“约”可以指给定值的至多20％、至多10％、至多5％或至多1％的范围。在本技术和权利要求书中描述了特定值的情况下，除非另有说明，否则可假设术语“约”是指在该特定值可接受的误差范围内。
30.如至少在图1和图2中所示，根据本文实施方案的示例性支架100可包括第一非生物可降解的端部段110、具有与第一非生物可降解的端部段110的端部联接的第一端的生物可降解的中间段130、以及具有与生物可降解的中间段130的第二端联接的端部的第二非生
物可降解的端部段120。
31.第一端部段110和第二端部段120可被配置为响应于例如来自支架100在其上被卷曲的球囊500或其他可扩张构件(例如malecot)的扩张力以第一速率扩张。中间段130可被配置为响应于相同的扩张力以第二速率扩张，并且第一速率可以比第二速率更快。在支架扩张期间，非生物可降解的端部段110、120通常首先扩张，这可以促进生物可降解的中间段130的稳定。这种稳定可以防止生物可降解的中间段130和连接器140的任何位移，以及防止对连接器140的任何损坏。
32.第一端部段110包括以第一非生物可降解的支柱图案布置的至少一个支柱环115。第二端部段120可包括以第二非生物可降解的支柱图案布置的至少一个支柱环125。中间段130可包括以生物可降解的支柱图案布置的至少一个支柱环135。中间段的生物可降解的支柱图案可比第一非生物可降解的端部段和第二非生物可降解的端部段的第一非生物可降解的支柱图案和第二非生物可降解的支柱图案更致密。这种增加的密度可以至少部分地有助于响应于相同的扩张力和第一端部段110和第二端部段140增加中间段130的刚度并减慢其扩张。
33.如图1和图2所示，例如，一个或多个第一端部段环115、一个或多个第二端部段环125和一个或多个中间段环135可以以锯齿形或正弦形图案布置。中间段130的这些图案的频率可以大于第一端部段110和第二端部段120的图案的频率。虽然锯齿形和正弦形支柱图案显示在图1和图2中，但还设想了其他支柱图案。如图4所示，例如，端部段和/或中间段的环的支柱可以具有矩形图案405、菱形图案410、五边形图案415、六边形图案420、八边形图案430、三角形图案435、椭圆形图案440或星形图案(例如，五角星、六角星450、七角星445或更多，例如十四角星455)或其组合等。
34.返回参考图1-2以及图3a-3e，支架100还可包括将第一端部段110和第二端部段120连接到中间段130的多个连接器140。每个连接器140可以包括联接到生物可降解的中间段130的第一端或第二端并从其延伸离开的生物可降解的连接器臂142，该生物可降解的连接器臂142具有端部搭接件146；和联接到第一端部段110或第二端部段120的端部并且被配置为与生物可降解的连接器臂142的端部搭接件146联接的非生物可降解的臂接收器144。一个或多个连接器臂142可具有0.1至1mm的长度。
35.多个连接器140可以限定第一端部段110的端部与中间段130的第一端之间的第一连接段以及第二端部段120的端部与中间段130的第二端之间的第二连接段。这种连接段可被定义为在端部段110、120的相邻环115、125与中间段130的环135之间的支架100的纵向区域。第一连接段和第二连接段中的一个或两个可以具有0.5至1mm的长度。
36.在一些实施方案中，例如在图1中所示并且在图3d中进一步放大，非生物可降解的臂接收器144可以包括插座148，该插座148被成形为接收生物可降解的连接器臂142的端部搭接件146。在一些实施方案中，端部搭接件146可具有孔147，缝合线或系绳149或其他结构可穿过该孔以将端部搭接件146进一步固定至非生物可降解的臂接收器144，如图1和图3d所示。
37.在一些实施方案中，例如在图2中所示并且在图3e中进一步放大，非生物可降解的臂接收器144包括支柱144s，其被配置为钩在生物可降解的连接器臂142的端部搭接件146上。在一些实施方案中，端部搭接件146可具有孔147，支柱144s环套穿过该孔147以固定端
部搭接件146，如图1和图3d所示。支柱144s可以与非生物可降解的搭接件145形成一体，该搭接件145可以成形为至少部分地配合在孔147内。
38.连接器140可以在非生物可降解的端部段110、120和生物可降解的中间段150之间提供雌雄榫接头，这可以防止生物可降解的端部段150的侧端在其材料降解时塌陷。图3a-3c以侧视图(图3a)示出示例性连接器140的示意图和与侧视图正交的剖视图(图3b、3c)。如图3a所示，连接器臂142的端部搭接件146可具有卵形形状，其尺寸被设计成装配在接收器144的插座148内。端部搭接件144和插座148的互补形状可以帮助防止端部段110、120与中间段130断开联接，特别是在支架100的纵向方向上(即，平行于支架100的纵向轴线)，例如在支架100的展开和扩张期间以及在其植入过程期间，当中间段130可能至少部分降解或支架100可能经受其所植入的血管的移动时。虽然示出了端部搭接件144和插座148的卵形互补形状，但是可以替代地使用其他形状，包括椭圆形、圆形、多边形、三角形、矩形、五边形、六边形等。在一些实施方案中，接收器144的厚度大于连接器臂142和端部搭接件146的厚度，并且增加的厚度可以允许插座148具有支撑基部148s，如图3b所示，这可有助于防止端部段110、120与中间段断开联接，特别是在支架100的径向方向上(即，横向于支架110的纵轴)，例如在支架100的展开和扩张期间以及在其植入过程期间，当中间段130可能至少部分地降解或支架100可能经受其所植入的血管的移动时。在一些实施方案中，接收器的厚度与连接器臂142和端部搭接件146基本上相同，并且没有设置支撑基部148s，如图3c所示。
39.虽然连接器臂142在上文被描述为从中间段130的纵向端部延伸和/或联接到中间段130的纵向端部，而连接器接收器144从端部段110或120的纵向端部延伸和/或联接到端部段110或120的纵向端部，但连接器臂142和连接器接收器144可以颠倒，替换或以组合的形式。也就是说，一个或多个连接器臂142可以从端部段110或120的纵向端部延伸和/或联接到其纵向端部，并且连接器接收器144s可以从中间段130的纵向端部延伸和/或联接到其纵向端部。
40.返回参考支架100，第一非生物可降解的端部段110和第二非生物可降解的端部段120可以是药物洗脱的。例如，第一非生物可降解的端部段110和第二非生物可降解的端部段120可以至少部分地涂覆有治疗剂，例如mtor抑制剂、雷帕霉素、紫杉醇、西罗莫司或其组合等。通过提供非生物可降解的端部段110、120，多个混合支架100可以重叠或嵌套，使得此类支架100适用于分叉病变。中间段130可随着时间的推移而降解，留下非生物可降解的端部段110、120在适当的位置。如果发生再狭窄，例如在生物降解的中间段130所在的位置，则可以在其位置植入较短的支架。
41.第一非生物可降解的端部段110和第二非生物可降解的端部段120可由金属例如不锈钢、钴铬或其合金制成。通过由荧光透视或其他医学成像高度可见的金属或其他材料制成，端部段110、120可以促进支架100的准确递送和定位。
42.中间段130可以由生物可吸收的金属、金属合金或聚合物制成，在生物可吸收的金属的情况下，可以由例如铁、镁、锌或其合金制成；或在生物可吸收的聚合物的情况下，可以由聚乳酸(pla)、聚-l-丙交酯(plla)或聚乳酸-共-乙醇酸(plga)制成。
43.第一端部段110可具有第一长度，第二端部段120可具有第二长度，且中间段130可具有大于第一长度和第二长度中的一个或两个的第三长度。第一端部段110或第二端部段120的长度中的一个或两个可为0.5至5mm。中间段130的长度可为5至25mm。第一端部段110
和第二端部段120中的一个或两个可具有60至100μm的厚度。中间段可以具有50至120μm，例如80μm的厚度。
44.图5a-5f示出了支架100可以如何展开和扩张。如图5a所示，支架100可以在塌陷或未展开配置下卷曲在可充气球囊500或其他可扩张构件(例如malecot)上。如图5b所示，随着球囊500开始充气，端部段110、120可以开始扩张而中间段130保持塌陷。如图5c所示，随着球囊500进一步充气，端部段110、120可进一步扩张，中间段130的端部130e与它们一起扩张，尽管与端部段110、120的延伸程度不同，而中间段130的中央部分130c保持塌陷。如图5d所示，随着球囊500进一步充气，端部段110、120可以进一步扩张，中间段130的两个端部130e和中央部分与其一起扩张，尽管中央部分130c没有扩张到如端部130e的程度。如图5e所示，随着球囊500进一步充气，端部段110、120和中间段130现在可以扩张至基本上相同的直径。如图5f所示，随着球囊500进一步充气至其最大直径，支架100现在可扩张至其最大程度，即其完全扩张或展开配置，包括端部段110、120和中间段130。
45.尽管以上步骤示出了根据本技术的实施方案部署生物可降解的药物洗脱支架的方法，但本领域普通技术人员将认识到基于本文所述教导的许多变化。这些步骤可以不同的顺序完成。可以添加或决定步骤。一些步骤可以包括子步骤。许多步骤可以按照有益或有利的频率重复。
46.尽管已经在本文中示出和描述了本实用新型的优选实施方案，但是对于本领域技术人员而言显而易见的是，这些实施方案仅作为示例提供。并非意图通过说明书中提供的特定实例来限制本实用新型。尽管已经参考前述说明书描述了本实用新型，但是本文中的实施方案的描述和图示并不意味着以限制性的意义来解释。在不脱离本实用新型的情况下，本领域技术人员现在将想到许多变化、改变和替换。此外，应当理解，本实用新型的所有方面不限于本文所阐述的具体描述、构造或相对比例，其取决于各种条件和变量。应该理解的是，本文描述的本实用新型的实施方案的各种替代方案可以用于实施本实用新型。因此，可以预期的是，本实用新型还应涵盖任何这样的替代、修改、变化或等同形式。以下权利要求旨在限定本实用新型的范围，并且由此涵盖这些权利要求范围内的结构及其等同物。