用于递送功能性成分的膨胀泡沫的制作方法

用于递送功能性成分的膨胀泡沫
1.本公开的领域
2.本公开涉及包括药物和营养物在内的健康组分或功能性成分以及用于递送该健康组分或功能性成分的系统的领域。
3.本公开的背景
4.功能性成分，包括被设计用于治疗或预防感染性疾病的药物产品，例如抗生素、防腐剂和局部消毒剂以及被设计用于促进人和动物的健康和幸福的营养制品(包括维生素、氨基酸和必需脂肪酸)，已普及增长，涉及它们的制造、生产和分销的行业的巨大增长证明了这一点。
5.在不同类型的功能性成分中，许多是水溶性的，一些仅溶于油，而少数是以表面活性剂的方式在油和水中展示出部分溶解的两亲性成分。
6.任何功能性成分的溶解度显著地影响其向人体或动物体递送的适当方式，特别是经口应用，其中预想功能性成分影响胃肠道上或胃肠道中的反应，以及局部和粘膜应用，其中预想功能性成分影响皮肤或粘膜上或皮肤或粘膜中的反应，以及通过延伸对从这些表面发出的结构如毛发、指(趾)甲和牙齿产生的影响。
7.难溶性功能成分的制剂通常包含被设计促进在预期表面上的溶解性、吸收和/或停留时间的赋形剂。这类制剂中任何功能性成分的可利用剂量也受到可施用于预期表面的制剂的量以及功能性成分从制剂中迁移或释放到预期表面上或预期表面中的限制。
8.已经开发了几种不同的递送系统以尝试改进递送各种补充剂或功能成分的方法。例如，已经开发了许多包封制剂，其将功能性成分包封或保留在各种玻璃状、烧结或耐嚼糖食型基质中。通常，糖食用作活性成分或补充剂的固体连续基质。递送活性成分根据糖食基质的溶出速率递送，其在口中赋予固体味道。压碎糖食是消费者加速活性成分释放的方案，当该方案可能不合乎需求，因为可能产生牙齿问题和/或掺入其中的活性成分的释放速率不再最佳。取决于制造糖食基质的方法，活性成分可能由于制造过程中的加热和/或机械应力而遭受变质或损坏。通常，由强力加工条件引起的高变质率通过糖食基质中活性成分的过量给料进行补偿，然而，这是导致浪费大量活性成分的昂贵方法。压制片剂或玻璃状基质在口中可提供的“固体”味道还可被视为在递送活性成分的情况下不是非常有吸引力，特别是如果味道不可口。
9.因此，需要提供一种有效递送功能性成分的系统，其具有改善的溶解度和释放特性，特别是对于两亲性和油溶性功能性成分。
10.本公开的概述
11.根据本公开的一方面，提供用于一种或多种功能性成分的递送系统，其中所述递送系统表示膨胀性泡沫基质，其中所述一种或多种功能性成分基本上均匀地分散，所述基质包含：
12.i)蛋白组分，其包含1-50％蛋白质浓度；
13.ii)一种或多种耐热性和/或热敏性胶凝剂；
14.iii)ph调节剂；
15.iv)一种或多种增塑剂和/或保湿剂；以及
16.v)一种或多种水源，
17.其中所述递送系统在室温为固体。
18.在本公开的另一方面，提供用于一种或多种功能性成分的递送系统用于向有需要的动物经口施用的用途。
19.在实施方案中，本公开提供用于改善伴侣动物的口腔健康的方法。
20.在一个实施方案中，本公开提供维持或改善有需要的受试者的口腔健康的方法，所述方法包括向该受试者施用有效量的口腔抗微生物组合物，其中所述口腔抗微生物组合物包含：(a)一种或多种饱和或不饱和的游离脂肪酸或其药学上可接受的盐；以及(b)一种或多种脱脂膜脂质，作为所述游离脂肪酸或其盐的乳化剂。
21.在实施方案中，本公开提供用于将健康相关组合物经口递送至伴侣动物的方法，所述健康相关组合物包含一种或多种健康组分，其用于口腔健康、关节健康和活动性、心血管健康、骨健康、皮肤健康、肠道健康、抗应激/镇静或其他行为状况、抗寄生虫剂如抗跳蚤剂或抗蜱剂或疫苗。
22.根据本公开的详细描述，结合所附的实施例，本公开的另外变化和优点将变得显而易见。
23.详细描述
24.应当注意，在本公开中，特别是在权利要求中，例如“包括”、“包含”、“含有”等术语可以意指“包括”、“包含”、“包括”等；以及例如“基本上由...组成”和“主要由...组成”等术语允许未明确叙述的要素，但排除在现有技术中发现的或影响本公开的基本或新颖性特征的要素。
25.除非另有说明，否则根据常规用法使用技术术语。分子生物学中常见术语的定义可以在如下文献中找到：oxford university press出版的benjamin lewin,genes v.,1994(isbn 0-19-854287-9)；blackwell science ltd.出版的kendrew等人(eds.),the encyclopedia of molecular biology,1994(isbn 0-632-02182-9)；以及vch publishers,inc.出版的robert a.meyers(ed.),molecular biology and biotechnology:a comprehensive desk reference,1995(isbn 1-56081-569-8)。
26.如上文所用，并且在本公开的整个说明中，除非另有说明，否则以下术语应被理解为具有以下含义：除非上下文另有明确说明，否则单数术语“一种”、“一个”和“该”包括复数指示物。类似地，除非上下文另有明确说明，否则词语“或”拟包括“和”。词语“或”意指特定列表的任何一个成员，并且包括该列表的成员的任何组合。
27.还应理解，尽管术语第一、第二等可以在本技术中用于描述各种要素，但是这些要素不应受这些术语的限制。这些术语仅被用于将一个要素与另一个要素区分开。例如，在不脱离本公开的范围的情况下，第一表示可以被称为第二表示，并且类似地，第二表示可以被称为第一表示。除非本技术另有说明或与上下文明显矛盾，否则本技术中所述的所有方法或过程可以以任意适合的顺序进行。
28.本技术中所用的术语“约”意指大约、在
…
的范围内、大致或左右。当术语“约”与数值范围结合使用时，它通过将边界扩展到所述数值之上和之下来修饰该范围。一般而言，术语“约”在本技术中用于修饰数值高于和低于所述值10％的变化。在一方面，术语“约”意指
与其一起使用的数字的数值的加或减10％。因此，约50％意指在45％-55％的范围内。
29.本技术中通过端点列举的数值范围包括该范围内包含的所有数字和分数(例如，1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.90、4和5)。还应理解，所有数字及其分数假定由术语“约”修饰。
30.术语“受试者”、“患者”、“使用者”和“个体”在本技术中可互换使用，是指人或动物。
31.术语“动物”和“伴侣动物”在本技术中用于包括所有哺乳动物、禽类和鱼类。本技术中所用的动物可以选自：马科动物(例如，马)、犬科动物(例如，狗、狼、狐狸、丛林狼、豹类)、猫科动物(例如，狮子、老虎、家猫、野猫、其他大猫和其他猫科动物，包括猎豹和山猫)、牛科动物(例如，牛)、猪(例如，猪)、羊科动物(例如，绵羊、山羊、羊驼、野牛)、禽类(例如，鸡、鸭、鹅、火鸡、鹌鹑、雉鸡、鹦鹉、雀、鹰、乌鸦、鸵鸟、食火鸟和鹤鸵)、灵长类动物(例如，原猴、眼镜猴、猴、长臂猿、无尾猿)、人类和鱼。
32.除非另有说明，否则本技术中提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“例如”)的使用仅打算在更好地示例本公开，并且不对本公开的范围构成限制。除非明确说明，否则本说明书中的任何语言都不应被解释为显示任何要素对于本公开的实施是必不可少的。
33.术语“载体”是指与活性/功能组分一起施用的稀释剂、助剂、赋形剂或载体。此类药用载体可以为无菌液体，例如水和油，包括动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、大豆油、棕榈油、矿物油、芝麻油等。优选使用水或水溶液盐水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液作为载体，特别是用于可注射溶液。或者，载体可以为固体剂型载体，包括但不限于粘合剂(用于压制丸剂)、助流剂或润滑剂、包封剂、矫味剂和着色剂中的一种或多种。适合的药用载体描述在如下文献中：e.w.martin著的"remington's pharmaceutical sciences"(mack publishing co.,easton,pa.)；gennaro,a.r.,remington:the science and practice of pharmacy,(lippincott,williams and wilkins)；liberman等人,eds.,pharmaceutical dosage forms,marcel decker,new york,n.y.；以及kibbe等人,eds.,handbook of pharmaceutical excipients,american pharmaceutical association,washington。
34.本技术中所用的术语“有效量”或“有效剂量”是指本领域已知赋予健康益处的健康组分的量；其中当以本公开的方式使用时，所述组合物中的有效量足够高以向所述受试者提供期望的效果或益处，但足够低以避免不良作用如毒性、刺激或过敏反应，与合理的益处/风险比相称。本领域普通技术人员容易确定此类有效量，并且其将随例如以下因素而变化：所用的具体健康组分、所治疗的具体病症、受试者的年龄和一般健康状况、治疗持续时间、伴随疗法(如果有的话)的性质、所用的具体剂型、所用的载体、剂型的溶解度和具体给药方案。
35.本技术中所用的术语“健康组分”、“功能性组分”、“健康成分”和“功能性成分”在本技术中可互换使用，是指促进健康和幸福、预防疾病或增强幸福的组分或成分，包括药物产品，例如设计用于治疗或预防感染性疾病的抗生素、防腐剂和局部消毒剂，抗氧化剂，植物化学物质，激素，维生素如维生素a、b1、b2、b6、b12、c、d、e、k、泛酸、叶酸、维生素原，矿物质，例如钙、硒、镁盐、有效铁和铁盐，微生物，例如细菌，例如活乳杆菌、真菌和酵母，益生元，益生菌，痕量元素，必需和/或高不饱和脂肪酸如ω-3脂肪酸和中链甘油三酯，营养补充
剂，酶如淀粉酶、蛋白酶、脂肪酶、果胶酶、纤维素酶、半纤维素酶、戊聚糖酶、木聚糖酶和植酸酶，色素，寡肽，二肽和氨基酸，以及它们的混合物。
36.本技术中所用的术语“益生元”是指“通过选择性刺激结肠中的一种或有限数量的细菌的生长和/或活性而有益地影响宿主的不可消化的食物组分，其可以改善宿主的健康”，例如，在gibson,g.r.&roberfroid,m.b.,dietary modulation of the human colonic microbiota-introducing the concept of probiotics,j.nutr.125:1401-1412(1995)中。这类益生元可以是天然存在的、合成的或通过生物体和/或植物的基因操作开发的，无论这种新来源是现在已知的还是以后开发的。可用于本公开的益生元可包括寡糖、多糖和含有果糖、木糖、大豆、半乳糖、葡萄糖和甘露糖的其他益生元，例如在ramirez-farias等人,br j nutr(2008)4:1-10；pool-zobel和sauer,j nutr(2007),137:2580s-2584s中。更具体地，可用于本公开的益生元可包括乳果糖、寡糖蔗糖、棉子糖、葡萄糖低聚葡萄糖、菊糖、聚葡萄糖、聚葡萄糖粉末、低聚果糖、异麦芽寡糖、大豆寡糖、乳糖蔗糖、低聚木糖、壳低聚糖、寡甘露聚糖或甘露寡糖(mos)、阿拉伯寡糖、唾液酸寡糖、岩藻寡糖、半乳低聚糖和龙胆低聚糖。此外，可用于本公开的益生元包括分子例如β-甲基-d-半乳糖苷和n-乙酰基-d-甘露糖胺，例如，在slomka等人,j clin periodontol.(2017),44(4):344-352中。在一个实施方案中，益生元的日剂量约为0.00001g至约1g，更优选约0.0001g至约0.5g，甚至更优选约0.0005g至约0.1g的益生元。
37.本技术中所用的术语“益生菌”是指活的、死的和灭活的微生物，当以足够的量施用时，其赋予对宿主的健康或幸福的有益效果。这类益生菌的实例包括基本上纯的细菌(即，单一分离物)或所需细菌的混合物。健康益处可包括与心血管健康、骨健康、肠道健康、口腔健康、皮肤或真皮健康、抗应激或行为健康和免疫健康相关的那些。出于本公开的目的，“益生菌”进一步想包括由本发明的微生物产生的活性代谢物，如果它们没有被单独显示。这样的细胞代谢物可以通过使用益生菌的裂解物或发酵上清液获得。代谢物可以包括有机和无机分子，醇，醛，氨基酸，碳水化合物及其组分，肽，蛋白质及其组分，胞外酶，细胞壁结合酶，膜结合或胞内酶，电子传递分子及其组分，或其他细胞壁、膜或胞质组分和分子，激素或激素样物质，脂质，油，脂肪或脂肪酸及其组分，有机酸，核酸或核糖核酸及其组分，碳化合物，氮化合物，磷酸化合物，色素和维生素，以及任何上述组分和分子的混合物，例如，在fernandez-gutierrez等人(2017)scientific reports|7:11100|doi:10.1038/s41598-017-11446-z中，以及例如在mackenzie等人,microbiology(2010),156,3368
–
3378中。出于本公开的目的，“益生菌”进一步想包括灭活或死亡的益生菌和酵母，例如用于共聚集特定微生物或其他原核或真核细胞及其组分的那些。
38.公认为益生菌的微生物的实例为醋酸杆菌属(acetobacterium)、醋香肠菌属(acetitomaculum)、芽孢杆菌属(bacillus)、伯杰氏菌属(bergeyella)、拟杆菌属(bacteroides)、布劳特氏菌属(blautia)、双歧杆菌属(bifidobacterium)、二氧化碳嗜纤维菌属(capnocytophaga)、梭菌属(clostridium)、棒状杆菌属(corynebacterium)、肠球菌属(enterococcus)、真细菌属(eubacterium)、全噬菌属(holophaga)、乳杆菌属(lactobacillus)、劳特罗普氏菌属(lautropia)、明串珠菌属(leuconostoc)、莫拉克斯氏菌属(moraxella)、穆尔氏菌属(moorella)、奈瑟球菌属(neisseria)、巴斯德菌科(pasteurellaceae)、普雷沃氏菌属(prevotella)、瘤胃球菌属(ruminococcus)、酵母菌属
(saccharomyces)、鼠孢菌属(sporomusa)、葡萄球菌属(staphylococcus)、寡养单胞菌属(stenotrophononas)、链球菌属(streptococcus)、螺旋体属(treponema)、魏斯氏菌属(weissella)、沃廉菌属(wolinella)和嗜异生质菌属(xenophilus)及其混合物。更具体地，动物双歧杆菌(bifidobacterium animalis)、乳糖双歧杆菌(bifidobacterium lactis)、长双歧杆菌(bifidobacterium longum)、短乳杆菌(lactobacillus brevis)、瑞士乳杆菌(lactobacillus helveticus)、约翰逊乳酸杆菌(lactobacillus johnsonii)、副干酪乳杆菌(lactobacillus paracasei)、植物乳杆菌(lactobacillus plantarum)、罗伊乳杆菌(lactobacillus reuteri)、鼠李糖乳杆菌(lactobacillus rhamnosus)、乳脂乳球菌(lactococcus cremoris)或乳酸乳球菌(lactococcus lactis)、酿酒酵母菌(saccharomyces cerevisiae)或布拉尔酵母菌(saccharomyces boulardii)、唾液链球菌(streptococcus salivarius)或嗜热链球菌(streptococcus thermophilus)。
39.酶和蛋白质也可以用作健康成分，例如淀粉葡糖苷酶、葡糖氧化酶或葡糖苷酶、乳过氧化物酶、突变酶、葡聚糖酶、脂肪酶、漆酶、肽酶或蛋白酶、木聚糖酶、其他多糖降解酶和其他水解酶；蛋白质例如初乳(乳铁蛋白，siga)、细菌素、裂解性噬菌体或其组分、蛋白质或靶细菌和其他微生物中细胞密度感应的其他抑制剂。可分配至伴侣动物口腔的脂质及其衍生物例如多不饱和脂肪酸或ω-3脂肪酸、单不饱和脂肪酸例如1-十四醇复合物(例如hasturk等人,2007,j periodontology,第78卷：924-932)和脂肪酸衍生物，如wo 2011/061237中所述的那些。本说明书中的这些出版物和/或专利申请通过引用并入并以其整体为基础。
40.本技术中所用的术语“药学上可接受的”或“兽医学上可接受的”是指当施用于动物时通常不产生不利的、过敏的或其他不良反应的分子实体和组合物。此外，对于动物施用，将会理解，制剂应满足fda、usda或欧洲药品管理局要求的无菌性、致热原性、一般安全性和纯度标准。
41.术语“适口剂”、“适口性增强剂”、“矫味剂”、“香料”或“增香剂”意指增强食物组合物对动物的适口性的任何材料或物质。适口剂或适口性增强剂可以为单一材料或材料的混合物，并且可以是天然的(未加工的或加工的)、合成的或部分天然和部分合成的材料。适口剂可以作为添加剂被添加到组合物中，其包含适口剂或包含适口剂以及一种或多种其他功能性或非功能性物质。适口性增强剂可以全部或部分地由肉或家禽肉汤浓缩物或喷雾干燥粉末、水解蛋白、酵母和/或酵母提取物、肝脏、香料调味品、草药、甜味剂或这类组分的任意组合制成。
42.本技术中所用的术语“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”或“治疗(to treat)”是指逆转、减轻或抑制疾病、病症或病状的进展；或与未治疗的对照群体相比，或与治疗前的相同受试者相比，降低受试者中疾病或病症发生的可能性或发生率；或延迟或防止与疾病、病症或病状相关的症状。如本技术中所用，“治疗”还可指预防疾病、病症或病状或与此类疾病、病症或病状相关的一种或多种症状的复发。
43.递送系统
44.根据本公开的递送系统包含可摄入基质，一种或多种功能性成分基本上均匀且完全地分散在所述可摄入基质中，且其中使用搅打的蛋清泡沫作为递送载体极大地促进了任何功能性成分的递送中的溶解度和释放特性。
45.蛋清是生物活性蛋白质在禽蛋的蛋黄周围的水性介质中的透明粘性分散体。家养鸡蛋的蛋清是约10％混合蛋白质，包括卵清蛋白、卵转铁蛋白、免疫球蛋白、溶菌酶和抗生物素蛋白等。蛋清可以通过机械方式与蛋黄分离，并且通常在食品中用作蛋白质源和加工肉类中的粘合剂和增稠剂。通过以引起分子剪切的方式搅打和打浆，可以将蛋清转变成泡沫，所述分子剪切迫使正常卷曲的蛋白质分子变形为线性构象，产生具有捕获的气泡的韧性界面。在其他食品应用中，蛋清泡沫用于制备各种糖果，包括棉花糖和牛轧糖，其中将沸腾的糖浆与搅打的蛋清共混，烘焙固化和固定，并捕获气泡，在冷却时产生轻质多泡沫材料。
46.搅打(或打浆)蛋清的过程通过通常被描述为“软”、“坚固”和“硬”峰的几个硬度阶段进行，之后如果继续搅打，泡沫将塌陷。搅打的蛋清的体积通常比原始液体蛋清大约4倍，并且捕获的气泡通常微观分散，偶尔有大的可见气泡。软且坚固峰泡沫可以容易地与水性介质中的其他溶液或固体分散体共混，并且在这样做时，它们用于将捕获的空气分散在整个组合的物质中。硬峰泡沫不太容易分散，倾向于破碎成不均匀的团块，但它们可以通过温和加热来烘焙固化，之后它们形成松脆的蜂窝状团块，糖果蛋白糖霜是其一个良好的实例。
47.虽然蛋清泡沫流行并且通常用于烘焙固化目的，但它们在递送生物功能性成分(例如营养物和药物)中的用途是新颖的，并且如本技术中所公开的，蛋清泡沫有助于本发明的构建体，该构建体为被设计用于治疗和营养应用的特定类别的功能性成分提供极大的实用性。
48.如本技术中所公开的，使用搅打的蛋清泡沫以使功能性成分在泡沫-空气界面处(即，在各个气泡内的表面上)浓缩的方式配制功能性成分是可能的。具有表面浓缩的功能性成分的蛋清泡沫提供更大的可利用剂量负载，与常规局部制剂相比，其可以更快得多地释放。
49.在不同类别的功能性成分中，许多是水溶性的，一些仅可溶于油，而少数是两亲性的，其以表面活性剂的方式在油和水中显示出部分溶解性。任何功能性成分的溶解度极大地影响其向人体或动物体递送的适当方式，特别是经口应用，其中预想功能性成分影响胃肠道上或胃肠道中的反应，以及局部和粘膜应用，其中预想功能性成分影响皮肤或粘膜上或皮肤或粘膜中的反应，并且通过延伸影响从这些表面发出的结构，例如毛发、指(趾)甲和牙齿。
50.通常，自由溶于水的包括药物和营养物在内的功能性成分对掺入任何制剂中几乎没有阻碍。然而，从制剂中实现足够的释放并不总是容易的，因为水溶性成分将在整个施用剂量中自由分散，使吸收或同化整个载体以接近功能成分必不可少。可使用搅打的蛋清泡沫促进分离和自由浓缩水溶性成分以增强递送，其中水溶性成分分散并固定在具有显著扩大的表面积的泡沫界面处，当泡沫本身分散在其他载体中时，这提供放大的可利用剂量。
51.难溶性功能成分的制剂通常含有被设计促进在预期表面上的溶解性、吸收和/或停留时间的赋形剂。此类制剂中任何功能性成分的可利用剂量也受到可施用于预期表面的制剂的量以及功能性成分从制剂中迁移或释放到预期表面上或预期表面中的限制。溶解度和释放特性是递送任何功能性成分的关键参数，并且如本技术中所公开的，使用搅打的蛋清泡沫作为递送载体可以显著地促进这两者。
52.油和油溶性成分以及许多两亲性物质在制剂中呈现出更具挑战性问题。在烘焙固
化领域中众所周知的是，任何痕量的油或脂肪将防止搅拌的蛋清起泡，同样地一旦蛋清被搅打和发泡，则添加痕量的脂肪或油或油溶性成分将导致泡沫塌陷。蛋清泡沫通常与任何亲脂性(脂溶性)成分不相容，并且这在使用此类泡沫来增强油溶性或两亲性功能成分的递送方面提出了技术挑战。
53.使用乳化技术来分散基于油的成分的细液滴，特别是如果这种液滴通过两亲性赋形剂稳定，有助于从搅打的蛋清泡沫中更灵活的掺入和释放特性。
54.乳剂是油滴在水性介质中的分散体(水包油型)，其中乳化剂用于防止油滴聚结。功能性乳剂的实例由folan提供在基于wo 2011 061237的美国专利申请序列号15/384,372中，其全部并入本技术。在该申请中，水不溶性游离脂肪酸(油)在天然来源的膜脂质中乳化，游离脂肪酸优选为辛酸，且乳化剂优选为去脂卵磷脂。
55.表面积是影响任何功能性成分的释放特性和递送的关键参数。皮肤上的软膏的实例用于示例表面积的关键性质。软膏在皮肤上的接触表面是递送界面，并且功能性成分的可利用剂量是接触表面处的功能性成分的量。通过添加另外的软膏层不会立即增加可利用剂量，因为功能性成分在其在皮肤界面处可利用之前必须首先迁移通过另外的层。使用蛋清泡沫作为递送载体极大地扩大了可利用表面，结果改善了释放特性。
56.在递送功能性成分的情况下，应当认识到，个体泡沫的总表面积将根据搅打的程度和起始溶液的实际蛋白质浓度的不同而变化。出于本公开的目的，知晓具有大约四倍体积的搅打的蛋清泡沫将提供比原始蛋白质溶液或任何等体积的非发泡制剂多大约几百倍的表面积是足够的。
57.如本技术中所公开的，能够使用搅打的蛋清泡沫以使功能性成分浓缩在泡沫-空气界面处(-即在个体气泡内的表面上)的方式配制功能性成分。与常规局部制剂相比，具有表面浓缩的功能性成分的蛋清泡沫提供更大的可利用剂量负载，其可以更快得多地释放。
58.根据本公开的递送系统适用于向人和非人动物两者施用。本领域技术人员将理解，每种递送系统可以根据其所施用的动物类型以不同方式配制。例如，为了向动物如猫或狗施用，可以添加基于肉或鱼的香料和增香剂。为了向人施用，可以将递送系统配制成例如使用基于水果的或其他的香料的糖食。递送系统由于其适口性而特别适合于经口施用。另外，由于高度便携的形式，对于人和其他动物两者而言递送系统施用和消耗简单且方便。
59.本公开的递送系统可以被定制用于特定目的；因此，递送系统可以用功能性成分的特定组合配制，以产生特定的生理作用。例如，可以配制药物递送系统以含有药物或诊断剂的某些组合。其他递送系统可以用功能性成分的组合配制，例如以促进耐力、促进心血管健康、控制脂肪和/或胆固醇、促进健康关节、维持或改善骨密度、增强细胞抗氧化能力或控制食欲。
60.本公开的递送系统包含基本上均匀地分散在基质内的一种或多种功能性成分，一般所述基质包含1)搅打时形成发泡基质的蛋白质浓度的蛋清；2)一种或多种耐热性和/或热敏性胶凝剂；3)ph调节剂；4)一种或多种增塑剂和/或保湿剂；5)一种或多种水源。通过包含一种或多种胶凝剂促进基质内的含水量和控制残留水分的物理特性。添加剂如天然或人造矫味剂、着色剂、酸化剂、缓冲剂和甜味剂可以以常规量包括在基质中。
61.可以配制本公开的递送系统，使得基质的最终ph在约2.5至约8.5的范围内。在一个实施方案中，基质的最终ph约为3.0至约8.5。本领域已知酸性ph促进某些功能性成分的
降解。因此，对于配制递送对酸性ph敏感或在酸性ph下反应的功能性成分的递送系统，基质的最终ph为中性至微碱性。中性至微碱性ph是指最终ph约为6.0至约8.5。对于在酸性形式下更稳定的那些功能性成分，例如三甲基甘氨酸，或在中性ph下可以与其他成分反应的那些功能性成分，例如葡糖胺盐酸盐，递送系统的基质的ph可以具有低于中性的最终ph。
62.在本公开的一个实施方案中，配制递送系统，使得基质具有约5的最终ph，因此适合于递送在酸性ph下稳定和/或无反应性的功能性成分。
63.如以下实施例中所述，含有泡沫蛋清的制剂典型地包含其他水溶性成分，例如凝胶、聚合物和有机酸，当与卵清蛋白一起烘焙固化时，其构成注入气泡的泡沫的固体骨架结构。当将基于油的成分或水包油型乳剂添加到固体基质中时，在水性介质与油滴之间存在相排斥，导致这些液滴迁移到阻力最小的位置，该位置是捕获的气泡内的水-空气界面。
64.由于极大扩大的表面积和泡沫气泡表面处的油滴浓度，与类似质量的非发泡制剂相比，掺入乳化油的制剂将具有更大得多的可利用剂量负载和更快得多的释放特性。
65.如下所述基质的质地、物理属性、形式和形状可以通过使用本技术中所述的方法或通过本领域技术人员熟知的方法在给定范围内改变成分的比例来改变。此外，下面提供的可能成分的具体选择必须对动物和/或人类食用是安全的，并且满足监管标准，例如codex alimentarius的监管标准。
66.预想递送功能活性乳剂的蛋清泡沫制剂在局部皮肤和粘膜医疗保健中具有巨大的用途，其中由于例如在口腔粘膜上的短转运时间，因此期望快速释放可利用的剂量负载。示例性乳剂包含(a)一种或多种具有4至22个碳原子的饱和或不饱和的游离脂肪酸或其药学上可接受的盐；以及(b)一种或多种脱脂膜脂质，作为所述游离脂肪酸或其盐的乳化剂。
67.相同类型的改进制剂可以用于使用搅打的蛋清作为蛋白质包衣来保护乳剂液滴，以延迟胃消化并实现乳化油中携带的功能性成分的增强的肠利用度和吸收。哺乳动物胃中的蛋白质消化主要归因于低ph下的胃蛋白酶活性。蛋清中的一些单独的蛋白质，特别是卵清蛋白和类卵粘蛋白对胃蛋白酶消化特别有抗性，在蛋清中添加卵磷脂增加了对胃蛋白酶的抵抗力，并且在烘焙固化前搅打有助于完整的胃转移。一旦在十二指肠中，则胰蛋白酶蛋白水解会影响包封的油乳剂的快速释放以及它们在肠细胞处吸收的利用度。
68.上述类型的乳剂不限于使用游离脂肪酸。乳化技术可用于递送油溶性成分本身或其在其他油(例如中性甘油三酯，来自ioi oleo,hamburg，德国的miglyol 812n是其一个实例)中的溶液中。将应用相同的油-水相排斥力以将油滴浓缩在气泡内部的水-空气界面处，而与乳化液滴中的油的类型无关并且与油中的任何油溶性成分无关。将受益于分散在搅拌的蛋清泡沫中的乳剂中的增强递送的其他油溶性功能性成分的实例包括但不限于抗生素，如莫匹罗星，抗真菌剂，例如克霉唑，防腐剂，如氯己定，抗炎剂，如酮洛芬，以及营养制品，如油溶性维生素a、d、e和k。
69.搅打的蛋清泡沫特别可用于掺入和递送表现出两亲特性的功能性成分，这些功能性成分包括局部麻醉剂，如利多卡因，杀生物剂，如苯扎氯铵，抗微生物剂，如地莫匹醇，以及抗炎剂，如姜黄素。当在发泡之前或之后分散在蛋清中时，两亲性分子的亲水性方面将倾向于与基于水的蛋白质基质结合，而亲脂性方面(也称为疏水性)将自然地定向于水-空气界面处和/或与相邻分子的亲脂性方面一起定向，从而促进胶束和层状结构的建立，所有这些都可以用于设计改善的释放特性。
70.在实施方案中，卵磷脂与搅打的蛋清泡沫组合使用。卵磷脂是一种两亲性分子，其可以从植物来源如大豆和蛋黄中提取，其中它与蛋清密切结合，但明显分开。如本技术中所证明的，卵磷脂可以在搅打之前与蛋清组合，其中尽管其两亲性质，但它对蛋清的发泡性质几乎没有影响，但从那里它极大地促进包含和释放如前所述的其他两亲性和亲脂性物质，包括但不限于地莫匹醇、姜黄素、利多卡因和苯扎氯铵。
71.在其他实施方案中，卵磷脂与搅打的蛋清组合使用以促进原位构建游离脂肪酸乳剂作为配制过程的一部分。尽管泡沫蛋清与油不相容，并且即使加入痕量，其也会塌陷，但是利用向蛋清中加入适量的乳化剂如去脂卵磷脂，已经开发了可以在搅拌之前将特定的油如水溶性钠盐或钾盐形式的游离脂肪酸与蛋清组合而不显著影响发泡性质的方法。在泡沫已经整合到成品制剂中之后，游离脂肪酸的盐可以通过酸化转化回其质子化油形式，而不影响发泡特性。
72.去脂卵磷脂是两亲性的，并且由于一个面是油溶性的并且同一分子的相对面是水溶性的而发挥优异的乳化特性。可以将去脂卵磷脂加到卵清蛋白溶液中，并且如果允许适合的时间水化，则其均匀分散在整个溶液中。
73.在实施方案中，辛酸的水溶性盐如辛酸钠(辛酸钠)也可以与去脂卵磷脂以适当的比例添加。可以搅打卵清蛋白/去脂卵磷脂/辛酸钠混合物，由于添加的成分，共混泡沫的质地更粘稠，但掺入空气的程度大致相同。一般，将共混的蛋清泡沫添加到凝胶制剂中并在凝胶制剂中烘焙固化，之后相对于辛酸钠的量以摩尔相等的量将一定量的有机酸例如柠檬酸或抗坏血酸添加到制剂中。酸化的效果在于将ph降低到低于辛酸钠的解离常数(pka)，在该点盐转化为其水不溶性游离脂肪酸油。辛酸钠在搅打之前与去脂卵磷脂一起紧密分散在蛋清中，并且在搅打期间和之后以及在凝胶制剂中的泡沫掺入和烘焙固化期间保持紧密分散。当制剂酸化至低于适当的ph值时，紧密分散的辛酸钠转化为其游离酸油，并通过相吸引与共分散的卵磷脂的亲脂性小面结合，其形式类似于乳化油滴，其位于搅拌的蛋清泡的空气界面处或至少非常接近搅打的蛋清泡的空气界面。
74.将会理解，可以在搅拌过程中直接掺入不干扰蛋清的搅拌和起泡的任何功能性成分。且进一步，在泡沫空气界面处的掺入将增强任何相容成分的递送，这归因于在泡沫的扩大的表面积处放大的可利用剂量和改善的释放特性。
75.泡沫蛋清基质可以任选地包含不干扰蛋清的搅打和起泡的其他添加剂，例如甜味剂、螯合剂、矫味剂、着色剂、改性植物树胶或纤维素、或其组合。非常显而易见的是，应选择包含在基质中的添加剂，使得它们不影响基质的性质，不表现出与基质中的功能性成分的实质反应性，并且在基质制备期间是稳定的。
76.甜味剂可以选自本领域中已知的广泛多种适合的材料。甜味剂的代表性但非限制性实例包括糖，包括但不限于蔗糖、果糖、乳糖、山梨糖和葡萄糖，以及糖的醇衍生物，包括但不限于甘油、木糖醇、山梨醇、拉替克醇和赤藓糖醇，作为增塑剂，用或不用另外的胶凝剂进一步赋予在构建搅打的蛋清制剂中的效用。蛋清与所选糖和/或糖衍生物之比可以在1.0:0.1至2.0:10.0或1.0:5.0至1:1的范围内。
77.金属盐和游离金属离子例如镁、钙、锌和铁通常存在问题，并且可能抑制反应性功能成分，例如游离脂肪酸。为了抵消盐和游离离子的影响，可以在搅打之前将螯合剂添加到蛋清中和或添加到凝胶骨架中的其他成分中。适合的螯合剂包括但不限于正磷酸盐和多磷
酸盐，例如正磷酸二钠或正磷酸二钾、尿苷一磷酸二钠、肌醇六磷酸钠和六偏磷酸钠。基于非磷酸盐的螯合剂包括柠檬酸三钠和乙二胺四乙酸。可以掺入0.1％w/v至5.0％w/v的螯合剂。
78.一些螯合剂由于螯合必需矿物代谢物而抑制微生物生长，特别是在其中这些代谢物以非常低的浓度可利用的环境中。通常，当补充矿物质供应时，微生物生长恢复，尽管如本技术所例证，令人意外地发现，在特定实施方案中，包含其他功能性成分如游离脂肪酸的乳剂将与螯合剂协同作用以在过量矿物质补充存在下抑制微生物生长。
79.本领域技术人员将理解，某些生理环境具有特征性较高的矿物质浓度，这些包括血液、血清、粘液和/或唾液，其中二价金属离子是必需的。在例如伤口的治疗中，可能需要降低二价离子如钙的浓度以抑制凝血，并且在还期望杀微生物效果的情况下，螯合剂如六偏磷酸盐与游离脂肪酸的功能性乳剂的组合可以赋予极大的用途。
80.同样众所周知，关于钙离子唾液是超饱和的，此外牙菌斑中钙的非选择性沉积导致结石的顽固堆积，这极大地加剧了牙龈疾病的风险。在预想促进口腔健康和/或治疗或预防口腔疾病的制剂中，使用钙螯合剂来减少结石可能是有利的。如果期望包括抗微生物作用以限制牙菌斑形成时，六偏磷酸盐和游离脂肪酸的功能性乳剂的协同组合实现显著增强的健康益处。
81.螯合剂如多磷酸盐通常用于皮肤护理制剂中以稳定和防止通常由二价金属离子催化的降解反应。在含药化妆品应用中，例如在需要实现额外的抗微生物作用的情况下，多磷酸盐和功能性游离脂肪酸乳剂的协同组合是特别有益的。这类含药化妆品的一个实例是用于痤疮的护肤霜，另一个实例是被设计用于改善感染性头皮屑的洗发剂。
82.可以添加到递送系统中的适合矫味剂包括合成香味油和衍生自各种来源，例如植物、叶、花、果实、坚果等的油。代表性的香味油包括留兰香油、薄荷油、肉桂油和冬青油(水杨酸甲酯)。其他有用的油包括，例如，人造的、天然的或合成的水果香料，例如柑橘油，包括柠檬、橙子、葡萄、酸橙和葡萄柚，以及水果香精，包括苹果、草莓、樱桃、菠萝、香蕉、覆盆子及其组合。
83.所用增香剂的量通常优先受以下因素影响：香料原液的浓度/稀释、香味类型、基质类型和所需强度。通常，按最终产品的重量计约0.01％至约5.0％的量是有用的。
84.在本公开的一个实施方案中，香草醛作为增香剂以约1.5％的量包括在基质中。在另一个实施方案中，增香剂的添加量约为0.03％至约1.5％。
85.适用于食品的着色剂可以任选地包含在基质中以增加美学吸引力。各种适合的食品着色剂可从例如warner jenkins,st.louis,mo商购获得。如果在基质中使用合成着色剂时，其量约为0.01％至约2％重量。
86.在本公开的一个实施方案中，将合成着色剂以约0.03％至约1％重量的量添加到基质中。
87.由于功能性成分在基质内基本上均匀和完全分散，递送系统适合于分成亚单位。例如，如果本公开的递送系统的单个单位被分成三个亚单位，则每个亚单位包含原始单位剂量的三分之一。对于其中功能性成分不均匀分散的其他递送系统，这种拆分是不可能的。
88.在实施方案中，泡沫蛋清基质用作狗用双重作用磨牙物的一部分。这种双重作用磨牙物如牙刷和牙膏一样工作以使狗口腔保持清洁和防止有害细菌。磨牙物包含两种组
分；柔性基质和填充物。柔性基质被成形和设计成在咀嚼过程中通过机械作用(擦洗、磨损)减少牙斑和结石。此外，磨牙物基质的特征在于用于填充物的“贮存库”/空腔，所述填充物包含功能性成分。所述填充物包含泡沫蛋清基质和至少一种功能性成分，并且其中所述填充物和所述功能性成分在咀嚼过程中分布在口腔中，其提供机械屏障，防止细菌粘附到口腔中的表面(牙齿、舌头和牙龈)。
89.在实施方案中，磨牙物基质是骨状的，并且在暴露的表面区域的至少一部分上具有脊和结节以增强机械清洁。
90.在实施方案中，填充物中的功能性成分包含乳剂，该乳剂包含(a)一种或多种具有4至22个碳原子的饱和或不饱和的游离脂肪酸或其药学上可接受的盐；以及(b)一种或多种脱脂膜脂质，作为所述游离脂肪酸或其盐的乳化剂。
91.材料和方法
92.掺入或不掺入功能性成分如游离脂肪酸盐和/或卵磷脂的搅打的蛋清泡沫的构建基于卵清蛋白的水性分散体。
93.新鲜蛋清的使用不是特别适合于工业规模的方法，并且市售的粉状蛋清提供更大的便利性以及改变泡沫中蛋白质浓度的机会。蛋清粉可从许多来源获得，包括canadian inovatech,abbotsford,bc,加拿大。
94.将蛋清粉在已经通过反渗透纯化的水中再水化。卵清蛋白的10％w/w分散体是在90克水中的10克粉状蛋清。根据所需泡沫的类型和掺入的其它成分的量的不同，可将高达40％蛋白质的分散体再水化。在搅打过程中，较高的蛋白质浓度不会产生同样的体积，但是它们本身适用于其他发泡方法，包括使用过氧化氢和过氧化氢酶。
95.搅打和泡沫蛋清形成包含大量捕获空气的蛋白质骨架，所述捕获的空气需要通过加热至约80℃来固定，以使所述骨架变质并使其不溶。含水量促进向蛋白质骨架的热传递，并且通过包含其他胶凝剂(水胶体)促进控制残留水分的物理特性。水胶体是植物、动物、微生物或合成来源的亲水性聚合物，由于其独特的质地、结构和功能性质，由于各种原因天然存在或添加到水性食品中。通常，因为它们的增稠、胶凝性质和/或耐热性及其水结合和感官性质而使用它们。水胶体也可以用于改善和/或稳定食品的质地，同时抑制结晶。水胶体的实例包括但不限于淀粉、黄蓍胶、谷蛋白、热解法二氧化硅、聚乙二醇、纤维素和纤维素衍生物、明胶、胶原蛋白、粘蛋白、果胶、阿拉伯树胶、瓜尔胶、阿拉伯树胶、刺梧桐树胶、刺槐豆胶、黄原胶、角叉菜胶、琼脂、吉兰糖胶和/或藻酸钠及这些物质的组合。
96.在基质中使用的水胶体的选择将取决于基质的ph和最终产品所需的质地和稠度。使用的水胶体的类型也影响基质的凝固温度。例如，使用明胶/吉兰糖胶混合物或明胶/果胶混合物提供约35℃的凝固温度，而使用角叉菜胶或刺槐豆胶导致更接近60℃的凝固温度，而琼脂的使用将导致更接近45℃的凝固温度。因此，用于基质中的水胶体的选择也取决于待掺入递送系统中的功能性成分的性质。在较高温度下不稳定的功能性成分需要选择具有低凝固温度的水胶体或水胶体混合物，而更稳定的功能性成分可以与具有较高凝固温度的水胶体一起使用。
97.在本公开的一个实施方案中，基质包含明胶。术语“明胶”是指通过水解作用(通常是酸水解或碱水解)衍生自动物的含胶原蛋白部分(例如皮肤、骨和骨胶原)的高平均分子量的水溶性蛋白质的不均匀混合物。可以通过改变工艺参数来制备不同类型的明胶。明胶
通常使用“布卢姆值”定义，其表示在某些情况下使用明胶形成的凝胶的强度。在糖果的制备中，当需要较硬的凝胶时，使用具有较高布卢姆值的明胶。相反，当要求最终产品更易流动时，使用具有较低布卢姆值的明胶。单独明胶的水容量低于明胶与另一种水胶体(例如吉兰糖胶或果胶)的组合的水容量，并且可能使得必需使用更高量的明胶来实现基质的所需胶凝/质地。当本公开的基质中的水胶体包含明胶时，布卢姆值(bl)通常约为100至300bl。
98.在一个实施方案中，布卢姆值约为260bl。在另一个实施方案中，使用具有不同布卢姆值的明胶的混合物。
99.如上所示，明胶可以与一种或多种其它水胶体组合以赋予基质略微不同的特性。例如，明胶与琼脂、明胶与果胶或明胶与琼脂和果胶的组合为基质提供良好的质地。还考虑了水胶体的其他组合，例如但不限于琼脂与果胶的组合。当在基质的制备中使用明胶和琼脂的组合时，明胶:琼脂之比通常在约1:1至约10:1的范围内。这些相对量为递送系统提供内聚结构。
100.在本公开的一个实施方案中，明胶和琼脂的组合以约1:1至约3:1的明胶:琼脂比用于制备基质。
101.在实施方案中，掺入基质中的水胶体的总量通常约为0.1％至约7.0％重量。在一个实施方案中，基质中水胶体的总量约为0.5％至约6.8％重量。在另一个实施方案中，该总量在约1.0％与约6.0％之间。在其他实施方案中，约为2.0％至约6.0％、约4.0％至约6.0％、约5.0％至约6.0％和约6.0％至约7.0％。
102.在实施方案中，搅打的蛋清与所选择的胶凝剂之比可以在2:1至0.2:10或0.1:1至1:1的范围内。
103.在其他实施方案中，蛋清与胶凝剂之比可以在0.01:10至1.0:10或1.0:10至10:1的范围内。
104.适合等级的明胶是购自pb leiner,belgium的260布卢姆40目，并且食品级琼脂和其他胶凝剂可购自许多来源，包括special ingredients ltd,chesterfield,uk。
105.必须考量胶凝剂对实际应用中成品制剂的释放特性和物理稳定性的影响。
106.在实施方案中，在掺入搅打的蛋清基质的制剂中使用的其他成分包括辛酸或辛酸钠，其可购自merck chemicals。
107.在实施方案中，辛酸与蛋清之比可以在0.01:10.0至1.0:10或0.1:1.0至1.0:1.0的范围内。
108.在实施方案中，在掺入搅打的蛋清基质的制剂中使用的其他成分包括卵磷脂。
109.适当等级的纯化卵磷脂可购自lipoid ag,zurich，瑞士。在实施方案中，卵磷脂与蛋清之比可以在0.01:10.0至1.0:10或0.1:1.0至1.0:1.0的范围内。
110.功能性功效的测定
111.应当理解，本技术中公开的内容涉及在人和动物保健中提供增强效用的广泛范围的功能性成分的递送，包括但不限于治疗剂、预防剂和营养制品。
112.为了示例基于搅打的蛋清的制剂的用途，以下实施例利用folan美国专利申请15/384,372中公开的抗微生物乳剂。该功能性成分通过限制微生物物种的粘附并通过二次杀微生物/抑微生物作用降低其生存力来发挥双重抗微生物作用。为了比较的目的，此处使用杀微生物/抑微生物作用的测定法，并且该方法如下所述。
113.该测定法是标准微生物悬浮试验，其中将已知浓度的对数后期细菌、酵母或真菌接种到固定体积或重量的测试物质、空白或对照中。在设定的时间期限后，加入中和溶液以终止抗微生物作用，并通过连续稀释和平板计数对残留的活微生物群体进行计数。计数方法是用于计数活微生物的标准和基本微生物学方法，并且是本领域技术人员众所周知的。
114.在其一般形式中，该方法需要用0.1ml 18小时(对数后期)细菌培养物接种1克或1ml测试样品，然后剧烈搅拌以便混合。在预定的暴露时间过去后，加入9.0ml中和缓冲液并混合。这具有终止杀微生物作用的效果，其允许可靠地估计在接种与中和之间的时间期限内由测试样品实现的杀灭百分比。典型地，暴露时间期限将在30秒至30分钟的范围内，并且可以进展到几个小时，如果需要该时间期限来测量效果。为了计数残留的活细胞并由此计算杀灭百分比，通过连续稀释和平板计数确定接种物中活细胞的数量。使用适当的空白和对照以确保中和方法的有效性并允许来自测试样品中其他成分的任何干扰。
115.在本技术中所述的测定法中，测试生物是标准指示细菌，金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)nctc 8325-4(国家典型培养物保藏中心(national collection of type cultures),public health england,porton down,salisbury,uk)，以其顽固的生物膜形成能力而闻名。细菌原液通常在-80℃下储存在50％甘油中的珠粒上。当需要活力/杀微生物测定时，将来自这些原液的小等分试样涂布在适当的营养琼脂上，使其生长并传代培养以确保纯度。在需要肉汤培养物的情况下，用来自纯琼脂培养物的转移环接种含有100ml肉汤的250ml锥形瓶，并在37℃下在旋转温育箱中在恒定搅拌下温育。
116.使用脑心浸液(bhi)肉汤和琼脂或胰蛋白胨大豆琼脂或肉汤(tsb)常规培养指示细菌，两者均可从oxoid,uk商购获得。本方法中使用的稀释和中和缓冲液是磷酸缓冲盐水(pbs)，其含有137mm氯化钠、2.7mm氯化钾和10mm磷酸盐，向其中加入3％聚山梨酯吐温80(阴离子表面活性剂)、0.3％卵磷脂和0.5％组氨酸作为中和剂。这些“中和”剂是在用于杀微生物功效的iso认证的eu指南下规定的那些，并且被验证为适合于在本技术使用的浓度下中和游离脂肪酸。
117.通过首先将测定量的样品溶解或分散在测定量的无菌水中来测定在以下实施例中制备的测试样品。典型地，用1克水浸渍1克样品，这代表样品及其有效剂量负载的50％稀释。用1ml的18小时(对数后期)指示生物体培养物接种浸渍的样品，搅拌并在37℃下温育固定的时间期限，之后加入9ml中和缓冲液并通过倒置混合。通过连续稀释和平板计数测量温育和中和后测试样品中的活细胞数，并以与用测试样品或用不含功能性成分的空白测试样品完全相同的方式处理的1.0ml对照接种物中的活细胞数进行比较。
118.典型地，指示生物的过夜培养物包含超过8log的活细胞/毫升(1.0x108或100,000,000)/ml。典型地，以下实施例中使用的游离脂肪酸乳剂的2％w/w剂量负载将在30秒暴露内实现活力大于90％或1log降低，并且在5分钟内观察到大于6log(99.9999％)的降低并非不寻常。
实施例
119.这些递送系统和制备该递送系统的方法仅是示例性的，其他制剂和方法对于本领域普通技术人员将是显而易见的，并且预想将此类其他制剂和方法包括在本发明的范围内。
120.实施例1-使用水包油型乳剂作为功能性成分的蛋清/明胶/山梨醇制剂
121.表1:实施例1的泡沫蛋清基质制剂
[0122][0123][0124]
根据以下方法制备了包含功能性乳剂的泡沫蛋清基质；
[0125]
(a)在室温将来自表1的成分1(纯水)、2(柠檬酸)、3(蛋清)和4(明胶)以所示的量合并在适合的容器中并且允许约30分钟以使明胶完全水化，
[0126]
(b)使用具有搅打附件的适合等级的设备，将物料谨慎地打浆/搅打约5分钟，以获得在向上拉动时保持其形状-坚固峰的泡沫物料，
[0127]
(c)将物料加热(使用水浴或bain marie)，同时不断搅拌并在泡沫中使用适合的热电偶并使物料达到约80℃，
[0128]
(d)以表1中所示的量加入成分5(山梨醇)并搅拌。由于山梨醇的吸热溶解，泡沫物料冷却至约60℃，
[0129]
(e)将温度设定/保持在60℃(使用例如水浴/bain marie)并将泡沫物质维持在该温度，
[0130]
(f)以表1中所示的量加入成分6(香料)并搅拌，以及
[0131]
(g)以表1中所示的量加入成分7(功能性乳剂)并搅拌。
[0132]
泡沫物料可以在60℃下保持最多5小时的时间期限而没有显著变质。可以将泡沫物质分配到模具中并使其冷却，在那里它形成坚固的柔性材料。
[0133]
抗微生物作用的测定：
[0134]
实施例1中的制剂总重为279.5克，含有4克功能性乳剂(1.4％)。功能性乳剂在油相中含有10％的游离辛酸，因此实施例1的制剂中游离辛酸的浓度为0.14％。
[0135]
如上文材料和方法部分中所述的抗微生物测定得到以下结果：
[0136]
[0137]
实施例2-使用水包油型乳剂作为功能性成分的蛋清/明胶/琼脂制剂
[0138]
在本实施例中，使用了明胶和琼脂的组合来调节搅打的蛋清制剂的溶解度和耐热性。明胶在35℃范围内的温度下开始熔化，并且如果储存温度超过明胶的熔化温度(35℃)，则仅具有明胶作为胶凝剂的成品制剂的稳定性会发生流动和变形。琼脂是多糖凝胶，其在80℃下熔化并在低至45℃的温度下保持液体。与明胶组合，琼脂的特征性滞后可用于改善制剂的热稳定性，而不损失明胶的低温溶解。在本实施例中加入甘油以防止过度干燥，其保湿效果保留残留的水。
[0139]
表2:实施例2的泡沫蛋清基质制剂
[0140] 成分以克计的重量1纯水3002柠檬酸1.03琼脂7.64明胶260布卢姆205纯水506甘油257搅大成坚固峰的20％蛋白质浓度的蛋清508香料粉89基于美国专利申请15/384,372的功能性乳剂10 总重471.6
[0141]
根据以下方法制备了包含功能性乳剂的泡沫蛋清基质；
[0142]
(a)在室温将来自表2的成分1(纯水)、2(柠檬酸)、3(琼脂)和4(明胶)以所示的量合并在适合的容器中并且允许约30分钟以使明胶完全水化，然后在物料中使用热电偶将该混合物加热至约90℃以证实温度，
[0143]
(b)在单独的容器中-将来自表2的成分5(纯化水)和6(甘油)以所示的量在适合的容器中合并，
[0144]
(c)谨慎地使用具有搅打附件的适合等级的设备，将所示量的来自表2的成分7(20％蛋清)在适合的容器中搅打/打浆约5分钟，以获得在向上拉动时保持其形状-坚固峰的泡沫物质，
[0145]
(d)当来自步骤(a)的混合物达到90℃且琼脂熔化时，加入来自步骤(b)的甘油-水混合物并充分搅拌混合。温度将下降至约70℃，并且立即进行步骤(e)，
[0146]
(e)将50克来自步骤(c)的混合物加到来自步骤(d)的混合物中并剧烈搅拌，并在加热的同时连续搅拌直至温度超过80℃，此时关闭加热和/或将混合物从加热中取出，
[0147]
(f)将来自表2的成分8(香料)以所示的量加入并搅拌，以及
[0148]
(g)将来自表2的成分9(功能性乳剂)以所示的量加入并搅拌。
[0149]
泡沫物料可以在60℃下保持最多5小时的时间期限而没有显著变质。可以将泡沫物料分配到模具中并使其冷却，在那里它形成坚固的柔性材料。
[0150]
抗微生物作用的测定
[0151]
实施例2中的制剂中的材料的总重为471.6克，含有10克功能性乳剂(2.12％)。功能性乳剂中辛酸的浓度为10％，因此制剂中游离辛酸的浓度为0.17％。
[0152]
如上文材料和方法部分中所述的抗微生物测定得到以下结果：
[0153][0154]
实施例3-在蛋清泡沫中构建具有功能性乳剂前体的制剂
[0155]
在本实施例中，构建了含有卵磷脂和辛酸钠的搅打蛋清泡沫作为folan美国专利申请15/384,372中公开的功能性乳剂的前体的组合。在烘焙固化阶段之后，使用有机酸将无活性水溶性辛酸钠转化为活性油溶性辛酸，将前体转化为乳剂的活性形式。除了需要单独构建功能性乳剂进行分配之外，在将其烘焙固化之前将前体构建到蛋清泡沫中提供更大得多的保证，即功能性成分在冷却后浓缩在泡沫空气界面中。单独添加完全形成的乳剂取决于由相排斥驱动的迁移，以便将油滴浓缩在泡沫气泡的表面处。
[0156]
表3:实施例3的发泡蛋清基质制剂
[0157][0158]
根据以下方法制备了包含功能性乳剂的前体的泡沫蛋清基质；
[0159]
(a)在室温将来自表3的成分1(纯水)和2(卵磷脂)以所示的量合并在适合的容器中并且允许约10分钟以使其水化，
[0160]
(b)以所示的量添加来自表3的成分3(辛酸钠)，并在继续进行之前允许足够的时间完全溶解，
[0161]
(c)以所示的量添加来自表3的成分4(蛋清粉)，并使用刮刀完全润湿，并允许约30分钟以完全水化，
[0162]
(d)在单独的适合容器中，将来自表3的成分5(纯水)、6(琼脂)和7(明胶)以所示的量合并，并允许约30分钟以完全水化，然后在物质中使用热电偶将混合物加热至约90℃以确认温度，
[0163]
(e)在来自步骤(d)的混合物达到温度时，使用具有搅拌器附件的适合等级的设备将来自步骤(c)的完全水化的组合物搅打/打浆约5分钟，以获得在向上拉动时保持其形状-坚固峰的泡沫物质，形成成分10，
[0164]
(f)当来自步骤(d)的混合物达到约90℃并且琼脂熔化时，将表3中的成分8(纯水)和9(甘油)以所示量在单独的容器中合并，并加到来自步骤(d)的混合物中，充分搅拌。温度将降至约70℃，并立即进行步骤(g)，
[0165]
(g)将50克来自步骤(e)的混合物(成分10)加到来自步骤(d)的混合物中，并在加热的同时剧烈搅拌，并连续搅拌直至温度超过80℃，此时关闭加热和/或将混合物从加热中取出，
[0166]
(h)以所示的量添加来自表3的成分11(香料)并搅拌以溶解，以及(i)以所示的量添加来自表3的成分12(柠檬酸粉末)并充分搅拌，并允许足够的时间溶解，并检查ph以确保其小于5.0。
[0167]
可以将泡沫物料在60℃下保持最多5小时的时间期限而没有显著变质。可以将泡沫物料分配到模具中并使其冷却，在那里它形成坚固的柔性材料。
[0168]
抗微生物作用的测定：
[0169]
实施例3中制剂的总重量为454.2克，在50克搅打的蛋清中含有0.736克辛酸钠(0.16％)。辛酸钠的分子量为166.19，辛酸的分子量为144.21，转换因子为1.15，因此如果所有剂量负载的辛酸钠在酸化时被转换为游离辛酸，则制剂中游离辛酸的浓度为0.14％。
[0170]
如上文材料和方法部分中所述的抗微生物测定得到了如下结果：
[0171][0172]
实施例4
–
开发蛋清泡沫的替代方法
[0173]
在一些不易于得到适合的搅打设备的情况下，使用过氧化氢和过氧化氢酶产生足够的蛋白质泡沫是可能的。需要更浓缩得多的卵清蛋白以及在室温下完全水化的明胶。过氧化氢可作为8％、16％和32％溶液获得，如果意外溅到人皮肤上，则较高浓度呈现显著的化学烧伤危险。过氧化氢的最佳量取决于溶液中的浓度和环境温度。过氧化氢酶可商购获得并被批准用于食品用途。需要非常少量的该酶来激活过氧化物的分解，产生分散在整个蛋清明胶物质中的相对大量的氧。需要连续搅拌以维持泡沫，并且过氧化物反应停止时应开始加热以烘焙固化。
[0174]
表4:实施例4的泡沫蛋清基质制剂
[0175][0176][0177]
根据以下方法制备了包含功能性乳剂的泡沫蛋清基质；
[0178]
(a)在室温将来自表4的成分1(纯水)和2(明胶)以所示的量合并在适合的容器中并且允许约30分钟以使明胶水化，
[0179]
(b)通过将40克蛋清加入60克水中，使用刮刀小心润湿粉末并使其在约30分钟的时间期限内完全水化来制备成分3，
[0180]
(c)将来自步骤(a)和(b)的混合物合并，且共混在一起，
[0181]
(d)将来自表4的成分4(过氧化氢)以所示的量添加到来自步骤(c)的混合物中并充分共混，然后将来自表4的成分5(过氧化氢酶)以所示的量添加并充分共混，发泡反应在一分钟内开始并持续约5分钟的时间期限，在此期间连续搅拌泡沫物料，
[0182]
(e)开始加热，同时恒定搅拌并在泡沫中使用适合的热电偶，并使泡沫物料达到80℃，
[0183]
(f)以所示的量添加来自表4的成分6(山梨醇)并搅拌。由于山梨糖醇的吸热溶解，泡沫物料会冷却至约60℃，
[0184]
(g)将泡沫物料的温度保持/维持(使用水浴或bain marie)在60℃，以及
[0185]
(h)以所示的量添加来自表4的成分7(香料)并搅拌。
[0186]
可以将泡沫物料在60℃下保持最多5小时的时间期限而没有显著变质。可以将泡沫物料分配到模具中并使其冷却，在那里它形成坚固的柔性材料。
[0187]
抗微生物作用的测定：
[0188]
实施例4中制剂的总重量为263.7克，含有4克功能性乳剂(1.5％)。功能性乳剂在油相中含有10％的游离辛酸，因此实施例4的制剂中游离辛酸的浓度为0.15％。
[0189]
如上文材料和方法部分中所述的抗微生物测定得到了如下结果：
[0190]
[0191][0192]
实施例5使用水包油型乳剂作为功能性成分的蛋清/明胶/琼脂/螯合剂制剂
[0193]
举例说明六偏磷酸钠作为螯合剂与放大的柠檬酸结合以抵消其固有碱度。
[0194]
表5:实施例5的泡沫蛋清基质制剂
[0195] 成分以克计的重量1纯水3502柠檬酸一水合物2.03琼脂7.64明胶260布卢姆405山梨醇606搅打成坚固峰的20％蛋白质浓度的蛋清457香料粉68六偏磷酸钠49基于美国专利申请15/384,372的功能性乳剂10 总重520.6
[0196]
根据以下方法制备了包含功能性乳剂的泡沫蛋清基质；
[0197]
(a)在室温下将来自表5的成分1(纯水)、2(柠檬酸一水合物)和3(琼脂)以所示的量合并在适合的容器中，并使其水化约10分钟，然后加热至约80℃，在物料中的使用热电偶确认温度。
[0198]
(b)在单独的容器中-将来自表5的成分4(明胶)和5(山梨醇)成分3(辛酸钠)以所示的量组合并，且共混为干粉，
[0199]
(c)谨慎使用具有搅打附件的适合等级的设备，将所示的量的来自表5的成分6(20％蛋清)在适合的容器中搅打/打浆约5分钟，以获得在向上拉动时保持其形状-坚固峰的泡沫物质。
[0200]
(d)当来自步骤(a)的混合物达到约80℃的温度且琼脂熔化时，加入步骤(b)的粉末混合物，同时恒定搅拌。温度将降至约60℃，并立即进行步骤(e)，
[0201]
(e)将45克来自步骤(c)的混合物加到来自步骤(d)的混合物中并剧烈搅拌，并在加热的同时连续搅拌直至温度超过80℃，此时关闭加热和/或将混合物从加热中取出，
[0202]
(f)将来自表5的成分7(香料)以所示的量加入并搅拌，然后将来自表5的成分8(六偏磷酸钠)以所示的量加入并搅拌，然后将来自表5的成分9(功能性乳剂)以所示的量加入并搅拌，并检查ph低于5.0。
[0203]
泡沫物料可以在60℃下保持最多5小时的时间而没有显著变质。可以将泡沫物料分配到模具中并使其冷却，在那里它形成坚固的柔性材料。
[0204]
在其他实施方案中，如果需要，可以用等量的赤藓糖醇或另一种多元醇替代山梨醇。
[0205]
抗微生物作用的测定：
[0206]
实施例5中制剂的总重为520.6克，含有10克功能性乳剂(1.9％)。
[0207]
使用如上文材料和方法部分中所述的抗微生物测定，测定了抗微生物效果类似于实施例2，暴露1分钟后活力降低1.6log。
[0208]
表6:抗微生物功效概述
[0209] 实施例1实施例2实施例3实施例4金黄色葡萄球菌接种物1.7x1092.8x1091.83x1092.66x108测定中的零时间时的存活计数1.35x1061.9x1062.54x1061.95x105一分钟暴露时的存活计数2.2x1042.8x1041.97x1032.58x103一分钟log减少-1.39log-1.33log-2.1log-1.3log辛酸百分比0.140.170.140.15最大作用百分比666310062
[0210]
除了实施例3，虽然允许实验误差，但实施例1、2和4中的对数减少的百分比差异大致与辛酸含量一致。值得注意的是，实施例3具有与实施例1相同浓度的辛酸，并且表现出34％更大的效果。尽管不希望受解释的束缚，但是这提示与实施例1相比实施例3中增加的功效是由于在搅打的蛋清的放大表面处的改善释放和可利用剂量，其原因是与作为乳剂掺入时的其液滴形式相比，原位形成的辛酸的更高度分散性质。
[0211]
实施例6:当与游离脂肪酸的功能性乳剂组合时多磷酸盐的协同抗微生物作用
[0212]
实施例5中举例说明了包含六偏磷酸盐作为用作螯合剂的多磷酸盐的实例，其中包含了六偏磷酸钠(“shmp”或“hmp钠”)。当评价实施例5中的制剂的抗微生物作用时，令人意外地发现功能性游离脂肪酸乳剂的组合与六偏磷酸盐协同起作用。
[0213]
所有矿物质螯合剂将影响对细菌的生长抑制作用，特别是如果必需矿物质如钙、镁、锌和铁在培养基中受到限制，它们通过螯合必需矿物质来实现这种作用。通过向生长培养基中补充必需矿物质，可以轻易地克服螯合剂的生长抑制作用。
[0214]
本技术的实施例1至5中所说明的，美国专利申请15/384,372中公开的游离脂肪酸的功能性乳剂发挥有效的抗微生物作用。令人意外地发现，功能性乳剂放大了多磷酸盐的生长抑制作用，并且在补充的钙存在下也是如此，否则其会抑制六偏磷酸盐的作用。
[0215]
为了说明功能性乳剂和六偏磷酸盐的组合的协同作用，必需构建这两者的制剂，其处于和低于它们的最小抑制浓度，然后将这些组合以测量大于可能预期为加和的作用的放大。
[0216]
在本实施例中，使用美国专利申请15/384,372中公开的方法，使用1.56％w/w卵磷脂和0.15％吐温80作为助表面活性剂在油相中使用8％w/w辛酸和2％w/w混合的癸酸/辛酸三甘油酯(来自ioi oleo，德国的miglyol 812n)构建了功能性乳剂的制剂。
[0217]
测试生物是如方法部分中所述的金黄色葡萄球菌nctc 8325-4，并且烧瓶培养物是在250ml锥形瓶中的100ml luria-bertani肉汤(lb肉汤)。使用lb肉汤替代脑心浸液，因为它在矿物质含量上更明确和有限。
[0218]
如方法部分中所述使标准接种物生长，并通过在无菌盐水中稀释将其调节至1
×
106的活细胞计数，将0.1ml的该物质用于无菌接种100ml体积的测试培养基-在测试烧瓶中接种物为1x103。
[0219]
使用琼脂稀释法测定了功能性乳剂的最小抑制浓度，其中用测试生物给渐进增加
稀释的功能性乳剂的lb琼脂平板划线，并在37℃温育24小时后目视评估生长。
[0220]
结果如表7中所示。
[0221]
在0.5％时仍然检测到一些生长，因此最小抑制浓度可以被视为大于0.5％：0.375的浓度对生长没有抑制作用，并且选择该浓度用于与六偏磷酸盐组合的进一步研究。
[0222]
表7:功能性乳剂最小抑制浓度金黄色葡萄球菌nctc 8325-4
[0223]
乳剂重量％生长观察结果1.56无生长1.25无生长0.937无生长0.625无生长0.563无生长0.5痕量针头样菌落0.438几乎无针头样菌落0.375花状生长0.313花状生长0花状生长
[0224]
为了确定六偏磷酸盐的最小抑制作用，将具有100ml lb肉汤的一系列烧瓶各自补充了浓度范围为0％w/w至1％w/w的六偏磷酸盐，给每个烧瓶接种标准接种物，以便在烧瓶中达到1x103活细菌，将烧瓶在37℃在旋转温育箱中温育24小时，并在此时目视评估生长。如下表8的第一行中所示，仅在六偏磷酸盐浓度为零的烧瓶中生长是明显的，在0.05％及以上的所有浓度下，生长明显受到抑制。
[0225]
目测评估后，向所有烧瓶中加入0.5％无菌氯化钙并继续再温育24小时。添加氯化钙后24小时目视检查显示在所有烧瓶中完全生长，直至并包括0.27％六偏磷酸盐。包括和高于0.5％六偏磷酸盐的六偏磷酸盐浓度保持抑制。从该数据可以看出，0.27％六偏磷酸盐将抑制生长，除非培养基补充至少0.5％氯化钙，在这种情况下对生长没有抑制作用。
[0226]
表8:液体培养物中六偏磷酸钠对金黄色葡萄球菌生长的作用
[0227][0228]
然而，如果给培养基进一步补充0.375％功能性乳剂(该浓度本身没有生长抑制作用)，则将恢复完全生长抑制。
[0229]
当补充功能性乳剂，在下表9中呈现的数据中例证了协同作用，所述功能性乳剂是由辛酸油在水中的高度分散的液滴组成的水包油型乳剂，其用纯化的两亲卵磷脂和任选的其他成分如助表面活性剂(下文称为“ml:8”)稳定。
[0230]
表9:ml:8六偏磷酸盐的协同作用
[0231]
烧瓶 12h24h24h cfu/ml1对照++》10920.375％功能性乳剂++》10830.5％钙++》10940.27％shmp
‑‑
～2x10250.27％shmp+0.5％钙++》10960.375％功能性乳剂+0.5％氯化钙++》10870.27％shmp+0.5％钙+0.375％功能性乳剂
‑‑
～2x102[0232]
表9中的第1行是含有luria-bertani(lb)肉汤和标准接种物的对照烧瓶，终板计数显示具有大于109个活生物/毫升的完全生长。
[0233]
表9中的第2行是补充了0.375％功能性乳剂的具有相同接种物的相同lb肉汤，在12小时和24小时存在花状生长，并且终板计数显示与对照相比仅少一个对数的活细胞：一个对数减少。
[0234]
表9中的第3行是氯化钙的对照，显示该补充剂对生长没有影响，其终末计数与对照相同。
[0235]
表9中的第4行说明了0.27％六偏磷酸盐完全抑制生长，残留存活力为2
×
102，其基本上是仍然保留存活力的接种物，尽管被抑制(微生物抑制作用不是杀微生物作用)。
[0236]
表9中的第5行与第4行相同补充了0.5％氯化钙，显示六偏磷酸盐的抑制作用的完全逆转，终端存活力与该行中的对照相同。
[0237]
表9中的第6行与第2行相同补充了0.5％氯化钙，终端存活力与第2行相同，具有一个对数减少—在本实施例中使用的浓度下氯化钙的添加确实放大或抑制功能性乳剂的作用。
[0238]
表9中的第7行是第2行(无抑制)和第5行(无抑制)的组合，其显示完全抑制，残留存活力仅为2x102，这是在整个测试程序中保留存活力的受抑制的接种物。
[0239]
可以得出结论，在过量钙的条件下，六偏磷酸钠对微生物生长没有抑制作用。同样在类似条件下，0.375％功能性乳剂对微生物生长没有抑制作用。结合起来，在过量钙的条件下，两种组分(功能性乳剂和六偏磷酸盐)协同作用，完全抑制微生物生长。
[0240]
使用其他多磷酸盐，包括但不限于正磷酸二钠、尿苷一磷酸和肌醇六磷酸钠，可以证明类似的协同效应。使用产生表8中的数据所述的方法，鉴定了0.75％正磷酸二钠和0.2％肌醇六磷酸钠与0.5％氯化钙的组合的临界极限。尿苷一磷酸在1％时没有确定结果，这提示其螯合性质较不稳固。
[0241]
使用类似的方法，非磷酸盐螯合剂(包括柠檬酸三钠和乙二胺四乙酸与0.5％氯化钙的组合)的临界极限分别为0.5％和0.25％。
[0242]
应当注意，许多螯合剂的离子结合性质是ph依赖性的，特别是在柠檬酸三钠的情况下，柠檬酸三钠是有机酸盐，在低于6.0的ph解离。
[0243]
本领域技术人员将理解，在本实施例中提供的螯合剂/氯化钙/功能性乳剂的比率已被选择为最合适，以通过比较测量示例协同效应。在相同成分的所有组合中都表现出该相同的协同作用，即使任何一种成分的过量可能阻碍其测量。
[0244]
实施例7蛋清泡沫中使用功能性乳剂前体的替代性制剂
[0245]
泡沫蛋清基质的示例性制剂具有表10中公开的组成。
[0246]
表10:实施例7的示例性泡沫蛋清基质制剂
[0247][0248][0249]
在实施方案中，所述糖为糖精。
[0250]
在实施方案中，所述香料为香草醛。
[0251]
在实施方案中，所述功能性成分为hmp钠。
[0252]
在一个实施方案中，递送系统包含如表11中所公开的蛋清基质制剂。
[0253]
表11:泡沫蛋清基质制剂
[0254] 成分以克计的重量1水2102甘油503来自lipoid ag的卵磷脂s7514辛酸钠2.325琼脂56山梨醇407明胶108搅打的蛋清(20％w/w蛋白质)109hmp钠110糖精111香草醛212柠檬酸2
ꢀ
总重334.32
[0255]
在一个实施方案中，递送系统包含如表12中所公开的蛋清基质制剂。
[0256]
表12:泡沫蛋清基质制剂
[0257] 成分以克计的重量1水2152甘油503来自lipoid ag的卵磷脂s750.54辛酸钠1.165琼脂6.56山梨醇307明胶208搅打的蛋清(10％w/w蛋白质)309hmp钠210糖精211香草醛412柠檬酸3 总重364.16
[0258]
实施例8蛋清泡沫中使用功能性乳剂前体的替代性制剂
[0259]
泡沫蛋清基质的示例性制剂具有表13中公开的组成。
[0260]
表13:实施例8的示例性泡沫蛋清基质制剂
[0261][0262][0263]
在实施方案中，所述糖为糖精。
[0264]
在实施方案中，所述香料为香草醛。
[0265]
在实施方案中，所述功能性成分为hmp钠。在其他实施方案中，不添加除功能性乳剂之外的功能性成分。
[0266]
在实施方案中，所述功能性乳剂是水包油型乳剂，其由辛酸油在水中的高度分散的液滴组成，其用纯化的两亲卵磷脂和任选的其他成分如助表面活性剂(下文称作“ml:8”)稳定。在其他实施方案中，功能性乳剂作为前体混合物加入，包含辛酸钠、卵磷脂、lipoid s75和水(下文称作“ml:8前体”)，其在烘焙固化阶段后转化为该乳剂的活性形式，使用有机酸将无活性水溶性辛酸钠转化成活性油溶性辛酸。
[0267]
在一个实施方案中，递送系统包含如表14中所公开的蛋清基质制剂。
[0268]
表14:实施例8的示例性泡沫蛋清基质制剂
[0269][0270][0271]
在一个实施方案中，递送系统包含如表15中所公开的蛋清基质制剂。
[0272]
表15:实施例8的示例性泡沫蛋清基质制剂
[0273] 成分以克计的重量1水1702甘油503琼脂6.54山梨醇205明胶206搅打的蛋清(10％w/w蛋白质)307hmp钠2
8糖精29香草醛410柠檬酸(20％w/w溶液)3011ml:8前体18 总重352.5
[0274]
在一个实施方案中，递送系统包含如表16中所公开的蛋清基质制剂。
[0275]
表16:实施例8的示例性泡沫蛋清基质制剂
[0276][0277][0278]
在一个实施方案中，递送系统包含如表17中所公开的蛋清基质制剂。
[0279]
表17:实施例8的示例性泡沫蛋清基质制剂
[0280] 成分以克计的重量1水1702甘油503琼脂6.54山梨醇305明胶156搅打的蛋清(10％w/w蛋白质)307hmp钠28糖精29香草醛410柠檬酸(20％w/w溶液)30
11ml:8前体18 总重357.5
[0281]
在一个实施方案中，递送系统包含如表18中所公开的蛋清基质制剂。
[0282]
表18:实施例8的示例性泡沫蛋清基质制剂
[0283] 成分以克计的重量1水1702甘油503琼脂6.54山梨醇305明胶56搅打的蛋清(10％w/w蛋白质)307hmp钠28糖精29香草醛410柠檬酸(20％w/w溶液)3011ml:8前体18 总重347.5
[0284]
在一个实施方案中，递送系统包含如表19中所公开的蛋清基质制剂。
[0285]
表19:实施例8的示例性泡沫蛋清基质制剂
[0286][0287][0288]
在一个实施方案中，递送系统包含如表20中所公开的蛋清基质制剂。
[0289]
表20:实施例8的示例性泡沫蛋清基质制剂
[0290] 成分以克计的重量1水1702甘油503琼脂6.54山梨醇305明胶206搅打的蛋清(10％w/w蛋白质)308糖精29香草醛410柠檬酸(20％w/w溶液)1511ml:8前体2.25 总重329.75
[0291]
在一个实施方案中，递送系统包含如表21中所公开的蛋清基质制剂。
[0292]
表21:实施例8的示例性泡沫蛋清基质制剂
[0293][0294]