皮肤外用组合物的制作方法

1.本发明涉及一种含有难水溶性成分的皮肤外用组合物。


背景技术：

2.皮肤外用药或皮肤化妆品含有各种生理活性成分或作用于皮肤的化妆品成分。
3.作为施用各种生理活性成分或作用于皮肤的化妆品成分的方法之一，报道有使药物或油性成分担载于纳米纤维以施用于皮肤的技术。例如，在专利文献1中公开了在纳米纤维的中空部担载油性成分而施用于皮肤的方法。另外，专利文献2中公开了在纳米纤维中分散药物的技术。
4.专利文献1：日本特开2012-12714号公报
5.专利文献2：日本特开2014-55119号公报


技术实现要素：

6.本发明涉及一种含有成分(a)可溶于水与醇或酮的高分子、以及成分(b)难水溶性成分的纤维集合体。
7.纤维集合体中，相对于纤维集合体整体，优选含有50质量％以上98质量％以下的成分(a)。
8.纤维集合体中，相对于纤维集合体整体，优选含有2质量％以上40质量％以下的成分(b)。
9.纤维集合体优选为液状皮肤外用组合物制造用纤维集合体。
10.另外，本发明涉及一种包含纤维集合体和水性介质的试剂盒。
11.另外，本发明涉及一种液状组合物在皮肤上的适用方法，其具有：使纤维集合体溶解于水性介质，得到液状组合物的工序。
12.另外，本发明涉及一种纤维集合体在制造液状皮肤外用组合物中的用途。
13.另外，本发明涉及一种液状皮肤外用组合物的制造方法，其具有使纤维集合体溶解于水性介质，得到液状组合物的工序。
14.另外，本发明涉及一种液状皮肤外用组合物，其含有：成分(a)由可溶于水与醇或酮的高分子形成的纤维集合体、成分(b)难水溶性成分、以及成分(c)水性组合物。
15.成分(c)优选含有60质量％以上的水。
16.优选含有成分(b)的液滴分散在以成分(c)为主成分的液体中。
17.液状皮肤外用组合物优选为液-液分散液状皮肤外用组合物。
18.本发明的其他特征根据权利要求以及以下的说明可以明确。
附图说明
19.图1为表示本发明皮肤外用组合物为液-液分散液的形态(试验例3)的光学显微镜图像。
20.图2为表示本发明皮肤外用组合物为液-液分散液的形态(试验例5)的光学显微镜图像。
21.图3为试验例1的光学显微镜图像。
22.图4为试验例2的光学显微镜图像。
具体实施方式
23.在本说明书中规定了数值的上限值或下限值或者上下限值的情况下，也包括上限值和下限值其本身的值。另外，即使没有特别明示，也应解释为记载了数值的上限值以下或下限值以上或上下限值的范围内的所有数值或数值范围。
24.在本说明书中，“一”和“一个”等被解释为“1个或1个以上”的意思。
25.可以理解为参照本说明书中的上述公开内容和以下公开内容，能够实现本发明的各种变更形态和改变形态。因此，应当理解为在基于权利要求的记载的技术范围内，关于本说明书中没有明确记载的实施方式也能够实施本发明。
26.关于上述的专利文献的记载内容，它们所有的内容作为本说明书的内容的一部分被引入本说明书中。
27.本技术为主张基于2020年2月7日申请的日本专利申请2020-020136和基于2021年2月3日申请的日本专利申请2021-015623的优先权的申请，日本专利申请2020-020136和日本专利申请2021-015623的记载内容全部作为本说明书的一部分被引入本说明书中。
28.在专利文献1和2所记载的方法中，仅在纳米纤维中担载药物等，并没有改善难水溶性成分在皮肤上的施用性。
29.因此，本发明涉及一种将难水溶性成分以微粒粒径且非晶质的状态固定化，且在皮肤上的施用性优异的皮肤外用组合物。
30.本发明者为了不使用表面活性剂，而使难水溶性成分以小粒径的状态在组合物中稳定存在，并且直接以液体状态施用于皮肤，进行了各种研究。发现使用可溶于水与醇或酮的高分子和难水溶性成分，通过电场纺丝，制作如纳米纤维堆积物或其破碎物的纤维集合体，结果在所得到的纤维集合体中难水溶性成分以非晶质的状态被固定化。发现接下来将该纤维集合体和水性介质混合，结果可以得到含有难水溶性成分的液滴分散在以水性介质为主成分的液体中的液-液分散液状皮肤外用组合物。
31.在本发明中，能够将难水溶性成分以非晶质的状态固定在纤维结构体中，因此，与液体中具有非晶质的状态的情况相比，能够长时间维持非晶质的状态。另外，通过制成纤维集合体的形态，携带性优异，而且容易弄清楚使用量。
32.通过纤维结构体中的难水溶性成分为非晶质的状态，可以获得与水性介质混合时的溶解性的提高，容易得到过饱和状态。即，能够提高溶解于水性介质中的难水溶性成分的溶解浓度。而且，这里得到的液-液分散液状皮肤外用组合物通过使难水溶性成分能够与皮肤直接接触，从而能够有效地、即使水溶性低的制剂以更高的浓度施用于皮肤。
33.本发明能够提供一种将难水溶性成分以微粒粒径且非晶质的状态固定化，且在皮肤上的施用性优异的皮肤外用组合物。
34.本发明的纤维集合体具体来说是指“纳米纤维堆积物或其破碎物”。
35.本发明的纤维集合体含有成分(a)可溶于水与醇或酮的高分子和成分(b)难水溶
性成分。
[0036]“水与醇或酮”是指“水与醇”或“水与酮”。
[0037]
本发明的纤维集合体优选为纳米纤维堆积物或其破碎物。纳米纤维堆积物或其粉碎物中，除了包含由纳米纤维形成的无纺布等的堆积物其本身以外，还包括将堆积物压缩或压片得到的产物、切割得到的产物、或者将粉碎物压片成型得到的产物等的加工品。
[0038]
本发明的纤维集合体、例如纳米纤维堆积物能够通过对将成分(a)和成分(b)在包含醇或酮的溶剂中溶解得到的溶液进行电场纺丝来制造。另外，纳米纤维堆积物的破碎物能够通过将所得到的纳米纤维堆积物破碎来制造。
[0039]
成分(a)为可溶于水且可溶于醇或酮的高分子，其中优选为具有纤维形成能力的高分子。
[0040]
可溶于水的高分子是指具有在1个大气压、23℃的环境下，称量1g高分子后，浸渍于10g的去离子水，经过24小时后，浸渍的高分子的0.5g以上溶解于水的性质的高分子。另外，可溶于醇的高分子是指具有在1个大气压、23℃的环境下，称量1g高分子后，浸渍于10g的乙醇中，经过24小时后，浸渍的高分子的0.5g以上溶解于乙醇的性质的高分子。另外，可溶于酮的高分子是指具有在1个大气压、23℃的环境下，称量1g高分子后，浸渍于10g的丙酮，经过24小时后，浸渍的高分子的0.5g以上溶解于丙酮的性质的高分子。其中，溶解是指在将高分子与水、醇或酮混合时，在水、醇或酮中，高分子在20℃时处于分散状态，其分散状态目测为均匀的状态、优选目测为透明或半透明的状态。
[0041]
作为成分(a)，例如可以列举普鲁兰多糖、透明质酸、硫酸软骨素、聚-γ-谷氨酸、改性玉米淀粉、β-葡聚糖、低聚葡萄糖、肝素、硫酸角质素等的粘多糖、纤维素、果胶、木聚糖、木质素、葡甘露聚糖、半乳糖醛酸、车前子胶、罗望籽胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、大豆水溶性多糖、海藻酸、卡拉胶、昆布多糖、琼脂(琼脂糖)、岩藻多糖、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等天然高分子；部分皂化聚乙烯醇(不与交联剂并用的情况)、低皂化聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸共聚物、聚环氧乙烷、聚丙烯酸钠等的合成高分子等。这些可溶于水和醇的高分子可以使用1种或组合使用2种以上。这些高分子中，从容易制造纳米纤维堆积物的观点出发，优选使用选自部分皂化聚乙烯醇、低皂化聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮和甲基丙烯酸共聚物中的1种或2种以上的合成高分子，更优选使用选自聚乙烯基吡咯烷酮和甲基丙烯酸共聚物中的1种或2种以上。
[0042]
纤维集合体(具体而言，为纳米纤维堆积物或其破碎物(有时也简称为“纳米纤维”))中的成分(a)的含量，从利用电场纺丝的纳米纤维堆积物的形成性的观点、在纤维集合体中使难水溶性成分作为微粒的非晶质体形成的观点、在与纤维集合体混合时使难水溶性成分以液滴状分散在分散介质中的观点出发，优选为50质量％以上98质量％以下。
[0043]
另外，纤维集合体中的成分(a)的含量从利用电场纺丝的纳米纤维堆积物的形成性、难水溶性成分的微粒非晶质体形成性的观点出发，优选为55质量％以上，更优选为60质量％以上，进一步优选为65质量％以上。
[0044]
另外，纤维集合体中的成分(a)的含量从难水溶性成分的微粒非晶质体形成性的观点出发，优选为96质量％以下，更优选为90质量％以下。
[0045]
成分(b)只要是在水中为难溶性且对皮肤或人起作用的成分即可，其功能没有任何限定。
[0046]
难水溶性是指具有在1个大气压、20℃的环境下，称量1g化合物后，浸渍于10g的去离子水中，经过24小时后，浸渍的化合物的溶解量为0.5g以下的性质。
[0047]
难水溶性成分从提高在水等的水性溶剂中稳定分散的效果的观点出发，优选上述溶解量为0.0001g以上，更优选为0.001g以上。
[0048]
另外，成分(b)为水难溶性的，从使通常析出难以在水性溶剂中分散的成分分散的效果的观点出发，能够为熔点为20℃以上的成分，更优选使用熔点为40℃以上的成分。
[0049]
纤维集合体所含的成分(a)和成分(b)的分析如下进行。
[0050]
首先，在水中溶解纤维集合体。然后，通过过滤，将在水中难水溶性的成分分离。将过滤的液体成分干燥，由此提取作为能够溶于水的高分子的成分。
[0051]
关于上述得到的各成分，提供给nmr(核磁共振)分析、ir(红外分光)分析等各种分析，基于通过这些分析得到的各信号、光谱的位置，鉴定分子骨架的结构和分子结构的末端的官能团结构。由此，鉴定所含有的成分的种类。
[0052]
在各成分包含多种化合物的情况下，能够基于通过上述分析得到的各信号、光谱的位置，鉴定分子骨架的结构和分子结构的末端的官能团结构后，鉴定所含的成分种类，并且根据表示相当于各种成分的分子结构的测定值的强度，算出各成分所含的量。
[0053]
将上述得到的难水溶性的化合物进行dsc分析，能够根据由该分析得到的熔融峰温度，测定其熔点。
[0054]
作为这样的成分(b)，可以列举多酚化合物、神经酰胺等的两亲性脂质、脂溶性维生素、植物甾醇、己基间苯二酚、甘草次酸或其衍生物、水杨酸或其衍生物、类固醇或其衍生物、单萜烯或其衍生物、泛醌或其衍生物等，这些之中，从提高本发明的效果的观点出发，优选多酚化合物、神经酰胺、脂溶性维生素、植物甾醇、甘草次酸或其衍生物、类固醇或其衍生物、单萜烯或其衍生物。成分(b)的功能没有限定，例如可以列举抗菌成分或杀菌成分、抗氧化成分或美白成分或抗皱成分等的美容成分、生发成分、害虫和蛾驱避成分、香料、精油、两亲性脂质、臭气控制成分、皮肤冷却成分等。
[0055]
作为用作成分(b)的多酚，可以列举类黄酮化合物作为多酚化合物，作为类黄酮化合物，例如可以列举黄酮、异黄酮、香豆素、色酮、双香豆素、色满酮、色原烷醇、以及它们的异构体(例如，顺式/反式异构体)或衍生物、鞣花酸、以及选自这些的1种或2种以上(混合物)。作为优选的黄酮和异黄酮，可以列举非取代黄酮、非取代异黄酮、黄豆苷元(7,4
’‑
二羟基异黄酮)、染料木黄酮(5,7,4
’‑
三羟基异黄酮)、雌马酚(7,4
’‑
异黄烷二醇)、芹菜素(4’,5,7-三羟基黄酮)、槲皮素(2-(3,4-二羟基苯基)-3,5,7-三羟基-4h-色烯-4-酮)、5,7-二羟基-4
’‑
甲氧基异黄酮、7,2
’‑
二羟基黄酮、3’,4
’‑
二羟基萘黄酮、7,8-苯并黄酮、4
’‑
羟基黄酮、5,6-苯并黄酮、大豆异黄酮(例如，从大豆提取的异黄酮)、以及其他植物、真菌、或细菌源的上述混合物(例如，红三叶草)、以及这些的混合物。
[0056]
作为其他优选的类黄酮，可以列举橙皮素、橙皮苷以及它们的混合物。作为其他多酚化合物，可以列举四氢姜黄素类。作为四氢姜黄素类，可以列举四氢姜黄素(inci名为四氢二阿魏酰基甲烷)、四氢脱甲氧基姜黄素(inci名为四氢脱甲氧基二阿魏酰基甲烷)、和四氢双甲氧基姜黄素(inci名为四氢双脱甲氧基二阿魏酰基甲烷)。
[0057]
色酮和色酮衍生物优选为在色酮，即4h-1-苯并吡喃-4-酮的2位具有碳原子数1～15的直链状或支链状的烷基，并且在7位具有氢原子、羟基或烷氧基的化合物。
[0058]
作为这样的色酮衍生物的例子，可以列举2-丁基色酮、2-戊基色酮、2-庚基色酮、2-壬基色酮、2-十六烷基色酮、2-(1-乙基戊基)色酮、2-丁基-7-甲氧基色酮、2-戊基-7-甲氧基色酮、2-庚基-7-甲氧基色酮、2-壬基-7-甲氧基色酮、2-十五烷基-7-甲氧基色酮、2-(1-乙基戊基)-7-甲氧基色酮、7-羟基-2-甲基色酮、7-羟基-2-丁基色酮、7-羟基-2-戊基色酮、7-羟基-2-庚基色酮、7-羟基-2-壬基色酮、7-羟基-2-十五烷基色酮、7-羟基-2-(1-乙基戊基)色酮等。
[0059]
作为成分(b)的两亲性脂质，例如可以列举肉豆蔻酸、硬脂酸等的高级脂肪酸；鲸蜡醇、硬脂醇、山嵛醇等的高级醇；鞘氨醇等的鞘氨醇类；神经酰胺类等。作为神经酰胺类，例如包括robson k.j.et al.,j.lipid res.,35,2060(1994)或wertz p.w.et al.,j.lipid res.,24,759(1983)等中记载的被称为类型1～类型6的各种结构的神经酰胺、日本特开昭62-228048号公报记载的神经酰胺类似化合物(例如，n-(2-羟基-3-十六烷氧基丙基)-n-2-羟基乙基十六酰胺)等。神经酰胺类以鞘氨醇或植物鞘氨醇的任一种作为骨架，通过酰胺键，键合有脂肪酸、α-羟基酸或ω-羟基酸。其中有脂肪酸的碳原子数和不饱和度不同的几种化合物。均为结晶性高、熔点也高，在室温(20℃)下为固体。这些之中，从市场上容易获得出发，优选为(2s,3r)-2-十八酰基氨基十八烷-1,3-二醇(以下表示为神经酰胺2)、n-2-羟基硬脂酰基植物鞘氨醇(以下表示为神经酰胺6)。这些可以通过从动植物提取或合成而得到，但不限于这些。具体来说，可以列举n-硬脂酰基植物鞘氨醇(日光化学株式会社制)、神经酰胺ho3(croda japan k.k.制)、神经酰胺iii、神经酰胺iiib、神经酰胺iiia、神经酰胺iv、植物神经酰胺i(以上均为degussa ag)、神经酰胺ii(sederma s.a.)、神经酰胺tic-001(高砂香料工业株式会社制)等。神经酰胺为角质细胞间脂质的构成成分，因此，已知从对皮肤的保湿性和屏障功能等的观点来看是有效的。
[0060]
作为成分(b)的脂溶性维生素，可以列举视黄醇、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、γ-胡萝卜素、隐黄素(cryptoxanthin)等的维生素a、各种维生素d、生育酚及其衍生物等。作为生育酚及其衍生物，可以列举生育酚琥珀酸酯、烟酸类；α-生育酚、dl-α-生育酚乙酸酯、生育酚烟酸酯、天然维生素e等的维生素e类等。
[0061]
作为成分(b)的植物甾醇，可以是合成或天然来源的，能够作为纯的化合物或化合物的混合物(例如，来自天然资源的提取物)使用。植物甾醇一般可见于植物油脂的非皂化组分，能够作为游离甾醇、乙酰化衍生物、甾醇酯、乙氧基化或糖苷衍生物利用。作为代表性的植物甾醇，可以列举β-谷甾醇、菜油甾醇、菜籽甾醇、δ-5-燕麦甾醇(δ-5-avenasterol)、羽扇豆醇(lupeol)、α-菠菜甾醇、豆甾醇(stigmasterol)。
[0062]
作为成分(b)的己基间苯二酚已知作为杀菌剂、防虫剂的性质，也已知作为皮肤感染症的治疗、抗氧化剂。作为成分(b)的甘草次酸或其衍生物，可以列举β-甘草次酸、甘草次酸甘油酯、甘草次酸硬脂基酯等。这些已知有抗炎症剂等的效果。作为成分(b)的水杨酸或其衍生物，可以列举水杨酸、水杨酸甲酯、水杨酰胺等。它们已知有抗炎症、解热、镇痛等的效果。
[0063]
作为成分(b)的类固醇是指具有类固醇骨架的激素，配合的药品通常被称为类固醇剂。作为类固醇，可以列举雌激素、孕酮、睾酮、脱氢表雄酮、泼尼松龙、强的松、黄体酮、孕烯醇酮等。
[0064]
作为成分(b)的单萜烯，可以列举芳樟醇、薄荷醇、樟脑等，作为单萜烯衍生物，已
知有香芹酚、百里酚、异丙基甲基苯酚等。例如，百里酚已知有杀菌性、抗菌性等，已知异丙基甲基苯酚有杀菌性能，樟脑有血液循环促进、消炎镇痛，薄荷醇有冷感、镇痛、消炎镇痛增强等。本发明可以更优选使用20℃下为固体的百里酚、樟脑、薄荷醇。
[0065]
作为成分(b)的泛醌或其衍生物，可以列举氧化型泛醌、作为还原型泛醌的泛醇等，别名可以列举辅酶q、辅酶q10、coq10、泛癸利酮(ubidecarenone)等。
[0066]
作为被用作抗菌成分或杀菌成分的成分(b)，可以列举酚类抗菌剂。酚类抗菌剂例如可以列举三氯生、氯代百里酚、香芹酚、氯酚、二氯酚、六氯酚、氯二甲酚、氯甲酚等的氯酚类抗菌剂；邻苯基苯酚、异丙基甲基苯酚、百里酚等。其中，更优选异丙基甲基苯酚、百里酚。
[0067]
作为生发成分，例如可以列举反式-3,4
’‑
二甲基-3-羟基黄烷酮等的黄烷酮醇衍生物；烟酸苄酯、生育酚烟酸酯、烟酸β-丁氧基乙酯等的烟酸类；α-生育酚、dl-α-生育酚乙酸酯、生育酚烟酸酯、天然维生素e等的维生素e类；米诺地尔、比马前列素、他氟前列素、壬酸香草酰胺、贯叶连翘提取物等。
[0068]
从利用电场纺丝的纳米纤维堆积物的形成性的观点、在纳米纤维堆积物中的难水溶性成分的微粒的非晶质体形成性的观点、在将纤维集合体与水性介质混合时使难水溶性成分以液体状分散在水性介质中的观点出发，纤维集合体中的成分(b)的含量优选为2质量％以上40质量％以下。
[0069]
另外，从提高利用电场纺丝的纳米纤维堆积物的微粒的非晶质体的形成性、难水溶性成分的分散性，能够将更高浓度的难水溶性成分适用于对象物的观点出发，纤维集合体中的成分(b)的含量优选为3质量％以上，更优选为5质量％以上，进一步优选为8质量％以上。
[0070]
另外，从难水溶性成分的微粒的非晶质体的形成性、以及即使长时间保管纤维集合体也能够维持难水溶性成分的非晶质的状态的观点出发，纤维集合体中的成分(b)的含量优选为40质量％以下，更优选为35质量％以下，进一步优选为30质量％以下。纤维集合体中的成分(b)的含量从与水性介质混合后的稳定性的观点出发，特别更优选为20质量％以下。
[0071]
从在纤维集合体中的难水溶性成分的微粒的非晶质体形成的观点、将纤维集合体与水性介质混合时使难水溶性成分以液体状分散在分散介质中的观点、在纤维集合体中维持难水溶性成分的非晶质的状态的观点出发，纤维集合体中的成分(a)与成分(b)的质量比(成分(a)的质量/成分(b)的质量)优选为2以上，更优选为2以上49以下。
[0072]
另外，从在纤维集合体中容易将难水溶性功能性成分维持为非晶质的状态的观点出发，优选为2以上，更优选为3以上，进一步优选为4以上。
[0073]
另外，从能够将难水溶性功能性成分以更高的浓度适用于皮肤的观点出发，优选为19以下，更优选为11以下。
[0074]
纤维集合体能够通过将溶解有成分(a)和成分(b)的溶液进行电场纺丝来制造。作为电场纺丝中使用的含有成分(a)和成分(b)的溶液的溶剂，优选为选自醇和酮中的1种或2种以上的挥发性溶剂。溶剂也可以含有水。
[0075]
在电场纺丝法中，成分(a)和成分(b)在使被置于电场内的上述含有成分(a)和成分(b)的溶液充分带电后，从喷嘴前端向基材或人的皮肤上喷出。含有成分(a)和成分(b)的溶液逐渐蒸发，该溶液的电荷密度过剩，一边通过库伦斥力微细化，一边含有成分(a)和成
分(b)的溶液进一步蒸发，最终形成干燥的纤维集合体。
[0076]
作为溶剂的醇，例如优选使用一元的链式脂肪族醇、一元的环式脂肪族醇、一元的芳香族醇。作为一元的链式脂肪族醇，可以列举碳原子数为1～6的直链或支链的醇，作为一元的环式脂肪族醇，可以列举碳原子数为4～6的环式脂肪族醇，作为一元的芳香族醇，可以列举苄醇、苯乙醇等。作为它们的具体例子，可以列举甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、2-丁基醇、异丁基醇、2-甲基-2-丙基醇、正戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁基醇、2-甲基-2-丁基醇、3-甲基-1-丁基醇、3-甲基-2-丁基醇、新戊醇、正己醇、2-己醇、3-己醇、2-甲基-1-戊醇、3-甲基-1-戊醇、4-甲基-1-戊醇、2-甲基-2-戊醇、3-甲基-2-戊醇、4-甲基-2-戊醇、2-甲基-3-戊醇、3-甲基-3-戊醇、2,2-二甲基-1-丁醇、2,3-二甲基-1-丁醇、3,3-二甲基-1-丁醇、2,3-二甲基-2-丁醇、3,3-二甲基-2-丁醇、2-乙基-1-丁醇、环丁醇、环戊醇、环己醇、苄醇、苯乙醇等。这些醇可以使用选自这些中的1种或将2种以上组合使用。
[0077]
作为溶剂的酮，例如可以列举丙酮、二乙基酮、甲基丙基酮、甲基戊基酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、甲基正己基酮、甲基正丙基酮、二异丙基酮、二异丁基酮、六氟丙酮等，可以使用选自这些中的1种或将2种以上组合使用。
[0078]
作为上述溶剂，优选为选自醇和酮中的1种或2种以上，更优选为选自碳原子数1～6的脂肪族醇和碳原子数1～6的脂肪族酮中的1种或2种。更优选为选自乙醇、异丙醇、正丁醇和丙酮中的1种或2种以上，进一步优选为选自乙醇、异丙醇和丙酮中的1种或2种以上，更进一步优选为乙醇。
[0079]
在更优选的方式中，含有成分(a)和成分(b)的溶液中的溶剂(优选为醇或酮)的含量从目标纤维集合体的形成性的观点出发，优选为50质量％以上94质量％以下，更优选为50质量％以上92质量％以下，进一步优选为50质量％以上90质量％以下。
[0080]
上述溶剂中可以含有水，水的含量从纤维集合体或组合物中的难水溶性成分的稳定性的观点出发，优选在溶剂中为5质量％以下，更优选为1质量％以下，从电场纺丝性的观点出发，优选为0.1质量％以上。
[0081]
成分(a)的含量从目标纤维集合体的形成性的观点出发，在上述溶液中优选为5质量％以上40质量％以下，更优选为6质量％以上35质量％以下，进一步优选为8质量％以上30质量％以下。
[0082]
成分(b)的含量从目标纤维集合体的形成性的观点出发，在上述溶液中，优选为0.05质量％以上20质量％以下，更优选为0.5质量％以上15质量％以下，进一步优选为1质量％以上10质量％以下。
[0083]
另外，该溶液中的成分(a)和成分(b)的合计含量从有效地稳定形成纤维集合体的观点出发，优选为5.05质量％以上50质量％以下，更优选为6.05质量％以上45质量％以下，进一步优选为6.05质量％以上40质量％以下，更进一步优选为9质量％以上35质量％以下，更进一步优选为9质量％以上32质量％以下。
[0084]
在上述溶液中在不损害本发明的效果的范围内，还可以包含成分(a)和成分(b)以外的增塑剂、触感提高剂、导电率控制剂、着色颜料、体质颜料、染料、香料、驱避剂、抗氧化剂、稳定剂、防腐剂、各种维生素等的添加物。
[0085]
增塑剂能够对通过电场纺丝形成的纤维集合体赋予柔软性。作为这样的增塑剂，优选在20℃下为液状的油剂。
[0086]
另外，触感提高剂通过与增塑剂并用，能够对通过电场纺丝形成的纤维集合体赋予柔软性，并且能够提高触感(光滑度、油性感、粗糙感、发粘感等)。
[0087]
作为增塑剂和触感提高剂，只要是通常在化妆品的领域中能够使用的物质就没有特别限定，例如能够使用选自多元醇、聚氧化烯二醇、聚氧化烯烷基醚、酯油、硅油、烃油、液体油脂、固体油脂、高级醇、非离子表面活性剂等中的1种或组合2种以上使用。
[0088]
作为导电率控制剂，从导电率提高性的观点出发，优选为选自碱金属盐或铵盐，更优选为离子型表面活性剂，进一步优选为阳离子表面活性剂和阴离子表面活性剂中的1种或2种以上。
[0089]
此外，电场纺丝中使用的溶液中的表面活性剂的含量和成分(a)中的表面活性剂的含量，从提高对皮肤的施用性的观点出发，相对于纤维集合体中的难水溶性成分的量，优选设为0质量％以上50质量％以下，更优选设为25质量％以下。
[0090]
电场纺丝中使用的溶液中的这些添加物和表面活性剂成分能够通过以下的方法鉴定。首先，将成为测定对象的纤维集合体用各种溶剂溶解，将该溶解液进行热分解气相色谱(gc-ms)分析。通过这里得到的质谱，鉴定化合物，并且算出含量。
[0091]
含有成分(a)和成分(b)的电场纺丝中使用的溶液的粘度的范围优选为2mpa
·
s以上3000mpa
·
s以下，更优选为5mpa
·
s以上2000mpa
·
s以下，进一步优选为10mpa
·
s以上1500mpa
·
s以下，更进一步优选为30mpa
·
s以上1000mpa
·
s以下，更进一步优选为50mpa
·
s以上800mpa
·
s以下，更进一步优选为80mpa
·
s以上500mpa
·
s以下。
[0092]
该溶液的粘度使用b型粘度计在25℃下进行测定。作为b型粘度计，可以使用东机产业株式会社制的b型粘度计(tvb-10m)。此时的测定条件将测定温度设为25℃。此时测定温度是指该溶液的温度。转子的种类和转子的转速根据上述溶液的粘度，按照使用的测定仪器的规格来选择。在使用上述tvb-10m的情况下，覆膜形成用组合物的粘度为2500mpa
·
s以上时能够使用m2转子以6rpm测定，粘度为1000mpa
·
s以上且低于2500mpa
·
s时使用m2转子以12rpm测定，粘度为500mpa
·
s以上且低于1000mpa
·
s时使用m2转子以30rpm测定，粘度为100mpa
·
s以上且低于500mpa
·
s时使用m2转子以60rpm测定，粘度低于100mpa
·
s时使用m1转子以60rpm测定。另外，在上述tvb-10m的规格说明书中还记载了上述测定条件以外的测定条件，也可以根据上述溶液的粘度以其他测定条件测定粘度。
[0093]
为了使用上述溶液通过电场纺丝来制造纳米纤维堆积物，例如使用专利文献1的具有图2记载的结构的电场纺丝装置，将上述溶液在基材或人的皮肤上电场纺丝即可。
[0094]
纳米纤维堆积物的破碎物能够通过将所得到的堆积物破碎而得到。
[0095]
所得到的纤维集合体由于通过电场纺丝而上述溶剂蒸发，所以含有成分(a)和成分(b)。
[0096]
所得到的纤维集合体优选相对于上述纤维集合体整体含有50质量％以上98质量％以下的成分(a)，且相对于上述纤维集合体整体含有2质量％以上40质量％以下的成分(b)。
[0097]
从纳米纤维的强度变高而容易维持纤维形态，因此在纳米纤维中分散的难水溶性功能性成分不易变形，容易维持非晶质的状态，并且能够抑制因凝集造成的粒径的增大的观点出发，纤维集合体的平均纤维直径优选为20nm以上，更优选为30nm以上，进一步优选为50nm以上。
[0098]
另外，从纤维集合体容易快速溶解、难水溶性成分容易以液滴状分散于分散介质中的观点出发，优选为5000nm以下，更优选为4000nm以下，进一步优选为3000nm以下。
[0099]
纤维直径原则上为纤维的截面的直径。这里，纤维的截面在圆形的情况下为直径，但在截面为椭圆的情况下，为长径。纤维直径例如能够通过扫描型电子显微镜观察，将纤维放大到2000倍或5000倍观察，从其二维图像任意选取100根除去了缺陷(例如，纤维的块、纤维的交叉部分)的纤维，画出与纤维的长度方向正交的线，直接读取纤维直径来进行测定。平均纤维直径通过求出这些测定值的算术平均值，将其作为平均纤维直径。
[0100]
另外，上述纳米纤维堆积物的平均纤维直径的cv值从纳米纤维在堆积物中形成网状物的观点出发，优选为10～100％，更优选为12～95％，进一步优选为15～90％。
[0101]
另外，上述纳米纤维堆积物的破碎物的纤维直径与上述纤维集合体相同。
[0102]
该破碎物的平均纤维长度优选为20μm以上300μm以下，更优选为30μm以上250μm以下，进一步优选为40μm以上200μm以下。纤维长度例如能够通过扫描型电子显微镜观察，根据纤维的长度，放大到250倍至750倍进行观察，从其二维图像任意选取100根除去了缺陷(例如，纤维的块、纤维的交叉部分)的纤维，在纤维的长度方向划线，直接读取纤维长度来进行测定。平均纤维长度通过求出这些测定值的算术平均值，作为平均纤维长度。
[0103]
另外，上述纳米纤维堆积物的破碎物的平均纤维长度的cv值从在纳米纤维堆积物的破碎物被施用于皮肤上时形成网状物的观点出发、或者对皮肤的施用性的观点出发，优选为40～100％，更优选为42～95％，进一步优选为45～90％。此外，纳米纤维堆积物中纤维是否形成网状物能够通过扫描型电子显微镜等确认。另外，网状物是分散在纳米纤维堆积物中的纤维彼此互相具有2处以上的交点，由此使得在纤维间具有间隙的状态。
[0104]
在本发明中，纤维集合体中的难水溶性成分是否作为非晶质的状态存在能够通过由x射线衍射(xrd)分析得到的检测峰的有无来确认。详细而言，在难水溶性成分作为结晶体存在的情况下，如果进行x射线衍射分析，则可以确认来自难水溶性成分的结晶结构的检测峰。另一方面，在难水溶性成分作为非晶质的状态存在的情况下，则确认不到来自结晶结构的峰。另外，难水溶性成分作为微粒状存在能够通过利用固体nmr的弛豫时间测定来确认。
[0105]
具体而言，在固体nmr测定中，测定纵向弛豫(自旋-晶格弛豫)时间t1、和旋转体系中纵向弛豫时间t1ρ，使用这些弛豫时间(t1、t1ρ)和有机物固体的自旋扩散系数d，由以下的式子得到自旋的有效扩散距离l，将由此得到的自旋有效扩散距离l视为有机物间的距离信息、即粒径。
[0106]
l＝(6
×d×
t)^(1/2)
[0107]
作为固体nmr的测定条件，将纤维集合体切成5mm左右，填充到试管。然后，使用bruker dsx300wb、7mmmas探头，进行
13
c-cpmas光谱的测定。由
13
c-cpmas光谱鉴定形成了纤维的高分子、以及难水溶性功能性成分的信号位置，进行在这些信号位置的弛豫时间t1、t1ρ的测定。此时，上述高分子和难水溶性功能性成分的t1或t1ρ基本一致的情况下，由于自旋扩散，上述高分子与难水溶性功能性成分的弛豫时间一致，视为粒径比由上述式算出的l值小，在上述高分子与难水溶性功能性成分的t1或t1ρ不一致的情况下，能够视为粒径比由上述式算出的l值大，从这些计算结果鉴定粒径。
[0108]
在本发明中，认为难水溶性成分通过在纤维集合体中以微粒形式分散，从而能够
以非晶质的状态长期保存。
[0109]
由于处于非晶质的状态的难水溶性成分的粒径越小，则经时越难以结晶化，因此，上述纤维中所含的成分(b)的粒径越小越优选。具体而言，优选为10nm以下，更优选为5nm以下，更加优选为3nm以下。
[0110]
另外，0.1nm以上较为现实。
[0111]
在本发明中，通过将含有成分(a)和成分(b)的纤维集合体与水性介质混合，能够得到含有成分(a)由可溶于水与醇或酮的高分子形成的纤维集合体、成分(b)难水溶性成分、以及(c)水性介质的液状皮肤外用组合物。
[0112]
该组合物能够制成含有成分(b)的液滴以非晶质的状态分散在以成分(c)为主成分的液体中，且在成分(c)中溶解成分(a)，并且成分(b)以过饱和状态溶解的液-液分散液状皮肤外用组合物。特别是刚使纤维集合体与水性介质混合后，可以得到状态最好的过饱和状态。
[0113]
这里，过饱和状态是指在20℃、50％的环境下使成分(b)溶解于成分(c)，将经过足够的时间后的成分(b)的浓度设为溶解度的情况下，成分(b)以该溶解度以上溶解于成分(c)中。
[0114]
为了确认成分(b)处于过饱和状态，首先在20℃、50％的环境下，将上述的含有成分(a)和成分(b)的纤维集合体与水性介质混合后，使用孔径0.2μm的膜过滤器进行过滤，由此得到过滤液。然后将所得到的过滤液在该环境下静置24小时以上。在静置了24小时的过滤液中，如果产生成分(b)的析出物，则能够确认成分(b)在成分(c)中以过饱和的状态溶解。
[0115]
为了得到含有成分(b)的非晶质的液滴分散在以成分(c)为主成分的液体中且成分(a)溶解于成分(c)，并且成分(b)以过饱和状态溶解的液-液分散液状皮肤外用组合物，优选将上述的含有成分(a)和成分(b)的纤维集合体与含有60质量％以上的水的水性介质混合。
[0116]
这里，作为上述的含有成分(a)和成分(b)的纤维集合体，可以列举上述的纤维集合体，成分(a)和成分(b)的优选含量也如上所述。
[0117]
此外，由本发明得到的液状皮肤外用组合物形成上述的液-液分散液状能够通过如下操作确认：在载玻片上放置纤维集合体，在其上载置盖玻片，从载玻片与盖玻片的间隙施用包含60质量％以上的水的水性介质，用光学显微镜观察溶解有纤维集合体的液体。
[0118]
形成上述的液-液分散液状的液滴的成分能够进行显微ft-ir分析，从由液滴表面得到的ir光谱判断分子结构，鉴定含有的组成。
[0119]
另外，由本发明得到的液状皮肤外用组合物中的成分(b)的液滴是否为非晶质的状态能够通过如下操作确认：在载玻片上放置纤维集合体，在其上载置盖玻片，从载玻片与盖玻片的间隙施用包含60质量％以上的水的水性介质，用偏光显微镜观察溶解有纤维集合体的液体，确认来自结晶结构的颜色的变化或亮度的变化。
[0120]
另外，本发明的液状皮肤外用组合物中的液状是指在20℃下为液状。
[0121]
因此，本发明提供一种液状皮肤外用组合物制造试剂盒，其具备：含有成分(a)和成分(b)的纤维集合体、和作为成分(c)的水性介质。
[0122]
成分(c)中的水的含量从形成上述液-液分散液状皮肤外用组合物的观点出发，优
选为60质量％以上100质量％以下，更优选为70质量％以上100质量％以下，进一步优选为80质量％以上100质量％以下。
[0123]
成分(c)中的水的含量能够通过使用卡尔费休法(jis k 0068)进行测定。
[0124]
另外，成分(c)中，在与水以上述比率混合时，也可以含有在20℃下为液状的碳原子数3以上的醇。作为这样的醇，优选碳原子数3～6的脂肪族醇、多元醇。更优选为选自异丙醇和正丁醇、乙二醇、丙二醇(pg)、1,3-丙二醇、1,3-丁二醇等的亚烷基二醇类；二乙二醇、二丙二醇(dpg)、重均分子量为2000以下的聚乙二醇、聚丙二醇等的聚亚烷基二醇类；甘油、二甘油、三甘油等的甘油类等中的1种或2种以上，进一步优选为选自异丙醇、二丙二醇(dpg)、丙二醇(pg)和甘油中的1种或2种以上，更进一步优选为二丙二醇(dpg)。
[0125]
从施用成分(c)后的液状皮肤外用组合物形成时或形成后的难水溶性成分的稳定性、对皮肤的施用性的观点出发，成分(c)中的碳原子数2以下的醇和酮的合计含量优选为40质量％以下，更优选为30质量％以下，进一步优选为20质量％以下。
[0126]
从同样的观点出发，成分(c)中用于形成纤维集合体的电场纺丝液中的醇或酮的含量优选为30质量％以下，更优选为20质量％以下，更进一步优选为10质量％以下。
[0127]
成分(c)中的表面活性剂的含量从液状皮肤外用组合物形成后的难水溶性成分对皮肤的施用性的观点出发，优选为0质量％以上5质量％以下，更优选为0质量％以上3质量％以下，进一步优选为0质量％以上1质量％以下，也可以实质上不含有。从不损害皮肤的屏障功能、能够将非晶质的状态且微小液滴状的难水溶性成分施用于肌肤的观点出发，优选不含有表面活性剂。
[0128]
所形成的液状皮肤外用组合物中的表面活性剂的含量从难水溶性成分对皮肤的施用性的观点出发，优选为0质量％以上3质量％以下，更优选为0质量％以上1质量％以下，进一步优选为0质量％以上0.5质量％以下。
[0129]
关于成分(c)中的上述成分的分析，进行热分解气相色谱(gc-ms)分析，通过这里所得到的质谱鉴定化合物，并且也能够根据质谱的检测强度算出含量。
[0130]
另外，上述纤维集合体能够在基材上制造，制成片状的形态。基材优选为水不溶性的。在本发明中，基材的水不溶性是指具有在1个大气压、23℃的环境下，称量1g基材后，浸渍在10g的去离子水中，经过24小时后，浸渍的基材的超过0.5g不溶解的性质，优选具有超过0.8g不溶解的性质。换而言之，水不溶性是指具有在1个大气压、23℃的环境下，称量1g基材后，浸渍在10g的去离子水中，经过24小时后，浸渍的基材的小于0.5g溶解的性质，优选具有小于0.2g溶解的性质。从该观点出发，基材优选由水不溶性高分子化合物构成。基材的形态优选为各种的无纺布、网状物、膜。
[0131]
基材的厚度优选为3μm以上，更优选为5μm以上，进一步优选为10μm以上。另外，基材的厚度优选为1000μm以下，更优选为500μm以下，进一步优选为450μm以下。具体而言，基材的厚度优选为3μm以上1000μm以下，更优选为5μm以上500μm以下，进一步优选为10μm以上450μm以下。该情况下，上述试剂盒具有由上述纤维集合体构成的片状组合物和上述水性介质。
[0132]
如果制成具有这样的片状组合物和上述水性介质的试剂盒，则携带性优异，使用量容易知晓，能够确保难水溶性成分的稳定性。
[0133]
能够在上述水性介质中添加上述纤维集合体，得到液状组合物，将该液状组合物
施用于皮肤。具体而言，也能够在上述水性介质中添加上述纤维集合体后0分钟以上180分钟以内、优选为0分钟以上30分钟以内、更优选为0分钟以上10分内、进一步优选为0分钟以上5分钟以内将上述液状组合物施用于皮肤。更具体而言，上述纤维集合体与水性介质的混合可以在即将施用于皮肤之前在容器中进行，也可以在施用对象的皮肤上进行。
[0134]
得到该液状组合物后，在本时间范围内施用于皮肤，由此包含难水溶性成分的液滴不会极度凝集，而且难水溶性成分能够以非晶质的状态施用于皮肤。
[0135]
另外，也可以通过将上述水性介质施用于皮肤表面，在其上施用上述纤维集合体，使上述纤维集合体溶解于上述水性介质，在皮肤上形成液状组合物。具体而言，从将含有难水溶性成分的液滴直接施用于皮肤的观点出发，优选预先将上述纤维集合体制成片状的形态，在施用对象的皮肤上进行与水性介质的混合。
[0136]
上述液状组合物从难水溶性成分容易以过饱和状态在水性介质中溶解的观点来看，上述纤维集合体与上述水性介质的并用比率以纤维集合体的重量(mg)与水性介质的重量(mg)的比率(纤维集合体的质量(mg)/水性介质的质量(mg))计，优选为0.0001mg/mg以上，更优选为0.001mg/mg以上，进一步优选为0.005mg/mg以上。
[0137]
从同样的观点出发，上述液状组合物相对于该组合物整体，含有水优选为6质量％以上、更优选为8质量％以上、进一步优选为10质量％以上。
[0138]
上述液状组合物从使纤维集合体在水性介质中确实地溶解，能够分散难水溶性成分的液滴的观点出发，纤维集合体的质量(mg)/水性介质的质量(mg)优选为10mg/mg以下，更优选为9mg/mg以下，进一步优选为8mg/mg以下。
[0139]
从同样的观点出发，上述液状组合物相对于该组合物整体，含有水优选为99.9质量％以下、更优选为99质量％以下、进一步优选为98质量％以下。
[0140]
上述纤维集合体与水性介质的混合在容器中进行的情况下，将两者添加到容器中后，用手振荡该容器即可。另外，在皮肤上混合的情况下，将两者载置于皮肤上后，快速用手指混合即可。
[0141]
通过上述的操作，能够容易地形成含有成分(b)的液滴分散在以成分(c)为主成分的液体中的液-液分散液状皮肤外用组合物。其中，含有成分(b)的液滴的平均粒径从使成分(b)的皮肤施用性可靠的观点出发，优选为100μm以下，更优选为80μm以下，进一步优选为50μm以下。
[0142]
本发明中的液滴的平均粒径优选为形成上述液状皮肤外用组合物后(施用水性介质后)30秒以内的平均粒径，优选为0.001μm以上。液滴的平均粒径能够通过如下操作测定：在载玻片上载置纤维集合体，在其上放置盖玻片，从载玻片与盖玻片的间隙施用含有60质量％以上的水的水性介质。在水性介质施用后30秒以内，用光学显微镜根据液滴的大小放大到50倍至1000倍进行观察，拍摄图像，从其二维图像任意选取50个液滴，在液滴的长度方向划线，直接读取纤维长度。平均粒子长度能够通过求出这些测定值的算术平均值，作为平均粒径计算。
[0143]
能够形成成分(b)的液滴的成分(b)与成分(c)的组合能够从使用市售的汉森溶解度参数推算软件hspip推算的水溶解浓度s的对数、log s判断。成分(b)在水中的溶解度为log s＞-5的情况下，能够由光学显微镜观察确认即使成分(c)仅为水，也能够形成含有成分(b)的液滴。另一方面，成分(b)在水中的溶解度为log s≤-5的情况下，能够通过光学显
微镜观察确认通过在成分(c)中添加与成分(b)具有亲和性的溶剂，能够形成含有成分(b)的液滴。
[0144]
如果将本发明的液状皮肤外用组合物适用于皮肤，则能够将难水溶性成分以液状体施用于皮肤，因此，能够使难水溶性成分直接接触于皮肤，能够在皮肤上有效地施用难水溶性成分。认为通过使皮肤直接接触难水溶性成分，例如能够提高对皮肤的浸透性，或者能够以高浓度接触于皮肤。另外，认为本发明中的直接接触是指不像乳化颗粒等那样难水溶性成分存在于胶束中，或者没有被胶囊化，优选在其与水性介质之间基本不存在油性成分或表面活性剂的状态。另外，如果使用本发明的试剂盒，则携带性优异，容易知晓使用量，能够确保难水溶性成分的稳定性。
[0145]
实施例
[0146]
以下，利用实施例对本发明进一步详细的说明。然而，本发明的范围并不限制于所述实施例。只要没有特别说明，“％”是指“质量％”。
[0147]
[实施例1～4]
[0148]
(纳米纤维堆积物或其破碎物的制造)
[0149]
将表1记载的分量的成分(a)和成分(b)溶解于乙醇，得到表1所记载的质量％的溶液。均不使用表面活性剂。使用该溶液，通过专利文献1的图2中记载的电场纺丝法的装置，在基材的表面形成纳米纤维堆积物。纳米纤维堆积物的制造条件如下所述。
[0150]
此外，由于将均质溶液在静电纺丝中瞬时干燥、固定化，因此，表1所示的液体组成的成分(a)和成分(b)的固体成分比率(质量％)可以视为与所得到的纤维集合体的各成分的含量(质量％)相同。
[0151]
·
施加电压：32kv
[0152]
·
毛细管-收集器间距离：160mm
[0153]
·
水溶液喷出量：1ml/h
[0154]
·
环境：25℃、30％rh
[0155]
作为基材使用的无纺布使用旭化成株式会社制的无纺布“bemliese(注册商标)se103”。
[0156]
破碎物通过将纳米纤维堆积物使用市售的切碎机粉碎5分钟，得到破碎物。
[0157]
(纤维集合体的x射线衍射评价)
[0158]
表1表示进行x射线衍射评价的结果。此外，本评价使用粉末x射线衍射装置(rigaku co.,制、miniflex600)按照以下的条件进行测定。
[0159]
测定样品的制备：将纳米纤维堆积物的破碎物填充到测定池中，施加压力，由此制备面积320mm2×
厚度1mm的平滑的颗粒。
[0160]
x射线衍射分析条件：步距角0.01
°
、扫描速度10
°
/min、测定范围：衍射角2θ＝5～40
°
、x射线源：cu/kα-辐射、管电压：15kv、管电流：30ma
[0161]
对纳米纤维所含的难水溶性成分也实施上述评价，掌握来自难水溶性成分的结晶的结晶峰出现的衍射角。
[0162]
然后，根据纳米纤维堆积物的评价，在没有出现源自含有的难水溶性成分的结晶峰的测定峰时，判断为难水溶性成分以非晶状态含有。
[0163]
(纤维集合体的固体nmr评价)
[0164]
在实施例2的纳米纤维堆积物中，进行上述的固体nmr评价。
[0165]
这里，有机固体的自旋扩散的扩散系数d为10^(-12)cm2/s。
[0166]
其结果，由形成纤维的高分子、以及难水溶性功能性成分得到的弛豫时间t1ρ分别算出为9.3ms、和10.1ms，难水溶性功能性成分的粒径估计为3nm以下。
[0167]
[0168]
[试验例1～13]
[0169]
在载玻片上载置实施例1～4的纳米纤维堆积物，在其上放置盖玻片，从载玻片与盖玻片的间隙施用表2的(c)水性介质。在水性介质施用后30秒以内，用光学显微镜拍摄，在有液滴的情况下，根据液滴的大小放大到50倍至1000倍进行观察，拍摄画像，求取平均粒径。
[0170]
另外，使用市售的汉森溶解度参数推算软件hspip推算(b)难水溶性成分和(c)水性介质的汉森溶解度。
[0171]
另外，通过扫描型电子显微镜(sem)观察，求出纳米纤维堆积物中的纳米纤维的纤维粗细。
[0172]
(显微镜观察)
[0173]
图1、2表示试验例3、5的光学显微镜图象，图3、4表示试验例1、2的光学显微镜图象。图1和图2中存在含有成分(b)的液滴分散于以成分(c)为主成分的液体中的液-液分散液状皮肤外用组合物。图3和图4中，成分(b)完全溶解于以成分(c)为主成分的液体中，不存在含有成分(b)的液滴，经过30秒后，也观察不到液滴或析出物的存在。
[0174]
(偏光显微镜观察)
[0175]
在载玻片上载置纳米纤维堆积物，在其上放置盖玻片，从载玻片与盖玻片的间隙施用表2的成分(c)。在水性介质施用后30秒以内，用偏光显微镜观察，在存在液滴的情况下，评价偏光特性和双折射特性，在没有颜色的变化或明暗的情况下，判断液滴为非晶质的状态。
[0176]
(经时的液滴状态变化的观察)
[0177]
在载玻片上载置实施例2的纳米纤维堆积物，在其上放置盖玻片，从载玻片与盖玻片的间隙施用表2的成分(c)。然后，根据液滴的大小放大到50倍至1000倍，进行偏光显微镜观察，观察经时的液滴从非晶状态向结晶状态的变化。
[0178]
将本结果示于表3。
[0179][0180]
认为试验例13由于纤维集合体的质量(mg)/水性介质的质量(mg)所示的值较小，即难水溶性成分的含有比率较少，所以无法形成液滴。
[0181]
[表3]
[0182]
经过时间[秒]液滴的状态15仅观察到非晶状的液滴50仅观察到非晶状的液滴150非晶状的液滴多，观察到少量结晶物1500非晶状的液滴和结晶物以相同程度被观察到10000结晶状物多，观察到少量的非晶状的液滴
[0183]
由以上的结果可知，实施例中得到的纤维集合体是将难水溶性成分以微粒粒径且非晶质的状态固定化而成的。另外，使用这些纤维集合体得到的液状皮肤外用组合物由于将难水溶性成分以高浓度(过饱和)溶入水性成分中，所以对皮肤的施用性优异。