用大麻二酚与依维莫司治疗结节性硬化复合症的方法与流程

用大麻二酚与依维莫司治疗结节性硬化复合症的方法
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求2020年2月27日提交的美国临时申请第62/982,506号和2020年2月27日提交的英国临时申请第2002754.6号的优先权的权益，其中每一项的全部内容为所有目的通过引用以其整体并入本文。
3.背景
4.结节性硬化复合症(tuberous sclerosis complex，tsc)是以在多个器官系统中独特的良性肿瘤(错构瘤)和畸形(错构组织(hamartias))的生长为特征的遗传性病症。中枢神经系统(cns)的肿瘤是tsc患者发病率和死亡率的主要原因，其次是肾病。患有tsc的患者可能罹患脑异常，所述脑异常可能包括癫痫发作(seizures)、智力障碍和发育迟缓，以及皮肤、肺、肾和心脏的异常。所述病症在美国影响多达25,000名至40,000名个体，并且在全球影响约100万名至200万名个体，估计的患病率为每6,000名新生儿中有一名。
5.与tsc相关的遗传缺陷或新生突变(de novo mutations)发生在两个基因tsc1和tsc2之一上。使tsc存在，仅需要影响其中一个基因。9号染色体上的tsc1基因产生一种称为错构瘤蛋白(hamartin)的蛋白。1993年发现的tsc2基因位于16号染色体上，并且产生蛋白结节蛋白。科学家们认为，这些蛋白通过抑制被称为mtor的主要、进化保守的激酶的激活，而在复合物中作为生长抑制剂发挥作用。mtor的调节的损失发生在缺乏错构瘤蛋白或结节蛋白的细胞中，并且这导致异常分化和发育，并且产生增大的细胞，如在tsc脑病变(lesions)中所观察到的。
6.所有患有tsc的儿童中的四分之一与一半之间发展自闭症谱系紊乱(asd)。几乎所有患有tsc的患者也发展癫痫，并且大多数发展多种癫痫发作类型。此外，大多数患有tsc的患者具有难治性癫痫，并且因此对一种或更多种抗癫痫药物的治疗是耐受的。平均而言，tsc患者对5种aed是耐受的。
7.目前，不存在能够治疗与tsc相关的所有状况和症状的单一疗法。为了治疗肿瘤和癫痫性发作(epileptic seizures)，tsc患者通常施用药物诸如mtor抑制剂(例如，依维莫司)和抗癫痫药物的组合。除了tsc通常对多种抗癫痫药物是难治性的之外，抗癫痫药物还可以与依维莫司具有不良的药物-药物相互作用(“ddi”)。因此，对于安全且有效的用依维莫司和抗癫痫药物治疗患者的方法存在需求。
8.概述
9.申请人发现了一种用大麻二酚(“cbd”)和依维莫司安全地且有效地治疗tsc患者的方法。
10.在一些实施方案中，本公开内容提供了一种治疗有相应需要的患者中的tsc的方法，该方法包括将依维莫司与减少剂量的cbd联合施用。
11.在一些实施方案中，患者施用约2mg至约10mg的依维莫司。在一些实施方案中，患者施用约2.5mg、约5mg或约10mg的依维莫司。在一些实施方案中，患者施用2.5mg或5mg的依维莫司。在一些实施方案中，患者施用2.5mg的依维莫司。在一些实施方案中，患者施用5mg的依维莫司。
12.在一些实施方案中，cbd的减少剂量比患者在依维莫司不存在的情况下原本会接收的cbd的剂量少至少约10％。在一些实施方案中，cbd的减少剂量比患者在依维莫司不存在的情况下原本会接收的cbd的剂量少10％至90％之间。在一些实施方案中，cbd的减少剂量的范围为约5mg/kg/天至约20mg/kg/天。在一些实施方案中，cbd的减少剂量是约5mg/kg/天、约7mg/kg/天、约9mg/kg/天、约10mg/kg/天、约12mg/kg/天、约14mg/kg/天、约15mg/kg/天、约16mg/kg/天、约18mg/kg/天或约20mg/kg/天。在一些实施方案中，cbd的减少剂量是约5mg/kg/天、约10mg/kg/天、约15mg/kg/天或约20mg/kg/天。在一些实施方案中，cbd的减少剂量是约55mg/kg/天。在一些实施方案中，cbd的减少剂量是约10mg/kg/天。在一些实施方案中，cbd的减少剂量是约15mg/kg/天。在一些实施方案中，cbd的减少剂量是约20mg/kg/天。
13.在一些实施方案中，患者施用2.5mg的依维莫司和选自由以下组成的组的减少剂量的cbd：约5mg/kg/天、约10mg/kg/天、约15mg/kg/天和约20mg/kg/天。在一些实施方案中，患者施用2.5mg的依维莫司，并且cbd的减少剂量选自由以下组成的组：约10mg/kg/天、约15mg/kg/天和约20mg/kg/天。在一些实施方案中，患者施用2.5mg的依维莫司，并且cbd的减少剂量是约20mg/kg/天。在一些实施方案中，患者施用5mg的依维莫司和选自由以下组成的组的减少剂量的cbd：约5mg/kg/天、约10mg/kg/天、约15mg/kg/天和约20mg/kg/天。在一些实施方案中，患者施用5mg的依维莫司和选自由以下组成的组的减少剂量的cbd：约10mg/kg/天、约15mg/kg/天和约20mg/kg/天。在一些实施方案中，患者施用5mg的依维莫司，并且cbd的减少剂量是约20mg/kg/天。
14.在一些实施方案中，cbd以高度纯化的植物药物物质存在。在一些实施方案中，cbd具有至少95％w/w的纯度。在一些实施方案中，cbd具有至少98％w/w的纯度。在一些实施方案中，其中cbd是合成的cbd。
15.在一些实施方案中，本公开内容提供了治疗未使用依维莫司的患者(everolimus-patient)中与结节性硬化复合症相关的癫痫发作的方法，其中患者目前用cbd治疗，该方法包括：(a)向患者施用依维莫司；(b)监测患者的依维莫司的血浆水平；以及(c)如果患者的依维莫司的血浆波谷浓度超过15ng/ml，则将依维莫司的剂量减少至少10％。在一些实施方案中，患者用25mg/kg/天的cbd治疗。在一些实施方案中，步骤(a)包括施用5mg/m2依维莫司每天一次。在一些实施方案中，步骤(a)包括施用5mg/m2依维莫司的起始剂量依维莫司每天一次，并且向上滴定依维莫司剂量不多于5mg(例如，1mg、2mg、3mg、4mg或5mg)。在一些实施方案中，依维莫司的剂量每1周至2周滴定，直到患者的依维莫司的血浆波谷浓度在5ng/ml-15ng/ml的范围内。在一些实施方案中，步骤(b)中的监测发生在患者开始施用依维莫司之后1周至2周。在一些实施方案中，减少依维莫司的剂量以提供依维莫司的血浆波谷浓度在5ng/ml-15ng/ml范围内。在一些实施方案中，减少依维莫司的剂量(例如，减少约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％或约50％)，以提供不多于约45ng/ml、约40ng/ml、约35ng/ml、约30ng/ml、约25ng/ml或约20ng/ml的cmax。在一些实施方案中，减少依维莫司的剂量以提供不多于约490h*ng/ml、约450h*ng/ml、约400h*ng/ml、约350h*ng/ml、约300h*ng/ml、约250h*ng/ml或约200h*ng/ml的auc
0-24
。
16.在一些实施方案中，本公开内容提供了治疗未使用依维莫司的患者中与结节性硬化复合症相关的癫痫发作的方法，其中患者目前用cbd治疗，该方法包括：(a)向患者施用依
维莫司；(b)监测患者的依维莫司的血浆水平；以及(c)如果患者的cmax超过50ng/ml或auc
0-最后
超过500h*ng/ml，则将依维莫司的剂量减少至少10％。在一些实施方案中，患者用25mg/kg/天的cbd治疗。在一些实施方案中，步骤(a)包括施用5mg/m2依维莫司每天一次。在一些实施方案中，步骤(a)包括施用5mg/m2依维莫司的起始剂量依维莫司每天一次，并且向上滴定依维莫司剂量不多于5mg(例如，1mg、2mg、3mg、4mg或5mg)。在一些实施方案中，依维莫司的剂量每1周至2周滴定，直到患者的依维莫司的血浆波谷浓度在5ng/ml-15ng/ml的范围内。在一些实施方案中，步骤(b)中的监测发生在患者开始施用依维莫司之后1周至2周。在一些实施方案中，减少依维莫司的剂量以提供依维莫司的血浆波谷浓度在5ng/ml-15ng/ml范围内。在一些实施方案中，减少依维莫司的剂量(例如，减少约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％或约50％)，以提供不多于约45ng/ml、约40ng/ml、约35ng/ml、约30ng/ml、约25ng/ml或约20ng/ml的cmax。在一些实施方案中，减少依维莫司的剂量以提供不多于约490h*ng/ml、约450h*ng/ml、约400h*ng/ml、约350h*ng/ml、约300h*ng/ml、约250h*ng/ml或约200h*ng/ml的auc
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。
17.在一些实施方案中，癫痫发作是局灶性癫痫发作。在一些实施方案中，局灶性癫痫发作是不伴随意识或知觉损伤的局灶性运动癫痫发作；伴随意识或知觉损伤的局灶性癫痫发作；或演变为双侧全身性惊厥性癫痫发作和全身性癫痫发作的局灶性癫痫发作。在一些实施方案中，全身性癫痫发作是强直性-阵挛性癫痫发作、强直性癫痫发作、阵挛性癫痫发作或失张力性癫痫发作。在一些实施方案中，癫痫发作是全身性癫痫发作。在一些实施方案中，全身性癫痫发作是强直性-阵挛性癫痫发作、强直性癫痫发作、阵挛性癫痫发作或失张力性癫痫发作。在一些实施方案中，与基线相比，癫痫发作的总次数减少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。在一些实施方案中，与基线相比，癫痫发作的总次数减少至少50％。在一些实施方案中，与基线相比，局灶性癫痫发作的总次数减少至少50％。在一些实施方案中，局灶性癫痫发作是不伴随意识或知觉损伤的局灶性运动癫痫发作；伴随意识或知觉损伤的局灶性癫痫发作；或演变为双侧全身性惊厥性癫痫发作和全身性癫痫发作的局灶性癫痫发作。在一些实施方案中，与基线相比，强直性-阵挛性癫痫发作、强直性癫痫发作、阵挛性癫痫发作、失张力性癫痫发作或失神性癫痫发作的总次数减少至少50％。
18.在一些实施方案中，本公开内容提供了一种治疗有相应需要的患者中与结节性硬化复合症相关的癫痫发作的方法，该方法包括与大麻二酚(cbd)联合施用2.5mg-10mg的依维莫司，其中cbd具有至少95％w/w的纯度，并且cbd以范围为约10mg/kg/天至约20mg/kg/天的剂量施用。在一些实施方案中，患者施用约2.5mg、约5mg或约10mg的依维莫司。在一些实施方案中，患者施用2.5mg或5mg的依维莫司。在一些实施方案中，cbd的剂量是约10mg/kg/天、约15mg/kg/天或约20mg/kg/天。在一些实施方案中，cbd的剂量是约20mg/kg/天。在一些实施方案中，癫痫发作是局灶性癫痫发作。在一些实施方案中，局灶性癫痫发作是不伴随意识或知觉损伤的局灶性运动癫痫发作；伴随意识或知觉损伤的局灶性癫痫发作；或演变为双侧全身性惊厥性癫痫发作和全身性癫痫发作的局灶性癫痫发作。在一些实施方案中，全身性癫痫发作是强直性-阵挛性癫痫发作、强直性癫痫发作、阵挛性癫痫发作或失张力性癫痫发作。在一些实施方案中，癫痫发作是全身性癫痫发作。在一些实施方案中，全身性癫痫发作是强直性-阵挛性癫痫发作、强直性癫痫发作、阵挛性癫痫发作或失张力性癫痫发作。
在一些实施方案中，与基线相比，癫痫发作的总次数减少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。在一些实施方案中，与基线相比，癫痫发作的总次数减少至少50％。在一些实施方案中，与基线相比，局灶性癫痫发作的总次数减少至少50％。在一些实施方案中，局灶性癫痫发作是不伴随意识或知觉损伤的局灶性运动癫痫发作；伴随意识或知觉损伤的局灶性癫痫发作；或演变为双侧全身性惊厥性癫痫发作和全身性癫痫发作的局灶性癫痫发作。在一些实施方案中，与基线相比，强直性-阵挛性癫痫发作、强直性癫痫发作、阵挛性癫痫发作、失张力性癫痫发作或失神性癫痫发作的总次数减少至少50％。
附图说明
19.图1示意性地图示了测量依维莫司(5mg每天剂量)对cbd(25mg/kg/天)的药代动力学的影响的试验设计。
20.图2示出了接收单独的依维莫司的患者中和接收依维莫司和cbd二者的患者中的依维莫司的血液浓度谱(ng/ml)。
21.图3示出了接收单独的cbd的患者中和接收依维莫司和cbd二者的患者中的cbd的血液浓度谱(ng/ml)。
22.图4示出了接收单独的cbd的患者中和接收依维莫司和cbd二者的患者中的1-oh-cbd的血液浓度谱(ng/ml)。
23.图5示出了接收单独的cbd的患者中和接收依维莫司和cbd二者的患者中的1-cooh-cbd的血液浓度谱(ng/ml)。
24.详细描述
25.定义
26.如本文使用的，术语“约”是指本领域中可接受的变化程度。在一些实施方案中，“约”意指所提及的数值的正或负10％，除非另外说明或以其他方式通过上下文明显的，以及除非这样的范围将超过可能值的100％，或低于可能值的0％，诸如少于成分的0％含量，或多于组合物总含量的100％。
27.术语“一种/个(a)”或“一种/个(an)”是指该实体中的一种/个或更多种/个；例如，“一种抗癫痫药物”(aed)是指一种或更多种aed或至少一种aed。因此，术语“一种/个(a)”(或“一种/个(an)”)、“一种/个或更多种/个”和“至少一种/个”本文可互换地使用。此外，除非上下文明确要求存在一种/个且仅一种/个要素，否则通过不定冠词“一种/个(a)”或“一种/个(an)”提及的“一种/个要素”不排除存在多于一种/个要素的可能性。
28.在一些实施方案中，组合物包含大麻二酚(“cbd”)。如本文使用的，cbd是指合成的cbd或是指包含95％w/w至100％w/w cbd的大麻属(cannabis)提取物。在一些实施方案中，cbd提取物可以包含约95％w/w、约96％w/w、约97％w/w、约98％w/w、约99％w/w或约100％w/w之间。在一些实施方案中，cbd提取物包含98％w/w cbd。这样的包含至少95％w/w cbd的大麻属提取物可以称为高度纯的植物药物物质。在一些实施方案中，cbd提取物包含约99％w/w cbd。除非另外说明，本公开内容中对cbd的提及应理解为对cbd的脱羧形式的提及，并且不包括酸性的cbda。
29.如本文使用的，“纯度”和“纯的”在修饰cbd时是指基于药物物质中所有大麻素的总重量的药物物质中cbd的重量。药物物质中可能存在的另外的大麻素包括但不限于cbdv、
δ9thc和cbd-c4及其组合。为了避免疑问，药物物质与药物产品是不同的。药物产品是指包含药物物质的药物组合物。因此，在本公开内容提及施用具有至少95％w/w纯度(或类似表述)的cbd时，纯度是指药物物质中的而不是药物产品中的cbd。
30.如本文定义的，cbd的“减少剂量”少于如果患有tsc的其他方面相同的患者(an otherwise identical patient)不共施用依维莫司的话所述患者会接收的剂量。换言之，向患有tsc的患者与依维莫司联合施用的cbd的减少剂量少于向相同(或类似)tsc患者在依维莫司不存在情况下施用的cbd的剂量。患者在依维莫司不存在情况下(即，如果患者没有共施用依维莫司)原本会接收的cbd剂量可以称为cbd的“参考剂量”或“推荐剂量”。“参考剂量”或“推荐剂量”可以可互换地使用。此外，“参考剂量”和“推荐剂量”与“起始剂量”是不同的。“起始剂量”是向患者施用以启动治疗的剂量。“起始剂量”是低于“参考剂量”的剂量，并且在患者将剂量增加至“参考剂量”之前施用一定时间段(例如，经1周的过程)。
31.在一些实施方案中，cbd的“参考剂量”或“推荐剂量”的范围为约10mg/kg/天至约50mg/kg/天。在一些实施方案中，cbd的“参考剂量”是批准(例如，由fda或ema批准)用于治疗特定患者中癫痫发作的剂量。对于几乎所有fda批准的药物，药物的一个“推荐”剂量(或多于一个剂量)是基于提供一个或更多个所期望临床效果和/或避免不期望副作用所需药物的血浆水平(或血浆水平范围)来确定的。特定药物的一个或更多个推荐剂量是本领域公认的适于治疗具有特定身体特征(或在特定特征范围内)的患者的那些剂量，并且因此是在用于该药物的药品说明书(package insert)中提供的一个或更多个剂量。对于特定状况，可能存在多种推荐剂量。例如，对于治疗与lennox-gastaut综合征或dravet综合征相关的癫痫发作，存在两种推荐剂量(11/2018；修订7/2020)-(1)10mg/kg/天的维持剂量，以及(2)20mg/kg/天的最大推荐维持剂量。为了避免疑问，根据本公开内容，两种剂量(即(1)和(2))都被认为是“推荐剂量”。因此，在各种实施方案中，本公开内容的方法涉及相对于fda“推荐”剂量(例如，在用于cbd的药品说明书中)的cbd给药的调整或改变，以适于治疗具有特定身体特征的tsc患者。特定特征可能包括肝损伤，因为具有中度或严重肝损伤的患者接收如本文描述的以及根据药物标签(11/2018；修订7/2020)的不同推荐剂量的cbd。因此，如本文使用的，cbd的“参考剂量”或“推荐剂量”与可能由特定医师为特定患者公开的剂量是不同的。根据药物的特定药代动力学和药效学，推荐剂量可能根据患者的一个或更多个身体和生理特征，例如年龄、性别、体重、体重指数、肝代谢酶状态(例如，慢代谢者或快代谢者状态)、疾病状态等而变化。
32.在本公开内容之时，申请人设想用于tsc的cbd(在依维莫司不存在的情况下)的批准给药范围为5mg/kg/天至25mg/kg/天(例如，对于具有正常肝状态或轻度肝损伤的患者)。申请人设想tsc患者会接收5mg/kg/天的起始剂量的cbd，并且可以增加起始剂量以实现和/或维持效力。通常，在依维莫司不存在的情况下施用时，有效剂量可以是10mg/kg/天、约15mg/kg/天、约20mg/kg/天或约25mg/kg/天，尽管确切的有效剂量取决于具体的患者以及患者的身体和生理特征。因此，在一些实施方案中，cbd的参考剂量是约10mg/kg/天、约15mg/kg/天、约20mg/kg/天或约25mg/kg/天。于2020年7月(在本技术的优先权日期之后)，fda批准了cbd用于治疗与tsc相关的癫痫发作。根据的药物标签(修订7/2020)，用于治疗与tsc相关的癫痫发作的推荐剂量是25mg/kg/天(例如，对于具有正常肝状态或轻度肝损伤的患者)。因此，在一些实施方案中，减少剂量少于根据的
药物标签(修订7/2020)批准用于治疗与tsc相关的癫痫发作的的25mg/kg/天参考剂量。
33.在一些实施方案中，本公开内容的方法提供了减少在依维莫司不存在的情况下患者原本会接收的cbd的剂量。例如，如果tsc患者在依维莫司不存在的情况下施用10mg/kg/天的cbd，在共施用依维莫司时，tsc患者会接收少于10mg/kg/天作为减少剂量(例如，约1mg/kg/天、约2mg/kg/天、约3mg/kg/天、约4mg/kg/天、约5mg/kg/天、约6mg/kg/天、约7mg/kg/天、约8mg/kg/天或约9mg/kg/天)。例如，如果tsc患者在依维莫司不存在的情况下施用15mg/kg/天的cbd，在共施用依维莫司时，tsc患者会接收少于15mg/kg/天作为减少剂量(例如，约1mg/kg/天、约2mg/kg/天、约3mg/kg/天、约4mg/kg/天、约5mg/kg/天、约6mg/kg/天、约7mg/kg/天、约8mg/kg/天、约9mg/kg/天、约10mg/kg/天、约11mg/kg/天、约12mg/kg/天、约13mg/kg/天或约14mg/kg/天)。作为另外的实例，如果tsc患者在依维莫司不存在的情况下施用20mg/kg/天的cbd，在共施用依维莫司时，tsc患者会接收少于20mg/kg/天作为减少剂量(例如，约1mg/kg/天、约2mg/kg/天、约3mg/kg/天、约4mg/kg/天、约5mg/kg/天、约6mg/kg/天、约7mg/kg/天、约8mg/kg/天、约9mg/kg/天、约10mg/kg/天、约11mg/kg/天、约12mg/kg/天、约13mg/kg/天、约14mg/kg/天、约15mg/kg/天、约16mg/kg/天、约17mg/kg/天、约18mg/kg/天、约19mg/kg/天)。作为又另一种实例，如果tsc患者在依维莫司不存在的情况下施用25mg/kg/天的cbd，在共施用依维莫司时，tsc患者会接收少于25mg/kg/天作为减少剂量(例如，约1mg/kg/天、约2mg/kg/天、约3mg/kg/天、约4mg/kg/天、约5mg/kg/天、约6mg/kg/天、约7mg/kg/天、约8mg/kg/天、约9mg/kg/天、约10mg/kg/天、约11mg/kg/天、约12mg/kg/天、约13mg/kg/天、约14mg/kg/天、约15mg/kg/天、约16mg/kg/天、约17mg/kg/天、约18mg/kg/天、约19mg/kg/天、约20mg/kg/天、约21mg/kg/天、约22mg/kg/天、约23mg/kg/天或约24mg/kg/天)。如本文使用的，以mg/kg/天或以mg/kg的cbd的量是指施用的药物物质(即cbd)的量，而不论药物物质中cbd的纯度如何。
34.如本文使用的，“治疗(treat)”或“治疗(treating)”意指以下中的一种或更多种：缓解、减轻、延迟、减少、逆转、改善或管理受试者中状况的至少一种症状。这样的症状可以包括但不限于癫痫发作的一种或更多种类型的发作、频率或持续时间。与tsc相关的癫痫发作包括但不限于婴儿癫痫发作、局灶性癫痫发作(伴随或不伴随意识或知觉损伤；演变为双侧全身性惊厥性癫痫发作和全身性癫痫发作的局灶性癫痫发作)、强直性癫痫发作、阵挛性癫痫发作、强直性-阵挛性癫痫发作、失张力性癫痫发作、肌阵挛性癫痫发作和失神性癫痫发作。术语“治疗(treating)”也可以意指以下中的一种或更多种：阻止、延迟发作(即在状况的临床表现之前的时间段)或减少状况发展或恶化的风险。
35.如本文使用的，术语“其他方面相同的患者”或“未共施用依维莫司的其他方面相同的患者”是指除了该患者未伴随(concomitantly)施用依维莫司之外其与药物(例如，cbd)给药相关的身体特征预期与根据本发明公开的方法用减少的cbd剂量治疗的患者的身体特征大体上相同的患者。在一些实施方案中，其他方面相同的患者具有大体上相同的年龄、性别和体重。在一些实施方案中，大体上相同的患者也具有大体上相同的肝功能和药物代谢。
36.如本文使用的，术语“共施用”意指将一种或更多种药物在同一天施用。在一些实施方案中，一种或更多种药物(例如大麻二酚和依维莫司)顺序施用。在一些实施方案中，一
种或更多种药物(例如大麻二酚和依维莫司)同时施用。
37.如本文使用的，“肝损伤”意指与原本健康的肝相比，正常的肝执行和代谢功能的减少。肝通过各种氧化和相关代谢途径(conjugative metabolic pathways)和/或通过未改变的药物或代谢物的胆排泄来参与许多药物的清除。由肝损伤引起的这些排泄和代谢活动的改变可以导致药物积累，或者较不常见地，不能形成活性代谢物。在一些实施方案中，肝损伤可以使用child pugh评分来确定。child pugh评分描述于以下中：cholongitas等人“systematic review:the model for end-stage liver disease
‑‑
should it replace child-pugh’s classification for assessing prognosis in cirrhosis？”.alimentary pharmacology&therapeutics.22(11-22):1079-89，其通过引用以其整体并入本文。
38.child pugh评分采用了五项肝病临床测量。每项测量评分为1-3，其中3表示最严重的错乱(derangement)。应该使用凝血酶原时间或inr而不是二者计算child-pugh评分。
39.测量1分2分3分总胆红素，(mg/dl)(《2)(2
–
3)(》3)血清白蛋白，g/dl》3.52.8
–
3.5《2.8凝血酶原时间延长(s)《4.04.0
–
6.0》6.0inr《1.71.7
–
2.3》2.3腹水无轻度(或用药物抑制的)中度至严重(或难治性)肝性脑病无i级至ii级iii级至iv级
40.采用从以上添加的评分，将慢性肝病分类为child-pugh类别a至c。
41.分类别5
–
6a7
–
9b10
–
15c
42.在一些实施方案中，具有“轻度肝损伤”的患者具有a的child pugh评分。在一些实施方案中，具有“中度肝损伤”的患者具有b的child pugh评分。在一些实施方案中，具有“严重肝损伤”的患者具有c的child pugh评分。
43.在一些实施方案中，“轻度肝损伤”是胆红素≤1
×
正常范围的上限(“uln”)和天冬氨酸氨基转氨酶(“ast”)》1
×
uln，或者胆红素》1.0-1.5
×
uln并且存在任何量的高于uln的ast。在一些实施方案中，“中度肝损伤”是胆红素》1.5-3.033
×
uln并且存在任何高于uln的量的ast。在一些实施方案中，“严重肝损伤”是胆红素≥3.0
×
uln并且存在任何高于uln的量的ast。在一些实施方案中，在开始治疗之前获得血清转氨酶(alt和ast)和总胆红素水平。
44.使用cbd和依维莫司治疗tsc的方法
45.患有tsc的患者具有治疗耐受的癫痫。癫痫的这种形式与包括但不限于以下的几种癫痫发作类型相关：婴儿癫痫发作、局灶性癫痫发作(伴随或不伴随意识或知觉损伤；演变为双侧全身性惊厥性癫痫发作和全身性癫痫发作的局灶性癫痫发作)、强直性癫痫发作、阵挛性癫痫发作、强直性-阵挛性癫痫发作、失张力性癫痫发作、肌阵挛性癫痫发作和失神性癫痫发作、强直性癫痫发作、肌阵挛性癫痫发作和失神性癫痫发作。患有tsc的患者在身体的许多部位(包括脑、皮肤、肾和其他器官)还表现出非癌性生长。本公开内容提供了治疗
被诊断为患有tsc的患者中的癫痫发作的方法，包括将依维莫司与减少剂量的cbd联合施用。
46.cbd(在商品名下)被美国食品和药品监督管理局(fda)批准用于以范围为5mg/kg/天至20mg/kg/天的剂量治疗lennox-gastaut综合征和dravet综合征。依维莫司被fda批准用于以4.5mg/m2的剂量每天1次治疗具有室管膜下巨细胞星形细胞瘤(sega)的患有tsc的患者，用于以10mg的剂量每天1次口服治疗tsc相关的肾血管平滑肌脂肪瘤，并且作为辅助治疗用于以5mg/m2的剂量每天一次治疗tsc相关的部分发作性癫痫发作。
47.由于tsc患者还经历本文描述的癫痫发作，申请人发现cbd可以与依维莫司联合使用来治疗tsc患者。事实上，于2020年7月(在本技术的优先权日期之后)，fda批准了cbd用于治疗与tsc相关的癫痫发作。根据的药物标签(修订7/2020)，用于治疗与tsc相关的癫痫发作的推荐剂量是25mg/kg/天(例如，对于具有正常肝状态或轻度肝损伤的患者)。然而，申请人发现cbd与依维莫司之间潜在的严重不良药物-药物相互作用(“ddi”)。申请人发现减少依维莫司的剂量(例如，如依维莫司药品说明书或药物标签中所开处的剂量)不足以解决cbd与依维莫司之间的ddi。在一些实施方案中，申请人令人惊讶地和出乎意料地发现，必须减少cbd的参考剂量以安全地治疗同时(concurrently)用依维莫司治疗的tsc患者，并且减少的剂量也是有效的。在一些实施方案中，申请人令人惊讶地和出乎意料地发现减少cbd和依维莫司二者的剂量对于安全地且有效地共施用cbd和依维莫司以治疗tsc是重要的。
48.ddi的最常见类型包括药物对一种或更多种药物代谢酶的抑制或诱导。在特定药物代谢酶的抑制剂或诱导物(inducers)与由该酶代谢的药物(称为该酶的底物)共施用时，一种或两种药物的药代动力学参数发生变化，导致药物暴露的增加或降低。正是这种暴露的变化可能导致不良事件。然而，单独的药代动力学参数的增加并不一定产生不良事件，并且需要剂量的改变。仅在药代动力学参数的增加给患者带来风险时，才需要修改剂量。然而，给药修改是不可预测的。过多地减少剂量冒着使患者治疗不足(undertreating)的风险，但过度给药(例如不减少剂量，或剂量减少不足)可能增加暴露于潜在危险水平。
49.基于感兴趣药物对原型(prototypical)cyp3a4/cyp3a5底物咪达唑仑的血浆曲线下面积(auc)的影响，将感兴趣药物分类为弱、中度、强cyp3a抑制剂。如果感兴趣的药物使咪达唑仑的auc增加≥5倍，则该感兴趣的药物是强cyp3a抑制剂。如果感兴趣的药物使咪达唑仑的auc增加》2.0倍至4.9倍，则该感兴趣的药物为中度cyp3a抑制剂。如果感兴趣的药物使咪达唑仑的auc增加≤2倍，则该感兴趣的药物是弱cyp3a抑制剂。
50.根据fda批准的依维莫司药物标签(还称为处方信息)(和afinitor更新于2019年1月，本文通过引用以其整体并入)，依维莫司是p-gp和cyp3a4的底物。依维莫司也被报道为cyp3a5和cyp2c8的底物。
51.已知合二为一的p-pg和cyp3a4抑制剂增加依维莫司暴露。例如，酮康唑为p-gp和强cyp3a4抑制剂，将依维莫司的c
max
和auc分别增加3.9倍和15倍。红霉素为p-gp和中度cyp3a4抑制剂，将依维莫司的c
max
和auc分别增加2.0倍和4.4倍。维拉帕米为p-gp和中度cyp3a4抑制剂，将依维莫司的c
max
和auc分别增加2.3倍和3.5倍。
52.依维莫司的fda标签禁忌依维莫司与p-gp和强cyp3a4抑制剂伴随施用。关于p-gp和中度cyp3a4抑制剂，依维莫司标签指示减少依维莫司的剂量。具体地，对于患有tsc相关的肾血管平滑肌脂肪瘤的患者，标签指示患者将依维莫司剂量减少至2.5mg每天1次。标签还提供了说明，如果剂量可以耐受，将剂量增加至5mg。停止p-gp和中度cyp3a4抑制剂之后三天，患者可以恢复在抑制剂使用前施用的依维莫司剂量的治疗。在患有tsc相关的sega和tsc相关的部分发作性癫痫发作的患者中，标签指示患者将每天剂量(如本文和fda标签上描述的)减少50％。如果减少的剂量低于依维莫司的最低可用强度，患者应改为每两天给药。停止p-gp和中度cyp3a4抑制剂之后三天，患者可以恢复在抑制剂使用前施用的依维莫司剂量的治疗。
53.标签还指示，依维莫司显示出cyp3a4或cyp2d6抑制的低水平，但这种相互作用被认为“不是临床上显著的”。(afinitor/afinitor disperz标签第12.3节)。具体地，口服剂量的咪达唑仑(敏感的cyp3a4底物)与afinitor的共施用，导致咪达唑仑cmax的25％增加和咪达唑仑auc
0-inf
的30％增加。类似地，依维莫司与其他cyp3a4底物(包括阿托伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀)的共施用没有产生药效学结果，并且被认为不是临床上相关的。因此，在本公开内容之前，预期依维莫司不会通过cyp3a4或cyp2d6抑制引起临床上显著的药物-药物相互作用。因此，不存在对为安全地治疗tsc患者而应该减少与依维莫司共施用的药物诸如cbd的剂量的预期。
54.cbd的药理特性尚未充分阐明。如fda批准的标签所示，cbd在肝和消化道(gut)中代谢，并且是cyp2c19和cyp3a4酶以及ugt1a7、ugt1a9和ugt2b7同种型的底物。cbd抑制尿苷5
’‑
二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(ugt)酶ugt1a9和ugt2b7。cbd被报道是cyp2b6、cyp2c8、cyp2c9和cyp2c19的抑制剂。数据还表明cbd具有抑制cyp3a4的潜力，但这种相互作用的强度或临床显著性尚不清楚。cbd在临床相关浓度也具有诱导或抑制cyp1a2和cyp2b6的潜力，但这种相互作用的强度或临床显著性尚不清楚。因此，尚不清楚cbd是任何cyp同种型的强、中度还是弱的抑制剂，或者实际上是否cbd介导的对这些酶中的任何一种的抑制产生临床上显著的结果。最后，申请人发现cbd的代谢产物7-cooh-cbd是p-gp的底物。7-cooh-cbd是经由在临床相关浓度的bcrp和bsep介导的转运体抑制剂。
55.申请人发现cbd的升高的水平引起转氨酶升高、皮疹、嗜睡(somnolence)、镇静、嗜睡(lethargy)、腹泻、发热、体重降低、鼻咽炎、易激惹、口咽疼痛和食欲降低。转氨酶可以导致肝功能障碍，包括不明原因的恶心、呕吐、右上象限腹疼痛、疲劳、厌食或黄疸和/或深色尿。已知依维莫司暴露的升高暴露引起非感染性肺炎、感染、对反应物的严重超敏反应、血管性水肿、口炎、肾衰竭、伤口愈合受损、代谢紊乱、骨髓抑制、感染风险或伴随接种疫苗的免疫应答减少、胚胎-胎儿毒性(embryo fetal toxicity)以及口炎、呼吸道感染。本公开内容的方法减少了以上副作用中的一种或更多种的发生率。
56.申请人发现，在cbd与咪达唑仑联合以稳态口服施用时，cbd对咪达唑仑的药代动力学参数没有发挥临床上显著的影响(参见实施例2)。换言之，与咪达唑仑的ddi(如果有的话)预期cbd是弱的cyp3a4抑制剂。因此，cbd应该对依维莫司(cyp3a4底物药物)没有临床相关影响。类似地，本文描述的依维莫司的ddi研究预期依维莫司应该对cbd没有临床相关影响。然而，申请人出乎意料地发现，在依维莫司和cbd共施用时，发生潜在的临床上显著的ddi。在不受理论约束的情况下，申请人观察到的ddi可能来自先前未知的cbd抑制p-gp介导
的依维莫司外排的机制。依维莫司的标签不包含在与也并非中度或强的cyp3a4抑制剂的p-gp抑制剂一起施用时调整剂量的说明。此外或可选地，cbd和依维莫司二者的联合的cyp3a4抑制可能显著到足以产生新的和意料不到的药效学作用。
57.在申请人的发明之前，据信根据fda批准的标签上的说明施用依维莫司足以解决ddi。例如，对于合而为一的p-gp和中度cyp3a4抑制剂，依维莫司标签指示患者将依维莫司的剂量从10mg的剂量减少至5mg的剂量，并且然后是2.5mg的剂量。尽管不知道cbd是中度的cyp3a4抑制剂，但预期fda批准的依维莫司剂量的调整会足以解决由cbd引起的ddi。然而，申请人惊讶地发现，对于在初始cbd治疗时已经用依维莫司治疗的患者，调整是不够的，并且临床上显著的相互作用持续存在。不能在不牺牲依维莫司临床效力的情况下进一步减少依维莫司的剂量。
58.在一些实施方案中，申请人发现，除了fda标签推荐的依维莫司的剂量减少之外，还需要cbd的剂量减少，以安全地且有效地治疗tsc患者中的癫痫发作。在一些实施方案中，在共施用时有效的cbd和依维莫司的减少剂量在不共施用时无效(例如，在减少剂量的cbd在没有依维莫司的情况下施用时，或在依维莫司在没有cbd的情况下施用时)。在一些实施方案中，cbd的减少剂量少于用于tsc的批准剂量，但落在用于治疗与癫痫的其他形式(例如，lennox-gastaut综合征和dravet综合征)相关的癫痫发作的批准水平内。
59.为了本公开内容的目的，“减少剂量”可以可选地称为剂量减少、降低剂量、下调剂量(downward dose)或下调滴定。例如，在一些实施方案中，对于治疗伴随tsc的癫痫发作的推荐剂量的cbd为25mg/kg/天cbd。如果患者共施用依维莫司，患者可以下调滴定cbd至20mg/kg/天、15mg/kg/天或10mg/kg/天。类似地，剂量减少、降低剂量或下调剂量的cbd可能需要、期望或考虑安全地且有效地治疗与tsc相关的癫痫发作。
60.在一些实施方案中，本公开内容提供了用于治疗未使用依维莫司的患者中与tsc相关的癫痫发作的方法，其中患者目前用cbd治疗，并且患者有用依维莫司治疗的需要。如本文使用的，“未使用依维莫司的患者”是指目前未用依维莫司治疗的患者。相反，未使用依维莫司的患者目前用cbd治疗，以减少癫痫发作，并且患者有依维莫司的需要。术语“未使用依维莫司的患者”包括先前可能用依维莫司治疗的患者，前提是在他们开始接收cbd治疗时没有用依维莫司治疗。在一些实施方案中，方法包括监测患者的依维莫司的血浆水平，以及在以下时减少依维莫司的剂量(例如，减少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％)：在依维莫司波谷血浆水平超过15ng/ml时，在cmax(ss)大于或等于约46ng/ml、约40ng/ml、约35ng/ml、约30ng/ml、约25ng/ml或约20ng/ml(包括其之间的所有值和范围)，和/或在auc(ss)大于或等于约530h*ng/ml、约500h*ng/ml、约450h*ng/ml、约400h*ng/ml、约350h*ng/ml、约300h*ng/ml、约250h*ng/ml或约200h*ng/ml(包括其之间的所有值和范围)。
61.大麻二酚(cbd)
62.cbd具有以下结构：
[0063][0064]
cbd是可以通过合成生产或从大麻属植物提取的大麻素。在一些实施方案中，大麻二酚从大麻属植物提取。大麻属植物的非限制性实例包括寻常大麻(cannabis sativa)、印度大麻(cannabis indica)或莠草大麻(cannabis ruderalis)。在一些实施方案中，cbd从大麻属的杂交品种提取。cbd可以根据本领域已知的方法从大麻属植物提取。这样的提取物可以可互换地称为cbd提取物、植物提取物或植物药物物质。非限制性提取方法包括声处理(sonication)、回流下加热、索氏提取、固相微提取、超临界流体提取、加压液体提取、微波辅助提取、固相提取和表面活性剂介导的技术。在一些实施方案中，用于提取的步骤包括但不限于预洗涤、植物部分的干燥或冷冻干燥以及研磨以获得均质的提取的植物样品。
[0065]
在一些实施方案中，大麻二酚使用基于醇的提取来提取。在一些实施方案中，大麻二酚用乙醇提取。在一些实施方案中，大麻二酚使用基于超临界二氧化碳的提取获得。用于从大麻属植物提取cbd的方法描述于以下专利文件中，这些专利文件通过引用以其整体并入本文：美国公布第2019/0231833a1号，(2019年8月1日公布)、国际公布第2019/020738号(2019年1月31日公布)、国际公布第2004/016277a1号(2004年2月26日公布)、美国公布第2019/0160393a1号(2019年5月30日公布)和国际公布第2004/026802号(2004年1月4日公布)。
[0066]
在一些实施方案中，大麻二酚通过合成生产。如本文描述的，合成的大麻二酚包括cbd类似物、cbd盐、修饰的cbd和丙基大麻素(cbdv)。合成的cbd在向受试者施用时与自然存在的cbd具有相同或相似的治疗效果。描述合成的大麻素的专利文件诸如美国公布第2019/0031601号(2019年1月31日公布)、美国专利第9,447,019号(2016年9月20日公布)和美国公布第2015/0320698号(2015年11月12日公布)通过引用以其整体并入本文。
[0067]
用于大麻二酚合成的方法描述于以下专利文件中，这些专利文件通过引用以其整体并入本文：ep公布第2578561a1号(2013年4月10日公布)、美国公布第2017/0008868a1号(2018年8月28日公布)。在一些实施方案中，大麻二酚在微生物中产生。用于在微生物中产生大麻二酚的方法描述于以下中：美国公布第2016/0010126a1号(2016年1月14日公布)和国际公布第2017/139496号(2016年8月17日公布)中，这些公布通过引用以其整体并入本文。
[0068]
在一些实施方案中，cbd以植物提取物存在。在这样的提取物中，cbd具有约95％w/w至约100％w/w cbd的纯度。在一些实施方案中，cbd具有至少约95％w/w、约96％w/w、约97％w/w、约98％w/w或约99％w/w的纯度，包括介于之间的所有值和范围。在一些实施方案中，cbd具有至少约98％w/w的纯度。在一些实施方案中，cbd具有至少99％w/w的纯度。因此，如本文使用的“cbd”是指具有范围为约95％至约100％的纯度，例如至少约98％w/w纯的cbd。
[0069]
在一些实施方案中，本公开内容的cbd提取物包含多达约5％w/w的其他大麻素和/
或萜烯类。在一些实施方案中，本公开内容的cbd提取物包含多达约2％w/w的其他大麻素和/或萜烯类。在一些实施方案中，本公开内容的cbd提取物包含多达约5％w/w、约2％w/w或多达约1％的其他大麻素，但大体上不含萜烯类。事实上，这些另外的组分的存在可能影响根据本公开内容的方法施用的cbd的药理特性。大麻素的非限制性实例包括大麻酚(cbn)、大麻萜酚(cbg)、大麻色原烯(cbc)、大麻环酚(cbl)、次大麻素(cannabivarin,cbv)、四氢次大麻酚(tetrahydrocannabivarin,thcv)、次大麻二酚(cbdv)、次大麻色酚(cannabichromevarin,cbcv)、次大麻萜酚(cbgv)、大麻萜酚单甲醚(cbgm)、四氢大麻酚(thc)、大麻二酚酸(cbda)、大麻二酚-c4(cbd-c4)、大麻二酚-c1(cbd-c1)、cannabielsoin-c1型(cbei)、cannabielsoin-c2型(cbeii)、6-oh-大麻二酚、7-oh-大麻二酚和四氢大麻酚酸(thca)。萜烯类的非限制性实例包括α-柏木烯、α-葎草烯、α-蒎烯、α-萜品烯、β-月桂烯、β-蒎烯、冰片、莰烯、樟脑、石竹烯氧化物(caryophyllene oxide)、雪松醇、α-红没药醇(alpha-bisabolol)、α-水芹烯、异蒲勒醇、顺式橙花叔醇、3-蒈烯(carene)、葑醇(fenchyl alcohol)、六氢化百里酚(hexahydrothymol)、桉树脑(eucalyptol)、异龙脑、法呢烯、葑酮(fenchone)、γ-萜品烯、香叶醇、乙酸香叶酯、葎草烯、愈创木醇(guaiol)、柠檬烯、芳樟醇、橙花醇、罗勒烯、α-水芹烯、长叶薄荷酮(pulegone)、桧萜、桧萜水合物、萜品醇、萜品油烯、反式石竹烯(trans-caryophyllene)、β-石竹烯、反式橙花叔醇和瓦伦烯(valencene)。
[0070]
在一些实施方案中，本公开内容的cbd提取物包含多达约1％w/w cbdv。在一些实施方案中，本公开内容的cbd提取物包含约0％w/w、约0.05％w/w、约0.1％w/w、约0.15％w/w、约0.2％w/w、约0.25％w/w、约0.30％w/w、约0.35％w/w、约0.40％w/w、约0.45％w/w、约0.50％w/w、约0.55％w/w、约0.60％w/w、约0.65％w/w、约0.70％w/w、约0.75％w/w、约0.80％w/w、约0.85％w/w、约0.90％w/w、约0.95％w/w或约1.0％w/w cbdv，包括介于之间的所有值和范围。
[0071]
在一些实施方案中，本公开内容的cbd提取物包含多达约1％w/w thc。在一些实施方案中，本公开内容的cbd提取物包含约0％w/w、约0.05％w/w、约0.1％w/w、约0.15％w/w、约0.2％w/w、约0.25％w/w、约0.30％w/w、约0.35％w/w、约0.40％w/w、约0.45％w/w、约0.50％w/w、约0.55％w/w、约0.60％w/w、约0.65％w/w、约0.70％w/w、约0.75％w/w、约0.80％w/w、约0.85％w/w、约0.90％w/w、约0.95％w/w或约1.0％w/w thc，包括介于之间的所有值和范围。
[0072]
在一些实施方案中，本公开内容的cbd提取物包含多达约0.5％w/w cbd-c4。在一些实施方案中，本公开内容的cbd提取物包含约0％w/w、约0.05％w/w、约0.1％w/w、约0.15％w/w、约0.2％w/w、约0.25％w/w、约0.30％w/w、约0.35％w/w、约0.40％w/w、约0.45％w/w或约0.50％w/w cbd-c4。
[0073]
在一些实施方案中，本公开内容的cbd提取物包含多达约0.15％w/w cbd-c1。在一些实施方案中，本公开内容的cbd提取物包含约0％w/w、约0.005％w/w、约0.01％w/w、约0.015％w/w、约0.02％w/w、约0.025％w/w、约0.030％w/w、约0.035％w/w、约0.040％w/w、约0.045％w/w、约0.050％w/w、约0.055％w/w、约0.060％w/w、约0.065％w/w、约0.070％w/w、约0.075％w/w、约0.080％w/w、约0.085％w/w、约0.090％w/w、约0.095％w/w、约0.10％w/w或约0.15％w/w cbd-c1，包括介于之间的所有值和范围。
[0074]
在一些实施方案中，本公开内容的cbd提取物包含多达约0.2％w/w cbei。在一些
实施方案中，本公开内容的cbd提取物包含约0％w/w、约0.005％w/w、约0.01％w/w、约0.015％w/w、约0.02％w/w、约0.025％w/w、约0.030％w/w、约0.035％w/w、约0.040％w/w、约0.045％w/w、约0.050％w/w、约0.055％w/w、约0.060％w/w、约0.065％w/w、约0.070％w/w、约0.075％w/w、约0.080％w/w、约0.085％w/w、约0.090％w/w、约0.095％w/w、约0.10％w/w、约0.15％w/w或约0.20％w/w cbei，包括介于之间的所有值和范围。
[0075]
在一些实施方案中，本公开内容的cbd提取物包含多达约0.2％w/w cbeii。在一些实施方案中，本公开内容的cbd提取物包含约0％w/w、约0.005％w/w、约0.01％w/w、约0.015％w/w、约0.02％w/w、约0.025％w/w、约0.030％w/w、约0.035％w/w、约0.040％w/w、约0.045％w/w、约0.050％w/w、约0.055％w/w、约0.060％w/w、约0.065％w/w、约0.070％w/w、约0.075％w/w、约0.080％w/w、约0.085％w/w、约0.090％w/w、约0.095％w/w、约0.10％w/w、约0.15％w/w或约0.20％w/w cbeii，包括介于之间的所有值和范围。
[0076]
在一些实施方案中，本公开内容的cbd提取物包含多达约0.2％w/w的cbei和cbeii的组合。在一些实施方案中，本公开内容的cbd提取物包含约0％w/w、约0.005％w/w、约0.01％w/w、约0.015％w/w、约0.02％w/w、约0.025％w/w、约0.030％w/w、约0.035％w/w、约0.040％w/w、约0.045％w/w、约0.050％w/w、约0.055％w/w、约0.060％w/w、约0.065％w/w、约0.070％w/w、约0.075％w/w、约0.080％w/w、约0.085％w/w、约0.090％w/w、约0.095％w/w、约0.10％w/w、约0.15％w/w或约0.20％w/w的cbei和cbeii的组合，包括介于之间的所有值和范围。
[0077]
在一些实施方案中，本公开内容的cbd提取物包含少于约0.1％w/w oh-cbd。在一些实施方案中，本公开内容的cbd提取物包含约0％w/w、约0.005％w/w、约0.01％w/w、约0.015％w/w、约0.02％w/w、约0.025％w/w、约0.030％w/w、约0.035％w/w、约0.040％w/w、约0.045％w/w、约0.050％w/w、约0.055％w/w、约0.060％w/w、约0.065％w/w、约0.070％w/w、约0.075％w/w、约0.080％w/w、约0.085％w/w、约0.090％w/w、约0.095％w/w或约0.10％w/w oh-cbd，包括介于之间的所有值和范围。
[0078]
在一些实施方案中，本公开内容的cbd提取物包含至少95％w/w(例如，98％w/w或99％w/w)的纯度的cbd，以及cbda、cbdv、thc和cbd-c4。在一些实施方案中，cbda以约0.15％w/w或更少，例如，约0.15％w/w、约0.1％w/w、约0.05％w/w或约0.01％w/w的量存在，包括所有值和这些值之间的范围。在一些实施方案中，cbdv以约1.0％w/w或更少，例如，约1.0％w/w或更少、约0.9％w/w、约0.8％w/w、约0.7％w/w、约0.6％w/w、约0.5％w/w、约0.4％w/w、约0.3％w/w、约0.2％w/w、约0.1％w/w、约0.09％w/w、约0.08％w/w、约0.07％w/w、约0.06％w/w、约0.05％w/w、约0.04％w/w、约0.03％w/w、约0.02％w/w、约0.01％w/w的量存在，包括所有值和这些值之间的范围。在一些实施方案中，thc以约0.15％w/w或更少，例如，约0.15％w/w、约0.1％w/w、约0.05％w/w或约0.01％w/w的量存在，包括所有值和这些值之间的范围。在一些实施方案中，cbd-c4以约0.5％w/w或更少，例如，约0.5％w/w、约0.4％w/w、约0.3％w/w、约0.2％w/w、约0.1％w/w、约0.09％w/w、约0.08％w/w、约0.07％w/w、约0.06％w/w、约0.05％w/w、约0.04％w/w、约0.03％w/w、约0.02％w/w、约0.01％w/w的量存在，包括所有值和这些值之间的范围。
[0079]
在一些实施方案中，cbd以约1mg/kg/天至约25mg/kg/天的剂量施用。在一些实施方案中，cbd以约5mg/kg/天至约50mg/kg/天的剂量施用。在一些实施方案中，cbd以以下的
剂量施用：约1mg/kg/天、约2mg/kg/天、约3mg/kg/天、约4mg/kg/天、约5mg/kg/天、约6mg/kg/天、约7mg/kg/天、约8mg/kg/天、约9mg/kg/天、约10mg/kg/天或约11mg/kg/天、约12mg/kg/天、约13mg/kg/天、约14mg/kg/天或约15mg/kg/天、约16mg/kg/天、约17mg/kg/天、约18mg/kg/天、约19mg/kg/天、约20mg/kg/天、约21mg/kg/天、约22mg/kg/天、约23mg/kg/天、约24mg/kg/天、约25mg/kg/天、约26mg/kg/天、约27mg/kg/天、约28mg/kg/天、约29mg/kg/天、约30mg/kg/天、约31mg/kg/天、约32mg/kg/天、约33mg/kg/天、约34mg/kg/天、约35mg/kg/天、约36mg/kg/天、约37mg/kg/天、约38mg/kg/天、约39mg/kg/天、约40mg/kg/天、约41mg/kg/天、约42mg/kg/天、约43mg/kg/天、约44mg/kg/天、约45mg/kg/天、约46mg/kg/天、约47mg/kg/天、约48mg/kg/天、约49mg/kg/天或约50mg/kg/天。在一些实施方案中，cbd以约5mg/kg/天的剂量施用。在一些实施方案中，cbd以约10mg/kg/天的剂量施用。在一些实施方案中，cbd以约15mg/kg/天的剂量施用。在一些实施方案中，cbd以约20mg/kg/天的剂量施用。在一些实施方案中，cbd以约25mg/kg/天的剂量施用。在一些实施方案中，cbd以约50mg/kg/天的剂量施用。
[0080]
在一些实施方案中，cbd以约2.5mg/kg至约12.5mg/kg的剂量每天两次施用。在一些实施方案中，cbd以约2.5mg/kg至约25mg/kg的剂量每天两次施用。在一些实施方案中，cbd以以下的剂量施用：约2.5mg/kg、3mg/kg/、3.5mg/kg、4.0mg/kg、4.5mg/kg、5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg或约11mg/kg/day、约12mg/kg、约12.5mg/kg、约13mg/kg、约14mg/kg、约15mg/kg、约16mg/kg、约17mg/kg、约18mg/kg、约19mg/kg、约20mg/kg、约21mg/kg、约22mg/kg、约23mg/kg、约24mg/kg或约25mg/kg。在一些实施方案中，cbd以约2.5mg/kg的剂量每天两次施用。在一些实施方案中，cbd以约5mg/kg/天的剂量每天两次施用。在一些实施方案中，cbd以约10mg/kg的剂量每天两次施用。在一些实施方案中，cbd以约12.5mg/kg的剂量每天两次施用。
[0081]
如本文公开的，在一些实施方案中，在cbd与依维莫司共施用时，cbd以减少剂量施用。cbd的“减少剂量”少于如果患有tsc的其他方面相同的患者不共施用依维莫司的话所述患者会接收的剂量。换言之，向患有tsc的患者施用的作为联合疗法的cbd的减少剂量少于向不施用依维莫司的相同(或类似)tsc患者施用的cbd的剂量。
[0082]
在一些实施方案中，申请人基于的批准给药范围来设想向tsc患者施用的cbd剂量用于治疗患有lennox-gastaut综合征或dravet综合征的患者中的癫痫发作。在一些实施方案中，申请人设想在依维莫司不存在的情况下用于tsc的cbd的批准给药范围会是5mg/kg/天至25mg/kg/天。在一些实施方案中，申请人设想在依维莫司不存在的情况下，患者用约10mg/kg/天、约15mg/kg/天、约20mg/kg/天或约25mg/kg/天进行治疗。在特定实施方案中，申请人设想在依维莫司不存在的情况下，患者用约10mg/kg/天、约15mg/kg/天或约20mg/kg/天进行治疗。
[0083]
治疗有效剂量取决于症状的严重程度。如本文讨论的，本公开内容的方法提供了施用相对于在依维莫司不存在的情况下会是治疗有效的剂量的减少剂量的cbd。在一些实施方案中，用于tsc的cbd的治疗有效剂量是10mg/kg/天。因此，在实施方案中，用于这样的患者的cbd的减少剂量少于10mg/kg/天，例如1mg/kg/天、2mg/kg/天、3mg/kg/天、4mg/kg/天、5mg/kg/天、6mg/kg/天、7mg/kg/天、8mg/kg/天或9mg/kg/天。
[0084]
在一些实施方案中，用于tsc的cbd的治疗有效剂量是15mg/kg/天。因此，在一些实
施方案中，用于这样的患者的cbd的减少剂量少于15mg/kg/天，例如1mg/kg/天、2mg/kg/天、3mg/kg/天、4mg/kg/天、5mg/kg/天、6mg/kg/天、7mg/kg/天、8mg/kg/天、9mg/kg/天、10mg/kg/天、11mg/kg/天、12mg/kg/天、13mg/kg/天或14mg/kg/天。
[0085]
在一些实施方案中，用于tsc的cbd的治疗有效剂量是20mg/kg/天。因此，在一些实施方案中，用于这样的患者的cbd的减少剂量少于20mg/kg/天，例如1mg/kg/天、2mg/kg/天、3mg/kg/天、4mg/kg/天、5mg/kg/天、6mg/kg/天、7mg/kg/天、8mg/kg/天或9mg/kg/天、10mg/kg/天、11mg/kg/天、12mg/kg/天、13mg/kg/天、14mg/kg/天、15mg/kg/天、16mg/kg/天、17mg/kg/天、18mg/kg/天或19mg/kg/天。
[0086]
在一些实施方案中，用于tsc的cbd的治疗有效剂量是25mg/kg/天。因此，在一些实施方案中，用于这样的患者的cbd的减少剂量少于25mg/kg/天，例如1mg/kg/天、2mg/kg/天、3mg/kg/天、4mg/kg/天、5mg/kg/天、6mg/kg/天、7mg/kg/天、8mg/kg/天或9mg/kg/天、10mg/kg/天、11mg/kg/天、12mg/kg/天、13mg/kg/天、14mg/kg/天、15mg/kg/天、16mg/kg/天、17mg/kg/天、18mg/kg/天、19mg/kg/天、20mg/kg/天、21mg/kg/天、22mg/kg/天、23mg/kg/天或24mg/kg/天。
[0087]
在一些实施方案中，与依维莫司联合向tsc患者施用的cbd的减少剂量比在依维莫司不存在的情况下向相同tsc患者施用的cbd的剂量少约10％至约75％。在一些实施方案中，与依维莫司联合向tsc患者施用的cbd的减少剂量比在依维莫司不存在的情况下向相同tsc患者施用的cbd的剂量少约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％或约75％，包括这些值之间的所有值和范围。
[0088]
在一些实施方案中，与依维莫司联合向tsc患者施用的cbd的减少剂量与在依维莫司不存在的情况下患者会接收的cbd的剂量相比减少至少约1mg/kg/天、约2mg/kg/天、约3mg/kg/天、约4mg/kg/天、约5mg/kg/天、约6mg/kg/天、约7mg/kg/天、约8mg/kg/天、约9mg/kg/天、约10mg/kg/天、约11mg/kg/天、约12mg/kg/天、约13mg/kg/天、约14mg/kg/天、约15mg/kg/天、约16mg/kg/天、约17mg/kg/天、约18mg/kg/天、约19mg/kg/天或约20mg/kg/天，包括这些值之间的所有值和范围。在一些实施方案中，与依维莫司联合向tsc患者施用的cbd的减少剂量与在依维莫司不存在的情况下患者会接收的cbd的剂量相比减少至少约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约11mg/kg、约12mg/kg、约13mg/kg、约14mg/kg、约15mg/kg、约16mg/kg、约17mg/kg、约18mg/kg、约19mg/kg或约20mg/kg，包括这些值之间的所有值和范围。
[0089]
在一些实施方案中，cbd的减少剂量的范围为约1mg/kg/天至约23mg/kg/天。在一些实施方案中，cbd的减少剂量是约1mg/kg/天、约2mg/kg/天、约2.5mg/kg/天、约3mg/kg/天、约4mg/kg/天、约5mg/kg/天、约6mg/kg/天、约7mg/kg/天、约8mg/kg/天、约9mg/kg/天、约10mg/kg/天或约11mg/kg/天、约12mg/kg/天、约12.5mg/kg/天、约13mg/kg/天、约14mg/kg/天或约15mg/kg/天、约16mg/kg/天、约17mg/kg/天、约18mg/kg/天、约19mg/kg/天、约20mg/kg/天、约21mg/kg/天、约22mg/kg/天或约23mg/kg/天，包括之间的所有值和范围。在一些实施方案中，cbd的减少剂量是约5mg/kg/天。在一些实施方案中，cbd的减少剂量是约10mg/kg/天。在一些实施方案中，cbd的减少剂量是约15mg/kg/天。在一些实施方案中，cbd的减少剂量是约20mg/kg/天。
[0090]
在一些实施方案中，cbd(以25mg/kg/天)与依维莫司的共施用将依维莫司的药代
动力学参数(cmax和auc)提高2.5倍。在一些实施方案中，减少cbd的剂量，使得依维莫司的药代动力学参数(cmax和auc)增加不多于2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1或1.0。
[0091]
根据目前fda的标签，cbd以5mg/kg/天的起始剂量在具有正常肝状态或轻度肝损伤的患者中施用。cbd引起肝转氨酶(丙氨酸氨基转移酶(alt)和/或天冬氨酸氨基转移酶(ast))的剂量相关升高。与维持剂量相比，较低的起始剂量(例如，实现疗效和使副作用最小化的药物的最低剂量)对于使肝适应cbd是重要的，使得它可以增加cbd代谢并减少与剂量相关的肝转氨酶alt和/或ast升高的发生率。
[0092]
如果起始剂量耐受且需要另外的癫痫发作减少，cbd的维持剂量可以增加至25mg/kg/天的最大剂量(在依维莫司不存在的情况下)。由于cbd可以引起肝转氨酶升高，因此监测这些酶的血清浓度。
[0093]
由于与依维莫司的ddi，在一些实施方案中，cbd的起始剂量从目前批准的5mg/kg/天的起始剂量减少。在一些实施方案中，cbd(在与依维莫司共施用时)以以下的起始剂量施用：约1mg/kg/天至约4mg/kg/天(例如，约1mg/kg/天、约1.5mg/kg/天、约2mg/kg/天、约2.5mg/kg/天、约3mg/kg/天、约3.5mg/kg/天或约4mg/kg/天)，并且cbd的剂量增加直至，例如，约10mg/kg/天、约15mg/kg/天、约20mg/kg/天或24mg/kg/天的最大剂量。
[0094]
在一些实施方案中，为了效力，可以增加cbd的起始剂量。在一些实施方案中，cbd的剂量可以以约0.5mg/kg/天的增量增加至约5mg/kg/天。在一些实施方案中，cbd的剂量可以增加约0.5mg/kg/天、约1.0mg/kg/天、约1.5mg/kg/天、约2.0mg/kg/天、约2.5mg/kg/天、约3.0mg/kg/天、约3.5mg/kg/天、约4.0mg/kg/天、约4.5mg/kg/天或约5.0mg/kg/天。
[0095]
在一些实施方案中，cbd的剂量可以每天、每隔一天、每三天、每四天、每五天、每六天或每七天、每两周、每三周、每四周、每五周、每月、每两个月或每年增加。在一些实施方案中，cbd的剂量可以在一周之后从起始剂量增加。此后剂量增加可能发生每周一次。
[0096]
在一些实施方案中，在施用约1mg/kg/天与约50mg/kg/天之间(例如约1.0mg/kg/天、约2.0mg/kg/天、约2.5mg/kg/天、约3.0mg/kg/天、约3.5mg/kg/天、约4.0mg/kg/天、约5.0mg/kg/天、约6.0mg/kg/天、约7.5mg/kg/天、约8mg/kg/天、约9mg/kg/天、约10mg/kg/天、约11mg/kg/天、约12mg/kg/天、约13mg/kg/天、约14mg/kg/天、约15mg/kg/天、约16mg/kg/天、约17mg/kg/天、约18mg/kg/天、约19mg/kg/天、约20mg/kg/天、约21mg/kg/天、约22mg/kg/天、约23mg/kg/天、约24mg/kg/天、约25mg/kg/天、约26mg/kg/天、约27mg/kg/天、约28mg/kg/天、约29mg/kg/天、约30mg/kg/天、约31mg/kg/天、约32mg/kg/天、约33mg/kg/天、约34mg/kg/天、约35mg/kg/天、约36mg/kg/天、约37mg/kg/天、约38mg/kg/天、约39mg/kg/天、约40mg/kg/天、约41mg/kg/天、约42mg/kg/天、约43mg/kg/天、约44mg/kg/天、约45mg/kg/天、约46mg/kg/天、约47mg/kg/天、约48mg/kg/天、约49mg/kg/天或约50mg/kg/天)的cbd之后，患者具有25ng*hr/ml与4000ng*hr/ml之间的从时间零(t1)至5小时(t2)的稳态浓度时间曲线下面积(auc
t1-t2
)。在一些实施方案中，auc
t1-t2
是约25ng*hr/ml、约50ng*hr/ml、约75ng*hr/ml、约100ng*hr/ml、约125ng*hr/ml、约150ng*hr/ml、约175ng*hr/ml、约200ng*hr/ml、约225ng*hr/ml、约250ng*hr/ml、约275ng*hr/ml、约300ng*hr/ml、约325ng*hr/ml、约350ng*hr/ml、约375ng*hr/ml和约400ng*hr/ml、约500ng*hr/ml、约600ng*hr/ml、约700ng*hr/ml、约800ng*hr/ml、约900ng*hr/ml、约1000ng*hr/ml、约1100ng*hr/ml、约
1200ng*hr/ml、约1300ng*hr/ml、约1400ng*hr/ml、约1500ng*hr/ml、约1600ng*hr/ml、约1700ng*hr/ml、约1800ng*hr/ml、约1900ng*hr/ml、约2000ng*hr/ml、约2100ng*hr/ml、约2200ng*hr/ml、约2300ng*hr/ml、约2400ng*hr/ml、约2500ng*hr/ml、约2600ng*hr/ml、约2700ng*hr/ml、约2800ng*hr/ml、约2900ng*hr/ml、约3000ng*hr/ml、约3100ng*hr/ml、约3200ng*hr/ml、约3300ng*hr/ml、约3400ng*hr/ml、约3500ng*hr/ml、约3600ng*hr/ml、约3700ng*hr/ml、约3800ng*hr/ml、约3900ng*hr/ml或约4000ng*hr/ml，包括之间的所有范围和值。在一些实施方案中，auc
t1-t2
是在上述值的80％与125％之间。
[0097]
在一些实施方案中，auc
t1-t2
被报告为几何平均值(％变异系数)。在一些实施方案中，在施用依维莫司和cbd之后，患者具有与25mg/kg/天的cbd生物等效的cbd的auc
t1-t2
，即，范围为2520(52.4％)ng*hr/ml的80％至约125％的的auc
t1-t2
。在一些实施方案中，在施用依维莫司和cbd之后，患者具有少于50mg/kg/天的cbd的auc
t1-t2
，即，少于2730(87.2％)ng*hr/ml(例如，少于2700ng*hr/ml、2600ng*hr/ml、2500ng*hr/ml、2400ng*hr/ml、2300ng*hr/ml、2200ng*hr/ml、2100ng*hr/ml、2000ng*hr/ml、1900ng*hr/ml、1800ng*hr/ml、1700ng*hr/ml、1600ng*hr/ml、1500ng*hr/ml、1400ng*hr/ml、1300ng*hr/ml、1200ng*hr/ml、1100ng*hr/ml或1000ng*hr/ml等)。
[0098]
在一些实施方案中，在施用依维莫司和cbd之后，患者具有与5mg/kg/天的cbd生物等效的从时间零至最后可检测剂量(t)的cbd的稳态auc(auc
0-t
)，即，范围为241(101)ng*hr/ml的80％至约125％的auc
0-t
。在一些实施方案中，在施用依维莫司和cbd之后，患者具有与10mg/kg/天的cbd生物等效的cbd的auc
0-t
，即，范围为722(79.9)ng*hr/ml的80％至约125％的auc
0-t
。在一些实施方案中，在施用依维莫司和cbd之后，患者具有与20mg/kg/天的cbd生物等效的cbd的auc
0-t
，即，范围为963(93.4)ng*hr/ml的80％至约125％的auc
0-t
。
[0099]
依维莫司
[0100]
依维莫司是哺乳动物雷帕霉素靶(mtor)的抑制剂，mtor是丝氨酸-苏氨酸激酶，位于pi3k/akt途径下游。依维莫司与细胞内蛋白fkbp-12结合，导致与mtor复合物1(mtorc1)形成抑制性复合物以及导致mtor激酶活性的抑制。依维莫司减少参与蛋白合成的mtor下游效应物s6核糖体蛋白激酶(s6k1)和真核延伸因子4e结合蛋白(4e-bp1)的活性。s6k1是mtorc1的底物，并且使雌激素受体的激活结构域1磷酸化，这导致该受体的不依赖配体的激活。此外，依维莫司抑制缺氧诱导因子(例如，hif-1)的表达，并且减少血管内皮生长因子(vegf)的表达。依维莫司对mtor的抑制已经在体外和/或体内研究中显示出减少细胞增殖、血管生成和葡萄糖摄取。
[0101]
pi3k/akt/mtor途径的组成性激活可能对乳腺癌中的内分泌耐受性作出贡献。体外研究显示，雌激素依赖的和her2+的乳腺癌细胞对依维莫司的抑制作用敏感，并且用依维莫司与akt、her2或芳香化酶抑制剂的联合治疗以协同方式增强依维莫司的抗肿瘤活性。
[0102]
mtorc1信号传导的两个调节因子是癌基因抑制因子结节蛋白-硬化复合物1和2(tsc1、tsc2)。tsc1或tsc2的损失或失活导致下游信号传导的激活。在结节性硬化复合症中，tsc1或者tsc2基因中的失活突变导致错构瘤在全身形成。
[0103]
依维莫司被fda批准用于以下状况的治疗：绝经后伴随晚期激素受体阳性、her2阴性乳腺癌(晚期hr+bc)的女性在用来曲唑或安美达锭(anstrozole)治疗失败之后与依西美坦联合的治疗；患有不可切除、局部晚期或转移的进展性胰腺源性神经内分泌肿瘤(pnet)
的成人；患有晚期肾细胞癌(rcc)在舒尼替尼或索拉非尼治疗失败之后的成人；患有肾血管平滑肌脂肪瘤和tsc的不需要立即手术的成人；以及，患有室管膜下巨细胞星形细胞瘤(sega)的需要治疗性干预但不能进行治疗性切除的患有tsc的儿科和成人患者；成人患者中器官排斥的预防，包括肾移植联合巴利昔单抗(basiliximab)、环孢素(减少剂量)和皮质类固醇，以及肝移植联合他克莫司(减少剂量)和皮质类固醇。
[0104]
依维莫司具有以下结构：
[0105][0106]
依维莫司用于治疗tsc相关的肾血管平滑肌脂肪瘤的推荐剂量是10mg口服每天一次。依维莫司用于治疗tsc相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤(sega)的推荐剂量是4.5mg/2口服每天一次。依维莫司用于tsc相关的部分发作性癫痫发作的推荐剂量是5mg/2口服每天一次。
[0107]
在一些实施方案中，依维莫司以范围为约2mg至约10mg的剂量施用。在一些实施方案中，施用约2mg、约2.5mg、约3.0mg、约3.5mg、约4.0mg、约4.5mg、约5.0mg、约5.5mg、约6.0mg、约6.5mg、约7.0mg、约7.5mg、约8.0mg、约8.5mg、约9.0mg、约9.5mg或约10.0mg的依维莫司。在一些实施方案中，依维莫司的剂量是2.5mg的依维莫司。在一些实施方案中，依维莫司的剂量是5mg的依维莫司。在一些实施方案中，依维莫司的剂量是7.5mg的依维莫司。在一些实施方案中，依维莫司的剂量是10mg的依维莫司。在一些实施方案中，如果患者的体表面积(bsa)范围为0.5m2至1.2m2，依维莫司的剂量是2.5mg每天一次。在一些实施方案中，如果患者的bsa范围为1.3m2至2.1m2，依维莫司的剂量是5mg每天一次。在一些实施方案中，如果患者的bsa大于或等于2.2m2，依维莫司的剂量是7.5mg每天一次。
[0108]
在一些实施方案中，依维莫司以范围为约2.5mg/m2至约5.5mg/m2，例如，约2.5mg/m2、约3.0mg/m2、约3.5mg/m2、约4.0mg/m2、约4.5mg/m2、约5.0mg/m2或约5.5mg/m2的剂量施用，包括这些值之间的所有值和范围。在一些实施方案中，依维莫司的剂量是5.0mg/m2的依维莫司。在一些实施方案中，依维莫司的剂量是4.5mg/m2的依维莫司。在一些实施方案中，依维莫司的剂量是2.5mg/m2的依维莫司。
[0109]
在一些实施方案中，依维莫司被施用足以实现5ng/ml至15ng/ml的波谷浓度。
[0110]
在一些实施方案中，依维莫司每天施用一次。
[0111]
在一些实施方案中，依维莫司每天、每隔一天、每三天、每四天、每五天、每六天、每周、每两周、每月或每年施用。在一些实施方案中，依维莫司每天施用。在一些实施方案中，
依维莫司每隔一天施用。
[0112]
在一些实施方案中，施用约4.5mg/m2的起始剂量的依维莫司，并且调整依维莫司的剂量以获得约5ng/ml至约15ng/ml的波谷浓度。
[0113]
在一些实施方案中，施用约5.0mg/m2的起始剂量的依维莫司，并且调整依维莫司的剂量以获得约5ng/ml至约15ng/ml的波谷浓度。在一些实施方案中，将剂量调整至约5.5mg/m2、约6mg/m2、约6.5mg/m2、约7mg/m2、约7.5mg/m2、约8mg/m2、约8.5mg/m2、9mg/m2、约9.5mg/m2或至约10mg/m2，包括这些值之间的所有值和范围。
[0114]
在一些实施方案中，依维莫司的剂量从起始剂量增加。在一些实施方案中，依维莫司的剂量从起始剂量减少。在一些实施方案中，施用的依维莫司的剂量减少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％，包括其之间的所有值和范围。
[0115]
依维莫司由cyp3a4、cyp3a5和cyp2c8代谢。在口服施用依维莫司后，依维莫司是血液中的主要循环组分。在人类血液中已经检测到依维莫司的6种主要代谢物，包括3种单羟基化代谢物、2种水解开环产物，以及1种依维莫司的磷脂酰胆碱缀合物。
[0116]
依维莫司是cyp3a4和p-gp的底物。依维莫司的fda标签建议避免伴随使用强p-gp和强cyp3a4抑制剂，并且减少依维莫司与p-gp和中度cyp3a4抑制剂的剂量(表1和表2)。
[0117]
表1.依维莫司与p-gp和中度cyp3a4抑制剂同时使用的推荐剂量修改
[0118][0119]
表2.依维莫司与p-gp和强cyp3a4诱导物同时使用的推荐剂量修改
[0120][0121]
在患有晚期实体瘤的患者中施用依维莫司之后，在范围为5mg至70mg的口服剂量的施用之后1小时至2小时达到依维莫司峰浓度。单次剂量后，cmax与5mg与10mg之间的每天给药成剂量比例。在20mg及更高的单次剂量的情况下，cmax的增加少于剂量比例；然而，在
5mg至70mg剂量范围内，auc显示出剂量比例。每天一次给药后2周内实现稳态。在患有tsc相关的sega的患者中，依维莫司cmin在1.35mg/m2至14.4mg/m2的剂量范围内近似成剂量比例。
[0122]
依维莫司曲线下面积(auc)在2.5mg至70mg的剂量范围内是线性的。
[0123]
在一些实施方案中，在施用约1mg与约20mg之间(例如，1.0mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、5.0mg、6.0mg、7.5mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、20mg)的依维莫司之后，患者具有观察到的在1ng/ml与200ng/m之间的最大血浆药物浓度(c
max
ss)。在一些实施方案中，c
max
ss是约1ng/ml、约5ng/ml、约10ng/ml、约15ng/ml、约20ng/ml、约21.6ng/ml、约25ng/ml、约30ng/ml、约35ng/ml、约40ng/ml、约45ng/ml、约50ng/ml、约55ng/ml、约60ng/ml、约65mg/ml、约70ng/ml、约75ng/ml、约80ng/ml、约85ng/ml、约90ng/ml、约95ng/ml、约100ng/ml、约105ng/ml、约110ng/ml、约115ng/ml、约120ng/ml、约125ng/ml、约130ng/ml、约135ng/ml、约140ng/ml、约145ng/ml、约150ng/ml、约155ng/ml、约160ng/ml、约165ng/ml、约170ng/ml、约175ng/ml、约180ng/ml、约185ng/ml、约190ng/ml、约195ng/ml或约200ng/ml，包括之间的所有范围和值。在一些实施方案中，c
max
ss在上述值或在上述值之间的范围中的任一个的80％与125％之间。
[0124]
在一些实施方案中，c
max
ss被报告为几何平均值
±
标准差(sd)。在一些实施方案中，在施用依维莫司和cbd之后，患者具有与2.5mg的依维莫司生物等效的依维莫司的c
max
ss，即范围为62.1
±
13.1ng/ml的80％至约125％的c
max
ss。在一些实施方案中，在施用依维莫司和cbd之后，患者具有与5mg的依维莫司生物等效的依维莫司的c
max
ss，即范围为114
±
36ng/ml的80％至约125％的c
max
ss。在一些实施方案中，在施用依维莫司和cbd之后，患者具有与10mg的依维莫司生物等效的依维莫司的c
max
ss，即范围为139ng/ml的80％至约125％的c
max
ss。在一些实施方案中，在施用依维莫司和cbd之后，患者具有在2.5mg的c
max
ss与10mg的c
max
ss的范围内的依维莫司的c
max
ss。
[0125]
在一些实施方案中，在施用约1mg与约20mg之间(例如，1.0mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、5.0mg、6.0mg、7.5mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、20mg)的依维莫司之后，患者具有观察到的在1ng/ml与100ng/m之间的最小依维莫司稳态血浆药物浓度(c
min
ss)。在一些实施方案中，c
min
ss是约1ng/ml、约5ng/ml、约10ng/ml、约15ng/ml、约20ng/ml、约21.6ng/ml、约25ng/ml、约30ng/ml、约35ng/ml、约40ng/ml、约45ng/ml、约50ng/ml、约55ng/ml、约60ng/ml、约65mg/ml、约70ng/ml、约75ng/ml、约80ng/ml、约85ng/ml、约90ng/ml、约95ng/ml或约100ng/ml，包括之间的所有范围和值。在一些实施方案中，c
min
ss在上述值或在上述值之间的范围中的任一个的80％与125％之间。
[0126]
在一些实施方案中，c
min
ss被报告为几何平均值
±
标准差(sd)。在一些实施方案中，在施用依维莫司和cbd之后，患者具有与2.5mg的依维莫司生物等效的依维莫司的c
min
ss，即范围为13.6
±
9.0ng/ml的80％至约125％的c
min
ss。在一些实施方案中，在施用依维莫司和cbd之后，患者具有与5mg的依维莫司生物等效的依维莫司的c
min
ss，即范围为17.4
±
4.5ng/ml的80％至约125％的c
min
ss。在一些实施方案中，在施用依维莫司和cbd之后，患者具有与10mg的依维莫司生物等效的依维莫司的c
min
ss，即范围为16.5ng/ml的80％至约125％的c
min
ss。在一些实施方案中，在施用依维莫司和cbd之后，患者具有在2.5mg的c
min
ss与10mg的c
min
ss的范围内的c
max
ss。
[0127]
在一些实施方案中，在施用约1.0mg与约20mg之间的依维莫司后，患者具有0.1小
时与2小时之间的达到c
max
的时间(t
max
)。在一些实施方案中，t
max
是约0.1小时、约0.2小时、约0.3小时、约0.4小时、约0.5小时、约0.6小时、约0.7小时、约0.8小时、约0.9小时、约1.0小时、约1.1小时、约1.2小时、约1.3小时、约1.4小时、约1.5小时、约1.6小时、约1.7小时、约1.8小时、约1.9小时或约2.0小时。在一些实施方案中，t
max
在上述值或在上述值之间的范围中的任一个的约80％与约125％之间。
[0128]
在一些实施方案中，t
max
报告为中位数(范围)。在一些实施方案中，患者在施用2.5mg的依维莫司之后具有范围为1.0小时的80％至约125％(1.0小时-1.5小时)的t
max
。在一些实施方案中，患者在施用5mg的依维莫司之后具有范围为0.8小时的80％至约125％(0.8小时-1.5小时)的t
max
。在一些实施方案中，患者在施用10mg的依维莫司之后具有范围为1.0小时的80％至约125％的t
max
。
[0129]
在一些实施方案中，在施用约1mg与约20mg之间(例如，1.0mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、5.0mg、6.0mg、7.5mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、20mg)的依维莫司之后，患者具有在100ng*hr/ml与2000ng*hr/ml之间的从零小时至24小时浓度时间曲线下面积(auc
24
)。在一些实施方案中，auc
24
是约25ng*hr/ml、约50ng*hr/ml、约75ng*hr/ml、约100ng*hr/ml、约125ng*hr/ml、约150ng*hr/ml、约175ng*hr/ml、约200ng*hr/ml、约225ng*hr/ml、约250ng*hr/ml、约275ng*hr/ml、约300ng*hr/ml、约325ng*hr/ml、约350ng*hr/ml、约375ng*hr/ml以及约400ng*hr/ml、约500ng*hr/ml、约600ng*hr/ml、约700ng*hr/ml、约800ng*hr/ml、约900ng*hr/ml、约1000ng*hr/ml、约1100ng*hr/ml、约1200ng*hr/ml、约1300ng*hr/ml、约1400ng*hr/ml、约1500ng*hr/ml、约1600ng*hr/ml、约1700ng*hr/ml、约1800ng*hr/ml、约1900ng*hr/ml或约2000ng*hr/ml，包括之间的所有范围和值。在一些实施方案中，auc
24
是在上述值的80％与125％之间。
[0130]
在一些实施方案中，auc
24
被报告为几何平均值
±
标准差(sd)。在一些实施方案中，在施用依维莫司和cbd之后，患者具有与2.5mg的依维莫司生物等效的auc
24
，即范围为570
±
195ng*hr/ml的80％至约125％的auc
24
。在一些实施方案中，在施用依维莫司和cbd之后，患者具有与5mg的依维莫司生物等效的auc
24
，即范围为716
±
123ng*hr/ml的80％至约125％的auc
24
。在一些实施方案中，在施用依维莫司和cbd之后，患者具有与10mg的依维莫司生物等效的auc
24
，即范围为1470ng*hr/ml的80％至约125％的auc
24
。
[0131]
在一些实施方案中，本公开内容的方法提供了剂量减少以实现范围为5ng/ml-15ng/ml的依维莫司血浆波谷浓度，例如，约5ng/ml、约6ng/ml、约7ng/ml、约8ng/ml、约9ng/ml、约10ng/ml、约11ng/ml、约12ng/ml、约13ng/ml、约14ng/ml或15ng/ml，包括这些值之间的所有值和范围。
[0132]
在一些实施方案中，本公开内容的方法提供剂量减少以实现依维莫司的最大血浆浓度少于46mg/ml，例如，约45ng/ml、约44ng/ml、约43ng/ml、约42ng/ml、约41ng/ml、约40ng/ml、约39ng/ml、约38ng/ml、约37ng/ml、约36ng/ml、35ng/ml、约34ng/ml、约33ng/ml、约32ng/ml、约31ng/ml、约30ng/ml、约29ng/ml、约28ng/ml、约27ng/ml、约26ng/ml、25ng/ml、约24ng/ml、约23ng/ml、约22ng/ml、约21ng/ml、约20ng/ml、约19ng/ml、约18ng/ml、约17ng/ml、约16ng/ml、15ng/ml，包括这些值之间的所有值和范围。
[0133]
在一些实施方案中，本公开内容的方法提供了剂量减少以实现少于500n*ng/ml的auc
0-最后
，例如，约490n*ng/ml、约480n*ng/ml、约460n*ng/ml、约450n*ng/ml、约440n*ng/ml、
约430n*ng/ml、约420n*ng/ml、约410n*ng/ml、约400n*ng/ml、约390n*ng/ml、约380n*ng/ml、约360n*ng/ml、约350n*ng/ml、约340n*ng/ml、约330n*ng/ml、约320n*ng/ml、约310n*ng/ml、约200n*ng/ml、约190n*ng/ml、约180n*ng/ml、约160n*ng/ml、约150n*ng/ml、约140n*ng/ml、约130n*ng/ml、约120n*ng/ml、约110n*ng/ml或约100n*ng/ml，包括其之间的所有值和范围。
[0134]
在一些实施方案中，本公开内容的方法提供了剂量减少以实现少于530n*ng/ml的auc
0-inf
，例如，约520n*ng/ml、约510n*ng/ml、约500n*ng/ml、约490n*ng/ml、约480n*ng/ml、约460n*ng/ml、约450n*ng/ml、约440n*ng/ml、约430n*ng/ml、约420n*ng/ml、约410n*ng/ml、约400n*ng/ml、约390n*ng/ml、约380n*ng/ml、约360n*ng/ml、约350n*ng/ml、约340n*ng/ml、约330n*ng/ml、约320n*ng/ml、约310n*ng/ml、约200n*ng/ml、约190n*ng/ml、约180n*ng/ml、约160n*ng/ml、约150n*ng/ml、约140n*ng/ml、约130n*ng/ml、约120n*ng/ml、约110n*ng/ml或约100n*ng/ml，包括其之间的所有值和范围。
[0135]
评价cbd/依维莫司效力的方法
[0136]
cbd的治疗有效剂量可以在临床试验中确定。例如，在一些实施方案中，剂量递增可以用于确定cbd的治疗有效剂量。例如，nct02544750中描述了剂量递增研究。特定剂量的效力可以通过确定不良事件的发生率和特定剂量的效力来评价。确定效力的措施的非限制性实例包括癫痫发作频率的改变，治疗响应者的数量，癫痫发作频率恶化、无改变或改善的患者数量，综合局灶性癫痫发作评分的改变，无癫痫发作天数的改变，按亚型的癫痫发作次数的改变，如由参与者/照顾者评价的总体状况的改变，由医师评价的总体状况的改变，vineland-ii评分的改变，由子测验的wechscler评分的改变，异常行为检查表评分的改变，社会沟通问卷评分的改变，生活质量评分的改变，血清igf-1水平的改变，具有tanner分期改变的参与者数量，自杀发生率。临床结果通常基于从基线的改变进行评价。如本文使用的，“基线”是指开始用cbd治疗前的4周时间段，在此期间测量临床结果。
[0137]
在一些实施方案中，根据本公开内容的方法的治疗效力通过测量癫痫发作频率从基线的改变来确定。在一些实施方案中，根据本公开内容的方法治疗的患者表现出至少5％的癫痫发作频率降低。在一些实施方案中，根据本公开内容的方法治疗的患者表现出约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或更多的癫痫发作频率降低，包括之间的所有值和范围。在一些实施方案中，根据本公开内容的方法治疗的患者表现出癫痫发作频率至少约50％的降低。
[0138]
在一些实施方案中，在根据本公开内容的方法治疗之后，患者表现出从基线的选自由失神性、肌阵挛性、局灶性感觉、婴儿性痉挛和癫痫性痉挛的组成的组中的癫痫发作次数的降低。在一些实施方案中，根据本公开内容的方法治疗的患者表现出约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或更多的肌阵挛性癫痫发作频率降低，包括之间的所有值和范围。在一些实施方案中，根据本公开内容的方法治疗的患者表现出约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或更多的局灶性感觉癫痫发作频率降低，包括之间的所有值和范围。在一些实施方案中，根据本公开内容的方法治疗的
患者表现出约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或更多的失神性癫痫发作频率降低，包括之间的所有值和范围。在一些实施方案中，根据本公开内容的方法治疗的患者表现出约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或更多的婴儿性痉挛癫痫发作频率降低，包括之间的所有值和范围。在一些实施方案中，根据本公开内容的方法治疗的患者表现出约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或更多的癫痫性痉挛频率降低，包括之间的所有值和范围。
[0139]
在一些实施方案中，根据本公开内容的方法的治疗效力通过测量治疗响应者的数量来确定。在一些实施方案中，至少约20％的患者在根据本公开内容的方法治疗之后表现出改善的tsc症状。在一些实施方案中，约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或更多，包括之间的所有值和范围，在根据本公开内容的方法治疗之后表现出改善的tsc症状。在一些实施方案中，癫痫发作的改变百分比被用于对治疗的效力进行分类。患者分类为以下组：
[0140]
(a)tsc癫痫发作频率的》25％增加＝恶化
[0141]
(b)tsc癫痫发作频率的-25％-25％改变＝tsc无改变
[0142]
(c)tsc癫痫发作频率的25％-50％降低＝tsc的改善
[0143]
(d)tsc癫痫发作频率的50％-75％降低＝tsc的改善
[0144]
(e)tsc癫痫发作频率的》75％降低＝tsc的改善
[0145]
在一些实施方案中，根据本公开内容的方法的治疗效力通过测量癫痫发作频率恶化、无改变或改善的患者的数量来确定。在一些实施方案中，根据本公开内容的方法的治疗效力通过测量与所述治疗之前相比癫痫发作频率改善的患者的数量来确定。在一些实施方案中，约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％、约55％、约50％、约45％、约40％、约35％、约30％、约25％、约20％、约15％、约10％或约5％的患者在根据本公开内容的方法治疗之后表现出与所述治疗之前相比改善的癫痫发作频率。
[0146]
在一些实施方法中，根据本公开内容的方法治疗的患者表现出与所述治疗之前相比癫痫发作频率的减少。在一些实施方案中，患者表现出与所述治疗之前相比约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％的癫痫发作频率减少。在一些实施方案中，患者表现出tsc相关的癫痫发作频率的≥50％减少。
[0147]
在一些实施方案中，根据本公开内容的方法治疗的患者表现出惊厥性和非惊厥性癫痫持续状态的发作次数的减少。在一些实施方案中，在根据本公开内容的方法治疗之后，惊厥性和非惊厥性癫痫持续状态的发作次数与基线相比降低了约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％，包括之间的所有值和范围。在一些实施方案中，根据本公开内容的方法治疗的患者表现出惊厥性癫痫持续状态的发作次数的减少。在一些实施方案中，在根据本公开内容的方法治疗之后，惊厥性癫痫持续状态的发作次数降低了约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约
70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％，包括之间的所有数值和范围。在一些实施方案中，根据本公开内容的方法治疗的患者表现出非惊厥性癫痫持续状态的发作次数的减少。在一些实施方案中，在根据本公开内容的方法治疗之后，非惊厥性癫痫持续状态的发作次数与基线相比降低了约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％，包括之间的所有值和范围。
[0148]
在一些实施方案中，根据本公开内容的方法的治疗效力通过评价患者对急救药品(rescue medications)的使用来确定。急救药品的非限制性实例包括苯二氮类，包括地西泮、劳拉西泮和咪达唑仑。在一些实施方案中，在根据本公开内容的方法治疗之后，患者对急救药品的使用降低了约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％，包括之间的所有值和范围。
[0149]
在一些实施方案中，根据本公开内容的方法的治疗效力通过测量综合局灶性癫痫发作评分的改变来确定。在一些实施方案中，将综合局灶性癫痫发作评分计算为以下各项的总和：(1
×
不伴随意识或知觉损伤的局灶性运动癫痫发作的次数)+(2
×
伴随意识或知觉损伤的局灶性癫痫发作的次数)+(3x演变为双侧惊厥性癫痫发作的局灶性癫痫发作的次数)。在一些实施方案中，在根据本公开内容的方法进行治疗之后，与所述治疗前相比，综合局灶性癫痫发作评分降低。在一些实施方案中，综合局灶性癫痫发作评分降低了约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％或约100％，包括之间的所有值和范围。
[0150]
在一些实施方案中，根据本公开内容的方法的治疗效力通过测量无癫痫发作天数的改变来确定。在一些实施方案中，在根据本公开内容的方法治疗后，无癫痫发作天数增加了约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％、约100％、约200％、约300％、约400％、约500％或更多，包括之间的所有值和范围。
[0151]
在一些实施方案中，根据本公开内容的方法的治疗效力通过测量按亚型的癫痫发作次数的改变来确定。由tsc患者经历的癫痫发作亚型的非限制性实例包括婴儿性痉挛、局灶性痉挛、部分性痉挛、强直性阵挛性痉挛、失张力性痉挛、肌阵挛性痉挛和失神性痉挛。在一些实施方案中，根据本公开内容的方法治疗导致一种或更多种癫痫发作亚型的降低。在一些实施方案中，根据本公开内容的方法治疗导致一种或更多种癫痫发作亚型的频率减少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或更高。
[0152]
在一些实施方案中，根据本公开内容的方法的治疗效力通过测量文兰适应行为量表(vineland adaptive behavior scales，vabs)的改变来确定。文兰适应行为量表(vabs)第三版，是适应行为的标准化测量，用于评价个体从出生到成年的个人和社会技能。可以由教师或照顾者在vabs量表上对个体进行评价。根据vabs，个体被分配vabs适应行为综合评分，该评分衡量个体与他或她年龄的其他人相比的功能。个体还被分配在沟通、日常生活技能、社会化和运动技能的领域评分，以评价个体的适应行为的优势和劣势。个体在领域评分和vabs适应行为综合评分中的每一项上接收20至140的评分。20至70的评分表示低的适应水平。71至85的评分表示中度偏低的适应水平。86至114的评分表示中度适当的适应水平。
115至129的评分表示中度高的适应水平。130至140的评分表示高的适应水平。
[0153]
在一些实施方案中，在所述治疗之后，患者经历与以与治疗前相比vabs适应行为综合评分的至少一分增加为特征的tsc相关的症状的减少。在一些实施方案中，与所述治疗前相比，vabs适应行为评分的增加是约1分、约2分、约3分、约4分、约5分、约6分、约7分、约8分、约9分、约10分、约11分、约12分、约13分、约14分、约15分、约16分、约17分、约18分、约19分、约20分、约21分、约22分、约23分、约24分、约25分、约26分、约27分、约28分、约29分、约30分、约31分、约32分、约33分、约34分、约35分、约36分、约37分、约38分、约39分、约40分、约41分、约42分、约43分、约44分、约45分、约46分、约47分、约48分、约49分、约50分、约51分、约52分、约53分、约54分、约55分、约56分、约57分、约58分、约59分、约60分、约61分、约62分、约63分、约64分、约65分、约66分、约67分、约68分、约69分或约70分。
[0154]
在一些实施方案中，与所述治疗前相比，vabs适应行为综合评分的增加是至少约1％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％或至少约60％。
[0155]
在一些实施方案中，在所述治疗之后，患者经历以与治疗前相比vabs适应行为社会化领域评分的增加为特征的社会化能力(sociability)的增加。在一些实施方案中，与所述治疗前相比，vabs适应行为社会化领域评分的增加是约1分、约2分、约3分、约4分、约5分、约6分、约7分、约8分、约9分、约10分、约11分、约12分、约13分、约14分、约15分、约16分、约17分、约18分、约19分、约20分、约21分、约22分、约23分、约24分、约25分、约26分、约27分、约28分、约29分、约30分、约31分、约32分、约33分、约34分、约35分、约36分、约37分、约38分、约39分、约40分、约41分、约42分、约43分、约44分、约45分、约46分、约47分、约48分、约49分、约50分、约51分、约52分、约53分、约54分、约55分、约56分、约57分、约58分、约59分、约60分、约61分、约62分、约63分、约64分、约65分、约66分、约67分、约68分、约69分或约70分。
[0156]
在一些实施方案中，与所述治疗前相比，vabs适应行为社会化领域评分的增加是至少约1％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％或至少约60％。在一些实施方案中，患者在治疗之后经历在vabs社会化领域评分上至少10％的改善。在一些实施方案中，患者在治疗之后经历在vabs社会化领域评分上至少35％的改善。
[0157]
在一些实施方案中，在所述治疗之后，患者经历以与治疗前相比vabs适应行为沟通领域评分的增加为特征的沟通的改善。在一些实施方案中，与治疗前相比，vabs适应行为沟通领域的增加是约1分、约2分、约3分、约4分、约5分、约6分、约7分、约8分、约9分、约10分、约11分、约12分、约13分、约14分、约15分、约16分、约17分、约18分、约19分、约20分、约21分、约22分、约23分、约24分、约25分、约26分、约27分、约28分、约29分、约30分、约31分、约32分、约33分、约34分、约35分、约36分、约37分、约38分、约39分、约40分、约41分、约42分、约43分、约44分、约45分、约46分、约47分、约48分、约49分、约50分、约51分、约52分、约53分、约54分、约55分、约56分、约57分、约58分、约59分、约60分、约61分、约62分、约63分、约64分、约65分、约66分、约67分、约68分、约69分或约70分。
[0158]
在一些实施方案中，与所述治疗前相比，vabs适应行为沟通领域评分的增加是至少约1％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％或至少约60％。
[0159]
在一些实施方案中，根据本公开内容的方法的治疗效力通过由子测验测量的wechscler成人智力量表第四版(wais-iv)评分的变化来确定。wechsler成人智力量表(wais-iv)是被设计成测量成人和青春期后期青少年(older adolescents)的智力和认知能力的iq测试。在一些实施方案中，在根据本公开内容的方法治疗之后，weschsler儿童智力量表显示成人或青春期后期青少年的智力能力改善约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。在一些实施方案中，根据本公开内容的方法的治疗效力通过测量weschsler学龄前和初级智力量表的改变来确定。在一些实施方案中，综合评分在根据本公开内容的方法治疗之后增加。在一些实施方案中，综合评分在根据本公开内容的方法治疗之后增加约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％，包括之间的所有值和范围。在一些实施方案中，根据本公开内容的方法的治疗效力通过测量weschsler儿童智力量表的改变来确定。在一些实施方案中，在根据本公开内容的方法治疗之后，weschsler儿童智力量表显示儿童的智力能力改善约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。
[0160]
在一些实施方案中，根据本公开内容的方法的治疗效力通过测量异常行为检查表评分的改变来确定。异常行为检查表(abc)是用于在五个分量表中对个体进行评定的行为评定量表：(1)易激惹、激越和哭泣，(2)嗜睡、社会化退缩(social withdrawal)，(3)刻板行为，(4)多动和不顺从，以及(5)言语不当。可以由任何熟知个体的成人在abc上对个体进行评价。abc包含58项问卷，用于评价五个分量表。58项问卷中的每一项从0至3进行评定。0的评分意指症状不存在。3的评分意指个体经历了具有高严重程度的症状。添加每个分量表内的项目以获得分量表评分。abc上的可能分量表评分范围为0至48，较高的子评分指示行为障碍。在一些实施方案中，在根据本公开内容的方法治疗之后，患者经历以abc易激惹激越和哭泣(abc-i)子评分的至少减少一分降低为特征的与tsc相关的症状的减少。在一些实施方案中，在所述治疗之后，患者经历以与治疗前相比abc-i沟通领域评分的降低为特征的易激惹的减少。
[0161]
在一些实施方案中，根据本公开内容的方法的治疗效力通过测量社会沟通问卷评分的改变来确定。tsc患者通常具有自闭症谱系障碍(asd)。社会沟通问卷是医师用来筛选患有asd的患者的工具。个体的照顾者以0至39的评分评定可言语个体或以0至33的量表评定非可语言个体。患有asd的个体以高于15的社会沟通问卷为特征。在一些实施方案中，在所述治疗之后，患者经历与asd相关的症状减少，其特征在于，与所述治疗前相比，社会沟通问卷量表的至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％减少。
[0162]
在一些实施方案中，根据本公开内容的方法的治疗效力通过测量患者生活质量的改变来确定。在一些实施方案中，使用儿童癫痫生活质量(qolce)问卷的改变来确定本公开内容的方法的效力。最大qolce评分是100。较高的评分与改善的生活质量相关。在一些实施方案中，qolce评分在根据本公开内容的方法治疗之后增加约10％、约15％、约20％、约
25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％，包括之间的所有值和范围。在一些实施方案中，根据本公开内容的方法的治疗效力使用癫痫生活质量(qolie-31-p)评分来评价。在一些实施方案中，在根据本公开内容的方法进行治疗之后，与所述治疗前相比，qolie-31-p评分降低。在一些实施方案中，qolie-31-p降低至少约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％，包括之间的所有值和范围。
[0163]
在一些实施方案中，患者的生活质量使用医师总体印象改变(pgic)评分来评价。在一些实施方案中，患者被分配1至7的评分，其中1意味着患者得到了非常大的改善，而7意味着患者的状况已经恶化。在一些实施方案中，在根据本公开内容的方法治疗之后，pgic减少至少约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％，包括之间的所有值和范围。
[0164]
在一些实施方案中，根据本公开内容的方法的治疗效力通过测量血清胰岛素样生长因子-1(igf-1)水平的改变来确定。igf-1在mtor途径的激活之后释放。在一些实施方案中，在根据本公开内容的方法治疗之后，与所述治疗前相比，igf-1减少至少约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。
[0165]
在一些实施方案中，根据本公开内容的方法的治疗效力通过使用哥伦比亚自杀严重程度评定量表(c-ssrs；19岁以上或c-ssrs儿童(6-18岁)评分评价患者的自杀风险来确定。
[0166]
在一些实施方案中，根据本公开内容的方法的治疗效力通过测量由于癫痫而住院(inpatient hospitalizations)的数量来确定。在一些实施方案中，在根据本公开内容的方法治疗之后，患者的住院次数降低。在一些实施方案中，住院次数降低约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。
[0167]
患者群体
[0168]
在一些实施方案中，本公开内容的方法用于治疗患有tsc的患者。
[0169]
多于一半的患有tsc的患者还发展为自闭症谱系障碍(asd)。在一些实施方案中，本公开内容的方法用于治疗患有asd的tsc患者。
[0170]
在一些实施方案中，本公开内容的方法用于治疗0岁-80岁的患者。在一些实施方案中，本公开内容的方法用于治疗约0岁至约22岁的患者。在一些实施方案中，患者是约0岁、约1岁、约2岁、约3岁、约4岁、约5岁、约6岁、约7岁、约8岁、约9岁、约10岁、约11岁、约12岁、约13岁、约14岁、约15岁、约16岁、约17岁、约18岁、约19岁、约20岁、约21岁或约22岁。
[0171]
在一些实施方案中，基于患者的体表面积(bsa)向患者施用cbd和/或依维莫司。在一些实施方案中，患者表现出约0.25与2.5之间的bsa。在一些实施方案中，患者具有以下的bsa：约0.25，或约0.30，或约0.35，或约0.40，或约0.45，或约0.50，或约0.55，或约0.60，或约0.65，或约0.70，或约0.75，或约0.80，或约0.85，或约0.90，或约0.95，或约1.0，或约1.1，或约1.2，或约1.3，或约1.4，或约1.5，或约1.6，或约1.7，或约1.8，或约1.9，或约2.0，或约
2.1，或约2.2，或约2.3，或约2.3，或约2.4，或约2.5或更多，包括之间的所有值和范围。在一些实施方案中，患者的体表面积根据以下式进行计算：bsa＝重量(kg)
0.425
×
高度(cm)
0.725
×
0.007184。在一些实施方案中，患者的体表面积根据以下式进行计算：
[0172]
在一些实施方案中，本公开内容提供了将依维莫司和cbd(例如，具有至少95％w/w或98％w/w的纯度)共施用以治疗具有中度或严重肝损伤的tsc患者的方法。在一些实施方案中，这样的患者可以接收与具有中度或严重肝损伤的其他方面相同的患者在依维莫司不存在的情况下会接收的剂量相比较低的起始剂量、维持剂量和最大剂量。表3列出了在依维莫司不存在的情况下，用于具有中度或严重肝损伤的患者的cbd剂量。
[0173]
表3：具有肝损伤的患者的cbd剂量
[0174][0175]
在一些实施方案中，具有轻度肾损伤的tsc患者共施用2.5mg或5mg依维莫司和少于5mg/kg/天(例如，约1mg/kg/天、约2mg/kg/天、约3mg/kg/天、约4mg/kg/天或约5mg/kg/天)的起始剂量的cbd。在一些实施方案中，起始剂量增加了约1mg/kg/天至约5mg/kg/天(例如，约1mg/kg/天、约2mg/kg/天、约3mg/kg/天、约4mg/kg/天或约5mg/kg/天)直至少于25mg/kg/天的最大剂量(例如，约24mg/kg/天、约23mg/kg/天、约22mg/kg/天、约21mg/kg/天、约20mg/kg/天、约19mg/kg/天、约18mg/kg/天、约17mg/kg/天、约16mg/kg/天、约15mg/kg/天、约14mg/kg/天、约13mg/kg/天、约12mg/kg/天、约11mg/kg/天、约10mg/kg/天、约9mg/kg/天、约8mg/kg/天、约7mg/kg/天、约6mg/kg/天、约5mg/kg/天，包括这些值之间的所有值和范围)。在一些实施方案中，具有轻度肝损伤的患者用范围为约5mg/kg/天至约20mg/kg/天的剂量的cbd治疗。
[0176]
在一些实施方案中，具有中度肾损伤的tsc患者共施用2.5mg或5mg依维莫司和少于2.5mg/kg/天(例如，约0.5mg/kg/天或约1mg/kg/天)的起始剂量的cbd。在一些实施方案中，起始剂量增加了约0.5mg/kg/天至约2.5mg/kg/天(例如，约0.5mg/kg/天、约1mg/kg/天、约1.5mg/kg/天或约2mg/kg/天)，直至少于12.5mg/kg/天的最大剂量(例如，约12mg/kg/天、约11mg/kg/天、约10mg/kg/天、约9mg/kg/天、约8mg/kg/天、约7mg/kg/天、约6mg/kg/天、约5mg/kg/天、约4mg/kg/天、约3mg/kg/天、约2.5mg/kg/天，包括这些值之间的所有值和范围)。在一些实施方案中，具有中度肝损伤的患者用范围为约2.5mg/kg/天至约10mg/kg/天的剂量的cbd治疗。
[0177]
在一些实施方案中，具有严重肾损伤的tsc患者共施用2.5mg或5mg依维莫司和少于1mg/kg/天(例如，约0.25mg/kg/天或约0.5mg/kg/天)的起始剂量的cbd。在一些实施方案中，起始剂量增加约0.5mg/kg/天，直至少于5mg/kg/天的最大剂量(例如，约0.5mg/kg/天、约1mg/kg/天、约1.5mg/kg/天、约2mg/kg/天、约2.5mg/kg/天、约3mg/kg/天、约3.5mg/kg/
天、约4mg/kg/天或4.5mg/kg/天)。
[0178]
在一些实施方案中，患者被诊断为tsc，并且癫痫发作用伴有或不伴有迷走神经刺激或生酮饮食的至少一种伴随抗癫痫药物(aed)不能充分控制。在一些实施方案中，aed是丙戊酸盐、氨己烯酸、左乙拉西坦、氯巴占(clobazam)或其组合。
实施例
[0179]
实施例1.cbd提取物的制备
[0180]
制备了高度纯化的(》98％w/w cbd)大麻二酚提取物，用于治疗tsc患者。该提取物的产生也描述于美国专利第10,111,840号和美国专利申请公布第2016/0166514号，其每一个通过引用以其整体并入本文。
[0181]
概述：使用液体二氧化碳提取方法从寻常大麻(cannabis sativa l.)的含高cbd的化学型中提取cbd。cbd提取物使用溶剂结晶方法进一步纯化，以得到cbd。结晶方法专门去除其他大麻素，以产生包含大于95％w/w cbd且通常大于98％w/w cbd的cbd提取物。
[0182]
程序：使寻常大麻植物生长、收获和加工制成植物提取物(中间物(intermediate))。植物起始材料被称为植物原材料(brm)。又被称为药物物质的活性药物成分(api)是cbd。
[0183]
brm和植物提取物(中间物)受规范控制。药物物质规范描述于表4中。
[0184]
表4：cbd规范
[0185][0186][0187]
所实现的cbd药物物质的纯度大于98％。提取物中可能存在的其他大麻素包括：cbda、cbdv、cbd-c4和thc。
[0188]
已经产生寻常大麻植物的不同化学型，以使特定化学成分大麻素的输出最大化。植物的一种类型主要产生cbd。仅(-)-反式异构体天然存在，而且在纯化期间，cbd的立体化学不受影响。
[0189]
产生植物提取物中间物的步骤概述如下：
[0190]
(i)生长
[0191]
(ii)脱羧
[0192]
(iii)提取号1：使用液态co2[0193]
(iv)提取号2：使用乙醇“冬化”[0194]
(v)过滤
[0195]
(vi)蒸发
[0196]
使高cbd的化学型生长、收获和干燥，并且储存在干燥的房间里，直到需要。植物原材料(brm)使用配备有1mm筛网的apex磨精细地切碎。磨碎的brm在提取前储存于冷冻器中多达3个月。
[0197]
使用大型heraeus托盘烘箱将cbda脱羧为cbd。heraeus中的脱羧批次尺寸是大约15kg。将托盘置于烘箱中，并且加热至105℃；brm需要96.25分钟达到105℃。在105℃保持15分钟。然后将烘箱设置至150℃；brm需要75.7分钟实现150℃；brm在150℃保持130分钟。在烘箱中的总时间是380分钟，包括45分钟冷却和15分钟排气。
[0198]
提取号1使用液体co2以60巴/10℃进行，以产生用于结晶产生测试材料的植物药物物质(bds)。
[0199]
在标准条件下(两体积乙醇，在零下20℃，持续约50小时)，对提取号2中的粗cbd bds进行冬化。通过过滤去除沉淀的蜡。
[0200]
从中间物植物提取物产生药物物质(cbd)的制备步骤如下：
[0201]
(i)使用c5-c12直链或支链烷烃结晶
[0202]
(ii)过滤
[0203]
(iii)任选的由c5-c12直链或支链烷烃的重结晶
[0204]
(iv)真空干燥
[0205]
将使用以上方法产生的中间物植物提取物(12kg)分散在30升不锈钢容器中的c5-c12直链或支链烷烃(9000ml，0.75体积)中。手动地搅动混合物以打碎任何块状物(lumps)，并且然后将密封的容器置于冷冻器中持续大约48小时。
[0206]
晶体通过真空过滤分离，用冷c5-c12直链或支链烷烃(总计12000ml)的等分试样洗涤，并且在60℃的温度，在《10mb的真空下干燥直到干燥，然后将药物物质提交分析。将干燥的产品在具有fda食品级的经批准的硅酮密封件和夹具的药物级不锈钢容器中储存于在零下20℃的冷冻器中。
[0207]
药物产品以包含药物物质的口服溶液呈现。口服溶液呈现包含25mg/ml或100mg/ml cbd，与赋形剂芝麻油、乙醇、三氯蔗糖和调味剂。两种产品强度可用于允许跨越广泛的剂量范围进行剂量滴定。25mg/ml溶液在较低的剂量是适当的，并且100mg/ml溶液在较高的剂量是适当的。
[0208]
药物产品描述于下表5中。
[0209]
表5：药物产品规范
[0210][0211]
药物物质cbd不溶于水。选择芝麻油作为赋形剂，以溶解药物物质。需要甜味剂和水果调味剂，以改善芝麻油溶液的适口性。需要乙醇以溶解甜味剂和调味剂。组合物可以是大体上等效的，这意味着功能成分可以与表5中规定的定性组合物相差至多10％的量。
[0212]
实施例2.cbd对cyp450的抑制
[0213]
进行体外研究以测量cbd对cyp450的抑制。cbd具有针对cyp3a4介导的睾酮羟化的ic
50
＝1.42μm。cbd也具有针对cyp3a4介导的睾酮羟化的ki＝1.5μm，k
inact
＝0.14min-1
。
[0214]
体外数据显示，cbd在体内具有抑制多种cyp450的潜力。
[0215]
虽然体外数据表明cbd可能引起与cyp3a4底物的ddi，与咪达唑仑的临床ddi研究(gwep17028，本文通过引用并入)显示，在稳态(750mg bid，进食状态)与cbd伴随给药时对口服给药的咪达唑仑pk参数没有临床上显著影响。
[0216]
实施例3. 1期开放标签的药代动力学药物-药物相互作用试验研究大麻二酚对依维莫司药代动力学(pk)的影响
[0217]
原理：依维莫司是mtor抑制剂，被批准作为患有结节性硬化复合症(tsc)的患者中的口服治疗，以管理tsc相关的癫痫发作，其中它可以与cbd伴随使用。非临床adme数据显示，cbd存在与参与依维莫司的吸收和消除的途径相互作用的潜力。本试验的主要目的是评价cbd具有的对依维莫司药代动力学(pk)参数的影响。
[0218]
主要目的：研究重复给药后cbd治疗对健康参与者中单剂量依维莫司pk的影响。
[0219]
主要终点：由在第1天施用的单独的依维莫司的血浆浓度-时间谱得出的pk参数终点，以及由每天两次(b.i.d)12.5mg/kg的cbd的5天后在稳态cbd的参与者中的单剂量依维莫司得出的pk参数终点。
[0220]
次要目的：评价健康参与者中与单剂量依维莫司一起给予时cbd的安全性和耐受性；研究单依维莫司剂量对健康参与者中在稳态的cbd的pk参数的影响
[0221]
次要终点：安全性包括：不良事件(ae)的发生率和严重程度，基于血液学、临床化学和尿分析测试结果的实验室异常发生率；12导联心电图(ecg)参数、生命体征测量、身体检查、哥伦比亚自杀严重程度评定量表(c-ssrs)问卷评分；由在第1天施用的单独的依维莫司的血浆浓度-时间谱得出的pk参数终点，以及由每天两次(b.i.d)(总计25mg/kg/天的每天剂量)12.5mg/kg的cbd的5天后在稳态cbd的参与者中的单剂量依维莫司得出的pk参数终点。
[0222]
探索性目的：研究cyp3a基因型对依维莫司暴露及与cbd的相互作用的潜在影响。
[0223]
探索性终点：cyp3a酶中常见遗传变体的药物遗传学评价(该信息可能与pk结果相关)
[0224]
设计：这是一个1期、开放标签、单点试验，以研究cbd的多剂量施用对健康参与者中依维莫司pk的影响。试验的持续时间是大约9周，其中包括筛选时间段(至多4周)、治疗时间段(18天)和安全性随访时间段(2周)。在签署知情同意书(icf)之后，参与者进入筛选时
间段(第-28天至第-1天)。在第-1天，继续符合资格标准的筛选参与者在大约下午2点被允许进入临床研究单位(cru)，并且登记到试验中。在第1天，参与者在开始标准膳食之后30分钟接收依维莫司。在第2天至第8天，参与者具有7天的清除时间段。在第9天至第12天，参与者在开始标准膳食之后30分钟接收cbd。在第13天，参与者在开始标准膳食之后30分钟接收依维莫司和cbd。在第14天至第18天，参与者在开始标准膳食之后30分钟接收cbd。在第18天，参与者在完成所有评价后离开cru。在第32天，在研究药物产品(imp)cbd的最后剂量之后14天(
±
3天)进行安全性随访。
[0225]
在初始试验期间，患者接收5mg依维莫司和12.5mg/kg cbd b.i.d。(总计25mg/kg/天的每天剂量)。
[0226]
cbd和依维莫司的许多剂量根据以上概述的研究设计进行测试，如表6中示出的。cbd以表6中列出的剂量每天施用两次。
[0227]
表6：cbd(b.i.d.)和依维莫司的潜在剂量
[0228]
依维莫司cbd2.0mg2.5mg/kg2.0mg5mg/kg2.0mg10mg/kg2.0mg12.5mg/kg2.5mg2.5mg/kg2.5mg5mg/kg2.5mg10mg/kg2.5mg12.5mg/kg5mg2.5mg/kg5mg5mg/kg5mg10mg/kg5mg12.5mg/kg10mg2.5mg/kg10mg5mg/kg10mg10mg/kg10mg12.5mg/kg4.5mg/m22.5mg/kg4.5mg/m25mg/kg4.5mg/m210mg/kg4.5mg/m212.5mg/kg2.25mg/m22.5mg/kg2.25mg/m25mg/kg2.25mg/m210mg/kg2.25mg/m212.5mg/kg5.0mg/m22.5mg/kg5.0mg/m25mg/kg
5.0mg/m210mg/kg5.0mg/m212.5mg/kg2.5mg/m22.5mg/kg2.5mg/m25mg/kg2.5mg/m210mg/kg2.5mg/m212.5mg/kg
[0229]
制剂施用方式、剂量、方案：cbd制剂是外观上澄清的且无色至黄色的口服液制剂(100mg/ml cbd，在具有无水乙醇的添加有甜味剂(三氯蔗糖)和草莓调味剂的芝麻油中)。口服液体制剂用注射器施用。cbd制剂在标准膳食之后30分钟b.i.d.服用。
[0230]
依维莫司在标准膳食之后30分钟口服(p.o)服用。
[0231]
程序：所有随访按计划在一天的在大约同一时间(即上午或下午)尽可能进行。在整个试验中，大麻属或苯二氮类是不被允许的。从每次cru入院前48小时起，并且在整个住院时间段，以及从安全性随访前48小时起，都不允许饮酒。
[0232]
药代动力学评价：收集依维莫司和cbd、7-羟基-大麻二酚(7-oh-cbd)和7-羧基-大麻二酚(7-cooh-cbd)的pk血液取样，并且在治疗时间段期间按评价时间表所列时间点进行收集。记录imp施用天数期间在现场食用膳食的时间，以及imp相对于取样时间的剂量和给药时间(按需要)。
[0233]
进行以下评价：人口统计学、病史、身体检查、生命体征、体重、身高、12导联ecg、不良事件(ae)、记录的既往和伴随药物。研究人员或代表完成c-ssrs。临床实验室样品包括化学、血液学、血清学、尿液药物筛选、酒精测试和药物遗传学。
[0234]
治疗时间段评价：继续满足所有纳入标准而不满足任何排除标准的参与者被登记以接收依维莫司和cbd。进行以下评价：身体检查、生命体征、12导联ecg、记录的伴随药物，并且评议ae。研究人员或代表完成c-ssrs。临床实验室样品包括化学、凝血、血液学和用于pk分析的样品。
[0235]
安全性随访评价：进行以下评价：身体检查、生命体征、12导联ecg、不良事件(ae)以及记录的伴随药物。研究人员或代表完成c-ssrs。临床实验室样品包括化学和血液学。
[0236]
评价药代动力学参数来评价单剂量依维莫司后在稳态cbd的cbd、7-oh-cbd和7-cooh-cbd的pk参数改变。
[0237]
依维莫司的对数转化的c
max
、auc
(0-∞)
和auc
(0-t)
参数使用具有对治疗的固定效应和对参与者的随机效应的线性混合效应模型进行分析。将治疗差异反向转化以呈现几何平均值比例和相应的90％置信区间(ci)。
[0238]
对于t
max
，相同比较的非参数分析使用wilcoxon符号秩检验进行。治疗之间的中位数和中位数差异与中位数差异的近似90％ci一起呈现。
[0239]
使用几何平均值比例和90％ci估计任何相互作用的量值(magnitude)，并且基于临床相关性进行解释。
[0240]
cbd、7-oh-cbd和7-cooh-cbd的c
波谷
值按需要列出和汇总。
[0241]
所有的ae都使用描述性方法列出和汇总。每个治疗时间段的ae发生率按严重程度和如由调查人员(或指定人员)确定的与imp的相关性来呈现。所有的安全性数据都使用描述性方法列出和汇总。药物遗传学数据将被列出。
[0242]
结果：
[0243]
最初，根据以上描述的试验设计，患者接收5mg依维莫司或5mg依维莫司和12.5mg/kg cbd b.i.d.(总计25mg/kg/天的每天剂量)。参见图1。5mg依维莫司和25mg/kg/天cbd分别表示tsc患者基于目前fda标签接收的依维莫司和cbd的剂量。
[0244]
在以上描述的时间点测量依维莫司和cbd的血浆药物浓度。图2示出了接收单独的依维莫司的患者中和接收依维莫司和cbd二者的患者中的依维莫司血液浓度谱(ng/ml)。如图2中示出的，cbd令人惊讶地和出乎意料地引起依维莫司的血浆浓度升高，尽管cbd不被认为是中度或强的cyp3a4和p-gp抑制剂。结果汇总于表7中。
[0245]
表7：药物-药物相互作用pk依维莫司(eve)的分析
[0246][0247]
如以上表7和图2中示出的，cbd(在ss)使依维莫司的cmax和auc增加至少2.5倍。这是临床上显著的中度的相互作用(临床药物相互作用研究
‑‑
细胞色素p450酶和转运体介导的工业药物相互作用指南，fda，2020年1月)。因此，减少cbd的剂量(例如，如本文描述的)以减轻依维莫司的ddi。
[0248]
图3-图5显示，依维莫司分别对cbd及其代谢产物7-oh-cbd和7-cooh-cbd的药代动力学没有临床显著影响。
[0249]
如以上注意的，cbd(在ss)将依维莫司的cmax和auc增加至少2.5倍。为了减轻cbd对依维莫司血药浓度的影响，并且减少与依维莫司过度暴露相关的副作用的风险，如本文描述的，减少向tsc施用的cbd的剂量。重要的是要注意，将cbd剂量减少2.5倍并不需要安全地且有效地共施用依维莫司和cbd(尽管本公开内容包括了将cbd减少2.5倍)。在一些实施方案中，cbd剂量仅需足够减少以使得依维莫司auc(或cmax)增加不多于2倍。不受理论约束，这可以通过将20mg/kg/天cbd与依维莫司联合施用来实现，因为依维莫司auc(或cmax)增加少于2倍被认为在临床上不相关。
[0250]
在另一个实例中，为了减轻cbd对依维莫司血药浓度的影响，并且减少与依维莫司过度暴露相关的副作用的风险，如本文描述的，减少依维莫司的剂量。重要的是要注意，将依维莫司剂量减少2.5倍并不需要安全地且有效地共施用依维莫司和cbd(尽管本公开内容包括了将cbd减少2.5倍)。在一些实施方案中，cbd剂量仅需足够减少以使得依维莫司auc(或cmax)增加不多于2倍。不受理论约束，这可以通过将依维莫司剂量减少10％、15％、20％和/或25％来实现。
[0251]
本公开内容的编号的实施方式
[0252]
尽管有所附的权利要求书，本公开内容提出了以下编号的实施方案：
[0253]
实施方案1.一种治疗有相应需要的患者中与结节性硬化复合症(tsc)相关的癫痫发作的方法，所述方法包括将依维莫司与减少剂量的大麻二酚(cbd)联合施用。
[0254]
实施方案2.根据实施方案1所述的方法，其中cbd的参考剂量是25mg/kg/天，并且
所述患者施用2.5mg的依维莫司，并且cbd的所述减少剂量选自由以下组成的组：约5mg/kg/天、约10mg/kg/天、约15mg/kg/天和约20mg/kg/天。
[0255]
实施方案3.根据实施方案1或2所述的方法，其中cbd的所述参考剂量是25mg/kg/天，并且所述患者施用2.5mg的依维莫司，并且cbd的所述减少剂量是约5mg/kg/天。
[0256]
实施方案4.根据实施方案1或2所述的方法，其中cbd的所述参考剂量是25mg/kg/天，并且所述患者施用2.5mg的依维莫司，并且cbd的所述减少剂量是约10mg/kg/天。
[0257]
实施方案5.根据实施方案1或2所述的方法，其中cbd的所述参考剂量是25mg/kg/天，并且所述患者施用2.5mg的依维莫司，并且cbd的所述减少剂量是约15mg/kg/天。
[0258]
实施方案6.根据实施方案1或2所述的方法，其中cbd的所述参考剂量是25mg/kg/天，并且所述患者施用2.5mg的依维莫司，并且cbd的所述减少剂量是约20mg/kg/天。
[0259]
实施方案7.根据实施方案1所述的方法，其中cbd的参考剂量是20mg/kg/天，并且所述患者施用2.5mg的依维莫司，并且cbd的所述减少剂量选自由以下组成的组：约5mg/kg/天、约10mg/kg/天和约15mg/kg/天。
[0260]
实施方案8.根据实施方案1或7所述的方法，其中cbd的所述参考剂量是20mg/kg/天，并且所述患者施用2.5mg的依维莫司，并且cbd的所述减少剂量是约5mg/kg/天。
[0261]
实施方案9.根据实施方案1或7所述的方法，其中cbd的所述参考剂量是20mg/kg/天，并且所述患者施用2.5mg的依维莫司，并且cbd的所述减少剂量是约10mg/kg/天。
[0262]
实施方案10.根据实施方案1或7所述的方法，其中cbd的所述参考剂量是20mg/kg/天，并且所述患者施用2.5mg的依维莫司，并且cbd的所述减少剂量是约15mg/kg/天。
[0263]
实施方案11.根据实施方案1所述的方法，其中cbd的参考剂量是15mg/kg/天，并且所述患者施用2.5mg的依维莫司，并且cbd的所述减少剂量选自由以下组成的组：约5mg/kg/天和约10mg/kg/天。
[0264]
实施方案12.根据实施方案1或11所述的方法，其中cbd的所述参考剂量是15mg/kg/天，并且所述患者施用2.5mg的依维莫司，并且cbd的所述减少剂量是约5mg/kg/天。
[0265]
实施方案13.根据实施方案1或11所述的方法，其中cbd的所述参考剂量是25mg/kg/天，并且所述患者施用2.5mg的依维莫司，并且cbd的所述减少剂量是约10mg/kg/天。
[0266]
实施方案14.根据实施方案1或7所述的方法，其中cbd的所述参考剂量是10mg/kg/天，并且所述患者施用2.5mg的依维莫司，并且cbd的所述减少剂量是约5mg/kg/天。
[0267]
实施方案15.根据实施方案1所述的方法，其中cbd的参考剂量是25mg/kg/天，并且所述患者施用5mg的依维莫司，并且cbd的所述减少剂量选自由以下组成的组：约5mg/kg/天、约10mg/kg/天、约15mg/kg/天和约20mg/kg/天。
[0268]
实施方案16.根据实施方案1或15所述的方法，其中cbd的所述参考剂量是25mg/kg/天，并且所述患者施用5mg的依维莫司，并且cbd的所述减少剂量是约5mg/kg/天。
[0269]
实施方案17.根据实施方案1或15所述的方法，其中cbd的所述参考剂量是25mg/kg/天，并且所述患者施用5mg的依维莫司，并且cbd的所述减少剂量是约10mg/kg/天。
[0270]
实施方案18.根据实施方案1或15所述的方法，其中cbd的所述参考剂量是25mg/kg/天，并且所述患者施用5mg的依维莫司，并且cbd的所述减少剂量是约15mg/kg/天。
[0271]
实施方案19.根据实施方案1或15所述的方法，其中cbd的所述参考剂量是25mg/kg/天，并且所述患者施用5mg的依维莫司，并且cbd的所述减少剂量是约20mg/kg/天。
[0272]
实施方案20.根据实施方案1所述的方法，其中cbd的参考剂量是20mg/kg/天，并且所述患者施用5mg的依维莫司，并且cbd的所述减少剂量选自由以下组成的组：约5mg/kg/天、约10mg/kg/天和约15mg/kg/天。
[0273]
实施方案21.根据实施方案1或20所述的方法，其中cbd的所述参考剂量是20mg/kg/天，并且所述患者施用5mg的依维莫司，并且cbd的所述减少剂量是约5mg/kg/天。
[0274]
实施方案22.根据实施方案1或20所述的方法，其中cbd的所述参考剂量是20mg/kg/天，并且所述患者施用5mg的依维莫司，并且cbd的所述减少剂量是约10mg/kg/天。
[0275]
实施方案23.根据实施方案1或20所述的方法，其中cbd的所述参考剂量是20mg/kg/天，并且所述患者施用5mg的依维莫司，并且cbd的所述减少剂量是约15mg/kg/天。
[0276]
实施方案24.根据实施方案1所述的方法，其中cbd的参考剂量是15mg/kg/天，并且所述患者施用5mg的依维莫司，并且cbd的所述减少剂量选自由以下组成的组：约5mg/kg/天和约10mg/kg/天。
[0277]
实施方案25.根据实施方案1或24所述的方法，其中cbd的所述参考剂量是15mg/kg/天，并且所述患者施用5mg的依维莫司，并且cbd的所述减少剂量是约5mg/kg/天。
[0278]
实施方案26.根据实施方案1或24所述的方法，其中cbd的所述参考剂量是25mg/kg/天，并且所述患者施用5mg的依维莫司，并且cbd的所述减少剂量是约10mg/kg/天。
[0279]
实施方案27.根据实施方案1或15所述的方法，其中cbd的所述参考剂量是10mg/kg/天，并且所述患者施用5mg的依维莫司，并且cbd的所述减少剂量是约5mg/kg/天。
[0280]
通过引用并入
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